Manifestaciones Cutáneas de la Insuficiencia Renal Crónica

Carrera Universitaria de Posgrado de Especialización
en Dermatología
Facultad de Ciencias Médicas
Universidad Nacional de Rosario
Manifestaciones Cutáneas de la
Insuficiencia Renal Crónica
AUTORA: Dra. Mariquena Corral
TUTORA: Prof. Dra. Mónica Recarte
2014
1
INDICE
Páginas
Objetivos
4
Introducción
5
Alteraciones fisiopatológicas de la IRC
7
Toxicidad urémica
7
Alteraciones hidroelectrolíticas y del equilibrio ácido-base
9
Desnutrición
10
Anemia
10
Osteodistrofia renal
10
Alteraciones cardiovasculares
11
Manifestaciones cutáneas de la IRC
13
Signos y síntomas inespecíficos de la IRC
14
Prurito
14
Xerosis
17
Hiperpigmentación
18
Alteraciones ungueales
19
Uñas mitad y mitad o uñas de Lindsay
19
Leuconiquia
20
Ausencia de la lúnula
20
Hemorragias en astilla
21
Onicólisis
21
Líneas de Beau
21
Discromía amarillenta
22
2
Envejecimiento prematuro de la piel (elastosis actínica)
22
Alteraciones en el pelo
22
Escarcha urémica
23
Equimosis
23
Hiperqueratosis folicular
23
Desórdenes específicos de la IRC
23
Dermatosis perforante adquirida
23
Calcificaciones metastásicas
25
Calcificación nodular benigna (calcinosis cutis)
25
Calcifilaxis
26
Dermatosis bullosas
32
Porfiria cutánea tarda
32
Pseudoporfiria
34
Fibrosis sistémica nefrogénica
36
Conclusiones
40
Bibliografía
41
3
OBJETIVOS
Hacer una revisión de las principales alteraciones fisiopatológicas que
ocurren en la insuficiencia renal crónica y su traducción en la piel.
Actualizar las dermopatías tanto inespecíficas como específicas, pero
características de este trastorno ya sea en pacientes que reciben
tratamiento sustitutivo mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal como
en los que no lo reciben.
Efectuar
una
elaboración
propia
de
conocimientos
sobre
las
manifestaciones cutáneas de la insuficiencia renal crónica.
Aportar las herramientas suficientes a los fines de poder reconocerlas y
tratarlas a tiempo.
Reducir la morbilidad y brindar confort a quienes padecen esta
enfermedad crónica.
Actuar con celeridad frente a aquellas patologías que puedan
comprometer la vida.
4
INTRODUCCIÓN
La
insuficiencia
renal
crónica
(IRC)
es
un
síndrome
con
manifestaciones clínicas muy variadas que afecta a la mayor parte de órganos
y sistemas, lo cual es un reflejo de la complejidad de las funciones que el riñón
desempeña
en
condiciones
fisiológicas,
así
como
de
las
severas
consecuencias que comporta la disfunción renal. La prevalencia e incidencia de
la IRC terminal se han incrementado en las últimas décadas de forma
exponencial, lo que la convierte en un grave problema de salud pública.
Entre las enfermedades sistémicas más comunes que se asocian a
manifestaciones cutáneas, se encuentra la enfermedad renal. Tanto la piel
como las faneras y mucosas se ven afectadas cuando existe un deterioro
crónico de la función renal.
Existe una variedad de anormalidades cutáneas en pacientes con
enfermedad renal crónica terminal que demuestran signos de su condición
subyacente o revelan entidades patológicas asociadas; estos desórdenes
cutáneos pueden observarse más comúnmente en pacientes insuficientes
renales crónicos y algunos son exclusivos de esta población. Las posibilidades
terapéuticas con las que cuentan los pacientes con IRC avanzada consisten en
terapia sustitutiva de mantenimiento hemodialítica o diálisis peritoneal y
trasplante
de
órgano
sólido.
La
elección
del
tratamiento
debe
ser
individualizada en función del estado de salud, incluyendo las comorbilidades
asociadas, la preferencia del paciente y la posibilidad de contar con un donante
histocompatible vivo o cadavérico.
Las manifestaciones cutáneas pueden preceder u ocurrir luego de la
terapia de sustitución renal. Ciertas condiciones pueden resolverse únicamente
con el tratamiento dialítico o el trasplante de riñón, mientras que otras no
responden al tratamiento.
Independientemente de la causa de la falla renal, las manifestaciones
en piel, suelen ser las mismas. Algunas de las más frecuentes son: palidez
cutánea
y
ungueal,
uñas
mitad
y
mitad,
prurito,
xerosis,
ictiosis,
hiperpigmentación cutánea, hiperqueratosis folicular; mientras que la escarcha
5
urémica y las equimosis disminuyeron su prevalencia con la hemodiálisis. Las
dermatosis perforantes adquiridas se observan en pacientes dializados así
como la amiloidosis, las dermatosis bullosas, la calcinosis cutánea metastásica
y la calcifilaxis se reportan con menos frecuencia. También se mencionan la
fibrosis sistémica nefrogénica, la porfiria cutánea tarda y la pseudoporfiria.
Es importante conocer e identificar las lesiones en piel y faneras
asociadas a la insuficiencia renal crónica, que muchas veces escapan a su
detección, aún por dermatólogos.
Esta monografía se focaliza en los signos y síntomas cutáneos y de
faneras tanto específicos como inespecíficos de la IRC y no se abordarán
aquellas patologías debidas exclusivamente al trasplante renal como así
tampoco las manifestaciones iatrogénicas, es decir como resultado directo del
tratamiento. Por otro lado, el inmunocompromiso que padecen estos pacientes
debido a su enfermedad de base (dado que los pacientes con IRC tienen una
inmunidad celular alterada debido a una disminución en el contaje de linfocitos
T), los hace más propensos a infecciones de variada índole, las cuales no
serán abordadas. Se realiza una exhaustiva revisión de la bibliografía
disponible, que incluye trabajos basados en la evidencia de elevado valor
científico para lograr la seriedad que se pretende.
6
ALTERACIONES FISIOPATOLÓGICAS EN LA IRC
La insuficiencia renal es un proceso que expresa la pérdida de
capacidad funcional de las nefronas, con tendencia a empeorar y ser
irreversible. El riñón tiene distintos tipos de funciones: depuradora, de
regulación hidroelectrolítica y del equilibrio ácido-base, hormonales y
metabólicas.
El riñón juega un papel crucial en la regulación del medio interno
realizando el ajuste en el balance diario entre los ingresos y la eliminación por
orina de agua, sodio, potasio, cloro, calcio, magnesio, fósforo, bicarbonato e
hidrógeno.
El riñón sintetiza hormonas como la eritropoyetina, la renina y las
prostaglandinas. La eritropoyetina estimula la eritropoyesis como respuesta a la
hipoxia. La renina es un enzima que activa el angiotensinógeno a angiotensina,
la cual a su vez por acción de la enzima de conversión cataliza el paso a
angiotensina II con una potente acción vasoconstrictora y estimulante de la
secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal, reabsorbiendo sodio en el
túbulo distal. Las prostaglandinas se generan a partir del ácido araquidónico,
dando lugar a prostanoides vasodilatadores como la postaciclina y la
prostaglandina E2 o vasoconstrictores como el tromboxano A2. El riñón participa
en el metabolismo y eliminación de algunas hormonas como insulina, glucagón,
cortisol, catecolaminas, somatotropina y prolactina. El riñón transforma la
vitamina D inactiva en su metabolito activo o calcitriol1.
La IRC afecta a muchos órganos y sistemas. En fases precoces no
suele haber expresión clínica, si bien pueden detectarse anomalías
bioquímicas y moleculares. La fase final aboca al síndrome urémico con un
florido cortejo clínico.
 Toxicidad urémica
Podemos definir al síndrome urémico como el conjunto complejo y
variable de síntomas y signos secundarios a un deterioro de las funciones
bioquímicas y fisiológicas, en paralelo con la progresión de la falla renal. Los
7
compuestos que se acumulan en la sangre y los tejidos durante el desarrollo de
la IRC, directa o indirectamente debido a un aclaramiento renal deficiente, se
denominan solutos de retención urémica. Éstos pueden modificar las funciones
bioquímicas y fisiológicas y así contribuir al síndrome urémico2.
En la actualidad, se reconocen alrededor de cien sustancias como
toxinas urémicas que constituyen los productos metabólicos que se acumulan
en la IRC. La urea, es reconocida como un marcador inequívoco de la
retención y eliminación de solutos en los pacientes dializados. Es uno de los
pocos solutos que ha sido correlacionado convincentemente con el resultado
clínico de la hemodiálisis. Sin embargo, no es la concentración máxima de urea
de por sí, sino las bajas relaciones de reducción de la misma intradiálisis y,
más probablemente, el alto nivel promedio ambiental de urea, las que están
relacionadas
con
una
mortalidad
aumentada.
Por
lo
tanto,
altas
concentraciones de urea en sangre no están necesariamente relacionadas con
un mal resultado si la remoción fue suficiente2.
Podemos mencionar a las guanidinas (sustancias hidrosolubles producto
del catabolismo muscular con acción neurotóxica que conforman un gran grupo
de metabolitos estructurales de la arginina), entre las que se encuentra la
creatinina y la dimetilarginina asimétrica (inhibidor endógeno de la sintetasa del
óxido nítrico, su acumulación en la IRC disminuiría la producción de óxido
nítrico, potente vasodilatador, provocando disfunción endotelial e hipertensión
arterial). El fósforo es otro de los productos retenidos y se lo relaciona con el
prurito, el hiperparatiroidismo y la disminución en la producción de calcitriol2. La
homocisteína, tóxica para el endotelio vascular, favorece la proliferación de la
fibra lisa muscular, la agregación plaquetaria y la trombosis1.
Otras sustancias responsables del síndrome urémico son las que se
agrupan como moléculas de peso medio, entre las que se encuentran la β2
microglobulina (un componente del antígeno mayor de histocompatibilidad que
desempeña un rol protagónico en la amiloidosis relacionada con la diálisis), la
parathormona y los productos finales de la glicación avanzada. El aumento en
la concentración de parathormona se atribuye meramente a una secreción
glandular aumentada; su exceso da lugar a un aumento del calcio intracelular lo
8
cual resulta en disturbios en la función de todos los sistemas orgánicos,
incluyendo la mineralización ósea, la respuesta pancreática, la eritropoyesis y
las funciones inmunológica, cardíaca y hepática. El hiperparatiroidismo resulta
de la retención de fosfato, la disminución en la producción de calcitriol y la
hipocalcemia. La parathormona es una de las pocas sustancias que ha sido
ligada causalmente a la neuropatía urémica y juega un rol en la activación
fibroblástica. Se la relaciona también a determinados síntomas urémicos como
por ejemplo el prurito2. La glicación no enzimática de cadenas de proteínas con
glucosa y sus productos de degradación da lugar a los productos finales de la
glicación avanzada, responsables de disfunción endotelial y aterogénesis
acelerada1. Los productos finales de la glicación avanzada se encuentran muy
elevados en pacientes con IRC, no sólo debido a una excreción alterada sino a
una producción incrementada. Otro mecanismo de rápida formación ocurre
durante el estrés oxidativo y la subsecuente formación de compuestos
carbonilo reactivos como (metil) glioxal. Estos productos finales de la glicación
avanzada se acumulan en el tejido donde se entrecruzan con las proteínas, por
ejemplo, el colágeno, induciendo el endurecimiento del tejido de los vasos
sanguíneos y la piel. También pueden interactuar con los receptores de
productos finales de la glicación avanzada y otros receptores, que conducen a
la activación de mecanismos de la transducción intracelular que resulta en la
liberación de citoquinas y mayor daño tisular en pacientes con IRC. Así, la
determinación de la acumulación de productos de la glicación avanzada
mediante autofluorescencia de la piel, constituye un fuerte determinante de la
mortalidad por enfermedad cardiovascular en IRC3.
 Alteraciones hidroelectrolíticas y del equilibrio ácido-base
A medida que avanza la enfermedad renal crónica existe una tendencia
a la sobrecarga hidrosalina, lo que conduce a hipervolemia, edemas e
hipertensión arterial volumen dependiente. Así mismo la IRC es causa de
acidosis metabólica con anión gap elevado o normoclorémica por ser el riñón
incapaz de eliminar distintas formas de ácidos, entre ellos: fosfatos, sulfatos y
otros ácidos orgánicos. En lo referente a la kalemia, aún con importante
deterioro del filtrado glomerular, la capacidad de kaliuresis se mantiene
conservada. Cuando la disminución es severa, el riñón pierde la capacidad de
9
adaptación a la sobrecarga de potasio, lo que, conjuntamente con la acidosis
metabólica, incrementan los valores de kalemia a niveles que ponen en riesgo
la vida1.
 Desnutrición
En la IRC, la restricción proteica controlada permite mantener un
balance neutro o con cierta síntesis proteica. La acidosis metabólica activa el
sistema proteolítico y destruye de forma irreversible los aminoácidos
esenciales, degrada las proteínas musculares y disminuye la albúmina en
plasma. La inflamación crónica, en estrecha relación con la aterosclerosis
acelerada, conocido como síndrome MIA (malnutrición / inflamación /
aterosclerosis), se acompaña de aumento de citoquinas circulantes que
también estimulan la proteólisis por la misma vía. La diabetes, causa frecuente
de IRC, y la resistencia a la insulina, presente también en la IRC, producen
pérdida de masa muscular por el mismo mecanismo. La hemodiálisis y la
diálisis peritoneal inducen el catabolismo por diferentes vías. Por último, ciertas
toxinas urémicas podrían, por algún mecanismo no conocido en su totalidad,
producir anorexia y desnutrición1.
 Anemia
El déficit en la secreción de la hormona eritropoyetina por el riñón
insuficiente es el principal mecanismo patogénico. También colaboran las
pérdidas durante la diálisis, el hiperparatiroidismo secundario y la inflamación
crónica que incrementan la resistencia al efecto de la eritropoyetina y la
malnutrición que disminuye los aportes de hierro de la dieta.
 Osteodistrofia renal
Las lesiones óseas que aparecen en la IRC se clasifican en:
- Enfermedad ósea de remodelado alto u osteítis fibrosa o hiperparatiroidismo
secundario y
- Enfermedad ósea de remodelado bajo (enfermedad ósea adinámica y
osteomalacia).
10
Cuando disminuye el filtrado glomerular se retiene fosfato con una
disminución recíproca de calcio, el cual a su vez estimula la síntesis de
parathormona. Por otra parte, la hiperfosforemia estimula también la síntesis de
parathormona y la proliferación de células paratiroideas. La pérdida de masa
renal funcionante comporta la menor actividad de 1 α-hidroxilasa, necesaria
para la síntesis a nivel del túbulo proximal de calcitriol a partir de vitamina D de
procedencia hepática. El déficit de calcitriol tiene como consecuencia la
disminución de la absorción intestinal de calcio que, como se ha dicho, estimula
la producción de parathormona. A nivel óseo, el exceso de parathormona
estimula la resorción ósea. La enfermedad ósea adinámica, como su nombre lo
indica, se refiere a un tejido óseo patológico que ni produce ni reabsorbe matriz
ósea. La osteomalacia se produce o bien por intoxicación alumínica o déficit de
vitamina D1.
Un aspecto de especial relevancia es la tendencia de la uremia a
desarrollar calcificaciones metastásicas. En presencia de un producto
fosfocálcico elevado, se facilitaría la entrada de fosfato en la célula muscular
lisa vascular y haría posible el cambio de fenotipo de la célula muscular lisa a
osteoblasto1.
 Alteraciones cardiovasculares
Los eventos cardiovasculares (cardiopatía isquémica, insuficiencia
cardíaca, vasculopatía periférica, accidente vascular cerebral) son la principal
causa de morbimortalidad de los pacientes con IRC, antes de diálisis, en
diálisis y luego del trasplante. La mortalidad cardiovascular de los pacientes en
hemodiálisis es más de diez veces mayor en comparación con la población
normal 4 . El motivo son las severas alteraciones que tienen lugar en la
estructura del árbol arterial, arterias coronarias incluidas, así como en el
músculo cardíaco. Desde hace años se conoce que, con la uremia, coexiste un
proceso de aterosclerosis acelerada1. La rigidez arterial de los pacientes con
IRC se correlaciona con la calcificación de la media. Son múltiples los
mecanismos fisiopatológicos que conducen la rigidez arterial en la IRC, así
podemos mencionar: una debilidad de la matriz extracelular debido a una
producción incrementada de metaloproteinasa de la matriz presente en
11
pacientes con IRC, la acumulación de productos finales de la glicación
avanzada, la disfunción endotelial, la endotelina, un potente vasoconstrictor
producido por las células endoteliales, un estado inflamatorio crónico que, por
medio de enzimas elastasas, degradaría la elastina de la matriz extracelular, el
sistema
renina-angiotensina-aldosterona
también
está
implicado
en
el
remodelado vascular así como también las dietas con alto contenido de sal.
Recientemente, hay creciente evidencia sobre la participación activa de
algunos reguladores del metabolismo óseo y del fosfato en el aumento de la
calcificación y rigidez de la media y se habla del eje óseo-vascular4.
12
MANIFESTACIONES CUTÁNEAS
DE LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA
Se ha visto que los trastornos cutáneos secundarios a IRC son muy
frecuentes, hay reportes que evidencian que en todos los pacientes evaluados
se encuentra al menos una alteración cutánea atribuible a esta falla 5, 6, 7, 8 .
Estos cambios cutáneos pueden observase comúnmente en pacientes con
grado moderado de disfunción renal, previo a la progresión a enfermedad renal
terminal, y, quejas cutáneas persistentes como xerodermia o prurito intratable,
deben llevar a una pesquisa de falla renal.
La incidencia de las causas subyacentes de IRC está cambiando
globalmente; así, la diabetes mellitus y la hipertensión arterial han desplazado
a las glomerulopatías como primer causa de IRC. Su frecuencia se distribuye
de la siguiente manera: diabetes mellitus (40%), hipertensión arterial (24%),
glomerulopatías primarias (19%), otras enfermedades (12%) e idiopáticas
(4%)9. Sin embargo, los trastornos cutáneos observados en piel no parecieran
depender de la etiología de la IRC.
En estadios terminales, el tratamiento dialítico es esencial para mantener
la homeostasis, aunque no es tan eficiente como el riñón sano para remover
muchas sustancias, así como tampoco es capaz de reemplazar su función
endócrina, lo que lleva a múltiples anormalidades metabólicas que se ven
reflejadas en la piel. La frecuencia de las manifestaciones cutáneas es similar
en pacientes dializados como no dializados9.
Las manifestaciones cutáneas de la insuficiencia renal crónica abarcan
un espectro que va desde condiciones banales a otras con amenaza de vida y
pueden clasificarse en específicas e inespecíficas10:
13
Signos y síntomas inespecíficos
 Prurito
 Xerosis, ictiosis adquirida
 Cambios en la coloración de la piel
Hiperpigmentación
Palidez
Tono pálido-amarillento
 Alteraciones ungueales
 Elastosis
 Equimosis
 Escarcha urémica
Desordenes específicos
 Desordenes perforantes
 Calcificación metastásica
Calcificación nodular benigna (calcinosis cutis)
Calcifilaxis
 Dermatosis bullosa
Porfiria cutánea tarda
Pseudoporfiria
 Fibrosis nefrogénica sistémica
SIGNOS Y SÍNTOMAS INESPECÍFICOS DE LA IRC
Prurito
Constituye uno de los hallazgos más frecuentes, característicos e
irritantes de la insuficiencia renal crónica 11 ,
5, 12 , 9
. Su prevalencia es de
alrededor del 50% en los últimos estudios de series de casos12, 13, 14, 15. Puede
ser localizado o generalizado, aunque se lo describe con mayor frecuencia
localizado en dorso, abdomen y cabeza16, nocturno o a lo largo de todo el día.
14
El prurito severo, no sólo afecta la calidad de vida, si no que se lo asocia a peor
pronóstico y constituye un factor predictivo independiente para mortalidad; esto
se debería a una inflamación crónica subclínica17.
Su etiología se desconoce. Se lo relaciona directamente con el grado
de falla renal, el hiperparatiroidismo secundario, la anemia ferropénica, los
niveles séricos aumentados de urea, creatinina, fósforo, magnesio, calcio y
aluminio, la alta concentración de producto fosfocálcico, la proliferación de
mastocitos con niveles elevados de histamina y de serotonina,
la
hipervitaminosis A (los pacientes con falla renal exhiben niveles epidérmicos
aumentados de retinol -vitamina A preformada-), la proliferación de nervios
sensoriales enolasa positivos específicos en la epidermis y la deposición de
ciertos pruritógenos (β2-microgloblina, productos de la glicación avanzada) y
moléculas intermedias5,
9, 11, 12, 14, 17, 18
. El mayor tiempo bajo tratamiento
dialítico también estaría relacionado con el prurito así como los valores bajos
de albúmina en suero8, 14, 19. Se vincula al prurito en la IRC con el grado de
xerosis en estos pacientes6; sin embargo, se observa que a pesar de que la
integridad de la barrera cutánea se encuentra deteriorada, su capacidad de
recuperación de la permeabilidad parece íntegra y aunque la piel seca en
pacientes con IRC se asocia a niveles reducidos de glicerol en el estrato
córneo, la ultraestructura pareciera no verse afectada 20 . Otros factores
agravantes que se describen serían el descanso, el calor, la sudoración, la
vestimenta, el estrés psicológico y los alimentos21.
Se postula que un deterioro inmunológico, debido a la uremia por sí
misma o a la diálisis, jugaría un rol en la patogénesis del prurito urémico22. Se
cree que el estado proinflamatorio que presentan los pacientes en hemodiálisis,
desempeña un rol central en la patogénesis del prurito ya que se ha observado
un claro predominio de diferenciación de células T helper 1 sobre T helper 2 en
pacientes que lo padecen, así como también valores elevados de proteína C
reactiva e interleuquina 6. El uso de inmunosupresores y corticoides muestra
una
relación
negativa
con
el
prurito,
probablemente
por
su
efecto
antiinflamatorio19. Otros mecanismos menos entendidos de prurito incluyen
sensibilización antigénica a la diálisis, valores elevados de serotonina,
anormalidades
plasmáticas
de
ácidos
grasos
esenciales,
déficit
de
15
eritropoyetina y diálisis subóptima16. Se observa también que son más
propensos a padecer prurito moderado a severo, aquellos pacientes con
enfermedad
pulmonar,
insuficiencia
cardíaca
congestiva,
enfermedad
neurológica, ascitis, hepatitis C, valores de glóbulos blancos superiores a 6.700
céls/ml y aquellos que padecían prurito, previo al inicio del tratamiento
dialítico14,
15
. Por otro lado, se ha observado una prevalencia mayor en
hombres, esto se debería a múltiples factores, el uso de emolientes, más
instalado en el sexo femenino, sería una posible explicación15.
Secundario al prurito pueden observarse excoriaciones, liquen simple
crónico, koebnerización de dermatosis adquirida perforante, huellas por
rascado y prurigo nodular10,
11, 23
. Otras complicaciones serias incluyen:
privación del sueño, depresión, agotamiento, reducción de la calidad de vida e
ideas suicidas14, 16, 21. Se ha descripto que los episodios de prurito urémico se
exacerban por la noche en un 60 %21 por lo tanto es de esperar que tenga un
impacto negativo en la calidad de sueño y por último afectar el funcionamiento
físico y mental, ésto se menciona como un causal del mayor riesgo de
mortalidad (17%) que tienen los pacientes que lo padecen14.
Como diagnósticos diferenciales pueden mencionarse otras causas
de prurito como: enfermedad obstructiva de la vía biliar, trastornos endócrinos,
desórdenes mieloproliferativos, enfermedades malignas viscerales y trastornos
neurológicos y psiquiátricos. También deben descartarse escabiosis, dermatitis
atópica, dermatitis por contacto alérgica y reacciones alérgicas a componentes
de
la
diálisis.
Finalmente,
deben
excluirse
también,
reacciones
por
hipersensibilidad a drogas u otros10.
Para el manejo de esta afección contamos con la Capsaicina, un
alcaloide natural extraído de la planta del chile; en crema al 0,025% es efectiva
para el tratamiento del prurito localizado en las zonas más pruriginosas con
limitados efectos adversos. Es un analgésico tópico que disminuye la sustancia
P a nivel neuronal y previene su reacumulación. Otro tratamiento tópico
descripto cuando el prurito es localizado, es el Tacrolimus en ungüento al
0,03%, dos veces al día, durante 7 días en los sitios más afectados, que
demostró ser seguro y efectivo en tratamientos a corto plazo en pacientes con
16
prurito severo22. La fototerapia con UVB demostró grados variables de
efectividad, administrada dos veces por semana por cuatro semanas 5,
16
. Se
cree que suprime la liberación de histamina, reduce los niveles de vitamina A
en la epidermis y desactiva las sustancias circulantes pruritogénicas. Sin
embargo, aumenta el riesgo de cáncer de piel, sobre todo en pacientes de piel
clara que subsecuentemente son candidatos a ser trasplantados. La
Naltrexona, antagonista de los opiáceos, a dosis de 50 mg/día vía oral durante
7 días, demostró eficacia en el tratamiento del prurito16. Se describe también el
uso de Carbón activado por vía oral a dosis de 6 gr/día ingeridos dos horas
antes o una hora luego de las comidas u otras medicaciones. Teniendo en
cuenta que la histamina y la serotonina tendrían un rol crucial tanto en la
aparición como en la percepción del prurito, el Ondansetrón, inhibidor potente y
selectivo de los receptores serotoninérgicos, es una droga efectiva, segura y
bien tolerada para el tratamiento del prurito urémico en pacientes en diálisis, en
dosis de 4 mg, dos veces al día durante 3 meses18. La paratiroidectomía no
constituye una medida de rutina para el prurito urémico a menos que coexista
con hipercalcemia e hiperparatiroidismo16. El tratamiento curativo del prurito en
la IRC consiste en el trasplante renal10.
Xerosis
Constituye otro de los hallazgos más frecuentes, observándose en el
50 al 80% de los pacientes5, 6, 7, 9, 12. Su forma de presentación puede variar
desde
estados
descamativos
más
o
menos
intensos
hasta
formas
ictiosiformes24. Puede ser localizada o generalizada aunque se la observa con
mayor frecuencia en las extremidades, predominantemente en las superficies
extensoras de antebrazos, piernas y muslos5, 12. No sólo constituye un síntoma
muy molesto sino que además aumenta la predisposición a infecciones ya que
retrasa la curación de heridas13. También pueden observarse excoriaciones11,
liquenificación y fisuras6.
Relacionado con la xerosis puede encontrarse
además, pérdida de la extensibilidad de la piel, envejecimiento cutáneo precoz,
fotosensibilidad, elastosis y queratosis actínicas, aumento de la frecuencia de
queratoacantomas y atrofia cutánea24. La alteración de la queratinización
17
también puede manifestarse como ictiosis, hiperqueratosis plantar, atrofia y
elastosis6.
En su etiopatogenia se incrimina a: la reducción en el tamaño y la
función de las glándulas sudoríparas ecrinas y glándulas sebáceas, la
presencia de hiperglicemia por la menor hidratación del estrato córneo, la
alteración en el metabolismo de la vitamina A, cuyo contenido se encuentra
aumentado en la piel y el uso de diuréticos5,
12, 13
. Se la relaciona además con
la disminución de ácidos grasos esenciales linoleico y linolénico, disminución
de la enzima que transforma retinol en ácido retinoico, disminución del
clearance renal de la proteína de unión del retinol y acidez del manto cutáneo24.
La xerosis se encuentra sobre todo en pacientes en tratamiento hemodialítico7.
Como terapéutica se recomiendan duchas cortas con agua tibia, uso
de syndets y emolientes (por ejemplo urea 10%).
Hiperpigmentación
Es otra de las manifestaciones frecuentes, observadas en el 50-70%
de los pacientes5, 8, 9. Suele ser difusa con predominio en zonas fotoexpuestas.
También puede observarse como máculas hiperpigmentadas en palmas y
plantas y en forma difusa en mucosas8,
17, 25
.
El mecanismo implica tanto estrés oxidativo como formación de
sustancias precursoras de la melanina11. También se la relaciona con la
acumulación aumentada de melanina en el estrato basal de la epidermis y en la
dermis superficial debida a un aumento de hormona melanocito-estimulante β
por su reducida excreción renal y su pobre dializancia5,
12,
26
. La
hiperpigmentación se observa más en pacientes en tratamiento con inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina. A su vez, el tratamiento
hemodialítico de larga data se asocia con mayor pigmentación6. La diálisis
peritoneal continua ambulatoria es un factor protector de hiperpigmentación, así
como los antiácidos y la hiperuricemia11. También se le atribuye una
pigmentación aumentada a la hemosiderosis por reiteradas transfusiones a las
que son sometidos quienes padecen IRC y reacciones fotoalérgicas o
fototóxicas a medicamentos utilizados frecuentemente en estos pacientes como
18
la furosemida y el ácido nalidíxico que pueden dejar hiperpigmentación
residual24.
En la mayor parte de los estudios, la hiperpigmentación es refractaria
al tratamiento y suele agravarse en los pacientes en diálisis y se revierte con el
trasplante renal13. Se recomiendan medidas de cuidado a la exposición solar.
Alteraciones ungueales
Las alteraciones ungueales son frecuentes (50-70%)8,
9, 11, 27
. Se
observa al menos un tipo de alteración ungueal en el 60% de los pacientes con
IRC y en el 62% de los pacientes en tratamiento hemodialítico, siendo las
alteraciones más comunes las uñas mitad y mitad, la ausencia de lúnula y las
hemorragias en astilla27, 28. La prevalencia de los trastornos ungueales entre los
pacientes con IRC, se ve influenciada significativamente por los valores de
parathormona, lo que sugiere un posible rol del hiperparatiroidismo secundario
en el daño ungueal. La hemodiálisis no mejora los trastornos ungueales28, de
hecho, la prevalencia aumenta con el tiempo en diálisis, sobre todo las uñas
mitad y mitad29. En general, los trastornos ungueales se observan con mayor
frecuencia en los pacientes en hemodiálisis que en los que realizan diálisis
peritoneal, excepto las uñas pálidas que son más prevalentes entre estos
últimos8.
 Uñas mitad y mitad o uñas de Lindsay
Es una afección sistémica caracterizada por una decoloración rojiza,
rosada o amarronada del lecho ungueal distal que ocupa entre el 20 y el 60%
de la uña, con la porción ungueal proximal blanca opaca8. La decoloración no
desaparece con la presión16, ni se modifica con el crecimiento de la uña, lo que
implica que esta alteración se origina en el lecho ungueal y no en la matriz30.
Constituye la onicopatía más común (alrededor del 40%)7, 8. Su prevalencia
aumenta con el tiempo en diálisis y desaparecería con el trasplante renal5, 31.
En la histología se observa un aumento en el número de capilares
con disminución en el espesor de la pared de los mismos16.
19
Se cree que se debe a un acúmulo de gránulos de melanina
aumentado en las capas basales de la epidermis ungueal y en la lámina
ungueal5, 27. El mecanismo fisiopatológico no está del todo claro, una hipótesis
propone el aumento de la concentración tisular de la hormona estimulante de
melanocitos β, debido a su pobre dializancia16. En otros casos se ha
demostrado una densidad capilar incrementada por debajo de la lámina
ungueal27. Lindsay, de quien deriva su nombre, creía que se debía a una
constricción del retorno venoso del lecho ungueal, llevando a su decoloración32.
Se la relaciona también con largos períodos de uremia28.
Originalmente se consideraba que las uñas mitad y mitad eran
específicas de los trastornos urémicos; sin embargo, se las puede observar
también en la enfermedad de Kawasaki, la cirrosis, el déficit de zinc, la
enfermedad de Crohn y la pelagra. Por lo tanto, hay acuerdos en cuanto a que
son características de los pacientes urémicos, pero no son patognomónicas 27,
29
.
 Leuconiquia
Consiste en la pérdida de la transparencia de la lámina ungueal que
adquiere una coloración blanca opaca. Constituye uno de los cambios
ungueales más observados, con una prevalencia del 23%8, 9. Depende de la
causa de la IRC ya que se observa con mayor frecuencia si es de etiología
diabética e idiopática. La eritropoyetina y los niveles de fósforo son protectores
contra la aparición de esta manifestación11. La leuconiquia también podría ser
un signo de anemia9. Es significativamente más frecuente en pacientes
trasplantados renales que en pacientes hemodializados y controles31.
 Ausencia de lúnula
La lúnula visible depende del tamaño de la matriz ungueal, por lo
tanto, el tamaño de la matriz es directamente proporcional a la aparición de la
lúnula ya que consiste en la extensión distal de la matriz. La ausencia de lúnula
se observa en enfermedades caracterizadas clínicamente por onicólisis, uñas
distróficas, onicomadesis, traquioniquia, hiperqueratosis subungueal y a veces
en personas sanas. Se observa en pacientes con IRC en alrededor del 20% y
20
puede manifestarse en cualquier momento durante el curso de la hemodiálisis.
Sin embargo, se cree que es la falla renal por sí misma y no la hemodiálisis
específicamente, la que desempeña un rol en el desarrollo de la ausencia de
lúnula31. Es posible que este trastorno refleje una variedad de complejos
factores en hemodiálisis, incluidos cambios metabólicos en adición con la
anemia27, 31.
 Hemorragias en astilla
Son finas líneas longitudinales subungueales, color rojo oscuro o
café, que no desaparecen con la presión. Se las observa en el 10%
aproximadamente, sin embargo estas cifras no difieren de lo observado en la
población general, por lo tanto se cree que sean más probablemente
secundarias a traumatismos y no características de esta población8. Se
desconoce su patogenia exacta
pero la fragilidad capilar y la disfunción
trombocitaria son comunes en estos pacientes y contribuirían a su desarrollo.
El trasplante renal reduciría su frecuencia31.
 Onicólisis
Es el despegamiento de la lámina ungueal de su lecho distal y/o
lateral, conservando la unión con la matriz. La uña despegada tiene color
amarillento-blanquecino. Se la observa en el 7%. En condiciones normales, la
lámina ungueal se adhiere estrictamente al lecho ungueal, especialmente en la
banda onicocorneal. Esta zona representa una barrera anatómica y su
disrupción produce la separación de la lámina ungueal con onicólisis. La
onicólisis es un cambio ungueal muy común que se debe a causas tanto
locales como sistémicas. En pacientes con IRC estaría asociada a ciertos
fármacos que causarían fotosensibilidad que llevaría a la fotoonicólisis27.
 Líneas de Beau
Constituyen depresiones profundas en sentido transversal que se
inician en la matriz y progresan distalmente con el crecimiento ungueal. Se
asocian con defectos transitorios de la función de la matriz ungueal y pueden
ocurrir luego de enfermedades severas. Los trastornos metabólicos e
21
inflamatorios propios de la IRC podrían darle origen. La edad es un factor
protector y el uso de estatinas constituye un factor de riesgo11.
Discromía amarillenta
Consiste en una coloración cetrina de la piel que se debería al
depósito de pigmentos liposolubles como lipocromos y material carotenoide a
nivel de la epidermis y el tejido subcutáneo8,
26
. Este trastorno es
significativamente más prevalente en pacientes hemodializados que en los que
realizan diálisis peritoneal. La prevalencia de los trastornos pigmentarios
aumenta con respecto al tiempo en diálisis y sobre todo, la discromía
amarillenta. Es posible especular que la diálisis peritoneal es más efectiva para
remover estos pigmentos debido a que filtra partículas de un mayor peso
molecular que la hemodiálisis8.
Envejecimiento prematuro de la piel (elastosis actínica)
En los pacientes en tratamiento hemodialítico por largo tiempo, se
observa un aumento marcado del envejecimiento cutáneo preexistente con
arrugas amplias como signo de elastosis actínica y formación de comedones
que se asemejan al síndrome Morbus Favre-Racouchot13. Este hallazgo se
observa en el 13% de los pacientes6. Se ha descripto una relación directa entre
este envejecimiento prematuro y el tiempo con diálisis peritoneal23.
Alteraciones en el pelo
Se pueden encontrar alteraciones en cantidad, calidad y color del
pelo. Se reporta alopecia difusa, pelo escaso en el cuerpo, fragilidad capilar,
pelo opaco y seco. Este último se debería a la disminución de la secreción
sebácea5, 12. Estas alteraciones pueden ser debidas a anemia, hipervitaminosis
A, déficit nutricional, vitamínico y alteración en los niveles de oligoelementos24.
22
Escarcha urémica
Debido a que la aclaración de urea y otros productos se encuentra
reducida, estas sustancias se secretan por el sudor, depositándose en las
glándulas ecrinas. Los cristales de urato son blanco-amarillentos y aparecen en
cara cuello y brazos. Gracias a la hemodiálisis, ésta se ha convertido en una
presentación cutánea poco común12.
Equimosis
Se observa en el 10% de los pacientes. Tanto la equimosis como
otras anormalidades por sangrado, se observan en pacientes con falla renal
debido a defectos de la hemostasia primaria (fragilidad capilar aumentada,
disfunción plaquetaria y uso de heparina durante la diálisis)7.
Hiperqueratosis folicular
La hiperqueratosis folicular es la sobreproliferación de queratina en
los folículos pilosos. Se manifiesta clínicamente por pápulas foliculares
localizadas fundamentalmente en tronco y miembros, respetando palmas,
plantas y mucosas. Las espículas que la componen poseen proyecciones
digitiformes y puede aparecer sobre la cara, el cuello y el pecho. Constituye un
signo inespecífico de IRC.
DESORDENES ESPECÍFICOS DE LA IRC
Dermatosis perforante adquirida
La dermatosis perforante adquirida constituye un amplio espectro de
desórdenes donde se produce una eliminación transepidérmica de material
desde la dermis frente al mínimo daño de estructuras vecinas. Se observa, más
comúnmente, en
pacientes con insuficiencia renal en estadios terminales
(78%) y diabéticos (27%)33. En los pacientes con IRC se la observa en un
18%7. Esta dermatosis comparte características con las dermatosis perforantes
23
primarias (enfermedad de Kyrle, foliculitis perforante, colagenosis perforante
reactiva, elastosis perforante serpiginosa).
En general, las lesiones comienzan pocos meses después de iniciar la
diálisis. Se asocian a prurito renal y a diabetes mellitus. Consisten en pápulas o
nódulos umbilicados o crateriformes que, con frecuencia, poseen un tapón
queratósico central y pueden coalescer formando placas verrucosas,
distribuidas en zonas con folículos pilosos sujetas a fricción. Se localizan en las
zonas flexoras de las extremidades, pero también en tronco, cuello, cara y, más
raramente, cuero cabelludo34. En caucásicos las pápulas son rosadas, mientras
que
en
pieles
oscuras
se
observan
pápulas
amarronadas
o
hiperpigmentadas10. Suele haber koebnerización y prurito severo en un 70%33.
Por lo general las lesiones resuelven de forma espontánea con el desarrollo
continuo de nuevas lesiones10.
Los hallazgos histológicos son indistinguibles de los demás
desordenes perforantes y comparten características de todos ellos. Se observa
eliminación transepidérmica de varias sustancias como queratina, colágeno y
fibras elásticas33.
Se observan cuatro tipos de lesiones:
1) Invaginación epidérmica rellena con un tapón queratótico mezclado con
restos celulares y neutrófilos, hallazgos semejantes a la enfermedad de
Kyrle (45,5%).
2) Invaginación epidérmica con forma de copa rellena con un tapón
consistente en queratina, restos celulares y neutrófilos. Puede haber
acúmulos de colágeno orientados verticalmente en la base de las
lesiones. Con la coloración tricrómica de Masson se constata eliminación
transepidérmica de colágeno, consistente con colagenosis perforante
reactiva (36,4%).
3) Destrucción folicular con queratina y restos celulares y un infiltrado
mononuclear o mixto perifolicular, compatible con foliculitis perforante
(13,6%).
24
4) Invaginación epidérmica con forma de copa con restos celulares y en
dermis, fibras elásticas aumentadas y degeneradas. Con la tinción de Van
Gieson se ve eliminación transepidérmica de fibras elásticas, todo esto
compatible con elastosis perforante serpiginosa33.
Esta entidad se encuentra probablemente ligada al tratamiento
dialítico. Por otro lado su localización en zonas expuestas a trauma, la
presencia de prurito y fenómeno de Koebner hacen pensar que el traumatismo
superficial y suave sería un factor etiológico importante.
La biopsia cutánea es típicamente diagnóstica de esta enfermedad.
El diagnóstico diferencial debe hacerse con desórdenes perforantes primarios,
prurigo nodular, verrugas vulgares, queratoacantomas eruptivos, frinodermia
(piel de sapo), queratosis pilar y liquen plano hipertrófico35.
El manejo terapéutico es dificultoso. Pueden utilizarse corticoides
tópicos
de
alta
potencia,
corticoides
tópicos
oclusivos,
corticoides
intralesionales, aunque no previenen el desarrollo de nuevas lesiones. Los
retinoides tópicos, la vitamina A vía oral y los retinoides vía oral ofrecen
respuestas variables. Se describe también el uso de crioterapia y queratolíticos.
Se menciona el uso de radiación UVB23.
Calcificaciones metastásicas
La calcificación metastásica es la precipitación de sales de calcio en
un tejido normal debido a la alteración en el metabolismo fosfocálcico. Puede
afectar la vasculatura, la mucosa gástrica, los riñones, los pulmones y el tejido
cutáneo y subcutáneo.
En la IRC la calcificación cutánea puede presentarse en forma
benigna como una calcificación nodular (calcinosis cutis) o en cuadros severos
como la calcifilaxis.
 Calcificación nodular benigna (calcinosis cutis)
Consiste en un depósito de calcio en los tejidos subcutáneo y
cutáneo normales.
25
Clínicamente se
observan pápulas, placas y nódulos firmes,
indoloros, que pueden drenar en forma espontánea material blanquecino. Suele
comprometer zonas periarticulares y las yemas de los dedos, siendo estas
últimas dolorosas.
En la histopatología, en tinciones con hematoxilina-eosina, se
observa un material azul homogéneo (calcio) en dermis superficial o celular
subcutáneo. Ocasionalmente, adyacente a este depósito, se observan células
gigantes por cuerpo extraño. En la tinción de Von Kossa, los depósitos se tiñen
de negro.
En la fisiopatología interviene el clearance reducido de fosfato, que
acontece en la IRC, llevando a hiperfosfatemia. A esto se suma una producción
alterada de vitamina D, que resulta en una disminución de la absorción
intestinal con niveles de calcio reducidos. Esta hipocalcemia
estimula un
hiperparatiroidismo secundario que moviliza calcio y fosfato del hueso al suero.
Cuando el producto fosfocálcico se encuentra aumentado en el suero ocurren
las calcificaciones metastásicas.
En el manejo de esta patología se deben normalizar los niveles de
calcio y fosfato en el suero. Esto se puede alcanzar disminuyendo la ingesta de
fósforo en la dieta, el uso de ligadores de fósforo y la paratiroidectomía. Un
quelante del fósforo utilizado en nuestro país es el Sevelamer.
 Calcifilaxis
También denominada arteriolopatía urémica calcificante, consiste en
una necrosis cutánea progresiva secundaria a la calcificación de las paredes de
los vasos pequeños. Constituye una condición devastante con amenaza de
vida y alta mortalidad.
La patogénesis es multifactorial y permanece bajo especulaciones.
Los mecanismos de calcificación vascular subyacen al desarrollo de calcifilaxis.
El nivel de fosfato inorgánico elevado, ha sido considerado como uno de los
factores más importantes para el inicio de la calcifilaxis ya que generaría en el
musculo liso la expresión de marcadores osteogénicos y cambios fenotípicos
que predisponen a la calcificación36. Como factores de riesgo se mencionan:
26
agentes sensibilizantes como hiperparatiroidismo, IRC de cualquier causa,
producto fosfocálcico elevado (>60-75 mg2/dl2) y exposición a vitamina D10.
Aunque esto se encuentra en revisión ya que cada vez hay más reportes de
calcifilaxis en pacientes con niveles de parathormona, fosfato y producto fosfocálcico normales. Se describen agentes gatillantes de esta patología:
inmunosupresores, linfoma, transfusiones de sangre, calcitriol endovenoso,
HIV, trauma local, obesidad, hipoalbuminemia. Aunque también se describe
que el inicio de hemodiálisis podría precipitar esta patología; en este caso se
postula que una afluencia de calcio desde el dializado hacia la sangre del
paciente, sumado a la elevación del pH, debido al alto nivel de bicarbonato en
el dializado, lleva a la presencia de sustrato abundante en un entorno favorable
para la formación de complejo fosfocálcico37. El uso de ligadores de fosfato que
contienen calcio y de análogos de la vitamina D3 para el tratamiento del
hiperparatiroidismo secundario también estaría relacionado con la patogenia de
esta patología36.
Clínicamente, se caracteriza por la aparición súbita de lesiones cutáneas
en forma de máculas violáceas, dolorosas, induradas, que se agrupan
conformando placas y adoptan un patrón retiforme (tipo livedo reticular), con
bullas fláccidas, hemorrágicas, que tienden a necrosarse parcialmente, dejando
úlceras recubiertas por escaras necróticas. Son diseminadas y se localizan con
mayor frecuencia en extremidades inferiores, y en regiones con gran cantidad
de grasa subcutánea y, por lo general, respeta la cara34.
Los
hallazgos
histopatológicos
son
específicos
pero
no,
patognomónicos. Es propio de esta patología, el hallazgo de alteraciones a
nivel profundo, en dermis y tejido celular subcutáneo, por lo que la biopsia por
punch suele ser muy superficial y se recomienda biopsia por losange35.
Característicamente se observa calcificación medial con hiperplasia de la
íntima de pequeñas arterias y arteriolas de la dermis y el tejido celular
subcutáneo. En el interior de los vasos pueden observarse trombos de fibrina.
La epidermis suprayacente evidencia necrosis isquémica. Se observa un
depósito delicado de calcio rodeando lipocitos o una calcificación global de los
capilares septales en el tejido subcutáneo. También se describe paniculitis
27
lobular con necrosis adiposa y un proceso inflamatorio compuesto por
neutrófilos, linfocitos e histiocitos con raro compromiso septal10.
El diagnostico diferencial clínico de la calcifilaxis es amplio. Las
vasculitis sistémicas, incluidas la poliarteritis nudosa y la púrpura de Schöenlein
Henoch, se manifiestan como púrpura palpable que puede progresar a necrosis
cutánea. En las enfermedades del tejido conectivo como el lupus eritematoso
sistémico, el síndrome antifosfolipídico y el síndrome CREST (calcinosis,
enfermedad de Raynaud, disfunción de la motilidad esofágica, esclerodactilia y
telangiectasias) puede ocurrir una vasculitis clínicamente similar a la de la
calcifilaxis. En la crioglobulinemia, la criofibrinogenemia, la necrosis cutánea
por warfarina, el déficit de vitamina C, la gangrena aterosclerótica y en la
embolia por colesterol puede observarse livedo reticular. En sus estadios
iniciales, la calcifilaxis, puede ser imitada por una celulitis, una paniculitis (como
la pancreática) y un escleredema localizado. El compromiso distal es difícil de
diferenciar de una gangrena acral progresiva por diabetes. Deben excluirse
causas infecciosas como micosis profundas y fascitis necrotizante. Por último,
la hiperoxaluria primaria con oxalosis cutánea, puede ser indistinguible tanto
clínica como patológicamente de la calcifilaxis.
En el estudio de esta patología se deben incluir: los valores séricos
de nitrógeno ureico, creatinina, fosfato, calcio, y parathormona. Se deben
solicitar anticuerpos antinucleares, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos,
niveles de crioglobulinas y criofibrinógeno, serología para virus de la hepatitis B
y C, amilasa, lipasa. Se puede solicitar radiografía de la zona afectada donde
puede observarse una fina red lineal doble, aunque es poco específica. La
técnica más útil para su diagnóstico es la biopsia incisional
que debe ser
remitida para tinción con hematoxilina-eosina, cultivos e inmunofluorescencia
directa. Pueden realizarse también estudios hemodinámicos como ecografía
doppler, angiografía.
El pronóstico de esta patología es ominoso con un 60-80% de
mortalidad por sepsis, falla orgánica e inanición 23, 36. La localización proximal
de la necrosis tiene peor pronóstico de que la distal.
28
Como prevención primaria se deben reducir los niveles de fosfato y
de calcio y monitorizar sus valores plasmáticos, evitar el hiperparatiroidismo y
tratar la obesidad35. Cuando se inicia hemodiálisis en pacientes que tienen un
producto fosfocálcico aumentado, se recomienda normalizarlo al máximo
posible, mantener una adecuada hidratación, el uso de dializados reducidos en
calcio, evitar los análogos de la vitamina D3 y las medicaciones que contengan
calcio. Debido a que el tiosulfato de sodio previene la precipitación de
complejos fosfocálcicos, su uso empírico en tratamientos hemodialíticos
iniciales, sería efectivo para prevenir esta patología potencialmente mortal37.
En los pacientes con diagnóstico de calcifilaxis muchas de las
conductas terapéuticas tienen como objetivo corregir los trastornos metabólicos
en el fósforo y el calcio; se debe buscar normalizar el producto fosfo-cálcico y
controlar el hiperparatiroidismo secundario con dietas bajas en fosfato (<43
mg/d), hemodiálisis con calcio bajo y el uso de ligadores de fósforo dietarios sin
carbonato de calcio como el Sevelamer. Para evitar la hipercalcemia se
recomienda el uso de Cinacalcet, un modulador alostérico del receptor sensor
del calcio de la superficie de las células paratiroideas. Aumenta la sensibilidad
del receptor para ser activado por el calcio iónico extracelular, suprimiéndose la
liberación de hormona paratiroidea, al mismo tiempo disminuye los niveles de
fósforo y calcio séricos37. Se describe también el uso de bifosfonatos,
Pamidrontato endovenoso y Etidronato vía oral, asumiendo que modifican el
crecimiento de cristales, o la reabsorción, de hidroxiapatita de calcio. Estos
compuestos también pueden suprimir el acceso de los precursores de
osteoclastos en superficies del hueso y su posterior transformación en células
maduras y reducir la actividad de los macrófagos locales y la secreción de
citoquinas proinflamatorias. El Tiosulfato de sodio, administrado en forma
parenteral, también se utiliza con éxito. La alteración metabólica más
significativa es una acidosis anión gap elevado que puede promover el
catabolismo, la activación de los osteoclastos, y la descomposición ósea
subsiguiente (que a su vez puede estimular la secreción de parathormona). El
mecanismo de acción no es entendido, pero puede permitir la disolución de
calcio insoluble en los tejidos saturados como tiosulfato de calcio, que es
mucho más soluble que cualquier otra sal de calcio. También se ha demostrado
29
que tiene propiedades antioxidantes (a través de la regeneración de glutatión) y
puede restaurar la disfunción endotelial mediante la inducción de la síntesis de
óxido nítrico endotelial36.
La presencia de trombos arteriales en los cortes histológicos
lógicamente dictamina el uso de anticoagulantes seguros como los son las
heparinas de bajo peso molecular, por ejemplo la Fraxiparina36.
En los pacientes con hiperparatiroidismo, resulta beneficiosa la
paratiroidectomía parcial o total con autotrasplante de una glándula en el
antebrazo. Esta conducta se reserva para pacientes refractarios al tratamiento
médico.
La sepsis es la mayor causa de muerte en estos pacientes por lo que
el cuidado agresivo de las heridas es fundamental requiriendo debridación,
antibióticos sistémicos, vendajes al vacío, suturas no compresivas, apósitos
hidrocoloides, apósitos biológicos e injertos de piel. Las heridas son
extremadamente dolorosas por lo que el uso de analgésicos opioides está
indicado, preferentemente Fentanilo36.
Se deben minimizar los agentes gatillantes conocidos como:
obesidad, trauma local, inyecciones en el tejido adiposo proximal, transfusiones
e inmunosupresores.
El uso de corticoides es controvertido.
La terapia con oxígeno hiperbárico se considera beneficiosa en
aquellas heridas que no responden al manejo médico, la paratiroidectomía ni el
desbridamiento quirúrgico. El éxito del oxígeno hiperbárico, se basa en su
capacidad de aumentar la cantidad de oxígeno disuelto dentro de la sangre y
aumentar la entrega para cumplir con los requerimientos celulares. Esta terapia
implica típicamente, la respiración del paciente de oxígeno al 100% (a través de
una capucha o una máscara ajustada), mientras se lo expone a una presión
más alta que la presión atmosférica en una cámara hiperbárica sellada.
Presiones comúnmente utilizados para heridas problemáticas oscilan entre 2 y
2,4 atmósferas absolutas. Contrarrestando la hipoxia tisular local, la terapia
hiperbárica, mejora la cicatrización de la herida a través de la formación de
30
matriz de colágeno incluyendo la estimulación de la función de los fibroblastos
y la angiogénesis. La neoangiogénesis de la herida depende de un gradiente
de oxígeno desde la periferia normal de la herida hacia un centro hipóxico. Las
heridas en el tejido hipóxico no muestran este gradiente, mientras que la
terapia con oxígeno hiperbárico lo acentúan. Además, puede aumentar la
actividad bactericida de los neutrófilos debido a que éstos requieren oxígeno
molecular como un sustrato para la destrucción microbiana. La destrucción
oxidativa requiere de la producción de especies reactivas de oxígeno tales
como peróxido de hidrógeno, superóxido y radicales hidroxilo. El consumo de
oxígeno y la producción de superóxido durante el estallido respiratorio de los
neutrófilos están notablemente deprimidos por la hipoxia, proceso que se
invierte por la terapia hiperbárica. Una tensión de oxígeno superior es tóxica
para algunos microorganismos anaerobios (por ejemplo, Clostridium sp) y
bacteriostático para otros (incluyendo Escherichia coli y Pseudomona
aeruginosa). Los riesgos de esta terapia incluyen barotrauma como resultado
de los cambios de presión, efectos tóxicos directos del oxígeno, y las
consideraciones psicológicas. Los riesgos pueden ser minimizados mediante la
educación apropiada del paciente y los programas de tratamiento. El
barotrauma puede afectar a cualquiera de los gases que llenan el espacio
corporal, pero es más común (incidencia aproximadamente del 5 % ) en el oído
medio, donde típicamente se presenta como dolor durante el aumento de la
presión ambiente. El barotrauma pulmonar es extremadamente raro en el
ambiente de la cámara hiperbárica en particular debido a que la velocidad a la
que se cambia la presión ambiente es muy lenta. La toxicidad por oxígeno
incluye a los sistemas pulmonar y nervioso central. La toxicidad pulmonar de
oxígeno se manifiesta por una disminución reversible del volumen espiratorio
forzado que es dosis dependiente. El nivel de exposición a oxígeno en el
tratamiento de la calcifilaxis es demasiado bajo para causar toxicidad pulmonar
significativa. La toxicidad del oxígeno en el sistema nervioso central se
manifiesta como síntomas subjetivos variables o, de manera objetiva, como
convulsiones tónico-clónicas. Aunque las convulsiones son más comunes con
el aumento de la presión de oxígeno, ocurren, de vez en cuando, de forma
idiosincrásica. La incidencia de convulsiones en pacientes expuestos a terapia
hiperbárica a 2 atmósferas absolutas es aproximadamente de 1 en 5.000 a 1
31
en 10.000. Cuando los ataques ocurren se terminan rápidamente con la
remoción del oxígeno al 100 %. Las convulsiones causadas por la toxicidad al
oxígeno no suelen tener secuelas. El problema psicológico más importante es
la claustrofobia, que se observa en aproximadamente en el 1% de los
pacientes. La claustrofobia es más común en pequeñas cámaras monoplaza
(sólo el paciente) que en grandes cámaras multiplaza (varios pacientes y una
enfermera)36.
Dermatosis bullosas
Las porfirias son un conjunto de enfermedades de carácter hereditario o
adquirido que cursan con déficit de las enzimas específicas que intervienen en
la biosíntesis del grupo hemo y depósito de los productos intermedios de la
cadena de formación a distintos niveles. Las manifestaciones cutáneas de la
porfiria y la pseudoporfiria se deben al efecto de la radiación lumínica,
especialmente la que presenta una longitud de onda de entre 400-410 nm
(banda de Soret) sobre las porfirinas acumuladas en la piel, con liberación de
radicales libres que ocasionan daño tisular y determinan la aparición de
ampollas en zonas fotoexpuestas38.
 Porfiria cutánea tarda
La porfiria cutánea tarda constituye un desorden de la biosíntesis
hepática del hemo asociado a un déficit de uroporfirinógeno descarboxilasa. Se
la puede clasificar ampliamente en una forma sintomática, esporádica
(adquirida, tipo I) y otra hereditaria, autosómica dominante (tipo II). En la forma
adquirida, la uroporfirinógeno descarboxilasa es deficiente únicamente a nivel
hepático mientras que en la forma hereditaria, la enzima es deficiente en todos
los tejidos incluidos los eritrocitos y los fibroblastos cutáneos. Esta entidad era
un desorden frecuente de los pacientes en diálisis en la era pre eritropoyetina,
cuando la sobrecarga de hierro debida a las transfusiones era común. Es
probable que este trastorno sea menos frecuente ahora, aunque no existe
documentación de este cambio en la prevalencia de la enfermedad35.
32
Actúan como agentes gatillantes el alcohol, los estrógenos, el hierro,
los hidrocarburos policlorados, el hexaclorobenceno, las infecciones por VHB,
VHC y HIV.
Clínicamente se manifiesta con vesículas y bullas tensas distribuidas
en dorso de manos, rostro y ocasionalmente en pies. Como lesiones
secundarias se observan erosiones y costras. La cicatrización de las bullas
deja cicatrices residuales y formación quistes de millium. La piel es frágil y se
traumatiza fácilmente. Se observa hiperpigmentación de zonas fotoexpuestas,
coloración purpúrica de la región central del rostro e hipertricosis. Pueden
desarrollarse placas esclerodermiformes en zonas fotoexpuestas como
cubiertas.
En el laboratorio se hallan valores séricos elevados de hierro y
ferritina. Los valores de uroporfirinas en pacientes con IRC son similares o
mayores a los valores en pacientes con porfiria cutánea tarda que no padecen
IRC. Los pacientes con IRC que no están anúricos excretan mayores
cantidades de uroporfirina I más que de uroporfirina III, 8-carboxil uroporfirina y
7-carboxil porfirinas en orina.
Los niveles de isocoproporfirina III están
aumentados en heces. Mientras que los pacientes anúricos, al no tener
excreción urinaria de porfirinas, denotan niveles plasmáticos marcadamente
aumentados de uroporfirinas.
En la histopatología se observa vesiculación subepidérmica con muy
escasa o nula inflamación. La base de la bulla se encuentra corrugada con
respeto de las papilas dérmicas (festoneado). Se observa un suave
adelgazamiento de la membrana basal y de las paredes de los vasos que se
remarca con tinción de ácido periódico de Schiff. Se observan eosinófilos
intraepidérmicos con forma de gusanos compuestos por colágeno de la
membrana basal (tipo IV). En la inmunofluorescencia directa se observan
depósitos lineales de Ig G, C3 y fibrinógeno en un patrón granular en la unión
dermoepidérmica y alrededor de los vasos sanguíneos. Estos hallazgos son
útiles para distinguirla de otros desórdenes ampollares subepidérmicos como el
penfigoide ampollar, el lupus eritematoso ampollar, la epidermólisis bullosa
adquirida y la dermatosis ampollar por Ig A lineal35.
33
Debe realizarse diagnóstico diferencial con pseudoporfiria, otras
formas hereditarias de porfiria (como por ejemplo porfiria variegata,
coproporfiria hereditaria), reacciones fototóxicas asociadas a drogas, y
enfermedades bullosas subepidérmicas primarias como epidermólisis ampollar
adquirida y penfigoide ampollar.
En el manejo deben evitarse disparadores ambientales como alcohol
y estrógenos. Fotoprotección solar regular con bloqueantes físicos de amplio
espectro como óxido de zinc o dióxido de titanio para proteger contra la luz
UVA y en el espectro visible. La hemodiálisis estándar no es efectiva en
remover uroporfirinas. Las diálisis con alta tasa de flujo con dializadores de
polisulfato de alto flujo pueden reducir los niveles de porfirinas en el plasma, sin
embargo, esto es insuficiente para inducir la remisión clínica. El tratamiento de
elección de la porfiria cutánea tarda es la flebotomía semanal de 500 ml,
procedimiento que no es tolerado por los pacientes con IRC. En ellos, pueden
practicarse flebotomías de pequeños volúmenes (50-100 ml) semanales
durante un año, lo cual ha demostrado remisión. La administración de
Eritropoyetina en conjunto con flebotomías, moviliza los depósitos hepáticos de
hierro. Se requieren varios meses de tratamiento para la remisión completa. Se
pueden administrar quelantes del hierro como la Desferroxamina, aunque no en
forma indefinida. La Cloroquina, que estimula la solubilidad de las porfirinas y
facilita su excreción urinaria, no es útil en pacientes anúricos.
 Pseudoporfiria
La pseudoporfiria tiene las mismas características clínicas e
histológicas que la porfiria cutánea tarda con niveles de porfirinas normales o
ligeramente elevados en sangre, orina y heces38. Los medicamentos y
condiciones asociadas con el desarrollo de pseudoporfiria serían39:
34

Diálisis / hemodiálisis

Radiación ultravioleta A: exposición solar, fototerapia (PUVA), camas
solares

Fototerapia con UVB de banda estrecha

Drogas:
 Diuréticos: furosemida, clortalidona, butamida, triamterene/
hidroclorotiazida
 Antiinflamatorios no esteroides: naproxeno, diflunisal, ketoprofeno,
nabumetone, oxaprozina ,ácido mefenámico, rofecoxib, aspirina
 Antibióticos: ácido nalidíxico, tetraciclina, oxitetraciclina, ampicilinasulbactam, cefepime, fluoroquinolonas
 Antifúngicos: voriconazol
 Retinoides: isotretinoína, etretinato/acitretín
 Otros: eritropoyetina, amiodarona, 5-fluorouracilo, ciclosporina,
dapsona, carisoprodol, piridoxina, flutamida, anticonceptivos orales,
Coca-cola.
Se desconocen los mecanismos fisiopatológicos exactos que llevan a
la pseudoporfiria. La formación de metabolitos fototóxicos en individuos
genéticamente predispuestos sería un gatillo para el desarrollo de las lesiones
ampollares. Los radicales libres de oxígeno se encuentran incriminados en la
génesis, en pacientes hemodializados.
Para su manejo se debe suspender el agente causante e instaurar
una adecuada fotoprotección junto con el uso de esteroides tópicos. También
se describe el uso de N-acetilcisteína 600 mg/d por vía oral. La suspensión de
la misma conduce a una recurrencia de las lesiones ampollares. Los pacientes
en hemodiálisis y diálisis peritoneal tienen un alto riesgo de estrés oxidativo
debido a una deficiencia de glutatión en la sangre y los eritrocitos. La Nacetilcisteína es un precursor de glutatión que presenta propiedades
antioxidantes y puede reducir los niveles de creatinina sérica. N-acetilcisteína
también se utiliza como terapia profiláctica de la nefropatía por contraste, ya
que evita el aumento del estrés oxidativo después de la infusión de contraste39.
35
Fibrosis sistémica nefrogénica
Inicialmente
llamada
dermopatía
fibrosante
nefrogénica,
el
reconocimiento de compromiso orgánico difuso, impuso la nueva terminología:
fibrosis sistémica nefrogénica35,
40
. Es una entidad poco frecuente, se la
observa en el 1% de los pacientes con IRC6. Constituye una enfermedad que
afecta piel y tejido subcutáneo y, más raramente, músculo esquelético,
diafragma y miocardio, y se asemeja a la esclerodermia y al escleredema. La
mayoría son pacientes de mediana edad, puede afectar niños y ancianos.
Se desconoce la etiología exacta, es un proceso que sólo afecta a
pacientes con nefropatía, la mayoría en diálisis. Fue inicialmente reportada en
el año 1997 y, posteriormente, en el año 2006, se describió que aparece en los
pacientes a los que se les ha realizado una resonancia magnética con gadolinio
como medio de contraste endovenoso40, 41 . El gadolinio se excreta casi en
forma exclusiva por el riñón, de manera que tiene una marcadamente
prolongada vida media en pacientes con IRC, incluso en diálisis40. Este posible
efecto colateral se debería a la disociación del complejo gadolinio-ligando en el
ión metálico y el ligando que se vería facilitada por la acidosis metabólica de los
pacientes en IRC; el gadolinio libre tiene una solubilidad pobre en los tejidos
de pacientes con IRC capaz de formar precipitados de sales con aniones como
el fosfato depositándose en el intersticio muscular, óseo, hepático, cutáneo y
de otros órganos y causando una infiltración inicialmente escasa de células
inflamatorias que serían fibrocitos circulantes41. La administración de hierro
intravenoso durante la sesión de hemodiálisis puede incrementar el riesgo de
fibrosis sistémica nefrogénica mediante el efecto de hierro libre en la acidosis
metabólica, y la liberalización del gadolinio del quelante. También la
hipercalcemia puede competir con la molécula de gadolinio por unirse al
quelante promoviendo la transmetilación. La hiperfosfatemia puede favorecer el
depósito tisular de gadolinio libre aumentando el riesgo de fibrosis 42 . Otras
condiciones asociadas a un estado proinflamatorio concurrente que se
describen como factores de riesgo para esta patología son: cirugía reciente,
procedimientos vasculares, estados hipercoagulables, infecciones y episodios
trombóticos, sugiriendo una injuria endotelial que actuaría como cofactor43.
36
Clínicamente se produce un engrosamiento y endurecimiento simétrico
de la piel de extremidades, y en ocasiones del tronco, aunque por lo general,
respeta la cara. La presentación es simétrica, de distal a proximal con invasión
de nalgas y tórax en algunos casos42. La zona más frecuentemente afectada es
la región desde los tobillos a la mitad de los muslos, y al principio puede
confundirse con una celulitis. Al inicio las lesiones son pápulas eritematosas o
color “carne rosada” para luego coalescer en placas firmes, induradas, que
después se vuelven "leñosas" con una superficie en piel de naranja. El
engrosamiento progresivo de la piel sobre las articulaciones limita la movilidad
resultando en contracturas34,
35
. Como manifestaciones extracutáneas se
describen placas amarillas en escleras, quejas por debilidad muscular,
parestesias, ardor, prurito y dolor profundo óseo, en costillas y caderas. Los
pacientes severamente afectados pueden verse imposibilitados a deambular y
confinados a una silla de ruedas o presentar extensión completa de las
articulaciones de brazos, manos, piernas y pies. Aproximadamente un 5 % de
los pacientes tiene un curso rápidamente progresivo (fulminante)44.
Como hallazgo histopatológico se destaca un incremento en el número
de células fusiformes en la dermis con depósito de fibras de colágeno y edema.
Las células son positivas en el citoplasma a CD34 y procolágeno I.
Progresivamente, el espacio entre estas células y las fibras, es ocupado por
mucina, que es positiva en la tinción con alcian blue6, y colágeno inmaduro. La
presencia de bandas densas y fibrosas extendidas en el celular subcutáneo se
correlaciona con el hallazgo clínico de piel dura y firme. Típicamente hay
ausencia de proceso inflamatorio35.
La radiografía de los sitios afectados revela calcificación de los tejidos
blandos44.
Como diagnósticos diferenciales podemos enunciar otros desórdenes
fibrosantes como morfea, esclerosis sistémica, fascitis eosinofílica, amiloidosis
por β2 microglobulina, escleromixedema, reumatismo fibroblástico, Morbus
Köhlmeier-Degos, necrobiosis lipoídica y síndrome mialgia-eosinofilia41. En
determinados casos sería apropiado el estudio de ANA, serología para
hepatitis, porfirinas, paraproteínas y evaluación tiroidea.
Para prevenir esta condición se debe desaconsejar el uso de gadolinio
en pacientes con IRC40 o, al menos, corregir
la acidosis metabólica
37
previamente al uso del contraste y una diálisis adecuada en menos de tres
horas después de recibir el gadolinio41, 42. Los pacientes con IRC que no estén
en tratamiento renal sustitutivo y que reciban bajas dosis de contraste, tienen
menos riesgo que pacientes anúricos que reciben dosis más altas. No existe un
consenso acerca de la intervención a realizar en pacientes en diálisis
peritoneal. La única garantía sería evitar los contrastes con gadolinio y utilizar
otros estudios en pacientes de alto riesgo como el descripto42. La resonancia
magnética como prueba diagnóstica en pacientes con insuficiencia renal debe
considerarse como segunda opción, favoreciendo las pruebas de tomografía
axial
computarizada,
especialmente
en
pacientes
con
IRC.
Las
recomendaciones para el uso de agentes de contraste que contengan
gadolinio,
en
pacientes
con
insuficiencia
renal
avanzada,
deberán
individualizarse y tomarse en cuenta multidisciplinariamente por equipos
formados por internistas, radiólogos y nefrólogos.
No existe ninguna medida individual que mejore la evolución de esta
condición, hay una falta de tratamiento efectivo, siendo la mayoría de las
opciones terapéuticas de un carácter anecdótico y basadas en casos aislados
de no mucha evidencia científica, al carecer la literatura de series
aleatorizadas. A medida que se conozcan mejor los mecanismos patogénicos,
las terapias serán más efectivas. Se debe iniciar en forma precoz masoterapia
y terapia física para mejorar el rango de movilidad de las articulaciones en
contracción41, particularmente la natación44. Estudios han demostrado eficacia
de corticoides orales en dosis inmunosupresoras, corticoides tópicos oclusivos,
Calcipotriol bajo oclusión, plasmaféresis, Imatinib, Talidomida, Pentoxifilina,
terapia con inmunoglobulina endovenosa en altas dosis.
Se describe la terapia liviana ultravioleta en la gama de onda larga UVA1 (340-400 nm) como una opción potencialmente viable, ya que penetra
profundamente en dermis y parte superficial de tejido celular subcutáneo45. Se
cree
que
la
fototerapia
UV-A1
disminuye
la
síntesis
de
colágeno,
reblandeciendo las lesiones fibróticas de esta patología. Se observó que los
niveles
de
ARN
mensajero
de
procolágeno
I
y
III
se
encuentran
substancialmente elevados en piel comprometida comparada con piel sana.
Valores elevados de factor transformador del crecimiento β1 y de ARN
mensajero del factor de crecimiento del tejido conectivo, indicarían que la
38
patogénesis de esta afección podría implicar una señalización excesiva por
estas dos citoquinas profibróticas. El tratamiento con UV-A1 normalizó los
valores elevados de ARN mensajero del factor transformador del crecimiento
β1, factor del crecimiento del tejido conectivo y procolágeno I y III en piel
comprometida46. Además, la fototerapia UV-A1 se utiliza en forma satisfactoria
en otras condiciones esclerosantes de la piel. Así se ha visto que reduce la
induración con disminución del dolor y el prurito y, en ciertos casos, se
recupera la movilidad articular. Se administra 3 veces/semana, comenzado con
una dosis baja a mediana (30-60 J/cm2) que se va aumentado a dosis alta (120
J/cm2) de UV-A1. La mejora pico se observa luego de los 41-50 tratamientos.
Debido a la rapidez y facilidad con las que la fototerapia puede ser instituida, se
la considera una potencial opción de tratamiento para la fibrosis sistémica
nefrogénica45.
Otra terapia que se describe como efectiva es la fotoféresis
extracorpórea, pero es más invasiva, requiere un acceso venoso periférico de
gran calibre o un acceso venoso central, tiene mayores efectos adversos como
hipotensión, síntomas gripales y anemia y es más costosa. La terapia con
psoralenos y UVA (PUVA) también demostró resultados prometedores, sin
embargo requiere la ingesta vía oral de psoralenos con los efectos adversos
concomitantes. Aún así, los datos son limitados y hacen falta estudios. Se ha
observado mejoría significativa tras la normalización de la función renal, ya sea
en forma espontánea o como resultado del trasplante renal.
39
Conclusiones
La piel constituye un espejo de múltiples enfermedades sistémicas,
incluida la falla renal.
Las manifestaciones cutáneas de la IRC constituyen un amplio espectro
de condiciones benignas a enfermedades serias.
Los trastornos dermatológicos se incrementan con el aumento en la
severidad y duración de la disfunción renal.
El tratamiento dialítico puede perpetuar sucesivamente muchos de estos
trastornos.
La evaluación apropiada conlleva un diagnóstico correcto con una
intervención adecuada, minimizando los efectos adversos.
El manejo oportuno de trastornos benignos como el prurito, la
hiperpigmentación y la xerosis con medidas profilácticas sencillas como
emolientes,
protectores
solares,
brinda
gran
confort
y
mejora
ampliamente la calidad de vida en pacientes que ya la tienen
comprometida por su enfermedad renal de base.
Existen manifestaciones cutáneas de la IRC de enfermedades mortales
que deben ser abordadas con urgencia para mejorar la sobrevida.
El rol del dermatólogo consiste en detectar estas patologías y saber
manejarlas en forma adecuada.
40
Bibliografía
1 . Ribes EA. Fisiopatología de la insuficiencia renal crónica. An Cirugía
Cardíaca Vasc 2004;10(1):8-13.
2 . Vanholder R, De Smet R. Pathophysiologic effects of uremic retention
solutes. J Am Soc Nephrol 1999;10:1815-23.
3. Arsov S, Graaff R, van Oeveren W et al. Advanced glycation end-products
and skin autofluorescence in end-stage renal disease: a review. Clin Chem Lab
Med 2014;52(1):11-20.
4. Nemcsik J, Kiss I, Tislér A. Arterial stiffness, vascular calcification and bone
metabolism in chronic kidney disease. World J Nephrol 2012;1(1):25-34.
5 . Sultan MM, Mansour HH, Wahby IM et al. Cutaneous manifestations in
egyptian patients with chronic renal failure on regular hemodialysis. J Egypt
Women Dermatol Soc 2010;7(1):49-55.
6. Khanna D, Singal A, Kalra OP. Comparison of cutaneous manifestations in
chronic kidney disease with or without dialysis. Postgrad Med J 2010;86:641647.
7 . Thomas EA, Pawar B, Thomas A. A prospective study of cutaneous
abnormalties
in
patient
with
chronic
kidney
disease.
Indian
J
Nephrol 2012; 22(2):116-20.
8 . Picó MR, Lugo-Somolinos A. Cutaneous alterations in the patients with
chronic renal failure. Int J Dermatol 1992;31(2):860-3.
9. Amatya B, Agrawal S, Dhali T et al. Pattern of skin and nail changes in
chronic renal failure in Nepal: A hospital-based study. J Dermatol 2008;
35:140-5.
10 . Robinson-Bostom L, DiGiovanna JJ. Cutaneous manifestations of endstage renal disease. J Am Acad Dermatol 2000;43(6):975-86.
11. Fernández Sánchez M, Orozco Topete R, Correa Rotter R et al. Dermatosis
en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en diálisis peritoneal. Med
Cutan Iber Lat Am 2011;39(3):106-11.
12. Udayakumar P, Balasubramanian S, Ramalingam KS et al. Cutaneous
manifestations in patients with chronic renal failure on hemodialysis. Indian J
Dermatol Venereol Leprol 2006;72(2):119-25.
41
13. Avermaete A, Altmeyer P, Bacharach-Buhles M. Skin changes in dialysis
patients: a review. Nephrol Dial Transplant 2001;16:2293-6.
14. Pisoni RL, Wikström B, Elder SJ, et al. Pruritus in haemodialysis patients:
international results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study
(DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2006;21:3495-505.
15. Mistik S, Utas S, Ferahbas A. An epidemiology study of patients with uremic
pruritus. JEAD 2006;20:672-78.
16 . Kurban MS, Boueiz A, Kibbi AG. Cutaneous manifestations of chronic
kidney disease. Clin Dermatol 2008;26(3):255-64.
17. Narita I, Alchi B, Omori K et al. Etiology and prognostic significance of
severe uremic pruritus in chronic hemodialysis patients. Kidney Int 2006;
69:1626-32
18. Balaskas EV, Bamihas GI, Karamouzis M et al. Histamine and serotonin in
uremic
pruritus:
effect
of
ondansetron
in
CAPD-pruritic
patients.
Nephron1998;78:395-402
19 . Kimmel M, Alscher M, Dunst R. The role of micro-inflammation in the
pathogenesis of uraemic pruritus in haemodialysis patients. Nephrol Dial
Transplant 2006;21:749-55.
20. Yosipovitch G, Duque MI, Patel TS. Skin barrier structure and function and
their relationship to pruritus in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant
2007;22:3268-72.
21. Yosipovitch G, Zucker I, Boner G et al. A questionnaire for the assessment
of pruritus: validation in uremic patients. Acta Derm Venereol 2001;81:108-11.
22 . Pauli-Magnus C, Klumpp S, Alscher DM et al. Short-term efficacy of
tacrolimus ointment in severe uremic pruritus. Perit Dial Int 2000;6:802-3.
23. Fernández Sánchez M, Orozco Topete R. Dermatosis en pacientes con
insuficiencia renal crónica terminal. Dermatología Rev Mex 2011;55(6):352-8.
24 . Fernández Bussy RA, Porta guardia CA, Cabrini JM. La piel en la
insuficiencia renal y en trastornos metabólicos y dietarios. Enfermedades de la
piel: bases para su atención primaria. 3ª ed, Rosario, UNR editora, 2006, 36372.
42
25. Koduru S, Delhi N, Parvathina SN et al. Cutaneous and nail changes in
patients of chronic kidney disease: observations in a tertiary care unit from
South India. Hemodialysis International 2013;17:468-70.
26. Lai CF, Kao TW, Tsai TF et al. Quantitative comparison of skin colors in
patients with ESRD undergoing different dialysis modalities. Am J Kid Dis
2006;48(2):292-300.
27. Salem A, Mokadem SA, Attwa E et al. Nail changes in chronic renal failure
patients under haemodialysis. JEADV 2008;22:1326-31.
28. Dyachenko P, Monselise A, Shustak A et al. Nail disorders in patients with
chronic renal failure and undergoing haemodialysis treatment: a case-control
study. JEADV 2007;21:340-4
29 . Tercedor J, lópez Hernández B, Ródenas JM. Nail diseases in
haemodialysis patients: case-control study. Br J Dermatol 2001;144:445-6.
30. Markova A, Lester J, Wang J et al. Diagnosis of common dermopathies in
dialysis patients: a review and update. Diagnostic challenges in hemodialysis
patients. Semin Dial 2012;25(4):408-18.
31. Saray Y, Seçkin D, Tülin Güleç A et al. Nail disorders in hemodialysis
patients and renal transplant recipients: a case-control study. J Am Acad
Dermatol 2004;50(2):197-202.
32. Lindsay PG. The half-and-half nail. Arch Intern Med 1967;119: 583-7.
33 . Saray Y, Seckin D, Bilezikci B. Acquired perforating dermatosis:
clinicopathological features in twenty-two cases. J Eur Acad Dermatol Venereol
2006;20(6):679-88.
34. Saenz de Santa María ML. Manifestaciones cutáneas de las enfermedades
sistémicas. Rev Med Clin Condes 2011;22(6):749-56.
35. Cordova KB, Oberg TJ, Malik M et al. Dermatologic conditions seen in endstage renal disease. Semin Dial 2009;22(1):45-55.
36 . Rogers NM, Teubner DJ, Coates TH. Calcific Uremic Arteriolopathy:
Advances in Pathogenesis and Treatment. Seminars in Dialysis 2007;20(2):
150-7.
37. Sandhu G, Casares P, Ranade P et al. Acute calciphylaxis precipitated by
the initiation of hemodialysis. Clin Nephol 2013;80(4):301-5.
43
38. Pérez L, Fernández-Redondo V, Toribio J. Porfiria cutánea tarda en una
paciente hemodializada. Actas Dermosifiliogr 2006;97(2):115-7.
39. Guiotoku MM, Pereira FP, Miot HA, et al. Pseudoporphyria induced by
dialysis treated with oral N-acetylcysteine. An Bras Dermatol 2011;86(2):383-5.
40 . Marckman P, Skov L, Rossen K et al. Nephrogenic systemic fibrosis:
suspected causative role of gadodiamide used for contrast-enhancedmagnetic
resonance imaging. J Am Soc Nephrol 2006;17:2359-62.
41 . Grobner T. Gadolinium - a specific trigger for the development of
nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol
Dial Transplant 2006;21:1104-8.
42. Ortega LM, Contreras G, Lenz O. ¿Dermopatía fibrosante nefrogénica o
fibrosis sistémica nefrogénica? ¿Qué es lo que sabemos y qué debemos
aprender? Nefrología 2009;29(2):109-17.
43. Posada García C, Dávila P, Batalla A et al. Fibrosis sistémica nefrogénica.
Piel 2012;27:552-4.
44. Cowper SE. Nephrogenic Fibrosing Dermopathy [NFD⁄ NSF Website].
2001–2007. Available at http://www.icnfdr.org. Accessed 26/04/2014.
45. Tran KT, Prather HB, Cockerell CJ et al. UV-A1 therapy for nephrogenic
systemic fibrosis. Arch Dermatol 2009;145:1170-4.
46. Kafi R, Fisher GJ, Quan T et al. UV-A1 phototherapy improves nephrogenic
fibrosing dermopathy. Arch Dermatol 2004; 140:1322-24.
44