[PDF]Genètica dels trastorns de la infància: XXII. ADHD, part 7: el sistema de la serotonina

Genètica dels trastorns de la infància: XXII
ADHD, part 7: el sistema de la serotonina
Bielsa, A.
La premissa central en la “hipòtesi de les catecolamines” en el trastorn de dèficit d’atenció
i hiperactivitat (ADHD) és que la disfunció de la dopamina produeix els símptomes clínics.
La hipòtesi sorgeix en part de l’eficàcia clínica del metilfenidat així com de l’evidència
d’estudis cerebrals que suggereixen una disminució de l’activitat a les regions frontals i
zones estriades. La teoria contempla la complexitat del trastorn i les possibles interaccions
entre els sistemes de neurotransmissió de dopamina i serotonina (5-HT).
ADHD és un trastorn heterogeni que es manifesta en diferents dimensions de la conducta
incloent la distracció, la hiperactivitat i impulsivitat freqüentment associats amb altres
trastorns de la conducta infantil com la oposició desafiant somovia i trastorns del
comportament. Els diferents sistemes de neurotransmissió i la relació entre ells té
diferents graus d’influència sobre les dimensions de la conducta. La variació en els gens
involucrats en aquests sistemes de neurotransmissió es creu que té repercussió en la
funció d’aquests neurotransmissors en el cervell.
La proposta d’aquesta revisió és discutir la neurobiologia del ADHD en base a la hipòtesi
de la serotonina. Es presenta una revisió d’estudis en humans i animals a favor del paper
que té la serotonina en ADHD i les conductes relacionades. S’inclou un estudi sobre la
interacció entre els sistemes de neurotransmissió serotoninèrgic i dopaminèrgic en el
context de les conductes mediades per dopamina i la seva possible implicació en ADHD.
Tot i que la serotonina ha estat poc estudiada en la neurobiologia de ADHD, el seu paper
en la fisiopatologia d’aquests trastorns de la infància està sent una àrea d’intensa
investigació recentment. Hi ha evidències del paper de la serotonina en l’etiologia dels
trastorns de la conducta caracteritzats per la desinhibició com l’abús d’alcohol, el suïcidi,
la bulímia, trastorns de la personalitat antisocial, trastorns de la conducta i l’agressió. Com
que l’ADHD és un trastorn caracteritzat per dèficits en la inhibició així com també és un
precursor d’abundants trastorns del control dels impulsos en adults, hi ha una hipòtesi que
postula el paper de la 5-HT en el ADHD. Realment, hi ha grans evidències d’estudis en
humans i animals que la neurotransmissió serotoninèrgica és necessària per mediar
diferents conductes presents al ADHD.
Procediments directes i indirectes de la funció serotoninèrgica han estat avaluats en nens
amb trastorns disruptius de la conducta. Els nivells d’àcid 5-hidroxiindolacètic (metabòlit
de la serotonina) al líquid cefaloraquidi o la resposta a tests farmacològics indiquen una
funció anormal serotoninèrgica. No obstant, els resultats d’aquests estudis han estat
contradictoris. Alguns demostren una reducció central de la funció 5-HT mentre que altres
indiquen una elevada funció 5-HT (Kruesi et al., 1990; Pine et al., 1997). Les mesures de
serotonina en sang perifèrica han estat dictaminades com a reduïdes en nens amb ADHD
(Spivak et al., 1999). Encara que les medicacions psicoestimulants semblen ser més
efectives en el tractament de l’ADHD, hi ha evidències que determinats agents
intensificadors de la serotonina incloent els antidepressius tricíclics i els inhibidors
selectius de la recaptació de la serotonina (ISRS) són també efectius en la reducció dels
símptomes en aquests nens. Sovint aquests són utilitzats com a 2ª elecció per pacients
que no responen adequadament als estimulants.
Un número creixent d’estudis en animals suggereixen la implicació de la serotonina
mediant conductes tals com l’atenció, la impulsivitat i la hiperactivitat. Ratolins que tenien
un grau més elevat d’utilització de serotonina en el còrtex frontal responien pitjor en
impulsivitat i atenció (Puumala and Sirvio, 1998). Un estudi recent amb un model de
ratolins ADHD evidenciava el vincle de la serotonina amb el control de la conducta
hiperactiva (Gainetdinor et al., 1999). En aquest estudi els investigadors van desenvolupar
una raça de ratolins hiperactius inactivant el gen responsable del transport de la dopamina
(DAT-KO).
En absència del transportador hi ha un increment dels nivells extracel·lulars de dopamina i
és aquest increment el responsable de l’augment en la locomoció d’aquests ratolins amb
el gen inactivat. El tractament dels ratolins amb fàrmacs psicoestimulants va produir un
efecte calmant que no es veia en els ratolins salvatges. A més a més, aquesta reducció
en la hiperactivitat no estava associada a canvis en nivells extracel·lulars de dopamina a
la zona estriada. Els resultats suggereixen que la resposta a aquests fàrmacs és doncs un
mecanisme diferent al blocatge del DAT (transportador) ja que aquest no és present als
ratolins amb el gen inactivat (ratolins knockout).
Llavors els investigadors van tractar els mateixos ratolins amb alguns fàrmacs
serotoninèrgics. Aquests incloïen tant ISRS com precursors de la serotonina. Ambdós van
produir efectes calmants en els ratolins i aquests efectes eren independents de qualsevol
canvi en els nivells de dopamina. Els autors van concloure que la neurotransmissió
serotoninèrgica té un paper en la mediació de la conducta hiperactiva en aquests ratolins.
Altres estudis en animals suggereixen que receptors específics de la serotonina poden
estar involucrats en conductes impulsives i hiperactives. Investigacions amb ratolins
knockout que els falta el receptor 5-HT 1b mostren una elevació en l’adquisició de cocaïna
i presa d’alcohol així com també hiperactivitat i conducta agressiva (Brunner et al., 1999).
Aquest receptor s’expressa en una gran varietat de regions cerebrals incloses àrees
involucrades en el control motor com la zona estriada i el cerebel. En un estudi anterior,
Saudou i col (1994) van desenvolupar ratolins knockout homozigots als que també els
faltava el gen del receptor 5-HT 1b. Quan els ratolins salvatges i els knockout van ser
tractats amb l’agonista del 5-HT 1b : RU24969, s’observà una estimulació de l’activitat
motora en els salvatges que era absent en els mutants; Això demostrà que l’efecte
hiperlocomotor d’aquest agonista era mediat pels receptors 5-HT 1b. Ratolins tractats amb
el mateix agonista del receptor 5-ht 1b en un altre estudi van mostrar un increment en
l’hiperactivitat locomotora dosi-depenent (Rempel et al, 1993).
Existeixen un gran número d’interaccions entre els sistemes neurotransmissors
dopaminèrgics i serotoninèrgicss (Kelland and Chiodo, 1996). Una hipòtesi per al paper
que desenvolupa el 5-HT en la gènesi de ADHD és el de la regulació de la
neurotransmissió dopaminèrgica. La disrupció del sistema del 5-HT interromprà el sistema
dopaminèrgic i afectarà les conductes mediades per la dopamina.
Les neurones 5-HT envien projeccions als cossos de les cèl·lules dopaminèrgiques de les
regions centrals del cervell incloent la substància negra i l’àrea tegmental ventral. A més,
projecten a les terminals dopaminèrgiques de la zona estriada, nucli accumbens i còrtex
prefrontal. La innervació 5-HT del cossos cel·lulars i les terminacions dopaminèrgiques
permeten la regulació funcional de l’alliberament per part de les neurones
dopaminèrgiques. Els resultats de l’electrofisiologia i els estudis neuroquímics en ratolins
han demostrat que el 5-HT exerceix una influència inhibitòria sobre els cossos de les
cèl·lules dopaminèrgiques de les regions centrals del cervell però de totes maneres la
influència del 5-HT sobre l’alliberament dopaminèrgic en regions terminals és poc clar ja
que s’han observat tant efectes inhibitoris com excitatoris (Kelland and Chiodo, 1996).
Diferents subtipus de receptor 5-HT medien la neurotransmissió dopaminèrgica i inclouen
els receptors 5-HT 1a, 5-HT 1b i el 5-HT 2a. Agonistes dels receptors 5-HT 1b i 5-HT 1a
han mostrat un augment de l’alliberament dopaminèrgic a la zona estriada. El GR 127935
(antagonista del 5-HT 1b) inhibeix l’alliberament dopaminèrgic. Aquests resultats
evidencien el paper de la 5-HT sobre la dopamina a la zona estriada. Alternativament, els
receptors 5-HT 2a que estan localitzats a les neurones dopaminèrgiques inhibeixen
l’alliberament dopaminèrgic (Kapur and Remington, 1996).
Com a conseqüència de la complexa interacció entre aquests dos sistemes
neurotransmissors, el 5-HT és probable que influenciï les conductes mediades per
dopamina. Els experiments en ratolins DAT-KO mostren que les efectes calmants
observats després de psicoestimulació i tractament amb ISRS tenen lloc degut a un
augment dels nivells 5-HT. Aquests alts nivells de serotonina equilibren els nivells elevats
de dopamina que resulten de l’absència del DAT.
Tot i que el sistema sembla estar involucrat en l’activitat motora, encara no està clar quins
receptors 5-HT específics estan involucrats en el control motor. Estudis farmacològics
suggereixen que els receptors 5-HT 2a de la zona estriada regulen l’estimulació
dopaminèrgica i l’hiperactivitat (O’Neill et al., 1999). El tractament de ratolins amb
antagonistes selectius 5-Ht 2a atenua els efectes estimulants de les amfetamines i la
cocaïna, prevenint l’increment de l’alliberament dopaminèrgic que causa hiperactivitat
(O’Neiil et al., 1999). Per tant, el receptor 5-HT 2a ha de ser activat per mediar els efectes
dels agonistes dopaminèrgics. Igualment, alguns estudis han demostrat els efectes
hiperlocomotors dels agonistes 5-HT 1a-1b sobre els receptors 5-HT 1b (Kelland and
Chiodo, 1996). Resultats com aquests evidencien el paper facilitador del 5-HT en la funció
dopaminèrgica i les conductes mediades per dopamina. Això sembla ser incongruent amb
la hipòtesi que postula que el 5-HT és inhibidor de la funció dopaminèrgica i de la
conducta mediada per dopamina.
L’habilitat del 5-HT d’exercir ambdues influències, facilitadora i inhibidora sobre la
neurotransmissió dopaminèrgica és una qüestió complexa. La funció del 5-HT variarà
segons la zona del cervell estudiada, els fàrmacs utilitzats i el subtipus de receptor 5-HT
implicat. No cal dir que hi ha abundants evidències que la neurotransmissió
dopaminèrgica és regulada funcionalment per la serotonina, la qual té important implicació
amb el 5-HT controlant la conducta mostrada en ADHD.
Fins el dia d’avui no s’han fet estudis de genètica molecular que demostrin gens
específics de la serotonina que es comportin com factors de risc per ADHD, encara que la
investigació en aquesta àrea està en progressió. Tot i que el tipus d’herència de ADHD no
es coneix, és molt probable que sigui poligènica basada en uns riscs relatius modestos i
una prevalença elevada en la població. El risc individual de contribució de cada gen és
petit. Això ha estat un dels majors descobriments en la investigació genètica del ADHD.
Tot i així la identificació d’un gen com a factor de risc no ajuda a clarificar el tipus de
trastorn al que aquest gen contribueix. ¿Són els defectes en els gens de la dopamina els
que contribueixen al component de la distracció que es veu en l’ADHD mentre que els
gens de la serotonina determinen el component impulsiu? ¿Són la dopamina i la
serotonina factors en la hiperactivitat mostrada pels nens amb ADHD? ¿Quins gens
d’aquest sistema corresponen a la major proporció de nens amb conductes disruptives i
agressió? No hi ha respostes definitives a questes complicades qüestions però és
probable que existeixi un acurat equilibri entre aquests dos sistemes de
neurotransmissors i que aquest equilibri sigui necessari per mantenir una conducta normal
en aquests nens.
El futur de la genètica de l’ADHD recau en el canvi de mètode: passar de buscar gens que
incrementin el risc de ADHD a la busca de gens que contribueixin a la simptomatologia del
trastorn de forma quantitativa. Un concepte com aquest conduiria a la hipòtesi de que una
càrrega genètica major provocaria una simptomatologia més severa. Aquesta aproximació
podria ajudar a identificar quins gens contribueixen a determinats símptomes de l’ADHD
en particular. Per exemple, l’examen d’un grup de nens amb nivells elevats de símptomes
d’impulsivitat identificarà el gen de la serotonina com un factor de risc, així com que
aquest gen no es detectarà si es presenta distracció en aquests nens,. Waldman i col.
(1998) van adoptar aquesta aproximació, mostrant que els símptomes d’hiperactivitatimpulsivitat (més que no pas els símptomes de distracció) estan associats a una major
càrrega de l’al·lel d’alt risc DAT1 i que aquesta associació fa incrementar la severitat dels
símptomes.
En conclusió, hi ha elevades evidències neurobiològiques del paper del sistema
serotoninèrgic en l’ADHD. El major suport de dades existents condueix a que la
serotonina és responsable, com a mínim en part, de la mediació dels components
hiperactius i impulsius de la conducta en l’ADHD. Els gens involucrats en la funció de
recepció de la serotonina, metabolisme/biosíntesi i recaptació són bons candidats per
futurs estudis de genètica molecular de ADHD. D’aquesta manera l’existència de ADHD
com un “trastorn dopaminèrgic” s’expandirà cap a la inclusió de la serotonina com un
factor contribuent en l’etiologia d’aquesta malaltia.