DM - Future Medicos

Susana Otero 6 páginas
Dr. Feliu
BQ.27 BIOQUÍMICA DE LA DIABETES
Es una enfermedad crónica del metabolismo caracterizada por una deficiente acción de
la insulina. Tiene una prevalencia muy elevada en la población (6-8%). Con el tiempo llega a
producir retinopatía, nefropatía, neuropatía y riesgo aumentado de aterosclerosis.
Recuerdo histórico: ( yo no me molestaría mucho en leerlo......)
- Papiro Ebers
- Areteo de Capadocia (30-90 a.d.c.). Empleo el término diabetes por primera vez,
significa “pasar a traves”.
- 1889: Minkowski y Von Mehring. Realizan la primera pancreatectomía produciendo
una diabetes en el paciente.
- 1921: Banting y Best. Logran aislar los primeros extractos pancreáticos, ligando el
conducto exocrino con lo que se atrofia el pancreas exocrino.
- 1922. Se emplean los extractos pancreáticos para el tratamiento de la DM.
- 1952. Sanger logra la secuenciación de la insulina
- 1959 Yalow y Bergson miden la insulina por radioinmunoensayo.
- 1967 Steiner aisla la proinsulina.
- 1965 Síntesis química de la insulina en China.
- Goeddel (síntesis biológica)
- 1985 Ulrrich (clonaje del receptor)
Clasificación de la Diabetes:
- Espontáneas: DMI
DMII
- Secundarias a:
 Enf. Pancreática
 Alteración hormonal (existencia en plasma de hormonas con acción
antiinsulina:
cushing,
vipoma,
feocromocitoma,
acromegalia,
glucagonoma..)
 Fármacos ( algunos diuréticos, pesticidas –vacuo)
 Síndromes genéticos ( Ataxia Friéderic, acantosis nígricans)
- Tipo III (Alteración del test de tolerancia a la glucosa al año el 5% desarrollarán DM).
- Diabetes gestacional
Recuerdo de la acción metabólica de la insulina:
Hidratos de carbono
A nivel hepático
Importante captación de glucosa tras ingesta
de los 100gr de glucosa ingeridos
tras test de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) , 60 gr van al hígado. (El transporte de glucosa
en hígado es insulín- independiente, Rec GLUT 2). La insulina produce:
 Aumenta niveles de glucokinasa (gk) fosfo-fructo-kinasa 1 y 2 (PFK) y
piruvatokinasa, favoreciendo así la glucolisis
 Promueve la glucogenogénesis por activación de la glucógeno sintetasa.
1


Disminuye los niveles de fosfoenol piruvato carboxikinasa (PEPCK), fructosa
bifosfatasa 1 (FBPasa-1) y glucosa 6 fosfatasa (G6Pasa) reduciéndo así la
gluconeogénesis.
Antagoniza la acción del glucagón y epinefrina.
A nivel muscular
Promueve el paso de glucosa al interior del músculo aumentando los niveles del
transportador Glut-4. Promueve la glucolisis y gluconeogénesis
En tej. adiposo
Aumenta el paso de glucosa al adipocito (Glut-4) y promueve la glucolisis. El piruvato
generado pasa a la vía lipogénica.
Lípidos
En tej. adiposo
- disminuye lipolisis :
- Aumenta lipogénesis:
TG lipasa
glucolisis
glucosa 3 fosfato
acetil Co A carboxilasa
- Aumenta niveles de lipoprotein-lipasa (LPL) (déficit insulina: dism LDL: hígado graso)
A nivel hepático
Aumenta lipogénesis
aumenta VLDL
LPL
disminuye la vida media de quilomicrones y VLDL
Disminuye la cetogénesis mediante:
Disminución de aporte de ac. Grasos libres al hígado ( lipolisis)
Disminución de carnitina y CAT-I ( transporte de ac. Grasos al hígado)
Aumenta Malonil-CoA que inhibe a CAT-I
Aminoácidos
En músculo: Aumenta su captación promoviendo la síntesis protéica y reduciendo la
proteolisis.
Mecanismo global de acción de la insulina y su patología
Como vimos antes, la diabetes es un enfermedad metabólica consecuencia de un déficit
de acción de insulina. El fallo en la acción de la insulina se puede dar en cualquiera de los
siguientes niveles:
Síntesis
Secreción
Unión al receptor
Generación de señal
Acción metabólica
1. Defectos de síntesis
-
Pancreatectomía
Citolisis insular Tóxicos (aloxana, vacuor)
Viral (hipótesis)
Autoinmune (DR3/DR4, HLA II)
2
- Síntesis anormal Hiperproinsulinemis
Insulinopatías
- Procesamiento anormal
En c.n. el procesamiento de la proinsulina
insulina se realiza gracias a la acción
de la enzimas prohormona convertasa 1 y 2 ( PC1 y PC2) y a la carboxipeptidasa H (CPH)
siguiendo una de las dos vías siguientes (la primera es la más frecuente, ver dibujo pag. 4´
trasparencias).
Proinsulina
32-33 split proinsulina
PC1 (Arg/Arg)
CPH
des-31,32 proinsulina
insulina+
PC2 (Lys/Arg)+CPH peptC
La PC1 corta la proinsulina a la altura de los aminoácidos Arg/Arg, a continuación la
CPH libera ambos aminoácidos quedando des-31,32 proinsulina. Sobre ésta actúan
simultáneamente PC2 (corta a la altura de aa Lys/Arg) y CPH que libera Lys/Arg. El resutado
es insulina + peptido C.
Proinsulia
65-66 split proinsulina
PC2 (Lys/Arg)
CPH
des-64,65 proinsulina
insulina+
PC1(Arg/Arg)+CPH peptC
En este caso actúa primero CP2 y se invierte el orden de liberación de aminoácidos.
En el procesamiento podemos tener los siguientes defectos:
-
Mutación de los genes que codifican los enzimas PC1 y/o PC2
Defecto de la coordinación de expresión de PC1
Defecto posttraducional (targeting)
Aumento demandas secretoras: rápida exocitosis de insulina, no da tiempo al
procesamiento.
2. Defectos de secrección de insulina
En c.n.la síntesis de insulina se hace bajo el control:
-
por nutrientes (glucosa)
neural
vago y  agonistas: aumentan secrección
simpático y  agonistas: disminuyen secrección
hormonal. Incretina: hormona que aumenta la liberación de insulina como respuesta
a glucosa administrada por vía oral. Se piensa que esta incretina es el GLP-1
(glucagón like peptid ). Está en estudio la posibilidad de que participen: gastrina,
colecistokinina, secretina, VIP, GIP...
El proceso de exocitosos de insulina desde la célula  pancreática, como respuesta a la
señal de la glucosa, se hace siguiendo los siguientes pasos:
1º la glucosa penetra en la célula pancreática a través del transportador Glut-2. Este
transporte depende de la concentración de glucosa en plasma.
2º En el citoplasma celular la glucoquinasa actúa pasando glucosa a glucosa -6fosfato. Ésta entra en la vía catabólica glucolítica.
3º El ATP generado en la fase anterior va a actuar cerrando los canales de K+ de la
membrana celular, con lo que aumentará su concentración intracelular y se
despolarizará el citoplasma.
3
4º la despolarización del citoplasma (junto con el diacil glicerol –DAG- resultante de
la glucolisis anterior) va a condicionar la activación de proteín kinasas (PKC) y la
consecuente apertura de canales de Ca++.
5º El aumento de la concentración de calcio citoplasmática es decisivo para la
exocitosis de la insulina preformada.
(Este esquema de la pag.5 de las trasparencias de clase es un poco más complejo, pero él se
centro en los puntos anteriores).
En la secrección de insulina pordemos tener los siguientes defectos:
*Ausencia de secrección. Diabetes tipo I
*Fallos en la secrección + resistencia periférica : Diabetes tipo II. Los fallos en secrección se
pueden dar en cualquiera de los niveles explicados anteriormente:
-
-
-
Mutación en el receptor Glut-2. Se ha visto en ratones transgénicos db/db
Mutaciones en el DNA mitocondrial que genera fallos en los siguientes enzimas:
Glucokinasa (17 mutaciones)
responsable del 5-6% de la diabetes MODY
Glucosa-6-fosfatasa
FAD- glucosa 6 fosfato deshidrogenasa
Mutación en el tRNA mitocondrial que codifica para leucina, produce problemas en la
generación de ATP y esta relacionado con el MELAS: síndrome caracterizado por
mutación RNA mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y sordera.
Mutación en los canales de K+ ATP dependientes. Ratones db/db.
Fallos en la modulación del Ca intracelular y proteínas contráctiles. Ratones db/db y spiny
mice.
En relación con la secreción de insulina se están estudiando los siguientes péptidos
posiblemente diabetogénicos (disminuyen secreción de insulina):
-
Péptido SS (14aa). Secretado en las células D del islote pancreático.
Galanina (29aa)
Pancreatostatina (49aa). Similar a la cromagranina del hígado con acción antiinsulínica.
Amilina (37aa). Similar al péptido relacionado con calcitonina. En los animales
transgénicos que sobreexpresan amilina, no se ha visto diabetes hasta el momento.
3. Defectos en la circulación de insulina en plasma.
Se debe básicamente a la existencia de anticuerpos antiinsulina, más frecuente con la
insulina derivada del cerdo. Actualmente, con la forma recombinante, esto ya no es un
problema.
4. Defectos en la unión al receptor
En c.n. la unión de la insulina con su receptor desencadena la activación de tirosín
kinasas (principalmente MAP-2 kinasa y ISPK II) que fosforilan las tirosinas de la parte
intracelular del receptor. Esta fosforilación produce autoactivación del receptor e inicia la
cascada de señalización intracelular. Después el complejo receptor-insulina es endocitado. El
ph ácido del endosoma hace que el complejo se disocie. El receptor puede degradarse en un
lisosoma ó reciclarse para volver a la membrana (ver dibujito pag. 6 trasparencias).
4
En todo el proceso anterior podemos tener mutaciones en los siguientes niveles:
-
No síntesis del receptor
Fallo en el transporte del receptor a la membrana (en c.n. se hace en vesículas del ap. de
golgi)
Falta de afinidad de insulina por su receptor.
Falta de señalización transmembrana (fosforilación-tyr kinasas)
Fallo en el proceso de endocitosis y degradación ó reciclaje del receptor.
5. Dianas de la señalización intracelular
Enzimas moduladas por insulina:
-
Glucosa sintasa
Glucosa Fosforilasa
PDH
Acetil CoA carboxilasa
- Fosfodiesterasa
- ATP citratoliasa
- Fosforilasa kinasa
- Glucosa transp.
Coger tablas de taquilla
Dijo que este tema posiblemente caerá en el examen (bastante en serio)
5