Intoxicación por metotrexato: factores predictivos

Intoxicación por metotrexato: factores predictivos,
sintomatología
g y tratamiento.
Dr. José Luis Dapena Díaz
Servicio de Oncología y Hematología Pediátricas
Hospital Universitari Vall d´Hebron. Barcelona
SEHOP/PETHEMA
Grupo de Trabajo: Leucemia Aguda
jldapena@vhebron.net
Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advancedstage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children´s Oncology Group (PO
9404). Asselin B et al. Blood, Jul 28, 2011; 118(4):874-883
The Pediatric Oncology Group (POG) phase 3 trial 9404 was designed to determine the effectiveness of high-dose
high dose
methotrexate (HDM) when added to multi-agent chemotherapy based on the Dana-Farber backbone. Children
with T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) or advanced lymphoblastic lymphoma (T-NHL) were
randomized at diagnosis to receive/not receive HDM (5 g/m2 as a 24-hour infusion) at weeks 4, 7, 10, and 13.
Between 1996 and 2000, 436 patients were enrolled in the methotrexate randomization. Five-year and 10-year
event-free survival (EFS) was 80.2% ± 2.8% and 78.1% ± 4.3% for HDM (n = 219) versus 73.6% ± 3.1% and
72.6% ± 5.0% for no HDM (n = 217; P = .17). For T-ALL, 5-year and 10-year EFS was significantly better with
HDM (n = 148, 5 years: 79.5% ± 3.4%, 10 years: 77.3% ± 5.3%) versus no HDM (n = 151, 5 years: 67.5% ± 3.9%,
10 years: 66.0% ± 6.6%; P = .047). The difference in EFS between HDM and no HDM was not significant for TNHL p
patients ((n = 71,, 5 y
years: 81.7% ± 4.9%,, 10 y
years: 79.9% ± 7.5% vs n = 66,, 5 y
years: 87.8% ± 4.2%,, 10 y
years:
87.8% ± 6.4%; P = .38). The frequency of mucositis was significantly higher in patients treated with HDM (P =
.003). The results support adding HDM to the treatment of children with T-ALL, but not with NHL, despite the
increased risk of mucositis.
Metotrexato: toxicidad
 Mielosupresión*
 Toxicidad gastrointestinal*
 Hepatotoxicidad
H
i id d
 Nefrotoxicidad
HDMTX: Incidencia: 1.8% (rango, 0-12%). Mortalidad en los pacientes con disfunción renal: 4.4%.
 Neurotoxicidad*
* El áácido
id folínico
f lí i es particularmente
ti l
t eficaz
fi
en lla prevención
ió d
de lla mielosupresión,
i l
ió la
l toxicidad
t i id d GI y la
l neurotoxicidad.
t i id d
Perazella MA, Moeckel GW (2010). Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and
prevention/therapy.
i /h
S i Nephrol
Semin
N h l 30:570-581
30 570 581
Widemann B et al. (2004). High-Dose Methotrexate-Induced Nephrotoxicity in patients with osteosarcoma. Incidence, treatment,
and outcome. Cancer 100 (10): 2222-2232
Ackland SP, Schilsky RL (1987). High-dose methotrexate: a critical reappraisal. J Clin Oncol 5:2017-2031
Factores de riesgo para el retraso en la eliminación
 Interacciones farmacológicas
 Tercer espacio
 Nefrotoxicidad directa por metotrexato
 Inadecuada hidratación/alcalinización
 Síndrome de Down
Perazella MA, Moeckel GW (2010). Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and
prevention/therapy.
i /h
S i Nephrol
Semin
N h l 30:570-581
30 570 581
Widemann BC, Adamson PC (2006). Understanding and managing methotrexate neprhotoxicity. The Oncologist 11:694-703
Factores de riesgo: interacciones farmacológicas
Fármacos que pueden disminuir la eliminación de metotrexato
 AINEs
 Penicilinas
 Inhibidores de la bomba de protones: omeprazol
 Anfotericina
 Utilización previa de análogos del platino
 Otros:
Ot
probenecid,
b
id gemfibrocilo,
fib il imatinib…
i
i ib
Perazella MA, Moeckel GW (2010). Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and
prevention/therapy.
i /h
S i Nephrol
Semin
N h l 30:570-581
30 570 581
Widemann BC, Adamson PC (2006). Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity. The Oncologist 11:694-703
Hammor and Hasan, (2013). J Cancer Sci Ther 5(3) 106-112.
Factores de riesgo: tercer espacio (derrame pleural, ascitis)
Vida media plasmática prolongada MTX  mayor exposición a MTX 
incremento del riesgo de toxicidad (puede ser rescatado con ácido folínico)
Fox RM (1979) Methotrexathe neprotoxicity.
neprotoxicity Clin Exp Pharmacol Physiol.
Physiol Suppl 5,
5 43
43-45
45
Factores de riesgo: nefrotoxicidad por metotrexato
 Obstrucción renal secundaria al depósito de cristales de MTX y sus
metabolitos (17-OH-metotrexato) en los túbulos renales
 Toxicidad directa del fármaco sobre estos túbulos
High-dose methotrexate: on the relationship of methotrexate elimination time vs renal function and serum
methotrexate levels in 1164 courses in 264 Swedish children with acute lymphoblastic leukemia (ALL).
Perazella MA, Moeckel GW (2010). Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and prevention/therapy. Semin
Nephrol 30:570-581
Yarlagadd SG and Perazella MA (2008). Drug-induced crystal nepropathyMn update. Expert Opinion on Drug Safety, 7, 147-158.
Widemann BC, Adamson PC (2006). Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity. The Oncologist 11:694-703
Factores de riesgo:

alcalinización
La solubilidad del metotrexate y sus metabolitos (7-OH-MTX
(
y DAMPA)) es p
pH
dependiente
pH
Solubilidad
6.9
22 mM
6.3
9 mM
5.7
2.2 mM
Un incremento en el pHo de 6 a 7,
aumenta la solubilidad del MTX y
sus metabolitos 5-8 veces
Perazella MA, Moeckel GW (2010). Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and
prevention/therapy. Semin Nephrol 30:570-581
Widemann BC, Adamson PC (2006). Understanding and managing methotrexate neprhotoxicity. The Oncologist 11:694-703
Hyperalkalinization without hyper-hydratation for the prevention of high-dose methotrexate acute nephrotoxicity in patients with
osteosarcoma. Cancer Chemother Pharmacol 66: 1059-1063.
Reduced time for urinary alkalinization before high-dose methotrexate with preadmission oral bicarbonate. J Oncol Pharm Pract
18:239-244
Assessment of renal function during High-Dose Methotrexate Treatment in children with
acute lymphoblastic leukemia. Ylinen et al. Pediatr Blood Cancer 2014, Aug 31.
Factores de riesgo: hidratación
Effect of hydration
y
on methotrexathe plasma
p
concentrations in children with acute
lymphocytic leukemia. Christensen ML, Rivera GK, Crom WR, Hancock ML and
Evans WE. JCO 1988;6:797-801
Hydration and urinary alkalinization are used with high-dose methotrexate (HDMTX) to minimize renal toxicity resulting
from methotrexate (MTX) precipitation in the kidney tubules. The effect of two hydration and alkalinization schedules on
MTX plasma concentrations were evaluated in 100 children with acute lymphocytic leukemia (ALL) following two courses of
MTX, 2 g/m2. The mean 21- and 44-hour MTX plasma concentrations were significantly lower in the group receiving the
greater hydration and alkalinization schedule: 0.79 (0.90 SD) v 1.39 (1.99 SD) mumol/L for 21-hour MTX plasma
concentrations, P = .01; and 0.18 (0.38 SD) v 0.25 (0.50 SD) mumol/L for 44-hour MTX plasma concentrations, P = .01.
Although the overall incidence of toxic events was similar in both groups, the incidence of severe toxicity was reduced in the
group that received the greater hydration and alkalinization, 6% v 16%. This study demonstrated that the amount of
hydration and alkalinization can affect MTX plasma concentrations
Factores de riesgo: hidratación
Effects of sodium in hydration
y
solution on p
plasma methotrexate concentrations followingg
high-dose methotrexate in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer
Chemother Pharmacol 2003;51:256-260
Factores de riesgo: hidratación
Extended duration of p
prehydratation
y
does not p
prevent nephrotoxicity
p
y or delayed
y drugg
elimination in high-dose methotrexate infusions: a Prospectively Randomized CrossOver Study.
Factores de riesgo: síndrome de Down
SLC19A1
.
Pharmacogenentics of childhood acute lymphoblastic leukemia. López-López E et al.
Pharmacogenomics 2014 Jul;15(10):1383-98
Conclusión: Algunas variantes genéticas, como las variantes C677T y A1298C en el gen MTHFR, se habían sugerido
como marcadores de toxicidad y se había propuesto reducir la dosis de metotrexate en función de ellos. Según el
análisis exhaustivo de la bibliografía ( meta-análisis y resultados propios ), no parecen ser buenos marcadores de
toxicidad y no deberían ser utilizados p
para reducir la dosis del metotrexate en los niños con LAL.
Este mismo grupo ha identificado nuevas variantes genéticas
en genes implicados en el transporte del MTX, como
SLCO1B1, ABCC4 y ABCC2, que podrían ser una
h
herramient
i
ú il como marcadores
útil
d
genéticos
éi
d los
de
l
individuos que podrían sufrir toxicidad.
El microRNA mir-453, implicado en la regulación de los
genes que tienen la información para sintetizar las
proteínas ABCC1,
ABCC1 ABCC2 y ABCC4,
ABCC4 encargadas de
eliminar el metotrexate, podría ser un posible marcador
de la toxicidad del metotrexate.
Methotrexate consolidation treatment according to pharmacogenetics of MTHFR
ameliorates event-free survival in childhood acute lymphoblastic leukemia. Salazar J et al.
Pharmacogenomics J. 2012 Oct; 12(5):379-85
Homozigotos o dobles heterocigotos para las mutaciones 677T y/o 1298C
SLE de 85 pacientes del grupo de riesgo intermedio del protocolo LAL/SHOP-2005, según actividad de la
metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR)
Condiciones previas para la administración de HDMTX
 Hemograma adecuado
 Funcion
F i renall normall para su edad
dd
 Funcion hepatica: transaminasas y bilirrubina en nivel <3 de
toxicidad
i id d (transaminasas
(
i
< 5 xVN
VN y bilirrubina
bili bi < 3 x VN)
 pH orina alcalino >7 y <8
 Suspender medicamentos que puedan interaccionar con el
MTX como AINES, aspirina y sulfamidas durante la
administracion
d
d l MTX.
del
MTX
 Tener en cuenta la monitorizacion mas prolongada en caso de
tercer espacio
Hidratación/alcalinización

Debe constatarse una buena diuresis desde las horas –4 h a +72 h desde el inicio de MTX, mediante una
hidratacion adecuada.

Debe mantenerse pH en orina > 7 desde hora –4 a +72 horas desde el inicio de MTX, mediante una alcalinizacion
adecuada endovenosa y que puede realizarse con una de las siguientes soluciones o la habitual en cada centro:

Suero Glucosado 5% 500 ml +
Bicarbonato Sodico 1M 20-25 mEq +
Cloruro Potasico 10 mEq +
Cloruro Sodico 20% 5 ml
o

Suero Glucosalino 1/3 500 ml +
Bicarbonato Sodico 1 M 25 mEq +
Cloruro Potasico 10 mEq

En caso de pH < 7, se aumenta la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.

Si se precisa alcalinizacion rapida puede administrarse una carga de bicarbonato en dosis de 6 ml/Kg de
Bicarbonato sodico 1/6 M en 30-60 minutos.

En caso de pH > 8, se disminuye la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.

El balance hidrico debe evaluarse c/12 horas. Si las entradas son superiores a las salidas en >400 ml/m2/12h, debe
administrarse Furosemida 0,5 mg/kg ev (maximo: 20 mg).
Monitorización MTX y rescates Leucovorin®
 Se deben determinar los niveles de MTX sérico a las 24,, 36,, 42,, 48 y 54 horas
del inicio del MTX.
 Administración de Leucovorin Ca (folinato calcico) 15 mg/m2, ev, x 3 dosis: a
las 42,
42 48 y 54 horas despues del inicio del MTX.
MTX El rescate posterior con
acido folinico (Leucovorin) se realiza de acuerdo con los niveles plasmaticos
de MTX.
Tiempo desde inicio infusión
de MTX (+horas)
Nivel de MTX (μmol/L)
Dosis Leucovorin® (mg/m2)
24
≤ 150
36
≤ 3,0
42
≤ 1,0
15
48
≤ 0,4
15
54
≤ 0,4
15
Leucovorin ®: ajustes.

Sin embargo, si el nivel de MTX24 excede 150 micromol/l y/o se sospecha una mala eliminacion de
MTX por sintomas clinicos (aumento de creatinina, disminucion de diuresis, edema, hipertension,
etc.), debe iniciarse de inmediato: forzar diuresis, seguir alcalinizacion, monitorizacion estricta de
signos vitales y un balance hidrico mas riguroso. En este caso el nivel de MTX36 debe ser evaluado
sin postergarlo. Si el nivel MTX36 excede 3 micromol/l, es obligatorio empezar de inmediato el
rescate con Leucovorin, mientras se continua con las medidas ya descritas. Ya que el nivel MTX42
estara pendiente a esa hora, la dosis de LCV42 debe darse de acuerdo al nivel MTX36. Cuando se
disponga del nivel de MTX42, la dosis de LCV puede ajustarse si es necesario. Estas medidas se
deben continuar hasta que la concentracion plasmatica baje al menos a 0,25 micromol/l. La misma
estrategia se aplica para valores "anormales" de MTX42, 48, 54. Si el nivel MTX42 (u otro mas
tardio) es >5μmol/l, la dosis de LCV debe ser calculada de acuerdo a la formula:

L
Leucovorin
i [mg]
[ ] = concentracion
t i plasmatica
l
ti MTX [μmol/l]
[
l/l] x peso corporall [kg]
[k ]

Si la dosis de Leucovorin es >20 mg/kg, debe ser administrada en infusion EV de 1 h, para evitar
bradicardia/paro cardiaco inducidos por calcio, ya que se trata de folinato calcico. Para mas
detalles ver guia y diagrama de rescate con LCV (Tabla 15.2).
High-dose
Hi
hd
leucovorin
l
i as sole
l therapy
h
for
f methotrexate
h
toxicity.
i i Flombaum
Fl b
CD,
CD
Meyers PA. J Clin Oncol 17: 1589-1594

13 p
pacientes, con HDMTX-associated AKI.

Concentraciones MTX: 164 µM 24h, 16,3 µM 48 h y 6,2 72 h

Leucovorin: 0,24-8 g/d (24 h:9p, 48 h:3p, 72 h: 1p.

Efectos adversos: neutropenia 8p,
8p trombopenia 7p,
7p mucositis 6p
The Memorial Sloan Kettering Cancer Center experience with outpatient
administration of high dose methotrexate with leucovorin rescue. Zelcer S et
al.Pediatric Bloob and Cancer 50:1176-1180

1996-2002

HDMTX: 12 gr/m2 en infusión de 4 horas.

Inicio rescate a las 24 horas + monitorización de niveles plasmáticos

708 infusiones: 49% rescate standard,, 49% requirieron
q
> leucovorin.

Nefrotoxicidad, transaminitis y la neutropenia (16%).
Glucarpidasa
Glucarpidase for the management of elevated methotrexate levels in patitents with impaired renal
function. Fermiano M et al. Am J Health Syst Phram, 71 May 15, 2014
Resumption of High-dose Methotrexate after Acute Kidney Injury and
Gl
Glucarpidase
id
U
Use iin P
Pediatric
di i O
Oncology
l
P
Patiens.
i
Christensen A et al. Cancer 2012 September 1; 118(17): 4321-4330
Glucarpidasa: casuística Hospital Universitario Vall d´Hebron
Nº infusiones HDMTX
N
VORAXAZE®
%
Patología
2005
123
1
0,81
LAL
2006
151
0
0,0
-----
2007
124
2
1,61
LAL, OS
2008
115
0
0,0
-----
2009
122
2
1,64
LAL, LNH
2010
144
0
0,0
-----
2011
126
0
00
0,0
-----
2012
145
1
0,69
LAL
2013
139
3 ( 1 p x 2 dosis )
2,15
LAL
2014
dato no actualizado
3 (hasta junio 2014)
-----
9 (no 2014)
0,76%
Total
1189
Resumption of High-dose Methotrexate after Acute Kidney Injury and Glucarpidase Use in Pediatric Oncology Patiens.
Christensen A et al. Cancer 2012 September 1; 118(17): 4321-4330
Resumption of High-dose Methotrexate after Acute Kidney Injury and Glucarpidase Use in Pediatric
Oncology
gy Patiens.
Christensen A et al. Cancer 2012 September 1; 118(17): 4321-4330

Es p
posible reanudar con seguridad
g
el tratamiento con HDMTX después
p
del
tratamiento con glucarpidasa en pacientes con toxicidad renal aguda por HDMTX
Triple terapia: glucarpidasa+timidina+leucovorin

Carboxypeptidase-G2,
yp p
thymidine,
y
and leucovorin rescue in cancer p
patients with
methotrexate-induced renal dysfunction. Widemann BC et al. J Clin Oncol (1997) 15:
2125-2134

Glucarpidase, leucovorin, and thymidine for high-dose methotrexate-induced renal
dysfunction: Clinical and pharmacologic factors affecting outcome. J Clin Oncol
28:3979-3986

100 p: 1-3 dosis glucarpidasa + tto standard + rescate leucovorin. Cohorte inicial con
timidina infusión contínua 35p, posteriormente sólo en exposición prolongada a MTX
(>96 h) o con toxicidaad grave.

98,7% y 98,8% descenso concentraciones plasmáticas de MTX con o sin timidina,
dentro de los 15 minutos posteriores a la administración glucarpidasa.

12 éxitus: 6 directamente relacionados con MTX.

Mielosupresión grado 4: 6 p; mucositis grado 3-4: 4 p; sepsis: 5 p; necrosis epidérmica:
2 p.

Factores pronósticos: grado 4 antes glucarpidase, inadecuado rescate lederfolin, uso
di é i
diuréticos,
administración
d i i
ió retrasada
d de
d glucarpidase
l
id
(>96 h)
Técnicas extracorpóreas
G.O.S NHC 11828537
R ti b l t
Retinobalstoma
bil
bilateral
t l a llos 13 meses d
de edad
d d
Osteosarcoma de tipo osteoblástico de senos
paranasales a los 11 años de edad (secundario a
RDT recibida))
QT según protocolo EURAMOS 01
Toxicidad por MTX con disfunción hepatorrenal y
coagulopatía
Hemoperfusión CA
Carxoxypeptidasa
Hemoperfusión CA
Carxoxypeptidasa
Hemoperfusión CA
Carxoxypeptidasa
Hemoperfusión CA
Carxoxypeptidasa
Urea
U
(mg/dL)
64
59
55
35
34
Crea
(mg/dL)
3.2
2.6
2.8
2.5
2.5
MTX
162
(micrmol/L)
124
9.35
5.29
1
Niveles máximos
Urea (mg/dL)
65
Creatinina (mg/dL)
3.2
MTX (micrmol/L)
l
1081
S.H. NHC 18306701
L
Leucemia
i lilinfoblástica
f blá ti ti
tipo T aguda
d d
de muy alto
lt
riesgo a los 12 años de edad
QT según protocolo AR-1 LAL
por MTX con disfunción renal e
Toxicidad p
hipertransaminasemia sin coagulopatía
En hospital de origen
Carxoxypeptidasa
Hemoperfusión CA
Urea
Urea
100
50
0
pre
8d
9d
9d
10d
11d
12d
14d
Crea…
Creatinina
5
13d
0
Pre
8d
1
9d
9d
10d
MTX
11d
12d
13d
14d
M…
0,8
0,6
0,4
02
0,2
0
Pre
8d
9d
9d
10d
11d
12d
13d
14d
Carxoxypeptidasa
Hemoperfusión CA
M…
Pre
8dd
9dd
9dd
10dd
11dd
12dd
13dd
14dd
Hemoperfusión CA
Carxoxypeptidasa
Urea
U
(mg/dL
)
70
68
58
36
20
Crea
C
(mg/dL)
35
3.5
23
2.3
11
1.1
2 06
2.06
19
1.9
AST/AL
T (U/L)
46/74
103/178
63/172
96/136
0 62
0.62
0 59
0.59
0 27
0.27
MTX
(micrmol
/L)
61
9
08
0.8
12
1.2
0 88
0.88
Niveles máximos
Urea (mg/dL)
70
Creatinina (mg/dL)
35
3.5
MTX (micrmol/L)
61
0 78
0.78
D.C.G NHC 18309763
Li f
Linfoma
lilinfoblástico
f blá ti pre-B
B estadio
t di I di
diagnosticado
ti d
a los 12 años de edad
QT según protocolo Euro LB 02
por MTX con disfunción renal sin
Toxicidad p
afectación hepática
Hemoperfusión CA
Carxoxypeptidasa
60
40
20
Urea
0
36h
48h
3d
4d
7d
9d
11d
16d
4
3
Creatini…
2
1
0
36h
48h
3d
4d
7d
9d
11d
16d
Hemoperfusión CA
Carxoxypeptidasa
36h
48h
3d
4d
7d
U
Urea
9d
11d
16d
Hemoperfusión CA
Carxoxypeptidasa
Urea
(mg/dL)
29
35
39
39
36
Crea
(mg/dL)
2.6
3.1
2.15
1.29
2.5
MTX
180
(micrmol/
L)
85
43
20
Niveles máximos
Urea ((mg/dL)
g )
58
Creatinina (mg/dL)
3.1
MTX (micrmol/L)
180
0 95
0.95
En conclusión
Para una administración segura
g
de HDMTX:
 Hidratación
 Alcalinización urinaria
 Reconocimiento rápido
 Intervención temprana
 Tratamiento de soporte