formación continuada ajuste de dosis de los medicamentos en la

FORMACIÓN CONTINUADA
PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL V
1.3
AJUSTE DE DOSIS
DE LOS MEDICAMENTOS
EN LA INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Rosa M. Morillas, Ramon Planas.
Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona)
SUMARIO 1.3
1. INTRODUCCIÓN
2. ASPECTOS GENERALES
Las reacciones de fase I.
Las reacciones de fase II.
3. ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS
EN LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS.
3.1. Cambios anatómicos en las
enfermedades hepáticas crónicas.
3.2. Eliminación de los fármacos
en las enfermedades hepáticas
4. HÍGADO Y FARMACOCINÉTICA.
4.1. Absorción.
4.2. Distribución de los fármacos
por el organismo
4.3 Aclaramiento hepático
de los fármacos
4.3.1. Evaluación del daño hepático
4.3.2. Fármacos con extracción
hepática elevada
4.3.3. Fármacos con extracción
hepática baja
4.3.3.a. Fármacos con extracción
hepática baja y fijación a
la albúmina baja
4.3.3.b. Fármacos con extracción
hepática baja y fijación
a la albúmina alta
4.3.4. Fármacos con extracción
hepática intermedia
4.4. Excreción de los fármacos
4.4.1. Relación entre la estructura
química de los fármacos
y sus vías de excreción
4.4.2. Contribuciones relativas
hepática y renal al aclaramiento
total de los fármacos
4.4.3. Aclaramiento renal
4.5.
Colestasis
5. RELACIÓN ENTRE LA FISIOLOGÍA
HEPÁTICA Y LAS ACCIONES
FARMACODINÁMICAS DE LOS
MEDICAMENTOS
6. CONSIDERACIONES GENERALES
ANTE LA UTILIZACION DE
FARMACOS EN PACIENTES
CON ENFERMEDAD HEPATICA
7. TABLAS
TABLA 1.
Reacciones principales de fase I
TABLA 2.
Reacciones de conjugación
principales de fase II.
TABLA 3 .
Fármacos con extracción
hepática elevada (>60%).
TABLA 4.
Fármacos con extracción
hepática baja (<30%) y fijación
a proteínas baja (<90%).
TABLA 5.
Fármacos con extracción
hepática baja (<30%) y fijación
a proteínas alta (>90%).
TABLA 6 .
Fármacos con extracción
hepática intermedia (30% - 60%
8. BIBLIOGRAFÍA
1. INTRODUCCIÓN
El hígado es una glándula del organismo que interviene en la farmacocinética
y farmacodinámica de la mayor parte de
los fármacos. Desde el punto de vista farmacológico el hígado es, junto al sistema
excretor renal, el órgano de mayor importancia. Otros tejidos donde se produce la
biotransformación de los fármacos son la
piel, el intestino, los pulmones, la sangre,
el SNC, los riñones y la placenta.
El hígado ocupa un lugar estratégico
en el organismo. Se encuentra interpuesto
entre el tubo digestivo y la circulación general, y recibe del 20 al 25% del gasto cardíaco (aproximadamente 1.500 ml/min/70
Kg de peso corporal, unos 100 ml/100 g/
min) a través de la vena porta y la arteria
hepática. La arteria hepática aporta el 25%
del total del flujo sanguíneo hepático y el
50% de las necesidades de oxígeno hepáticas. La vena porta, con una saturación
de oxígeno más baja, proporciona el 75%
del flujo sanguíneo hepático y el 50% del
aporte de oxígeno. La cantidad de flujo de
la vena porta es independiente de las necesidades metabólicas del hígado y depende
de la perfusión de los órganos preportales,
mientras que el flujo de la arteria hepática
está influenciado por las respuestas adrenérgica y hormonal y las necesidades metabólicas hepáticas.
Los nutrientes, los fármacos y otros xenobióticos, posiblemente tóxicos, que son
absorbidos en el tubo digestivo tienen que
atravesar este órgano químicamente activo antes de alcanzar otros tejidos del organismo. Existen una serie de factores que
favorecen el papel del hígado en el inter-
cambio de los componentes de la sangre
para mantener la homeostasis corporal. El
gran tamaño del órgano permite un tiempo relativamente largo de residencia de
los sustratos, a pesar del importante flujo
sanguíneo que recibe. Su sistema “capilar”
muy ramificado permite una exposición
eficaz a los tipos celulares sinusoidales:
células de Kupffer, células endoteliales,
lipocitos y hepatocitos. El revestimiento
endotelial fenestrado permite el contacto
directo de los componentes de la sangre
con las membranas plasmáticas vellosas
de los hepatocitos. Los hepatocitos representan alrededor del 80% del volumen
hepático. Cada hepatocito está expuesto
al plasma sanguíneo de cómo mínimo dos
sinusoides, representando hasta el 40%
del área superficial, al mismo tiempo que
la membrana canalicular constituye el 13%
del área superficial de la célula.
Los diversos tipos celulares del órgano no sólo se encargan de los nutrientes y
de los productos metabólicos endógenos
procedentes de otras regiones del organismo, sino que también se encargan de los
fármacos, toxinas, inmunocomplejos, proteínas desnaturalizadas y partículas LDL y
HDL. Después de una primera captación
de material por el hígado en las organelas
intracelulares como los lisosomas y el retículo endoplasmático, se dispone de un
aparato metabólico versátil para la degradación y la biotransformación. Un proceso
adicional puede incluir la secreción de los
productos del órgano como mínimo a través de tres vías: 1) circulación sistémica, 2)
sistema biliar y 3) sistema linfático.
En el curso de las enfermedades hepáticas se altera el flujo hepático y su función
71
metabólica, se establecen derivaciones
portosistémicas intra y extra-hepáticas, se
producen cambios de las proteínas plasmáticas, aumenta el volumen de distribución con la formación de ascitis y edemas.
Todos estos cambios van a producir una
disfunción en la farmacodinámica y la farmacocinética de los fármacos administrados. Como consecuencia de la alteración
hepática, la respuesta del organismo a los
medicamentos puede estar aumentada,
disminuida o alterada en este tipo de enfermos.
2. ASPECTOS GENERALES
Los fármacos siguen una serie de movimientos por el organismo y atraviesan varias membranas corporales antes de alcanzar el lugar de acción. Existen una serie de
fases diferenciadas y sucesivas: absorción,
distribución, metabolismo y excreción. En
cualquier caso, el hígado desempeña un
papel central para la distribución de los
fármacos. Las sustancias hidrosolubles
son fácilmente excretadas por la orina o la
bilis. Sin embargo, dado que la mayoría de
medicamentos usados habitualmente son
liposolubles, su eliminación se basa en
la biotransformación. En el hígado estos
productos se transforman en sustancias
menos tóxicas o más hidrosolubles y, por
tanto, fácilmente eliminables.
En condiciones normales, todas las sustancias que se absorben en el intestino
deben circular a través del hígado antes de
entrar en la circulación sistémica y pueden
ser sometidas a una eliminación hepática
pre-sistémica.
La mayoría de las enzimas que metabolizan los fármacos se localizan en el área lipofílica
de las membranas del retículo endoplasmático,
pero el metabolismo puede tener lugar asimismo
en la mitocondria, el citosol o los lisosomas.
La absorción es el mecanismo por el que
un medicamento queda disponible en los
líquidos para su distribución. La intensidad
de este proceso depende del método de
administración, solubilidad y propiedades
físicas del fármaco. La absorción puede
realizarse por diversas vías, siendo las que
se utilizan con mayor frecuencia la digestiva (oral, gástrica e intestinal) y la parenteral
(subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque en casos específicos pueden
utilizarse otras vías como la nasal, respiratoria, etc.Una vez realizada la absorción
comienza el proceso de distribución, que
está influenciado por diversos parámetros
como la fijación de los fármacos a diversos elementos, la concentración de grasa
corporal y la barrera hematoencefálica. La
forma más usual de distribución se realiza
por el plasma, donde el fármaco circula de
forma libre o bien ligada a la albúmina o
a las gammaglobulinas o a elementos formes como los eritrocitos.
Las reacciones de fase I.
Producen modificaciones químicas de los
compuestos, mediante reacciones de oxidación, reducción, hidroxilación, desaminación,
mutilación, sulfoxidación o dealquilación.
Estas reacciones suelen producir la inactivación de fármacos como la isoniacida o las benzodiacepinas o, por el contrario, producir una
activación del fármaco o transformarlo en metabolitos más potentes o con acciones biológicas
diferentes. Estas modificaciones suelen correr a
cargo de uno o más sistemas enzimáticos, de
los cuales el más importante es el denominado monoaminoxidasa, conocido con las siglas
MFO (mixed-function oxidase system). El MFO
está integrado por tres elementos: una hemoproteina (citocromo P 450), una flavoproteina
(citocromo-NADPH c reductasa) y un lípido (fosfatidilcolina). El componente más importante es
el citocromo P 450, que actúa como aceptor de
electrones de una gran variedad de reacciones
de oxidación. Las enzimas responsables de las
reacciones de fase I pueden ser inducidas por
múltiples sustancias, aunque lo hacen de manera notable los barbituratos, los hidrocarburos policíclicos, el haloperidol y el etanol, entre
otros. Por el contrario, sustancias como la cimetidina, el disulfiram o el dextropropoxifeno pueden inhibir las enzimas microsómicas hepáticas.
La administración simultánea de dos fármacos
que utilicen el mismo proceso de degradación
puede aumentar o disminuir la acción farmacológica de uno o ambos medicamentos.
Durante el proceso de distribución el
fármaco es transportado a algunos órganos, en especial al hígado, donde se realiza
su biotransformación. En el hígado estos
productos se transforman en sustancias
menos tóxicas o más hidrosolubles y, por
tanto, fácilmente eliminables. Esta metabolización puede realizarse por medio de
degradación de su molécula con mecanismos de hidrólisis, oxidación o reducción,
o bien por síntesis o conjugación, produciéndose una nueva molécula por unión de
otras. Estas diversas maneras de biotransformación se denominan fase I y fase II,
respectivamente (tablas 1 y 2).
72
Las reacciones de fase II.
Comprenden las reacciones de conjugación
del fármaco o de su metabolito con un sustrato
endógeno, transformando las sustancias liposolubles en hidrosolubles y fácilmente excretables
por la bilis o la orina. Una característica común
de las reacciones de fase II es que requieren una
sustancia intermediaria activada (cofactor o un
fármaco). Las fases I y II suelen estar coordinadas, pese a que algunos fármacos originales
poseen un grupo funcional con el que directamente se formaría un conjugado.
Las reacciones de conjugación, sulfoconjugación, acetilación, metilación y conjugación con
los aminoácidos glicina y taurina, son reacciones de fase II, de las cuales, la más importante
es la primera.
La fase final consistirá en la eliminación del
fármaco o sus metabolitos del organismo, es
decir, la excreción. A pesar de que el hígado
es el principal lugar para la transformación de
macromoléculas y el metabolismo de los fármacos, la excreción del organismo es una acción
concertada del hígado, los riñones, el intestino
y, hasta en un menor grado, los pulmones y la
piel.
Existen una serie de factores que van a alterar el metabolismo de los fármacos como las
formas que circulan fijadas con proteínas, la
permanencia del fármaco en el tejido adiposo
o en el tubo digestivo, la existencia de enfermedades hepáticas o de defectos congénitos
de enzimas metabolizadores y la interacción de
medicamentos. En este capítulo vamos a revisar las alteraciones que se producen en el metabolismo de los fármacos en las enfermedades
hepáticas.
73
3. ELIMINACIÓN DE LOS
FÁRMACOS EN LAS
ENFERMEDADES HEPÁTICAS.
3.1. Cambios anatómicos en las
enfermedades hepáticas crónicas.
Cambios en la microcirculación
en la cirrosis Las enfermedades hepáticas
crónicas producen una alteración de la arquitectura del parénquima hepático, con la
aparición de septos fibrosos y regeneración
nodular hepática. La mayoría de investigadores consideran que la ultraestructura de
los hepatocitos es prácticamente normal,
excepto por las alteraciones de las mitocondrias (como aumento de tamaño, cambios en la forma y aparición de inclusiones
cristalinas). Por ello, se considera que la
cirrosis se caracteriza básicamente por
alteraciones arquitecturales en la circulación
hepática más que por alteraciones celulares.
En el hígado cirrótico se encuentran
tanto vasos aferentes (vena porta y arterias hepáticas) como eferentes (venas hepáticas) entre los septos fibrosos. Aparecen anastomosis entre ramas de las venas
porta y hepáticas y entre la arteria hepática
y vena porta (1). Además, existe un lecho
arterial y un plexo capilar peribiliar hipertrofiado alrededor de los dúctulos biliares
también hipertrofiados (2). Así, mediante
diferentes técnicas se ha demostrado que
existen anastomosis intrahepáticas, que
en el hígado cirrótico constituyen entre el 0
y el 65%, tienen un diámetro grande (más
de 20 µm) y se localizan en la periferia de
los septos fibrosos (3).
Además de la aparición de anastomosis intrahepáticas, en el hígado cirrótico aparecen otros cambios estructurales:
aparición de una membrana en el margen
de los canales microvasculares. El espacio de Disse muestra diferentes grados
de dilatación con un aumento de los depósitos de colágeno. Los cambios vasculares en los nódulos cirróticos suelen ser
regionales: la capilarización aparece principalmente en la periferia de los nódulos y
probablemente progresa hacia el centro a
medida que la cirrosis avanza.
3.2. Eliminación de los fármacos
en las enfermedades hepáticas
Como hemos comentado anteriormente en
las enfermedades hepáticas crónicas, particularmente en la cirrosis, las alteraciones anatómicas del hígado enfermo comportan un empeoramiento en el intercambio entre la sangre
y los hepatocitos: parte de la sangre que llega
al hígado pasará directamente a los vasos eferentes debido a la existencia de anastomosis
intrahepáticas, parte de la sangre que llega a los
sinusoides se encontrará con una nueva barrera
a la difusión de sustancias disueltas por la capilarización y colagenización de los sinusoides
y, finalmente, parte de la sangre que procede
del intestino alcanzará la circulación sistémica
sin pasar por el hígado gracias a las colaterales
porto-sistémicas (4). Todas estas modificaciones de la circulación intrahepática tendrán una
gran influencia en la eliminación de los fármacos
en la cirrosis.
Por tanto, la cirrosis se caracteriza básicamente por alteraciones vasculares con
una capilarización de la microcirculación,
es decir, una transformación progresiva de
los sinusoides en canales capilares, con la
desaparición de las fenestraciones de las
células endoteliales. En algunos hígados
también se ha demostrado una disminución de la porosidad en la zona 3. Estas
alteraciones anatómicas limitan la difusión
de las sustancias en el espacio de Disse,
transformando el lecho microvascular en
un sistema de dos barreras, como ocurre
con el sistema capilar de otros órganos.
El daño de las células hepáticas bien por
diferentes agentes durante una enfermedad
aguda (alcohol, virus, sustancias tóxicas, etc.) o
por una enfermedad crónica (hepatitis crónica,
hepatitis autoinmune, etc.) antes de la aparición
de fibrosis y cirrosis, pueden también influir en
el metabolismo de los fármacos. En estas condiciones, estos hepatocitos dañados presentan
un descenso de la capacidad metabólica por
una reducción de la actividad enzimática que
condiciona una disminución del aclaramiento
intrínseco de los fármacos. En la cirrosis, este
factor puede aún estar presente y, añadirse a
las alteraciones vasculares, comprometiendo
aún más el metabolismo de los fármacos. Sin
embargo, después de la desaparición del daño
agudo y la inflamación, la cirrosis se caracteriza
básicamente por una alteración de la microcirculación hepática con más o menos hepatocitos
Macrocirculación en la cirrosis. Los
cambios anatómicos que se producen en
el hígado cirrótico condicionan un aumento de la resistencia vascular intrahepática
y producen hipertensión portal que condiciona la aparición de anastomosis entre la
vena porta y el sistema venoso sistémico.
La aparición de estas comunicaciones
portosistémicas tiene dos consecuencias
en los pacientes con cirrosis: 1. aparición
de varices esofágicas y gástricas, con posibilidad de ruptura y aparición de hemorragia; 2. debido a dichas comunicaciones,
una parte de las sustancias que se administran vía oral no alcanzará el hígado, produciéndose un incremento del fármaco no
metabolizado en el resto del organismo.
74
normales con lo cual existen reducciones menos intensas de la capacidad metabólica.
Las lesiones tipo masa lentamente progresivas no afectan per se la capacidad metabólica
del hígado. En las enfermedades poliquística e
hidatídica del hígado la masa de células hepáticas es normal, aunque las lesiones sean masivas. De modo similar los carcinomas hepatocelulares que se desarrollan en hígados por lo
demás normales, no afectan la función hepática.
En cambio, las lesiones rápidamente progresivas, como las metástasis hepáticas, suelen reducir la masa de células funcionantes de este
órgano.
Daño hepático agudo. El daño hepático
agudo se asocia con una reducción importante
de la capacidad metabólica que afecta también
la eliminación de sustancias endógenas y xenobióticos. Estas reducciones importantes de la
capacidad metabólica se observan en la insuficiencia hepática fulminante y también se han
descrito en la hepatitis alcohólica. Por tanto, en
la enfermedad hepática aguda el factor más importante que contribuye a la alteración del metabolismo de los fármacos es la reducción de la
capacidad metabólica más que las alteraciones
de la circulación hepática (4).
Enfermedad hepática crónica sin cirrosis.
En los pacientes con hepatitis crónica viral sin
cirrosis, generalmente la eliminación de los fármacos no está alterada (5).
Cirrosis. En la cirrosis la eliminación de los
fármacos se ve afectada debido principalmente
a dos factores: la disminución del aclaramiento
intrínseco y la existencia de colaterales portosistémicas (4).
75
4. HÍGADO Y FARMACOCINÉTICA.
Los factores que influyen en la relación
del hígado con el metabolismo de los fármacos son variados y dependen unos de la
función hepática y otros de las características del fármaco. Así, inicialmente hay que
considerar el flujo hepático y la extracción
hepática del fármaco, cuya combinación
nos indica el aclaramiento hepático de éste.
Otros factores son la forma de administración del fármaco, el denominado “efecto
de primer paso” y la inducción enzimática.
Además, intervienen otros factores como la
distribución por el organismo y la posible
alteración del órgano diana.
4.1. Absorción.
Los pacientes con cirrosis presentan
con frecuencia gastropatía de la hipertensión portal, gastritis y/o úlceras del tracto
digestivo superior, por lo que el proceso
de absorción de fármacos que se administran por vía oral podría estar alterado.
La absorción de un fármaco podría estar
disminuida como consecuencia de estas
patologías o, incluso, aumentada debido a
un aumento de la permeabilidad intestinal
en los pacientes con hipertensión portal.
Sin embargo, la cantidad de fármaco que
se absorbe generalmente no se ve afectada en los pacientes con cirrosis, a pesar
de que el grado de absorción de los fármacos que se administran por vía oral puede
estar disminuido. La existencia de una absorción enlentecida, que no se explica por
la presencia de gastropatía, gastritis o úlceras, se ha demostrado, por ejemplo, con
la furosemida en los pacientes con cirrosis
y ascitis, pero no con la torasemida, que
es otro diurético del asa que se emplea en
estos pacientes (6, 7, 8). Los estudios con
furosemida sugieren que la existencia de
una motilidad intestinal alterada podría ser
un mecanismo que contribuye al retraso
en la absorción de dicho fármaco en los
pacientes con cirrosis.
una u otra forma depende de las características
físico-químicas del fármaco. La fracción “libre”
de los medicamentos se encuentra disponible
para realizar su acción en los receptores de los
órganos a los que van dirigidos. En la enfermedad hepática avanzada se produce una disminución de la cantidad de albúmina circulante y,
por tanto, tenderá a incrementarse la proporción
del fármaco que circula de manera “libre” (11).
Además, la enfermedad hepática puede producir cambios en la molécula de la albúmina, así
como inducir la acumulación de otras sustancias –bilirrubina y ácidos biliares- que desplazan
a los medicamentos en esta unión (11).
Además, los pacientes con cirrosis
suelen presentar un vaciamiento gástrico
enlentecido debido probablemente a una
menor acción de las hormonas gastrointestinales como la secretina, glucagón,
colecistoquinina o motilina. Los agentes
procinéticos como la eritromicina o la cisaprida, que actúan directamente sobre
las hormonas gastrointestinales mencionadas anteriormente pueden aumentar
el vaciamiento gástrico en los pacientes
con cirrosis, apoyando la teoría de que
el vaciamiento gástrico alterado en estos
pacientes es debido a un componente
funcional y no orgánico (9, 10). El enlentecimiento del vaciamiento gástrico puede
ser importante en fármacos con liberación
lenta, ya que la acción de estos fármacos
puede enlentecerse aún más en este grupo
de pacientes (11).
En segundo lugar, la existencia de ascitis y
edemas también interfiere en la distribución, ya
que existe un aumento del volumen de distribución de las sustancias hidrosolubles. Consecuentemente se producirá por un lado una disminución de la concentración en la distribución
del fármaco utilizado y, por otro, un aumento
en la vida media de eliminación de dichas sustancias (11). Así, se ha demostrado una menor
velocidad de eliminación de la furosemida (6, 7)
y los antibióticos beta-lactámicos, como ceftazidima o cefprozil (12, 13) en los pacientes cirróticos con ascitis.
4.2. Distribución de los fármacos
por el organismo
La unión de los fármacos a distintos
componentes de la sangre –eritrocitos,
proteínas, etc.- varía de unos casos a
otros. El elemento más importante suele
ser la albúmina.
Como consecuencia de los factores comentados anteriormente, la dosis de carga de los
fármacos hidrofílicos debería aumentarse en
los pacientes con cirrosis y ascitis cuando se
requiera una acción rápida (por ejemplo, con
antibióticos beta-lactámicos o con digoxina) y
dosificarse basándonos en el peso corporal. En
cambio, la influencia de la presencia de ascitis
y edemas en la velocidad de eliminación de las
sustancias hidrófobas en este grupo de pacientes es mínima y generalmente no tiene consecuencias prácticas (7).
La enfermedad hepática puede alterar la distribución del fármaco por el resto
del organismo a partir de, fundamentalmente, dos procesos. En primer lugar los
fármacos suelen circular en parte de manera libre y, en parte, unidos a la albúmina.
La proporción del fármaco que circula de
76
4.3 Aclaramiento hepático de los fármacos
La manipulación hepática de los compuestos
extraños depende del flujo sanguíneo en este
órgano, del intercambio entre los sinusoides y
los hepatocitos, de la captación hepatocelular,
del metabolismo celular y de la excreción biliar
de los compuestos. A efectos clínicos, las modificaciones circulatorias y metabólicas son de
importancia primordial.
4.3.1. Evaluación del daño hepático
El daño hepático suele estar asociado a una
alteración en sus funciones y, por tanto, a una
disminución de la función metabólica. Es obvio
que el grado de insuficiencia hepática debe de
ser evaluado para ajustar la dosis de los fármacos, pero la relación de la glándula hepática con
los fármacos es muy compleja y difícil de predecir con las pruebas de función hepática que habitualmente se utilizan. Hasta la fecha no existe
ninguna prueba de laboratorio que permita medir de forma cuantitativa la función hepática y el
grado de empeoramiento de la misma (14, 15).
Además, no existe ninguna correlación entre las
pruebas de rutina que evalúan la función hepática y la capacidad del hígado para metabolizar
los fármacos.
Se ha intentado medir la intensidad del daño
hepático de muchas maneras, desde valores
aislados de cifras de transaminasas, gammaglutamiltranspeptidasa, albúmina circulante, bilirrubina y tiempo de protrombina, hasta tablas más
o menos complejas (Child-Turcotte, Child-Pugh,
índice combinado clínico y de laboratorio, ChildPugh-Campbel) o bien analizando la eliminación
de sustancias administradas de forma exógena
(bromosulfoftaleina, verde de indocianina, galactosa, antipirina, lidocaína, aminopirina y cafeína) y relacionadas unas con el metabolismo
hepático y otras con el flujo hepático (4, 14).
77
Además se ha intentado la utilización
de fármacos prototipo o indicadores que
proporcionen tanto una idea del estado de
la función hepática como de la eliminación
hepática del medicamento. Para ello se
han empleado dos formas: unas como la
antipirina que tiene una captación hepática limitada y una dinámica poco sensible
a la fijación plasmática y que nos proporcionaría información de la captación, metabolización y eliminación hepática, y otras
como el propranolol cuya anomalía informaría preferentemente de la alteración que
se produce del flujo hepático.
Para mejorar la realización de este tipo
de pruebas se han introducido técnicas de
estudio con aliento o aire espirado de diversas sustancias –aminopirina, diazepam,
galactosa, fenacetina, etc.- cuya sensibilidad y especificidad varía en relación con el
tipo de lesión hepática estudiada y si bien
discriminan enfermedades del tipo cirrosis
y hepatitis agudas, no se afectan ante otras
lesiones generalizadas como las colestasis
o esteatosis.
Si bien en la insuficiencia renal el manejo de los fármacos suele realizarse con
el conocimiento del aclaramiento de creatinina y el porcentaje de medicamento eliminado por vía renal, en la insuficiencia hepática, a pesar de todas las técnicas que
se han estudiado y que se han comentado anteriormente, no disponemos de una
fórmula similar que nos facilite el conocimiento de la función hepática. A pesar de
ello y para los fármacos que se encuentren
afectados por el metabolismo hepático se
ha propuesto la utilización de los grados de
Child-Pugh de forma que en el grado A no
se necesita modificación de la dosis inicial,
mientras que en el grado B se debe reducir
la dosis inicial entre un 10 y un 40% y en el
grado C la reducción de la dosis debe ser
superior al 50% (4). Modificaciones posteriores de dosis se pueden realizar teniendo
en cuenta la respuesta clínica o mediante
la determinación de los niveles plasmáticos del fármaco (4). De todas formas hay
que tener en cuenta que la puntuación de
la clasificación de Child-Pugh está compuesto por diferentes variables clínicas y
se utiliza para predecir el pronóstico de los
pacientes con cirrosis, pero no refleja el
aclaramiento hepático o la farmacodinámica de los fármacos en estos pacientes.
En esta ecuación F representa el flujo sanguíneo hepático, C1 la concentración del fármaco
que llega al hígado (arteria hepática y vena porta) y Cs su concentración de salida en la sangre
venosa hepática (venas hepáticas). Por tanto,
la expresión F x (C1 – Cs) describe la tasa de
captación del fármaco. Al dividir esta expresión
por la concentración en el flujo de entrada, el
resultado corresponde al clásico concepto de
aclaramiento, o sea, el volumen de sangre que
queda completamente libre del fármaco por unidad de tiempo.
Un aspecto importante de la definición anterior del aclaramiento hepático es el hecho de
que incluye un término que describe la extracción hepática (E):
Otra manera posible de predecir el comportamiento cinético de los fármacos y evitar toxicidades dependientes de la dosis en
pacientes con enfermedades hepáticas es
clasificar los fármacos según su relación
metabólica con el hígado (11). Cuando se
administran los medicamentos por vía oral
llegan al hígado a partir del intestino delgado, a través de la vena porta y están sometidos a un primer paso a través del hígado.
Según sea la extracción hepática de aquéllos, una fracción mayor o menor de la dosis administrada se eliminará durante este
primer paso, fenómeno conocido también
como “efecto del primer paso”. La velocidad del metabolismo de un fármaco está
en gran parte determinado por los procesos enzimáticos hepáticos que intervienen
en la biotransformación.
E=
Para aclarar el significado de E, a menudo se
multiplica por 100 y se expresa como un porcentaje. De este modo, puede considerarse como
el porcentaje de descenso de la concentración
plasmática al pasar la sangre de la arteria hepática o la vena porta a las venas hepáticas. Según
sea Cs, E varía entre 0 y 100%. Los valores que
se aproximan a 0 o a 100 se denominan convencionalmente extracciones “bajas” o “altas”,
respectivamente.
Si se combinan las dos ecuaciones anteriores se puede formular otra expresión del aclaramiento hepático:
Clh = F x E
El mejor modo de expresar la relación
entre el flujo y el metabolismo viene dado
por el concepto de aclaramiento hepático
(Clh) que puede formularse así:
Clh =
F x (C1 - Cs)
C1
(C1 - Cs)
C1
Esta definición de aclaramiento muestra que,
para los fármacos cuya extracción hepática sea
1 (o 100%), el aclaramiento hepático será igual
al flujo sanguíneo. En circunstancias reales no
78
existen fármacos cuya extracción sea del 100%,
sino que se alcanzan sólo valores elevados, entre el 70 y el 98%. Sin embargo, para tales compuestos el flujo sanguíneo hepático es el principal determinante del aclaramiento hepático, por
lo que las alteraciones de la perfusión del hígado alterarán la eliminación de estos compuestos
(11). Para los fármacos con extracción hepática
baja, entre 1 y 30%, las ecuaciones anteriores
permiten predecir que la capacidad metabólica
del hígado es el factor más importante en la tasa
de eliminación de estos compuestos y que la
contribución del flujo sanguíneo hepático puede
dejar de considerarse (11). El metabolismo de
los fármacos cuyo porcentaje de extracción sea
intermedio, entre el 30 y el 70%, estará influido
tanto por el flujo sanguíneo como por la capacidad metabólica (11).
4.3.2. Fármacos con extracción
hepática elevada
Estos fármacos experimentan una extracción
elevada durante el primer paso por el hígado,
igual o superior al 60%, y por ello tienen una
biodisponibilidad igual o inferior al 40%. Cuando
se manejan fármacos con extracción hepática
elevada, la influencia del flujo sanguíneo hepático es el principal determinante del aclaramiento
hepático.
En los pacientes con cirrosis el flujo sanguíneo a través del hígado está disminuido debido, en la mayor parte de los casos, al proceso
de fibrosis que obstaculiza el paso de sangre a
través del hígado. Además, en estos pacientes
se desarrolla hipertensión portal y la formación
de colaterales portosistémicas intra y extrahepáticas. Todo esto origina una disminución del
aporte del fármaco al hígado, así como un incremento del fármaco no metabolizado al resto
del organismo.
79
La existencia de circulación colateral
porto-sistémica provocará, en especial en
los fármacos administrados por vía oral,
una disminución del paso por el hígado
y, por tanto, una disminución de su metabolización, originando un aumento de
la disponibilidad sistémica y con ello una
sobredosificación. Así, en los pacientes
con enfermedad hepática, las dosis orales
corrientes de los fármacos con elevado
efecto de primer paso son capaces de producir importantes acciones tóxicas como
ocurre, por ejemplo, tras la administración
de tartrato de ergotamina.
Clínicamente se sospechará que el
efecto del primer paso es elevado cuando
exista una gran diferencia entre la dosis
recomendada por las vías oral y endovenosa. De hecho, las recomendaciones
posológicas habituales para los fármacos
cuya eliminación de primer paso es elevada tienen en cuenta estas pérdidas, por lo
que las dosis son mucho mayores por vía
oral que por vía parenteral. Por ejemplo, la
biodisponibilidad del clormetiazol es del
10% en los sujetos sanos y puede aumentar al 100% en los pacientes con cirrosis
(16). Este aumento del 90% en su biodisponibilidad se asocia con una exposición
al fármaco 10 veces mayor y puede producir efectos tóxicos. La tabla 3 muestra
el aumento de biodisponibilidad de algunos fármacos en los pacientes con cirrosis
comparado con individuos normales.
Por ello, con los fármacos con una extracción hepática alta que se administran
por vía oral, tanto la dosis inicial como de
la de mantenimiento deben de reducirse
en los pacientes con cirrosis. De todas
formas, el grado de esta reducción no se
puede predecir de forma precisa porque ni
el grado de la circulación colateral portosistémica ni el flujo sanguíneo hepático
son conocidos con exactitud en un paciente dado. Una aproximación conservadora
es asumir que la disponibilidad oral de estos fármacos es del 100% en los pacientes
cirróticos. De acuerdo con esto la dosis
inicial y la primera dosis de mantenimiento
deberían reducirse teniendo en cuenta el
aumento de biodisponibilidad que hemos
asumido:
esta hipótesis. Se ha demostrado una relación
lineal entre el nivel de ácidos biliares y el grado
de circulación colateral porto-sistémica en los
pacientes con cirrosis (17). El nivel de ácidos
biliares en suero podría servir de ayuda para
ajustar la dosis de los fármacos con extracción
hepática alta, pero no existen estudios que lo
hayan comprobado (11).
4.3.3. Fármacos con extracción
hepática baja
Los fármacos con aclaramiento hepático
bajo no suelen estar sujetos a eliminaciones importantes durante el primer paso por el hígado
(igual o menor al 30%) y la capacidad metabólica del hígado es el factor más importante en la
tasa de eliminación de estos compuestos. Estos
fármacos tienen una biodisponibilidad superior
o igual al 70%. En las tablas 4 y 5 se muestran
algunos ejemplos de estos fármacos. En los pacientes con hepatopatía serán las alteraciones
de la capacidad metabólica las que influyan en
la biotransformación de los fármacos con extracción hepática baja.
Reducción Dosis normal x biodisponibilidad
de dosis =
100
La dosis normal es la dosis inicial en un
paciente sin enfermedad hepática y la biodisponibilidad es el porcentaje de fármaco
ingerido vía oral que alcanza la circulación
sistémica en una persona sana. La dosis
de mantenimiento debería ajustarse teniendo en cuenta el efecto farmacológico
deseado y la toxicidad del fármaco utilizado. Teniendo en cuenta esta aproximación,
una posible reducción del aclaramiento del
fármaco debida a un empeoramiento en
el flujo sanguíneo hepático no se tiene en
cuenta, pero puede ser ínfima en comparación con el aumento de la biodisponibilidad considerado.
La biodisponibilidad de los fármacos con
extracción hepática baja no sólo se ve afectada por la capacidad metabólica del hígado sino
también por el grado de unión de los fármacos
con la albúmina. Así, además del flujo sanguíneo
y de la capacidad metabólica, la unión de los
fármacos a las proteínas influye sobre el ritmo
de distribución hepática. En principio cabe distinguir dos tipos de situaciones. La extracción
“restrictiva” de un fármaco por el hígado implica
que su eliminación del plasma queda limitada a
la fracción libre, no ligada, del fármaco. Por el
contrario, la extracción “no restrictiva” significa
que el hígado elimina del plasma no sólo la fracción libre del fármaco, sino también la que está
ligada a las proteínas. Este concepto de extrac-
Por otro lado, para los fármacos con extracción hepática elevada que se administran vía endovenosa, se puede administrar
una dosis inicial normal y la dosis de mantenimiento deberá de reducirse teniendo
en cuenta el aclaramiento hepático. Teóricamente, la determinación del flujo sanguíneo hepático mediante ultrasonografía
Doppler podría ser de ayuda en esta situación, pero no existen estudios que apoyen
80
ción restrictiva y no restrictiva es útil en la práctica, pero no sirve para conocer los mecanismos
fisiológicos en los que se basa. A efectos prácticos, la extracción no restrictiva es importante
sólo para los fármacos con extracción hepática
elevada y que, por tanto, se hallan sometidos a
un aclaramiento que depende del flujo sanguíneo. En cambio, la extracción restrictiva tiene
interés para los fármacos con extracción baja,
lo que señala un factor adicional que puede limitar la distribución hepática del fármaco. Se
admite en general que las membranas celulares
sinusoidales de los hepatocitos están expuestas
sólo a la concentración libre del fármaco, que
puede quedar muy influida por la unión con las
proteínas. Si disminuye esta unión debido a una
enfermedad del hígado, se hace más importante
cuanto más elevada sea la fracción ligada; así,
el cambio de la unión del 98 al 96% equivale a
que se doble el porcentaje de la concentración
libre, mientras que un cambio del 80 al 78% representa sólo un aumento del 10% de la concentración libre de un fármaco.
4.3.3.a. Fármacos con extracción hepática
baja y fijación a la albúmina baja
La dosis de mantenimiento de estos fármacos
debería reducirse, mientras que el tratamiento
puede iniciarse con una dosis normal (11). Igual
que para los fármacos con extracción hepática
elevada, es imposible predecir de forma precisa
cuánto debe reducirse la dosis de estos fármacos con extracción hepática baja. Los estudios
que han determinado el contenido de proteínas
y/o la actividad de los enzimas que intervienen
en el metabolismo de los fármacos (CYPs y reacciones de conjugación) en hígados de pacientes cirróticos, han demostrado que la actividad
de estos enzimas y el contenido de proteínas
está disminuido de forma proporcional al au81
mento de la gravedad de la enfermedad,
como se expresa con la puntuación de la
clasificación de de Child-Pugh, pero con
una gran variabilidad (17-19).
La reducción del aclaramiento hepático
intrínseco que se asocia a la cirrosis parece estar determinada no sólo por el grado de insuficiencia hepática (puntuación
de Child-Pugh), sino también por el tipo
de reacción metabólica que interviene en
la biotransformación de un determinado
fármaco. Las reacciones de conjugación
de un fármaco, es decir, las reacciones de
fase II, se afectan menos en los pacientes
con cirrosis que las reacciones enzimáticas
dependientes del sistema CYP (reacciones
de fase I) (11). Por ejemplo, el aclaramiento
del oxazepam (21) o del temazepam (22),
dos benzodiacepinas que se metabolizan
por conjugación, no está disminuido en
pacientes con cirrosis, mientras que el
aclaramiento del diazepam (23, 24) o del
midazolam (25), que se metabolizan mediante reacciones de fase I y fase II, está
disminuido.
Como hemos comentado anteriormente, el descenso en la actividad CYP y/o en
el contenido de proteínas es muy variable
en los pacientes con cirrosis (18, 20). Esta
variabilidad puede explicarse, al menos en
parte, por los diferentes mecanismos que
afectan a la actividad del sistema CYP y/o
al contenido proteico, como una alteración
de la transcripción del CYP1A, CYP3A
y CYP2C (26, 27), modificación alterada
post-translacional del CYP2E1 (26) o a la
sensibilidad aumentada a la colestasis del
CYP2E1 y CYP2C9 (18 , 26).
Varios estudios han demostrado que
las reacciones de conjugación también se
pueden alterar en los pacientes con cirrosis. Una disminución de las reacciones de
glucuronoconjugación se ha demostrado
para la zidovudina (28, 29), diflunisal (30),
morfina (31, 32), mofetil micofenolato (33),
lormetazepam (34) y lamotrigina (35). La
actividad de las sulfotransferasas también
está reducida mientras que la actividad de
la sulfatasa está aumentada (19).
4.3.3.b. Fármacos con extracción
hepática baja y fijación a la albúmina alta
Los fármacos con una extracción hepática
baja y con una fracción ligada a la albúmina alta
(superior o igual al 90%) son una excepción a
la regla de que el aclaramiento hepático está
determinado fundamentalmente por la actividad
enzimática del hígado. En pacientes con niveles bajos de albúmina, una situación frecuente
en los pacientes con cirrosis, la fracción libre de
fármaco estará aumentada y podrá ser metabolizada por el hígado de forma más rápida.
Teniendo en cuenta la gran variabilidad
interindividual que existe en la actividad
de los enzimas que intervienen en el metabolismo de los fármacos en los pacientes cirróticos, es difícil dar reglas generales
para ajustar la dosis de los fármacos con
extracción hepática baja.
Así, en los pacientes con hipoalbuminemia,
la concentración total de los fármacos con unión
a la albúmina elevada estará disminuida en el
plasma cuando la concentración libre del fármaco está dentro de valores normales (debido a
una disminución en la concentración de fármaco ligado a la albúmina). Para evitar toxicidad
por sobredosis, debería determinarse la concentración libre de fármaco y utilizar esta determinación para utilizar estos fármacos en los pacientes con cirrosis. Un ejemplo son la fenitoína
y el valproato.
A pesar de que se ha demostrado que
las reacciones de conjugación también están alteradas en los pacientes con cirrosis,
parece justificado recomendar fármacos
que se eliminan preferentemente por conjugación. Si no existen estudios disponibles, se recomienda empezar utilizando
una dosis de mantenimiento del 50% de
la dosis inicial en pacientes del grupo A de
la clasificación de Child-Pugh y del 25%
en los pacientes del grupo B, y ajustar la
dosis en función del efecto farmacológico
logrado y de la toxicidad (11). Para pacientes del grupo C de Child-Pugh, algunos
autores recomiendan utilizar sólo aquellos
fármacos cuya seguridad se haya demostrado en estudios clínicos y/o cuya cinética
no se vea afectada por la enfermedad hepática o que se puedan monitorizar niveles
en sangre (11).
4.3.4. Fármacos con extracción
hepática intermedia
El aclaramiento hepático de los fármacos con
una extracción hepática intermedia, es decir,
entre el 20% y el 60%, está influido tanto por el
flujo sanguíneo hepático como por la capacidad
metabólica del hígado. Dado que la biodisponibilidad de estos fármacos es superior o igual
al 40%, la influencia de la circulación colateral
porto-sistémica es menos pronunciada que en
los fármacos con extracción hepática elevada.
En la tabla 6 se muestra un ejemplo de estos
fármacos. En general, el aclaramiento hepático
de estos fármacos está disminuido, por lo que
es necesario realizar un ajuste de las dosis de
82
mantenimiento. Los tratamientos deberían iniciarse administrando una dosis en el límite bajo
de la normalidad y las dosis de mantenimiento
se deberían ajustar como con los fármacos con
extracción hepática baja (11).
4.4. Excreción de los fármacos
4.4.1. Relación entre la estructura química
de los fármacos y sus vías de excreción
La mayoría de los fármacos son eliminados
por el hígado y los riñones; sin embargo, según
la liposolubilidad de aquéllos, la contribución relativa de ambos órganos a su eliminación varía
enormemente. La solubilidad en agua (hidrofilia)
es una condición necesaria para la eliminación
renal. Cuando la orina se concentra en los túbulos renales, los fármacos lipofílicos difunden
retrógradamente a través del epitelio tubular hacia la sangre.
La estructura química de los fármacos, es
decir, el número de grupos con carga y el equilibrio liposolubilidad / hidrosolubilidad de las moléculas, permite una predicción aproximada de
los patrones de excreción renales, intestinales y
biliares. En general, los fármacos con una unión
elevada a las proteínas plasmáticas y una liposolubilidad relativamente elevada son eliminados
principalmente por el hígado. Los sustratos que
no se unen a las proteínas plasmáticas pueden
ser eliminados fácilmente a través del riñón por
filtración glomerular y/o secreción tubular. Se ha
de tener en cuenta que la reabsorción tubular
pasiva y mediada por un transportador puede
contrarrestar estas vías de eliminación renal.
Es muy probable que la presencia de estructuras anulares hidrofóbicas grandes en las
sustancias con un peso molecular relativamente
elevado en combinación con grupos de carga
favorezca el reconocimiento por parte de las
83
moléculas transportadoras hepáticas en
las membranas sinusoidales y especialmente las canaliculares. A pesar de que la
unión a las proteínas plasmáticas suele ser
elevada, el hígado está bien equipado para
transportar sustancias aniónicas y catiónicas con estructura molecular “voluminosa”. Por otra parte, la asociación de estos
compuestos con micelas biliares ayudaría
a impedir la reabsorción a partir del árbol
biliar y/o facilitar el transporte neto a la
luz canalicular. En general, el aclaramiento hepático de los compuestos orgánicos
aumenta a medida que aumenta su liposolubilidad.
4.4.2. Contribuciones relativas hepática y renal al aclaramiento total de los
fármacos
El aclaramiento sistémico o total (Cltotal)
de un fármaco equivale siempre a la suma
de los aclaramientos extrarrenal (Clextrarrenal)
y renal (Clrenal):
(Cltotal) = (Clextrarrenal) + (Clrenal)
Muchos fármacos se eliminan sólo por
el hígado y los riñones. Para ellos, el Clextrarrenal de la ecuación anterior equivale al Clh.
La relación simple entre Clh y Clrenal muestra con claridad que una reducción de Clh
únicamente es importante para la distribución del fármaco si el Clh es una fracción
considerable del Cltotal. Así, la eliminación
de fármacos como la bencilpenicilina o los
aminoglucósidos, que se excretan casi exclusivamente por los riñones, no varía si se
alteran la capacidad metabólica del hígado
o la perfusión hepática.
Estos cambios, por el contrario, son
pacientes con cirrosis (36), otros estudios han
demostrado que el filtrado glomerular está sobreestimado con este método, sobre todo en los
pacientes con filtrado glomerular bajo (37, 38).
Los niveles séricos de cistatina C, un marcador
endógeno de la función renal, pueden reflejar el
filtrado glomerular de forma más precisa en los
pacientes con cirrosis (38).
determinantes con respecto al destino de
los fármacos que se eliminan principalmente por metabolismo hepático. Si la
insuficiencia hepática se acompaña de insuficiencia renal funcional, el aclaramiento
renal del fármaco será también inferior al
normal. La contribución relativa del Clrenal
al Cltotal puede estimarse a partir de la fracción de una dosis intravenosa que aparece
sin cambios en la orina. La contribución
relativa del Clh es entonces el resultado de
restar la fracción de eliminación renal de
la unidad. Estos conceptos son válidos,
pero sólo para los compuestos que son
farmacológicamente activos per se y que
se transforman en metabolitos inactivos en
el hígado.
Dado que el filtrado glomerular está habitualmente disminuido en los pacientes con cirrosis,
los fármacos con eliminación predominantemente renal y unos rangos terapéuticos estrechos deberían administrarse con precaución en
este grupo de pacientes. En los pacientes cirróticos se ha demostrado una eliminación renal
disminuida con determinados fármacos como la
cefpiramida (39), cilazapril (40), fluconazol (41),
litio (42) y ofloxacino (43). Para dosificar bien estos fármacos debería calcularse el aclaramiento
de creatinina, teniendo en cuenta que el aclaramiento de creatinina tiende a sobrestimar el
filtrado glomerular en los pacientes con cirrosis.
Aunque está bien establecido que la cirrosis
puede asociarse con un empeoramiento de la
función renal, no está del todo claro si la insuficiencia renal puede afectar al metabolismo
hepático de los fármacos. En los pacientes con
insuficiencia renal, los fármacos que se metabolizan por la vía CYP, en particular por CYP2D6,
pueden verse afectados (44). Observaciones
similares se han reportado en ratas con insuficiencia renal, donde varios enzimas CYP muestran una expresión hepática disminuida (45). La
relevancia clínica de estos hallazgos se han demostrado, entre otros, con la metoclopramida
(un sustrato del CYP2D6), que experimenta una
reducción desproporcionadamente aumentada
del aclaramiento total corporal en pacientes con
insuficiencia renal (46).
4.4.3. Aclaramiento renal
Está bien establecido que los pacientes con cirrosis tienen un flujo plasmático
renal efectivo y un filtrado glomerular disminuidos, incluso en ausencia de ascitis.
Por otro lado, diferentes estudios han
demostrado que estos pacientes tienden
a tener niveles de creatinina sérica bajos
debido a un empeoramiento en la síntesis
de creatinina y a una masa muscular disminuida. Por ello, el filtrado glomerular no
se puede estimar utilizando los niveles de
creatinina sérica.
Teóricamente, las determinaciones del
aclaramiento de creatinina basadas en la
excreción urinaria de creatinina deberían
ser más precisas, incluso en los pacientes con una síntesis de creatinina empeorada y/o una masa muscular disminuida.
Aunque un estudio ha demostrado que
el aclaramiento de creatinina refleja el filtrado glomerular de forma precisa en los
84
4.5. Colestasis
Las enfermedades colestásicas pueden empeorar la actividad de varios sistemas enzimáticos dependientes del sistema CYP, como por
ejemplo el CYP2C (26) y CYP2E1 (18). Por ello,
los fármacos que se metabolizan por estas vías
enzimáticas pueden sufrir un descenso del aclaramiento hepático y requerir potencialmente un
ajuste de dosis.
Se ha investigado la farmacocinética y la farmacodinámica de algunos fármacos, sobre todo
antineoplásicos (alcaloides de la vinca, doxorrubicina y derivados y dactinomicina) en pacientes
con colestasis (47). De ello se han derivado una
serie de recomendaciones para ajustar la dosis
de acuerdo a los niveles de bilirrubina en suero y/o la actividad de la fosfatasa alcalina. De
todas formas no está claro si estos dos parámetros son los mejores marcadores para determinar el ajuste de dosis que se requiere en estos
pacientes con colestasis o si otros enzimas y/o
los niveles de ácidos biliares en suero podrían
ser más precisos (11).
5. RELACIÓN ENTRE LA FISIOLOGÍA
HEPÁTICA Y LAS ACCIONES FARMACO
DINÁMICAS DE LOS MEDICAMENTOS
Los efectos de los medicamentos no dependen sólo de la concentración libre del fármaco en los tejidos diana correspondientes, sino
también del estado fisiológico de estos tejidos.
La enfermedad hepática puede provocar, secundariamente, una alteración en la respuesta
de algunos órganos (riñón y sistema nervioso
central principalmente) ante la acción de ciertos
fármacos. A este respecto se ha observado que
en estos pacientes, la administración de benzodiacepinas puede producir respuestas desproporcionadas del sistema nervioso central, los
fármacos antiinflamatorios no esteroideos pro85
ducen mayores efectos adversos sobre
el riñón, los antibióticos aminoglucósidos
pueden originar mayor nefrotoxicidad y
los diuréticos de asa producen una menor
respuesta natriurética a la esperada.
Los riesgos de toxicidad por alteración
de la “sensibilidad” del órgano diana pueden predecirse conociendo el grado de
anomalías existentes. Así, por ejemplo, el
paciente con alteración renal responderá
agravando su estado con la administración de antiinflamatorios, y el paciente con
encefalopatía subclínica o encefalopatía
crónica agravará su función cerebral más
intensamente tras la administración de sedantes que el paciente sin encefalopatía.
Este es otro motivo por el que el uso de estos fármacos en pacientes con enfermedad
hepática, debe realizarse de manera controlada y conociendo que pueden provocarse efectos no deseados ni habituales.
6. CONSIDERACIONES GENERALES
ANTE LA UTILIZACION DE FARMA
COS EN PACIENTES CON ENFER
MEDAD HEPATICA
Dado que en el paciente con enfermedad hepática existen una gran variedad de
factores que influyen en la farmacocinética
de los fármacos, no es posible valorar individualmente cada fármaco y, por tanto,
la dosificación se debe realizar sobre la
base de conocimientos iniciales de la gravedad de la lesión hepática, aclaramiento
hepático del fármaco con posibilidad de
efecto de primer paso, tipo de fármaco
con relación a su actividad, etc. Además,
la dosificación inicial debe seguirse de la
valoración de la respuesta clínica producida y su posterior corrección, así como
de la posibilidad de monitorización de los
niveles terapéuticos sanguíneos.
no activa que necesita ser metabolizada
en el hígado para que se produzcan
sustancias activas, la alteración hepática
hará que, al contrario que en el caso
anterior, aparezca la sustancia deseada
en cantidades más pequeñas y de forma
más lenta que en el sujeto con el
metabolismo hepático normal.
Los fármacos de elección ante los pacientes con enfermedades hepáticas deben ser aquéllos que no estén sujetos a
trastornos farmacocinéticas importantes y
su elección se realiza con relación a:
• fármacos con elevada distribución
en forma de fracción libre, es decir,
no ligada a proteínas
Así pues, sabiendo que la terapéutica con
fármacos debe racionalizarse con relación a la
ruta del metabolismo, la farmacocinética, la gravedad del daño hepático y los posibles cambios
que se establecen en el órgano diana, el uso de
fármacos en los pacientes con enfermedad hepática debe realizarse teniendo en cuenta que:
• fármacos que se eliminan
fundamentalmente por el riñón sin
producirse biotransformación
• fármacos que utilizan la
metabolización preferentemente por
la vía de glucuronoconjugación,
dado que las reacciones de
conjugación de un fármaco, es decir,
las reacciones de fase II, se afectan
menos en los pacientes con cirrosis
que las otras reacciones enzimáticas
de fase I
insuficiencia renal no utilizar antiinflamatorios
no esteroideos ni antibióticos aminoglucósidos.
3. Preferiblemente utilizar fámacos con
circulación libre, no ligada a la albúmina,
con baja extracción hepática, y que se
eliminen sin biotransformación o en caso
de metabolización, que ésta se realice
por glucuronización.
Utilizar medicamentos conocidos. En caso
contrario estar alerta ante posible aparición de
efectos no deseados.
4. En caso de administración de un
fármaco poco conocido o bien de forma
prolongada, utilizar los niveles sanguíneos.
1. El paciente con enfermedad hepática
crónica puede presentar una respuesta
anómala ante cualquier medicamento,
siendo preferible el uso de medicamentos
habitualmente conocidos y utilizados.
En pacientes del grado B de la clasificación
de Child-Pugh se debe disminuir la dosis
inicial entre el 10 y el 40%. En los
pacientes del grado C se debe disminuir
la dosis inicial el 50%.
• utilización de profármacos:
la influencia del metabolismo
hepático depende también de la
forma del fármaco administrado.
Si se administra un fármaco activo
y su biotransformación produce
metabolitos inactivos, la alteración
hepática provocará un retraso en
la eliminación del fármaco activo y,
por tanto, el fármaco estará
realizando su función a
concentraciones más elevadas y
durante más tiempo que en el sujeto
normal. Si se administra un
profármaco, es decir, una sustancia
2. Valorar la gravedad de la alteración
hepática (clasificación de Child-Pugh)
y reducir la posología inicial en caso de
grado B y C.
Preferir la utilización de fármacos sin metabolización hepática o con metabolización por
glucuronoconjugación y que circulen en poca
proporción unidos a albúmina.
En pacientes con encefalopatía subclínica
no administrar sedantes y en pacientes con
86
87
7. TABLAS
88
89
8.
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