número 1 del año 2008 U T I C A Sitagliptina (DCI) No supone avance terapéutico: La novedad no aporta ventajas frente a otros medicamentos ya disponibles en la indicación para la que ha sido autorizado. NUEVO PRINCIPIO ACTIVO DENOMINACIÓN Sitagliptina (DCI) É MARCA REGISTRADA (LABORATORIO) Januvia® (Merck Sharp & Dohme) E R A P GRUPO TERAPÉUTICO A10BH01 - Inhibidores de la DPP-4 (dipeptidil-peptidasa-4) COSTE TRATAMIENTO/DÍA COMPARATIVO Principio Activo Sitagliptina Glibenclamida 0,06 € Glipizida 0,38 € Metformina 0,12 € Pioglitazona Rosiglitazona coste diario en euros 2,00 € (*) 2,03 € 1,85 € T Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud. D E N O V E D A D RESUMEN – La sitagliptina (SI) es un antidiabético oral que actúa con un nuevo mecanismo de acción, aumentando los niveles de incretinas, lo que provoca un incremento de la secreción de insulina y reduce la de glucagón. – Su uso ha sido autorizado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en combinación con metformina (ME), sulfonilureas, o glitazonas como terapia doble; y, combinado con ME y sulfonilureas, en triple terapia. – El tratamiento combinado ME+SI consigue una eficacia similar a metformina + glipizida (ME+GP) y a metformina + rosiglitazona (ME+RO) en la reducción de los valores de la hemoglobina glicosilada (HbA1c). La adicción de SI al tratamiento con metformina + glimepirida (ME+GL) consigue una reducción adicional en los niveles HbA1c. – La incidencia de hipoglucemias observadas con (ME+SI) fue menor que la observada con (ME+GP). No obstante, cuando SI se utiliza junto a GL, con o sin ME, aumenta la incidencia de hipoglucemias. – Dado que su mecanismo de acción se basa en la inhibición de un enzima con numerosos sustratos del organismo resulta necesario disponer de más datos sobre su seguridad a largo plazo. – Queda por establecer su eficacia frente a otros antidiabéticos orales, especialmente en cuanto a sus efectos a largo plazo sobre la morbi-mortalidad asociada a la DM2. Clasificación No valorable. Información insuficiente: La bibliografía disponible sobre la novedad es insuficiente, poco concluyente o no se dispone de ensayos clínicos de calidad frente a comparadores adecuados, lo que no permite identificar su grado de aportación terapéutica. Modesta mejora terapéutica: La novedad aporta ventajas relacionadas con la comodidad posológica y/o el coste del tratamiento. No supone avance terapéutico: La novedad no aporta ventajas frente a otros medicamentos ya disponibles en la indicación para la que ha sido autorizado. Importante mejora terapéutica: La novedad representa una clara ventaja en términos de eficacia y/o seguridad frente a las alternativas terapéuticas disponibles para la misma indicación o condición clínica. La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con precaución. Las fichas de novedades terapéuticas, editadas por el CADIME informan sobre nuevos principios activos introducidos en España y/o nuevas indicaciones de medicamentos ya comercializados, con especial interés en el ámbito de la Atención Primaria de Salud, con el objetivo de fomentar el uso racional de los medicamentos entre los profesionales de la salud de Andalucía. La clasificación de cada medicamento ha sido asignada de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco. I Se recuerda la gran importancia de notificar al Centro Andaluz de Farmacovigilancia las sospechas de reacciones adversas de los nuevos medicamentos. Centro Andaluz de Información de Medicamentos F C H A Aporta en situaciones concretas: La novedad puede ser de utilidad en alguna situación clínica y/o en un grupo determinado de pacientes. CADIME. EASP. Campus Universitario de Cartuja, Cuesta del Observatorio, 4 Ap. Correos 2070, 18080 Granada.Telf.: 958 027 400, Fax: 958 027 505 e-mail: cadime.easp@juntadeandalucia.es www.easp.es CÓMO ACTÚA Es el primer medicamento disponible para administración oral de los que actúan como inhibidor de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4), enzima que cataboliza las incretinas. Estas hormonas aumentan la secreción de insulina y reducen la de glucagón, normalizando la glucemia (1). Se absorbe rápidamente, siendo su biodisponibilidad oral del 87% y su vida media de 10-12 horas. Se metaboliza en pequeña proporción por el citocromo P450 (CYP3A4), excretándose inalterada por la orina en un 80% (1,2). EFICACIA Se dispone de diversos ensayos clínicos en los que se ha evaluado la eficacia de SI en terapia combinada. En su mayoría, se trata de estudios realizados en combinación con ME (3-5), o con pioglitazona PI (6); tan sólo se ha publicado un ensayo en triple terapia, en combinación con ME y GL (7). En los anteriores estudios se empleo como variable principal de eficacia el grado de reducción en los valores de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) (3-7). En los estudios realizados en terapia combinada con ME, de similar diseño y realizados durante 24 (3) y 30 (4) semanas, la adición de SI al tratamiento previo con ME produjo diferencias significativas en la reducción de los valores de la HbA1c: -0,65% (3) y -1,0% (4). Durante 52 semanas, se comparó la eficacia del tratamiento con SI+ME frente a GP+ME. Las reducciones de HbA1c fueron de -0,51% con SI y de -0,56% con GP. Conviene resaltar que se registraron unos porcentajes elevados de interrupción del tratamiento en ambos grupos (34% con SI y 29% con GP); principalmente como consecuencia de falta de eficacia en el 15% y 10% de los casos, respectivamente (8). En otro estudio de 18 semanas de duración realizado en 273 pacientes se comparó SI+ME frente a RO, RO+ME, y frente a placebo+ME. Las disminuciones observadas en la HbA1c respecto al grupo placebo fueron: -0,51% con SI y -0,57% con RO; no observándose diferencias significativas entre la doble terapia SI+ME y RO+ME (9). Por otra parte, en pacientes no controlados adecuadamente con PI, el tratamiento combinado con SI se asoció a una diferencia significativa en la reducción de la HbA1c, respecto a PI+ placebo (6). Finalmente, se ha publicado un estudio, en el que se comparó el tratamiento con SI+GL asociado a ME frente a placebo+GL asociado a ME, observándose unas diferencias en la reducción de la HbA1c con SI respecto a placebo del 0,74%-0,89% (7). SEGURIDAD Las reacciones adversas más frecuentes asociadas a SI han sido: dolor abdominal, dispepsia, bronquitis, escalofríos, nasofaringitis, absceso dental, lesión de menisco, osteoartritis, congestión nasal y dermatitis de contacto (2). En los estudios realizado con SI, tanto en monoterapia como en combinación con ME o PI, el riesgo de hipoglucemia fue similar al del grupo placebo. Así, en el estudio en el que se comparaba ME+GP frente a ME+SI se registraron más hipoglucemia con GP (32%) que con SI (4,9%). No obstante, en otro estudio (7), se observó una mayor incidencia de hipoglucemias con SI (12,2%) cuando se combina con GL, o con GL+ME (5). En combinación con ME, el tratamiento con SI origina una ligera disminución del peso (0,7 Kg); y un ligero aumento cuando se asocia a PI. En períodos de hasta 24 semanas, los estudios muestran que SI parece tener un efecto neutro sobre el peso corporal similar al observado en el grupo placebo (12). Junto a las incretinas, otras hormonas gastrointestinales, neuropéptidos, citoquinas y quimioquinas son sustratos de la enzima DPP-4 que desempeña un importante papel en el sistema inmunitario. Se desconoce si la inhibición a largo plazo de esta actividad podría originar efectos adversos (13). SI se ha asociado a un aumento en la BIBLIOGRAFÍA frecuencia de neoplasias hepáticas en animales de experimentación (ratas) (14). OTRAS ALTERNATIVAS Las modificaciones en el estilo de vida (dieta y ejercicio físico) son la base del tratamiento de la DM2. Los pacientes que no responden adecuadamente a estas intervenciones pueden ser tratados con antidiabéticos orales. En el momento actual, el tratamiento en monoterapia con ME se considera terapia de primera elección (15); mientras que, la asociación de ME junto a una sulfonilurea se reserva para los pacientes que no controlan su glucemia de forma adecuada con la monoterapia. La asociación de ME junto a una glitazona (pioglitazona, rosiglitazona) sólo se recomienda como alternativa cuando el tratamiento con una sulfonilurea está contraindicada o no se tolera (14,16). LUGAR EN TERAPÉUTICA Establecer el papel de SI, como tratamiento combinado de la DM2 resulta complicado, dada la limitación de los estudios disponibles. Ningún ensayo clínico ha sido lo suficientemente largo para estudiar variables de relevancia clínica en diabetes. En este sentido, sería necesario conocer el impacto sobre los factores de riesgo cardiovascular, la incidencia de las complicaciones micro y macrovasculares asociadas a la diabetes; y, en último término sobre la mortalidad, para poder establecer el papel en terapéutica de este antidiabético oral. Así mismo, y al existir un importante número de sustratos sobre los que actúa la enzima DPP-4 (inhibida por la SI), sería necesario disponer de más datos sobre su perfil de seguridad a largo plazo. gliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients 1- Ficha técnica de Januvia®. Laboratorio Merck Sharp & with type 2 diabetes inadequately controlled in metformin Dohme. Fecha de revisión 19 de diciembre de 2007. alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. 2- Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Diabetes Obes Metab 2007; 9(2): 194-205. Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). Januvia® 9- Scott R et al. Efficacy and safety of sitagliptin when added DCI: sitagliptina. EMEA/H/C/557; 2005. Disponible en URL: to ongoing metformina therapy in patients with type 2 diabe- http://www.emea.europa.eu/ 3- Charbonnel B et al. Efficacy tes. Diabetes Obes Metab 2007; doi: 10.1111/j.1463- and safety of the dipedtidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin 1326.2007.00839.x 10- Sitagliptina para la diabetes tipo 2. added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 Med Letter Drugs Ther (ed española) 2007; 29(3): 9-11. diabetes inadequately controlled with metformin alone. 11- Wallace TM et al. Use and abuse of HOMA modelling. Diabetes Care 2006; 29(12): 2638-43. 4- Raz I et al. Efficacy Diabetes Care 204; 27(6): 1487-95. 12- Sitagliptin in type 2 and safety of sitagliptin added to ongoing metformin therapy diabetes. On The Horizon Post Launch Update 2007; (1). in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2008; 13- Drucker DJ et al. The incretin system: glucagons-like 24(2): 537-50. 5- Goldstein BJ et al. Effect of initial combina- peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhi- tion therapy with sitagliptin, a dipeptidyl petptidase-4-inhibitor bitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368(9547): 1696-705. and metformin on glycemic control in patients with 2 diabe- 14- U.S. FDA. Center for Drug Evaluation and Research tes. Diabetes Care 2007; 30(8): 1979-87. 6- Rosenstock J et “Application number: 21-995 Statistical review”- al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 Inhibitor Carcinogeicity study” 16 May 2006. Disponible en URL: sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients http://www.fda.gov/ 15- National Institute for Clinical with type 2 diabetes: a 24 week, multicenter, randomized, Excellence. Management of type 2 diabetes – Management double blind, placebo controlled, parallel group study. Clin of blood glucose. Inherited Clinical Guideline G, September Ther 2006; 28(10): 1556-68. 7- Hermansen K et al. Efficacy 2002. Disponible en URL: www.nice.org.uk 16- Nathan DM and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, et al. Management of hypergycemia in type 2 diabetes: a in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately contro- consensus algorithm for the initiation and adjustment of the- lled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin. rapy. A consensus statement from the American Diabetes Diab Obes Metab 2007; 9(5): 733-45. 8- Nauck MA et al. Association and the European Association for the Study of Efficacy and safety of the dipetidyl peptidase-4 inhibitor, sita- Diabetes. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963-72. FOTOCOMPOSICION: Portada Fotocomposición, S. L. IMPRENTA: Gráficas Alhambra. Sitagliptina (SI) pertenece a una nueva clase de hipoglucemiantes orales, indicados en combinación con metformina (ME), una sulfunolilurea (SU), o una glitazona para el tratamiento de aquellos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que no alcancen un control glucémico adecuado tras recibir tratamiento con los anteriores antidiabéticos orales en monoterapia (1). Adicionalmente, también está indicada como terapia triple, en combinación con SU+ME, cuando tras el tratamiento combinado con éstos no se consiga el control glucémico (1). En algunos estudios el tratamiento con SI alcanzó buenos resultados según el modelo HOMA-B (Homeostasis Model Assessment of ß-cell funtion). Este índice mide la actividad de la célula-beta, pero no se ha establecido aún si es posible preservar o regenerar dichas células (10), por lo que los resultados deben ser interpretados con cautela (11). 2008 ; (1) DEPOSITO LEGAL: GR-780-1994 DISEÑO: Pablo Gallego Diseño Grafico QUÉ ES FICHA DE NOVEDAD TERAPÉUTICA I.S.S.N.: 1134-4938 Sitagliptina (DCI)