Poliquistosis renal autosómica dominante (PDF Available)

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© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Poliquistosis renal autosómica dominante
M.V. Irazabal, V.E. Torres
Division of Nephrology and Hypertension. Mayo Clinic. Rochester, MN (USA)
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10905
DEFINICIÓN
La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) es una
enfermedad monogénica multisistémica, que se caracteriza
predominantemente por la presencia de múltiples quistes
renales bilaterales, así como por manifestaciones extrarrenales
(quistes en otros órganos, anomalías vasculares, cardíacas,
digestivas y musculoesqueléticas), que se desarrollan en grado
variable1.
EPIDEMIOLOGÍA
La PQRAD es la enfermedad renal hereditaria más frecuente,
con una prevalencia que se estima entre 1:400 y 1:1.000, y es
la tercera causa de insuficiencia renal terminal (IRT)2. Es una
enfermedad que ocurre en todo el mundo y que afecta a todas
las razas por igual. En todo el mundo, la tasa de incidencia
anual de IRT causada por PQRAD es de 8,7 y 6,9 casos por
millón (1998-2001 en los Estados Unidos), de 7,8 y 6,0 casos
por millón (1998-1999 en Europa), para hombres y mujeres,
respectivamente3,4.
ETIOLOGÍA Y GENÉTICA
La PQRAD se hereda de forma autosómica dominante con
penetrancia completa, por lo que cada hijo de un padre
afectado tiene un 50% de probabilidades de heredar el gen
mutado. Es una enfermedad genéticamente heterogénea, en
la que existen 2 genes identificados: PKD1 (en el cromosoma
16p13.3; 85% de los casos) y PKD2 (en el cromosoma 4q2123; 15% de los casos).
Los individuos con mutaciones en PKD1 tienden a tener una
presentación clínica más severa, pero existe una gran
variabilidad interfamiliar e intrafamiliar. La mayoría de los
individuos con mutaciones en PKD1 desarrollan IRT a una
edad media de 54,3 años; por el contrario, más de un 50%
de los individuos con mutaciones en PKD2 tienen una
adecuada función renal a dicha edad (edad media de IRT, 74,0
años). Factores genéticos y medioambientales modificadores
serían responsables de la gran variabilidad intrafamiliar
respecto a la gravedad de las manifestaciones renales y
extrarrenales5.
Análisis recientes de la población del estudio CRISP
(Consortium of Imaging Studies to assess the Progression of
Polycystic Kidney Disease) revelaron que los riñones de
pacientes con mutaciones en PKD1 tenían un tamaño dos
tercios mayor que los de los pacientes con mutaciones en
PKD2 de la misma edad; el tamaño renal estaría asociado con
la gravedad de la enfermedad. La mayor gravedad de los
pacientes con PKD1 se debería al desarrollo de un número
mayor de quistes a una edad más temprana y no a una mayor
velocidad de crecimiento de los quistes (figuras 1 A y B)6. Un
mayor número de quistes en PKD1 a una edad más temprana
concuerda con un modelo two-hit de quistogénesis, porque el
gen PKD1 es un blanco mayor para las mutaciones. En este
modelo, se hereda un gen PKD1 o PKD2 mutado de un
progenitor y un gen normal del progenitor no afectado. En
una segunda etapa, el gen normal sufre una mutación
somática y queda, de esta manera, desactivado.
Evidencias de modelos animales con PQRAD indican que existen
otros mecanismos genéticos que pueden producir la aparición
de quistes. La insuficiencia haploide (una sola copia del gen es
incapaz de proporcionar la producción suficiente de proteína
para asegurar una función normal)7, o efecto dominante
negativo (el producto del gen afectado influye de forma
adversa la función del producto del gen normal), pueden
contribuir al desarrollo de quistes en la PQRAD.
PATOGENIA
Correspondencia: Vicente E. Torres
Division of Nephrology and Hypertension.
Mayo Clinic, Rochester. MN, USA.
torres.vicente@mayo.edu
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NEFROGENÉTICA
Poliquistina-1 (PC1, aproximadamente 460 kDa) y poliquistina-2
(PC2, aproximadamente 110 kDa) son las proteínas codificadas
por PKD1 y PKD2, respectivamente, y ambas glicoproteínas
están asociadas a la membrana (figura 2). Las poliquistinas
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los que se incluyen 12 dominios PKD (asociados con
interacciones entre proteínas y entre proteínas e hidratos de
carbono), un dominio receptor egg jelly (dominio REJ) y un
sitio proteolítico (dominio GPS). La región C-terminal
interactúa con la PC2 modulando su actividad. Existen
evidencias de que ambas proteínas forman un complejo cuyo
papel principal sería la regulación del calcio intracelular. La
PC2 es un canal catiónico no selectivo, con elevada
permeabilidad al calcio. Tanto la PC1 como la PC2 se
encuentran ubicadas en los cilios primarios. La PC2 también se
encuentra en el retículo endoplásmico, donde interactúa con
receptores de trifosfato de inositol (IP3R) y de rianodina (RR).
Estos dos receptores controlan la liberación de calcio de los
depósitos intracelulares. En los cilios primarios, el complejo de
poliquistinas percibe y traduce la estimulación mecánica en
una entrada de calcio, la cual desencadena una mayor
liberación de calcio por el retículo endoplásmico.
La disminución de una de las dos poliquistinas (PC1 o PC2)
por debajo de un nivel crítico da como resultado un
cambio fenotípico que se caracteriza por la incapacidad de
mantener la polaridad celular, un aumento en la tasa de
proliferación y apoptosis, la expresión de un fenotipo
secretorio y la remodelación de la matriz extracelular. Los
mecanismos moleculares implicados en estos cambios
fenotípicos incluyen la alteración en la homeostasis del
calcio intracelular, la activación del adenosín monofosfato
cíclico (AMPc), receptores tirosín-quinasa, mammalian
target of rapamycin (mTOR), la vía Wnt canónica y otros
mecanismos de señal intracelular9.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
En la figura A se puede observar que ambos riñones se
encuentran aumentados de tamaño y prácticamente sustituidos
por quistes, mientras que en la figura B se observa un número
menor de quistes con buena preservación de parénquima renal.
Los quistes se originan como dilataciones focales de los túbulos
renales; luego pierden la conexión con éstos. En los estadios
iniciales de la enfermedad, el parénquima renal tiene una
apariencia relativamente normal. En el estadio terminal, los
riñones son muy grandes, presentan innumerables quistes
llenos de líquido y contienen tan sólo parches aislados de
parénquima relativamente normal rodeado de abundante
tejido fibroso (figuras 3 A y B). El sistema colector se encuentra
habitualmente distorsionado.
Figura 1. Imagen de resonancia magnética en 2 pacientes
de 48 años de edad con mutaciones en PKD1 (A) y PKD2 (B).
DIAGNÓSTICO
constituyen una distinta subfamilia (TRPP) de canales
receptores transitorios de potencial (TRP). La PC1 (4303 aa)
posee la estructura de un receptor o molécula de adhesión,
y está compuesta por un gran sector extracelular N-terminal
(3.074 aa), 11 dominios transmembrana (1.032 aa), y una
región C-terminal (197 aa) intracelular 8. La región
extracelular se compone de una variedad de dominios, entre
Es muy importante asesorar correctamente al paciente
acerca de los beneficios y de las desventajas que suponen
realizar un diagnóstico de certeza. Entre los beneficios se
incluyen la posibilidad de planificación familiar, de detección
y tratamiento temprano de las complicaciones de la
enfermedad y la posibilidad de selección de familiares no
afectados genéticamente para un trasplante renal. Algunas
desventajas incluyen la posible discriminación asociada con
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NEFROGENÉTICA
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M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
Signal sequence
Leucine
rich repeats
WSC Domain
NH2
PKD repeat
C-type lecitin
LDL-A related
A
B
Figura 3. Aspecto macroscópico de poliquistosis renal
autosómica dominante (PQRAD) vista desde la superficie
externa del riñón (A) y corte en el que se ven quistes
hepáticos en PQRAD (B).
REJ module
Policistina-2
GPS domain
EF-hand
PLAT domain G-protein binding COOH
COOH
NH2
Coiled coil
Policistina-1
Poliquistina-1 (PC-1) (izqda.) y poliquistina-2 (PC-2) e interacción
entre ambas por medio de los dominios coiled-coil en la región
C-terminal (modificada de Torres VE, Harris PC. Autosomal
dominant polycystic kidney disease: the last 3 years. Kidney Int
2009;76:149-68).
Figura 2. Diagrama de las proteínas de PKD1 y PKD2.
un diagnóstico positivo en un seguro de enfermedad o en
el medio laboral.
En individuos mayores de 18 años, con antecedentes
familiares de PQRAD, el diagnóstico se establece sobre todo
mediante pruebas radiológicas. La ecografía renal es el
estudio de imagen habitualmente empleado debido a su
inocuidad y a su bajo coste. Actualmente, los criterios
ultrasonográficos de Ravine modificados 10 (tabla 1) son los
más aceptados para establecer el diagnóstico. La sensibilidad
de estos criterios es de casi un 100% para individuos de 30
años o más y para individuos más jóvenes con mutaciones
PKD1, pero sólo de un 67% para individuos con mutaciones
de PKD2 de menos de 30 años.
Estos criterios no son válidos para técnicas radiológicas más
sensibles como la tomografía computarizada (TC) y la
resonancia magnética (RM); los criterios de diagnóstico
ultrasonográficos pueden ser aplicados en TC o RM a
quistes que midan >1 cm de diámetro. La TC y la RM
abdominales son de gran utilidad para establecer un
diagnóstico diferencial o como criterio pronóstico. Cuando
no existen antecedentes familiares de PQRAD, un aumento
de tamaño renal bilateral y la presencia de quistes, con o
sin quistes hepáticos, permiten establecer un diagnóstico
presuntivo en ausencia de otras manifestaciones indicativas
de una enfermedad quística renal diferente.
ANÁLISIS GENÉTICOS
Existen pruebas genéticas que pueden emplearse para
establecer un diagnóstico definitivo cuando los resultados
radiológicos son inconcluyentes. A pesar de que en la
Tabla 1. Diagnóstico de poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD)
Al menos uno de los siguientes criterios en presencia de historia familiar de PQRAD
• Criterios ultrasonográficos de Ravine modificados en individuos con riesgo de PQRAD
_> 3 quistes renales (unilaterales o bilaterales) en individuos de edades comprendidas entre 15 y 39 años con genotipo desconocido
_> 2 quistes renales por riñón en individuos entre 40 y 59 años
_> 4 quistes renales por riñón en individuos _> 60 años
•
Identificación de una mutación conocida en PKD1 o PKD2 mediante análisis secuencial o diagnóstico genético basado en linkage analysis
En ausencia de historia familiar de PQRAD
•
Más de 10 quistes por riñón en ausencia de otras manifestaciones que sugieran otra enfermedad quística (diagnóstico presuntivo)
•
Hallazgo de una mutación en PKD1 o PKD2 en un análisis secuencial
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NEFROGENÉTICA
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
mayoría de los casos éstos no son necesarios para el
diagnóstico de PQRAD, pueden ser importantes para
establecer un diagnóstico definitivo, especialmente en
personas jóvenes que puedan ser potenciales donantes vivos.
Las pruebas genéticas pueden hacerse por análisis por
enlace (linkage) o por análisis de ADN directo. El análisis por
enlace (linkage) utiliza marcadores microsatélite altamente
informativos que flanquean PKD1 y PKD2, y requiere un
diagnóstico preciso, al igual que tener un número suficiente
de familiares afectados disponibles y dispuestos a someterse
a las pruebas. El gran tamaño, la complejidad de PKD1 y la
notable heterogeneidad alélica complican las pruebas
moleculares por análisis de ADN directo. Hoy día,
aproximadamente un 85% de las mutaciones pueden
detectarse por medio de secuenciación directa.
No es frecuente la realización de pruebas genéticas para
establecer un diagnóstico prenatal o preimplantacional
debido al curso relativamente benigno de la enfermedad.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
En ciertas ocasiones, es necesario establecer un
diagnóstico diferencial con otras enfermedades quísticas
del riñón. Los principales diagnósticos diferenciales de
PQRAD se presentan en la tabla 2.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Manifestaciones renales
Desarrollo y crecimiento quístico
El desarrollo de los quistes renales en la PQRAD comienza
desde la etapa embrionaria; estos quistes continúan
aumentando de tamaño durante la vida del individuo. El
estudio CRISP es el que ha proporcionado la mejor
información clínica acerca del crecimiento y desarrollo de los
quistes. Una de las más importantes conclusiones de este
estudio fue la existencia de dos distintas fases en el proceso
de quistogénesis: la fase de iniciación (dependiente de la
mutación genética) y la fase de crecimiento (independiente de
la mutación). En dicho estudio, 241 pacientes no urémicos
fueron seguidos prospectivamente con RM anuales. El volumen
total renal y los volúmenes quísticos aumentaron de forma
exponencial. Los valores iniciales de volumen total renal fueron
de 1.060 ± 642 ml y el aumento medio en 3 años fue de 204
ml o un 5,3% por año. El valor inicial de volumen total renal
predijo el índice subsiguiente de incremento del volumen renal
y se asoció con un descenso de la tasa de filtración glomerular
(GFR) en pacientes con un volumen inicial renal total superior
a 1 500 ml.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
Anomalías de la función renal
Con frecuencia, existe una disminución en la capacidad de
concentración de la orina, que puede manifestarse aun
desde estadios tempranos de la enfermedad. Esta
disminución en la capacidad de concentración puede
deberse bien a una alteración de la arquitectura medular
por los quistes o bien a un defecto celular directamente
relacionado a la alteración de la función de la poliquistina.
Algunos estudios han sugerido que el defecto en la
capacidad de concentración de la orina y los niveles
elevados de vasopresina en sangre pueden contribuir a la
quistogénesis. La disminución de la excreción urinaria de
amonio puede contribuir a los valores bajos de pH en la
orina y a una aciduria hipocítrica que, asociados,
predisponen a la formación de cálculos.
Hipertensión
La hipertensión arterial (HTA) es la manifestación más
frecuente de la PQRAD y el principal factor que contribuye
a la progresión de la enfermedad. El desarrollo de HTA está
precedido de una disminución de flujo sanguíneo renal.
Esta última puede detectarse en individuos jóvenes, aun
cuando las cifras de presiones arteriales (PA) sistólica y
diastólica (PAS y PAD) se encuentren en los valores
normales11.
Aproximadamente un 50% de los pacientes con PQRAD de
edades comprendidas entre los 20 y 30 años, que mantienen
una función renal normal, tienen HTA (PA >140/90 mmHg);
este porcentaje aumenta a casi el 100% en pacientes con IRT.
La HTA suele desarrollarse en general antes de que exista una
disminución en el GFR y está acompañada de un aumento de
la fracción de filtración, de un manejo inadecuado del sodio y
una extensa remodelación de la vasculatura renal.
La fisiopatología del desarrollo de la HTA en la PQRAD es
complejo y depende de varios factores que se
interrelacionan entre sí. Todavía no existe una clara evidencia
de si la HTA está causada por un mal funcionamiento
endotelial o vascular relacionado con la disminución de la
expresión de la poliquistina, o si se debe a una isquemia
intrarrenal causada por el crecimiento de los quistes. La
asociación entre tamaño renal y prevalencia de HTA apoya la
hipótesis de que el estiramiento y la compresión del árbol
vascular por la expansión de los quistes causa isquemia y
activa el sistema renina-angiotensina. La expresión de PC1 y
PC2 en músculo liso vascular y endotelio, junto con un
aumento de contractibilidad del músculo liso vascular y una
deficiencia de vasorrelajación dependiente del endotelio,
indican que la alteración primaria de la función de
poliquistina en la vasculatura también puede contribuir al
desarrollo temprano de HTA.
NEFROGENÉTICA
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M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
Tabla 2. Diagnóstico diferencial
Enfermedad
Origen
Gen
asociado
PKD1
PQRAD
Hallazgos clínicos
Quistes macroscópicos
Aproximadamente el 85% de los casos de PQRAD;
presentación mas agresiva. Edad promedio de IRT 54,3 años bilaterales, quistes hepáticos,
aneurismas intracraneales,
PKD2
PQRAR
PKHD1
Aproximadamente el 15% de los casos de PQRAD;
anomalías en válvulas cardiacas,
presentación más leve. Edad promedio de IRT 74,0 años.
hernias de la pared abdominal.
Más frecuente en recién nacidos o niños pequeños
Quistes microscópicos bilaterales (dilataciones fusiformes de los túbulos colectores)
Fibrosis hepática congénita
ET
TSC1, TSC2
HEREDITARIAS
Angiofibromas faciales, máculas hipomelánicas,
piel de Shagreen, fibromas ungueales o periungueales, hamartomas nodulares de retina,
tubérculos corticales, nódulos subependimales, astrocitoma de células gigantes, rabdomioma
cardíaco, múltiples quistes renales, angiomiolipomas renales
EVHL
VHL
Hemangioblastomas cerebrales, medulares y de retina, quistes renales
y carcinoma de células renales, feocromocitoma
y tumores del saco endolinfático.
Sd. OFD
OFD1
Malformaciones de cara, cavidad oral y digitales, anomalías del SNC,
quistes renales, riñón glomeruloquístico
ERQA
–
Degeneración quística del parénquima renal; ocurre
en pacientes con IRT
ADQUIRIDAS
QRS
–
Solitario o múltiples. Frecuencia aumenta con la edad.
Generalmente asintomáticos
PQRAD: poliquistosis renal autosómica dominante; PQRAR: poliquistosis renal autosómica recesiva; ET: esclerosis tuberosa; EVHL: enfermedad
de Von Hippel-Lindau; Síndrome OFD: síndrome orofaciodigital; ERQA: enfermedad renal quística adquirida; QRS: quiste renales simples;
IRT: insuficiencia renal terminal; SNC: sistema nervioso central.
Es muy posible que la activación local del sistema reninaangiotensina desempeñe un papel importante en el
desarrollo de la HTA. Por el contrario, existe controversia
sobre si la angiotensina circulante contribuye de manera
decisiva al desarrollo de la HTA en los pacientes con
PQRAD. Otros factores propuestos como contribuyentes a
la HTA en la PQRAD incluyen un aumento de actividad del
sistema nervioso simpático y de los niveles de endotelina-1
en el plasma, y la resistencia a la insulina.
que la enfermedad cardiovascular es la principal causa de
muerte en estos pacientes. La PA descontrolada aumenta el
riesgo de proteinuria y de hematuria, con el consiguiente
declive acelerado de la función renal, aumenta la morbilidad
y mortalidad debida a enfermedad cardíaca valvular y
aneurisma, e incrementa las complicaciones materno-fetales
durante el embarazo.
Dolor
El diagnóstico de HTA en la PQRAD suele realizarse en una
etapa avanzada de la enfermedad. La detección y el
tratamiento tempranos de ésta son de suma importancia, ya
42
NEFROGENÉTICA
El dolor es el síntoma más frecuente (aproximadamente en
el 60%) referido por pacientes adultos 12,13. El dolor puede
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
ser de aparición aguda, generalmente relacionado con
hemorragia intraquística (figura 4), tránsito de cálculos o
infección en las vías urinarias, o puede ser un dolor
crónico. Este último parecería asociarse con la tracción del
pedículo renal, la distensión de la cápsula renal o la
compresión de las estructuras vecinas. Algunos pacientes
presentan dolor crónico en la fosa renal sin ninguna
etiología identificable, aparte de los quistes.
contraste es la mejor técnica radiológica para detectar
pequeños cálculos de ácido úrico que pueden ser muy
tenues en radiografías simples. Las nuevas técnicas de TC
con energía dual permiten diferenciar entre cálculos
compuestos de ácido úrico y cálculos con contenido
cálcico, una distinción importante para la elección de la
terapéutica adecuada (figuras 5 A y B). Los cálculos pueden
ser difíciles de diferenciar entre calcificaciones de la pared
El epitelio de revestimiento intraquístico, mediante la
producción de factor de crecimiento endotelial vascular,
puede promover la angiogénesis con la consiguiente
hemorragia intraquística y hematuria macroscópica. Los
episodios sintomáticos probablemente subestiman la
frecuencia de los quistes hemorrágicos, ya que más del
90% de los pacientes con PQRAD tienen quistes
hiperdensos (TC) o hiperintensos (RM), que reflejan un
contenido de sangre o proteínas elevado. La mayoría de
hemorragias se resuelven en 2-7 días. Si los síntomas
persisten más de una semana, o si el episodio inicial
ocurre en un paciente mayor de 50 años, es importante
recurrir a exámenes adicionales con el fin de descartar una
neoplasia renal.
Los cálculos renales son otra causa frecuente de dolor
agudo en los pacientes con PQRAD; se estima que
aproximadamente un 20% de los pacientes los presenta.
La composición de dichos cálculos es generalmente de
ácido úrico y/o de oxalato de calcio. Los factores
metabólicos predisponentes incluyen un bajo pH urinario,
una baja concentración de citrato urinario y una excreción
de amonio disminuida. Por otra parte, la estasis urinaria
secundaria a la distorsión de la anatomía renal también
puede estar implicada. Una TC abdominal con y sin
En el riñón izquierdo se puede observar un quiste de gran tamaño,
hiperdenso, que refleja el contenido de sangre y confirma la
presencia de una hemorragia intraquística.
Figura 4. Imagen de tomografía computarizada en un
paciente con poliquistosis renal masiva.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
La imagen A muestra un cálculo renal codificado con color rojo
que indica el contenido de ácido úrico. En la imagen B se puede
observar un cálculo en el riñón izquierdo codificado con color
azul que indica el contenido cálcico.
Figura 5. Tomografía computarizada de energía dual que
permite la caracterización de la composición de los cálculos
renales.
NEFROGENÉTICA
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M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
de los quistes o intraparenquimatosas. Cuando solamente
se obtiene una TC con contraste los cálculos pueden pasar
desapercibidos.
Manifestaciones extrarrenales
Al igual que en la población general, las infecciones urinarias son
más frecuentes en las mujeres que en los hombres. La TC y la
RM permiten la detección de quistes complicados y
proporcionan definición anatómica, pero los hallazgos no son
específicos, por lo que no es posible realizar el diagnóstico de
un quiste infectado. La radiología nuclear (gammagrafía con
galio-67 o con leucocitos marcados con indio-111) puede
ayudar, pero es posible obtener resultados falsamente
negativos y positivos. Cuando el cuadro clínico y el radiológico
son sugerentes, y los cultivos de sangre y orina son negativos,
debe considerarse la aspiración de los quistes.
La enfermedad poliquística hepática (EPQH) es la
manifestación extrarrenal más frecuente y se asocia con
ambos genotipos: PKD1 y PKD2. La EPQH también puede
presentarse como una enfermedad genética distinta, en
ausencia de quistes renales (figura 7). Al igual que la
PQRAD, la EPQH es genéticamente heterogénea, con dos
genes identificados (PRKCSH en el cromosoma 19 y Sec63
en el cromosoma 6).
El carcinoma de células renales no es una causa frecuente de
dolor en pacientes con PQRAD. La frecuencia no es superior
a la de la población general, aunque puede presentarse a
una edad más temprana, con frecuentes síntomas
constitucionales y una proporción más elevada de tumores
sarcomatoides, bilaterales, multicéntricos y metastásicos
(figura 6). Frente a la presencia de una masa sólida en la
ecografía o una masa con calcificaciones espiculadas en la
TC o en la RM, y captación de contraste en la TC, se debe
sospechar un carcinoma.
Enfermedad poliquística hepática
En la PQRAD, los quistes hepáticos suelen detectarse más
tardíamente que los quistes renales. La frecuencia de los
quistes hepáticos aumenta con la edad y raramente se
observan en niños. La prevalencia en RM en el estudio CRISP
fue del 58% en participantes de 15 a 24 años, del 85% en los
de 25 a 34 años y del 94% en los de 35 a 46 años15.
La mayoría de los quistes hepáticos deriva de una
proliferación excesiva de los ductos biliares, perdiendo
Insuficiencia renal
El desarrollo de insuficiencia renal es muy variable.
Aproximadamente un 50% de los pacientes con PQRAD se
encuentran en IRT a los 60 años de edad. A partir de que
el paciente se encuentra en insuficiencia renal, el índice
medio de declive de GFR es de aproximadamente 4,4-5,9
ml/min/año. Los pacientes con PKD1 llegan a la IRT a una
edad media inferior a los pacientes con PKD2 (54,3 frente
a 74,0). Otros factores que influyen en el curso clínico de la
enfermedad incluyen el sexo masculino (particularmente en
PKD2), diagnóstico antes de los 30 años, primer episodio
de hematuria antes de los 30 años, inicio de hipertensión
antes de los 35 años, hiperlipemia y colesterol HDL bajo.
Existen varios factores que contribuyen al declive de la
función renal. El estudio CRISP ha confirmado que existe
una clara asociación con el aumento de tamaño renal 14 y
ha demostrado que el volumen renal y de los quistes es
el factor predictivo más importante de declive de función
renal. Por otra parte, el flujo sanguíneo renal (o
resistencia vascular) constituye un factor pronóstico
independiente 11 y podría explicar los casos en los que el
declive de la función renal parece desproporcionado
respecto a la gravedad de la enfermedad quística. En
algunos pacientes, el abuso de analgésicos puede
contribuir a la progresión de la IRT.
44
NEFROGENÉTICA
La paciente, con diagnóstico de poliquistosis renal autosómica
dominante, consultó por anorexia y adelgazamiento progresivo
de 7 kg en 7 meses, acompañado de sudoración nocturna y un
episodio de dolor abdominal. Las imágenes tomográficas
mostraron la presencia de una masa irregular en el polo inferior
del riñón izquierdo de 5,7 x 4,2 cm, aproximadamente, con
captación irregular de contraste y acompañada de cambios
quísticos, que no se visualizaban en un estudio previo.
Concomitantemente se observa la presencia de una adenopatía
periaórtica izquierda con una zona de baja atenuación y
necrosis. Los resultados de anatomía patológica confirmaron el
diagnóstico de carcinoma renal sarcomatoide.
Figura 6. Tomografía computarizada de una paciente mujer
de 62 años de edad.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
enfermedad es más grave en mujeres que han tenido
múltiples embarazos o que han tomado anticonceptivos
orales o terapia de remplazo de estrógenos. Estudios
recientes no sólo han confirmado la presencia de
receptores de estrógenos en las células epiteliales que
recubren a los quistes, sino que también han demostrado
la sensibilidad proliferativa de dichas células en presencia
de estrógenos 16.
Figura 7. Tomografía computarizada que muestra numerosos
quistes hepáticos en un paciente con poliquistosis hepática
autosómica dominante (PQHAD) sin afectación renal.
luego la conexión con el conducto de origen. Estos quistes se
encuentran recubiertos por una capa de células epiteliales de
características fenotípica y funcional similares a las del epitelio
biliar, y presentan una capacidad secretoria y proliferativa
aumentada. El número y el volumen de quistes hepáticos es
mayor en las mujeres que en los hombres.
Observaciones clínicas han indicado un efecto estrogénico
en el crecimiento de los quistes hepáticos, ya que la
A pesar de que la EPQH es generalmente asintomática,
algunos pacientes suelen experimentar complicaciones
agudas o crónicas. Las complicaciones agudas más
frecuentes de la EPQH incluyen infección y hemorragia
intraquística. La infección quística suele presentarse con
dolor localizado, fiebre, leucocitosis, velocidad de
sedimentación elevada y, a menudo, fosfatasa alcalina
elevada. Generalmente es monomicrobiana y causada
por enterobacteriáceas. Una TC o una RM suelen
diferenciar entre una infección o una hemorragia (figuras
8 A y B). La tomografía por emisión de positrones con
18-fluorodesoxiglucosa (TEP-FDG) puede ser de gran
utilidad en la identificación de quistes infectados en
hígados poliquísticos (figura 9). Las complicaciones
crónicas se deben generalmente a un agrandamiento
masivo del hígado o a un efecto de masa debido a un
quiste único dominante o a un grupo limitado de quistes.
Los síntomas más frecuentes debidos al efecto de masa
incluyen disnea, saciedad precoz, reflujo gastroesofágico y
dolor lumbar mecánico. Otras complicaciones causadas por
el efecto masa incluyen obstrucción del flujo eferente
venoso hepático, compresión de la vena cava inferior,
La paciente consultó por fiebre y escalofríos con dolor localizado a la palpación en el cuadrante superior izquierdo. Las imágenes previas a la
administración de gadolinio (A) mostraron la presencia de un quiste de apariencia anormal, con paredes engrosadas, en el lóbulo hepático
izquierdo. Las imágenes posteriores a la administración de gadolinio (B) demostraron el realce de las paredes quísticas, hallazgos que
concuerdan con una infección quística.
Figura 8. Resonancia magnética de una paciente mujer de 45 años de edad.
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NEFROGENÉTICA
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M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
Manifestaciones vasculares
Algunos estudios han demostrado que tanto PKD1 como
PKD2 pueden desarrollar complicaciones vasculares. Las
alteraciones vasculares más frecuentes incluyen aneurismas
intracraneales y dolicoectasias, disecciones de aorta torácica
y arteria carótida, y aneurismas de arteria coronaria. El alto
nivel de expresión de PC1 y PC2 en el músculo liso vascular
y en las células endoteliales sostiene la teoría de que estas
anomalías vasculares se deben a las alteraciones en la
función de las poliquistinas.
Figura 9. Imagen de tomografía por emisión de positrones
con 18-fluorodesoxiglucosa (TEP-FDG) que demuestra una
intensa captación circular de FDG en la pared de un quiste
hepático, lo que sugiere una infección intraquística.
En aproximadamente un 8% de los pacientes con PQRAD
se diagnostica un aneurisma intracranenal (AI)
asintomático; este número aumenta hasta un 16% en
pacientes con historia familiar de aneurismas o hemorragia
subaracnoidea (HSA). En su gran mayoría, los AI son
asintomáticos, pero también pueden presentarse con
síntomas focales debidos a la compresión de estructuras
vecinas (como parálisis de un nervio craneal o convulsiones),
o como HSA. Ésta, con una morbilidad y una mortalidad
combinadas del 35-55%, es la complicación extrarrenal más
devastadora, que da como resultado la muerte precoz o la
discapacidad de los pacientes con PQRAD. La edad media
en la que ocurre la rotura es inferior a la de la población
general (39 frente a 51 años).
compresión de la vena porta o compresión del conducto
biliar, que se manifiesta como ictericia obstructiva.
Manifestaciones cardíacas
Otras anomalías hepáticas que pueden observarse en
pacientes con PQRAD incluyen una dilatación ligera del
conducto biliar común (hasta en un 40% de los
pacientes estudiados con TC), y menos frecuentemente
fibrosis hepática congénita, adenomas de la ampula de
Vater y colangiocarcinoma.
Quistes en otros órganos
Los quistes en las vesículas seminales ocurren en un 40%
aproximadamente de los pacientes, y no causan infertilidad.
En un 9% de los pacientes mayores de 30 años pueden
detectarse quistes pancreáticos por medio de una ecografía
abdominal17. Éstos son, casi siempre, asintomáticos y, muy
raramente, presentan pancreatitis recurrente. Es poco
probable la asociación con el carcinoma de páncreas y
posiblemente represente sólo una coincidencia casual. En
un 8% aproximadamente pueden encontrarse quistes en la
aracnoides. Éstos en general son asintomáticos y no
requieren tratamiento, pero pueden aumentar el riesgo de
hematoma subdural18,19. Los divertículos de la duramadre se
han observado en un 1,7% aproximadamente y en pocas
ocasiones pueden presentarse con hipotensión craneal
debida a un escape de líquido cefalorraquídeo. No se han
observado asociaciones con quistes de ovario.
46
NEFROGENÉTICA
El prolapso de la válvula mitral es la anomalía más frecuente
y se produce hasta en un 25% de los pacientes. También
puede encontrarse insuficiencia aórtica asociada con una
dilatación de la raíz aórtica. A pesar de que pueden progresar
con el tiempo, no suelen requerir el reemplazamiento
valvular. La ecocardiografía diagnóstica no está indicada,
excepto que se detecte un soplo al auscultar. Los derrames
pericárdicos suelen ocurrir con mayor frecuencia que en
otras nefropatías crónicas (el 35 frente al 9%) y se deben,
posiblemente, a un aumento de la distensibilidad del
pericardio parietal. Aunque estos derrames pueden ser de
volumen considerable, en general son bien tolerados y no
tienen importancia clínica.
Enfermedad diverticular
La diverticulosis colónica y la diverticulitis son más frecuentes
en pacientes que han desarrollado IRT secundaria a la PQRAD;
no se ha encontrado asociación en pacientes que todavía
no han desarrollado IRT. Debido a que la diverticulosis
puede asociarse con un defecto en el músculo liso, la
asociación entre diverticulosis y PQRAD podría explicarse
por la presencia de PC1 y PC2 en el músculo liso intestinal
y una función alterada de éstas20.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
TRATAMIENTO
La finalidad de los tratamientos actuales es limitar la
morbilidad y la mortalidad debidas a las complicaciones de
la enfermedad.
Tratamiento específico
Hipertensión
El tratamiento de la HTA en los pacientes con PQRAD es
una medida esencial, ya que acelera el declive de la función
renal y agrava las complicaciones extrarrenales. El o los
antihipertensivos de elección, o la cifra óptima de PA,
todavía no se han determinado. Los inhibidores de la
enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los
antagonistas del receptor de angiotensina (ARA), además
de controlar la PA, aumentan el flujo sanguíneo renal,
tienen pocos efectos secundarios, y podrían tener
propiedades renoprotectoras adicionales. A pesar de que
los estudios clínicos no han podido demostrar el efecto
beneficioso de los IECA en el mantenimiento de la función
renal, la mayoría de estos estudios han estado limitados por
insuficiente poder estadístico, seguimientos cortos, gran
diversidad de función renal, y el uso de dosis insuficientes.
El seguimiento prolongado de los pacientes con PQRAD en
el estudio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)
mostró un retraso en el inicio de la insuficiencia renal
terminal y una reducción en el resultado conjunto de
insuficiencia renal terminal y mortalidad en el grupo de PA
baja (de los que un 51% tomaban IECA), comparado con
los del grupo de presión arterial estándar (de los que un
32% tomaban IECA)21.
Hasta que se disponga de más información, parece razonable
controlar la PA a menos de 130/80 mmHg con un régimen que
incluya un IECA y/o un ARA. Un estudio en marcha (HALT-PKD)
ha sido diseñado con el propósito de determinar si un
tratamiento combinado con un IECA y un ARA es superior a
un tratamiento único con IECA en retrasar la progresión de la
enfermedad quística en pacientes con enfermedad renal
crónica en estadioo 1 o 2, o en enlentecer el declive de la
función renal en pacientes con enfermedad renal crónica en
estadio 3. El HALT-PKD también determinará si un objetivo más
bajo de presión arterial (<110/75 mmHg) es superior a un
objetivo estándar (<130/80 mmHg) en el grupo de pacientes
con función conservada.
cálculos o tumores). Los analgésicos no opioides son de
primera elección, aunque debe evitarse la administración a
largo plazo de agentes nefrotóxicos. Los narcóticos deben
reservarse para episodios agudos, ya que el uso crónico puede
producir dependencia física y psicológica. En pacientes con
dolor crónico, es muy importante la modificación del estilo de
vida y evitar actividades que lo agraven. Los antidepresivos
tricíclicos y las intervenciones poco invasivas, como el bloqueo
del nervio esplácnico con anestésicos locales o esteroides,
también pueden ser útiles en el tratamiento del dolor crónico.
Cuando las medidas conservadoras son insuficientes, puede
recurrirse a la aspiración de quistes de gran tamaño guiada
por ecografía o TC, o se pueden utilizar agentes esclerosantes
que previenen la reacumulación de líquido. En pacientes con
múltiples quistes, la fenestración laparoscópica o quirúrgica,
a través de una lumbotomía, la denervación laparoscópica o
una simpaticosplanicectomía toracoscópica, pueden ser
beneficiosas. La nefrectomía está indicada en pacientes
sintomáticos con IRT.
Hemorragia quística
Las episodios de hemorragia intraquística en general
remiten de forma espontánea y responden a un tratamiento
conservador con reposo en cama, analgésicos e hidratación.
En raras ocasiones, con sangrados más severos que causen
hematoma subcapsular o retroperitoneal y produzcan
inestabilidad hemodinámica, es necesario hospitalizar al
paciente.
Infección quística
Cuando existe la sospecha de infección quística es
necesario recurrir a estudios de imagen (TC o RM). Las
infecciones quísticas a menudo son difíciles de tratar; el
fallo terapéutico puede deberse a una penetración
insuficiente de los antibióticos en el interior de los quistes.
Los agentes lipofílicos penetran en los quistes de forma
apropiada. El drenaje percutáneo o quirúrgico de los
quistes infectados pueden ser necesario si la fiebre
persiste por más de 1-2 semanas de terapia antimicrobiana
apropiada. Si la fiebre recurre tras suspender los
antibióticos, deben excluirse otras complicaciones, como
obstrucción, absceso perirrenal o cálculos.
Nefrolitiasis
Dolor
Como primera medida deben excluirse las causas de dolor que
puedan requerir una intervención quirúrgica (infecciones,
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
El tratamiento es similar al de pacientes sin PQRAD. El
citrato de potasio y una alta ingestión de líquidos son el
tratamiento de elección para la litiasis de ácido úrico, la
nefrolitiasis de calcio con hipocitraturia y los defectos de
NEFROGENÉTICA
47
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
acidificación distal. La litotricia extracorpórea por onda de
choque y la nefrotolitotomía percutánea dan buenos
resultados sin excesivas complicaciones.
Enfermedad renal en estadio terminal
Se ha referido que los pacientes con PQRAD toleran mejor
la diálisis que los pacientes con otras causas de IRT; esto
podría deberse a niveles más elevados de eritropoyetina y
hemoglobina, o a una comorbilidad más baja. La diálisis
peritoneal no está contraindicada a pesar del tamaño renal
y un riesgo más alto de hernias en estos pacientes.
el tamaño hepático. Se debe evitar tomar estrógenos y
fármacos que favorezcan la acumulación de AMPc (p. ej.,
cafeína). Se ha sugerido que los antagonistas de los
receptores H 2 y los inhibidores de la bomba de protones
puedan disminuir la producción de secretina y la secreción
de líquido intraquístico. En caso de que sean necesarias
medidas invasivas (aspiración percutánea, fenestración
laparoscópica o resección hepática) para reducir el volumen
quístico o el tamaño hepático, la selección del tipo de
intervención depende de la anatomía y de la distribución
de los quistes (figura 10).
Aneurisma intracraneal
El trasplante renal es el tratamiento de elección para la IRT en
pacientes con PQRAD. Las complicaciones después del
trasplante no son mayores que en la población general. La
nefrectomía antes del trasplante se reserva para pacientes con
antecedentes de quistes infectados, hemorragias frecuentes o
aumento masivo del tamaño renal.
Poliquistosis hepática
La mayoría de casos de PQH son asintomáticos y no
requieren tratamiento. Cuando existen síntomas, el
tratamiento se dirige a reducir el volumen quístico y
La mayoría de los AI en pacientes con PQRAD son pequeños,
en la circulación anterior y con un riesgo de rotura no
superior al de los AI encontrados de forma esporádica. Las
indicaciones para un diagnóstico presintomático en pacientes
con buena expectativa de vida incluyen: antecedentes
familiares de AI o HSA, rotura previa de un aneurisma,
preparación para cirugía mayor, profesiones de alto riesgo (p.
ej., pilotos de aviación) y ansiedad por parte del paciente, a
pesar de recibir la información apropiada. La RM con
angiografía (RMA) es el método de elección; la TC con
angiografía es una alternativa satisfactoria cuando no existen
contraindicaciones para el contraste intravenoso.
A-F.: Imágenes tomográficas de poliquistosis hepática (PQH) con sintomatología causada por un quiste dominante (A), afectación grave con
relativa conservación de segmentos hepáticos (C) y afectación difusa sin segmentos relativamente preservados (E), antes (A, C, E) y después (B,
D, F) del tratamiento por aspiración percutánea/esclerosis, hepatectomía parcial/fenestración quística y trasplante hepático, respectivamente (F).
Figura 10. Imágenes tomográficas de poliquistosis hepática (PQH).
48
NEFROGENÉTICA
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
Si la RMA es negativa, se recomienda reestudiar a los pacientes
con buena expectativa de vida a intervalos de 5 años. Cuando
se detecta un aneurisma asintomático, la recomendación
dependerá de la edad del paciente, del estado general, de los
antecedentes previos de hemorragia de otro aneurisma, de
factores dependientes del aneurisma (tamaño, ubicación y
morfología) y de la accesibilidad para un tratamiento quirúrgico
o endovascular.
En pacientes con aneurismas pequeños (<7 mm) asintomáticos, en general se recomienda un tratamiento conservador, ya que algunos estudios han demostrado que el riesgo de rotura es bajo. Inicialmente deberán repetirse los
estudios radiológicos anual o semianualmente, y una vez
documentada la estabilidad del aneurisma, puede ser suficiente una revaluación menos frecuente. Debe recomendarse el abandono del tabaco y un tratamiento agresivo de
la HTA y de la hiperlipidemia.
Terapias novedosas
Un mejor conocimiento de la fisiopatología y la disponibilidad
de modelos animales han permitido el desarrollo de fármacos
prometedores para ensayos clínicos.
Antagonistas de vasopresina
Estudios recientes en modelos animales han demostrado que la regulación de los niveles de AMPc por vía de
los receptores V2 puede inhibir drásticamente el desarrollo de quistes renales 22-24. El consumo de una cantidad elevada de agua también ejerce un efecto protector
por sí solo, en el desarrollo de poliquistosis renal en ratas PCK; probablemente esto se debe a la inhibición de
la secreción de vasopresina. Recientemente, se han completado estudios clínicos en fase II con tolvaptan (antagonista con alta potencia y selectividad para el receptor
de vasopresina V2 humano) y un estudio en fase III se
encuentra en marcha.
Análogos de la somatostatina
La somatostatina actúa sobre los receptores SST2 e inhibe
la acumulación de AMPc no sólo en el riñón sino también
en el hígado. La octreotida, un análogo sintético de la
somatostatina, ha demostrado causar un enlentecimiento
en el aumento de tamaño de quistes renales y hepáticos en
modelos animales de PQR 25 y en riñones poliquísticos. Tres
recientes estudios prospectivos aleatorizados con control y
octreotida o lanreotida durante 6-12 meses mostraron una
reducción en el volumen hepático en pacientes con PQH y
buena tolerancia26-28.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
Inhibidores mTOR
Estudios realizados en numerosos modelos experimentales
de poliquistosis renal han mostrado que la rapamicina y
everolimus (inhibidores de mTOR) retrasan la expansión de
los quistes y protegen la función renal29-33. Estudios retrospectivos en pacientes con PQRAD, realizados después del
trasplante, han demostrado una reducción significativa en
el volumen de los riñones y de los hígados poliquísticos en
pacientes tratados con sirolimus comparado con pacientes
tratados con inhibidores de la calcineurina 30,34. Sin embargo, estudios aleatorizados con everolimus y sirolimus durante períodos de 18-24 meses no han podido demostrar
de manera consistente un retraso en el aumento de tamaño renal o un enlentecimiento en la progresión del declive
en la función renal35,36.
Otras estrategias dirigidas contra los mecanismos moleculares que se encuentran alterados en la PQRAD han demostrado tener resultados prometedores en modelos animales,
pero aún no han sido probados en estudios clínicos. Dichos
fármacos incluyen: activadores del canal de calcio de la
PC2 (triptolide), metformina, agonistas del receptor gamma activado por el proliferador peroxisómico, inhibidores
o antagonistas de los transportadores y canales requeridos
para la secreción de cloruro (inhibidores de CFTR), e inhibidores de la sintetasa de glucosilceramida. Otros fármacos
que han sido efectivos en ensayos preclínicos y que muestran posible utilidad para el tratamiento de la PQR en humanos incluyen inhibidores de Erb-B1 (receptor de factor
de crecimiento epidérmico) y Erb-B2, Src, MEK, y quinasas
dependientes de ciclinas.
CONCLUSIONES
La PQRAD es la enfermedad renal hereditaria más frecuente (1:400-1:1.000), y se caracteriza predominantemente por la presencia de múltiples quistes renales
bilaterales y manifestaciones extrarrenales (quistes en
otros órganos; anomalías vasculares, cardíacas, digestivas y musculoesqueléticas). Es genéticamente heterogénea; con 2 genes identificados, PKD1 (cromosoma
16p13.3, en el 85% de los casos) y PKD2 (cromosoma
4q21-23, en el 15% de los casos). Los individuos con
PKD1 tienden a tener una presentación clínica más grave (IRT 54,3 frente a 74,0 años) y la mayor gravedad se
debería al desarrollo de un número mayor de quistes a
una edad más temprana. La HTA es la manifestación
más frecuente y el principal factor contribuyente en la
progresión de la enfermedad. La PQH es la manifestación extrarrenal más frecuente, pero la HSA debida a la
rotura de un AI es la complicación extrarrenal más devastadora; ambas se asocian con mutaciones en PKD1 y
PKD2.
NEFROGENÉTICA
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M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
CONCEPTOS CLAVE
1. La poliquistosis renal autosómica dominante
está causada por mutaciones en PKD1 o
PKD2, y se caracteriza sobre todo por quistes
renales bilaterales y un grado variable de
manifestaciones extrarrenales (quistes en
otros órganos, anomalías cardiovasculares,
digestivas y musculoesqueléticas).
mayor gravedad que se debería al desarrollo
de un número mayor de quistes a una edad
más temprana.
3. La hipertensión arterial es la manifestación más
frecuente y el principal factor contribuyente en
la progresión de la enfermedad.
2. Los individuos con PKD1 tienden a tener una
presentación clínica más grave (insuficiencia
renal terminal 54,3 frente a 74,0 años) y una
4. La finalidad de los tratamientos actuales es
de limitar la morbilidad y la mortalidad
debidas a complicaciones de la enfermedad.
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Enviado a Revisar: 25 Mar. 2011 | Aceptado el: 25 Mar. 2011
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