Poor Prognosis in Warfarin-Associated Intracranial

Poor Prognosis in Warfarin-Associated Intracranial
Hemorrhage Despite Anticoagulation Reversal
Dar Dowlatshahi, MD, PhD; Kenneth S. Butcher, MD, PhD; Negar Asdaghi, MD, MSc;
Susan Nahirniak, MD; Manya L. Bernbaum, BSc; Antonio Giulivi, MD;
Jason K. Wasserman, MD, PhD; Man-Chiu Poon, MD; Shelagh B. Coutts, MD; on behalf of the
Canadian PCC Registry (CanPro) Investigators*
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Background and Purpose—Anticoagulant-associated intracranial hemorrhage (aaICH) presents with larger hematoma
volumes, higher risk of hematoma expansion, and worse outcome than spontaneous intracranial hemorrhage.
Prothrombin complex concentrates (PCCs) are indicated for urgent reversal of anticoagulation after aaICH. Given the
lack of randomized controlled trial evidence of efficacy, and the potential for thrombotic complications, we aimed to
determine outcomes in patients with aaICH treated with PCC.
Methods—We conducted a prospective multicenter registry of patients treated with PCC for aaICH in Canada. Patients
were identified by local blood banks after the release of PCC. A chart review abstracted clinical, imaging, and laboratory
data, including thrombotic events after therapy. Hematoma volumes were measured on brain CT scans and primary
outcomes were modified Rankin Scale at discharge and in-hospital mortality.
Results—Between 2008 and 2010, 141 patients received PCC for aaICH (71 intraparenchymal hemorrhages). The median
age was 78 years (interquartile range, 14), 59.6% were male, and median Glasgow Coma Scale was 14. Median
international normalized ratio was 2.6 (interquartile range, 2.0) and median parenchymal hematoma volume was
15.8 mL (interquartile range, 31.8). Median post-PCC therapy international normalized ratio was 1.4: 79.5% of
patients had international normalized ratio correction (⬍1.5) within 1 hour of PCC therapy. Patients with
intraparenchymal hemorrhage had an in-hospital mortality rate of 42.3% with median modified Rankin Scale of
5. Significant hematoma expansion occurred in 45.5%. There were 3 confirmed thrombotic complications within
7 days of PCC therapy.
Conclusions—PCC therapy rapidly corrected international normalized ratio in the majority of patients, yet mortality and
morbidity rates remained high. Rapid international normalized ratio correction alone may not be sufficient to alter
prognosis after aaICH. (Stroke. 2012;43:00-00.)
Key Words: acute care 䡲 acute Rx 䡲 anticoagulation 䡲 emergency medicine 䡲 intracerebral hemorrhage
A
nticoagulant-associated intracranial hemorrhage (aaICH)
is predictive of larger hematoma volumes,1 higher rates
of hematoma expansion, and worse clinical outcomes2 as
compared with spontaneous intracerebral hemorrhage (ICH).
The majority of patients with aaICH are at risk of hematoma
expansion and require rapid reversal of anticoagulation. The
current guidelines from the American Heart Association/
American Stroke Association, as endorsed by the American
Academy of Neurology, support the use of either fresh-frozen
plasma or prothrombin complex concentrate (PCC) for the
Received January 25, 2012; final revision received March 12, 2012; accepted March 13, 2012.
From the Department of Medicine (D.D.), Division of Neurology, Ottawa Hospital Research Institute, University of Ottawa, Ottawa, Canada; the
Division of Neurology (K.S.B.) and the Division of Hematopathology (S.N.), University of Edmonton, Edmonton, Alberta, Canada; BC Centre for Stroke
and Cerebrovascular Disease (N.A.), Division of Neurology, University of British Columbia, British Columbia, Canada; the Department of Clinical
Neurosciences (M.L.B.), Seaman Family MR Centre, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada; Hematolopathology and Transfusion Medicine
(A.G.), Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Ottawa and The Ottawa Hospital, Ottawa, Canada; Ottawa Hospital Research
Institute (J.K.W.), University of Ottawa, Ottawa, Canada; the Division of Hematology and Hematologic Malignancies (M.-C.P.), University of Calgary,
Calgary, Canada; and the Department of Clinical Neurosciences and Radiology (S.B.C.), Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, Calgary,
Canada.
*CanPro Investigators: Dr K. Butcher (University of Alberta, Co-Primary Investigator); Dr S. Coutts (University of Calgary, Co-Primary Investigator);
Dr D. Dowlatshahi (University of Ottawa, Co-Primary Investigator); Dr J. Bormanis (University of Ottawa, Site Investigator); Dr A. Giulivi (University
of Ottawa, Site Investigator); Dr S. Jackson (University of Calgary, Site Investigator); Dr S. Nahimiak (University of Alberta, Site Investigator); Dr M.C.
Poon (University of Calgary, Site Investigator); Dr M. Sharma (University of Ottawa, Site Investigator); Dr G. Stotts (University of Ottawa, Site
Investigator); and Dr A. Tinmouth (University of Ottawa, Site Investigator).
Correspondence to Dar Dowlatshahi, MD, PhD, Assistant Professor, Department of Medicine, Division of Neurology, Ottawa Hospital Research
Institute, University of Ottawa, Ottawa Hospital Civic Campus, Room C2182, 1053 Carling Avenue, Ottawa, Ontario, Canada, K1Y 4E9. E-mail
ddowlat@ottawahospital.on.ca
© 2012 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.112.652065
1
2
Stroke
July 2012
Table 1.
Baseline Demographics of the Registry Cohort
n⫽141
Age, y (median 关IQR兴)
Male sex (%)
78 关14兴
84 (59.6%)
PMHx
Presenting INR (median 关IQR兴)
2.6 关2兴
Indication for warfarin use
Atrial fibrillation
106 (75%)
Stroke
42 (29.8%)
Atrial flutter
1 (0.7%)
MI/CAD
43 (30.5%)
Valvular heart disease
9 (6.4%)
DVT/PE
18 (12.8%)
Venous thrombosis
20 (14%)
ICH
5 (3.5%)
Ventricular dysfunction
1 (0.7%)
SDH
4 (2.8%)
APLA
1 (0.7%)
SAH
4 (2.8%)
Cardiac thrombus
1 (0.7%)
Cryptogenic stroke
1 (0.7%)
Dementia
17 (12.1%)
Hypertension
82 (58.2%)
Diabetes
Hemorrhage type
37 (26.2%)
IPH
71 (50.4%)
105 (74.5%)
SDH
61 (43.3%)
Congestive heart failure
25 (17.7%)
SAH
8 (5.7%)
Valvular heart disease
11 (7.8%)
EDH
Mechanical heart valve
16 (11.3%)
Atrial fibrillation
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Current smoker
Antiplatelets
Heparin
5 (3.5%)
1 (0.7%)
15.8 关31.8兴
Baseline IPH volume (median mL)
IVH (%)
27 (19%)
28 (19.9%)
Baseline mRS (median 关IQR兴)
1 关2兴‡
3 (2.1%)
Baseline GCS (median 关IQR兴)
14 关5兴§
Hb (median 关IQR兴)
133 关28兴*
Platelets (median 关IQR兴)
224 关92兴*
Glucose (median 关IQR兴)
7.1 关4兴†
INR indicates international normalized ratio; IQR, interquartile range; PMHx, previous medical history; MI,
myocardial infarction; CAD, coronary artery disease; DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism; ICH,
intracranial hemorrhage; SDH, subdural hemorrhage; SAH, subarachnoid hemorrhage; Hb, hemoglobin; APLA,
antiphospholipid antibody syndrome; IPH, intraparenchymal hemorrhage; EDH, epidural hemorrhage; IVH, intraventricular hemorrhage; mRS, modified Rankin Scale; GCS, Glasgow Coma Scale.
*Missing 6 values.
†Missing 17 values.
‡Missing 7 values.
§Missing 22 values.
urgent correction of international normalized ratio (INR) in
patients with aaICH.3 These guidelines suggest PCC is a
reasonable alternative to fresh-frozen plasma and may have
fewer complications related to fluid overload.
Although PCC therapy can rapidly correct INR4 and
attenuate hematoma expansion in patients with aaICH,5 there
are little data regarding safety and outcome after treatment.
Randomized controlled trials of aaICH therapy are challenging to design, requiring large numbers of patients to detect
modest treatment effects in the context of high baseline
mortality and morbidity.6 With an aging population and
increase in patients taking oral anticoagulants for atrial
fibrillation, well-designed observational studies and treatment
registries present an opportunity to understand the natural
history of patients with aaICH treated with PCC. In response
to the approval of the first PCC therapy in Canada in 2008,
we launched a multicenter registry to monitor PCC use for
aaICH with the goals of: (1) confirming its ability to rapidly
correct INR in the emergency setting; (2) documenting all
thrombotic events after therapy; and (3) assessing clinical
outcome of a cohort of patients with aaICH treated with PCC.
Methods
The Canadian PCC Registry
In 2008, Health Canada licensed its first PCC product, Octaplex, for
urgent INR correction in patients receiving warfarin therapy. Canadian tertiary care regional stroke centers adopted institutional Octaplex infusion protocols for patients with ICHs in the context of
elevated INR and known warfarin use. In November 2008, we
launched the Canadian PCC Registry (CanPro) as a prospective
inpatient registry of all consecutive patients treated with Octaplex at
3 tertiary care stroke centers (Calgary, Alberta; Edmonton, Alberta;
and Ottawa, Ontario). On diagnosis of aaICH, patients presenting to
these 3 participating institutions received Octaplex; the Blood Bank
included the patient into the Registry once Octaplex was prepared
and released. We subsequently collected clinical, imaging, and
laboratory data from the medical records of patients within the
Registry. Human research ethics boards at all 3 participating institutions approved the study and procedures were followed in accordance to institutional guidelines.
Outcomes and Definitions
Primary outcomes included INR correction, thrombotic events, and
in-hospital mortality. Rapid INR correction was defined as an INR
⬍1.5 within 1 hour of PCC infusion. Adverse events included any
thrombotic event diagnosed by the treating clinicians within 30 days
of PCC infusion. Secondary outcomes included significant hema-
Dowlatshahi et al
Table 2.
PCC Therapy in the Study Cohort
Poor Prognosis in Warfarin-Associated ICH
Table 3.
Thrombotic Events Associated With PCC Therapy
Onset to PCC treatment time (median 关IQR兴)
380 关420兴 min*
Presentation to PCC treatment time (median 关IQR兴)
213 关244兴 min†
Thrombotic Event Type
CT to PCC treatment time (median 关IQR兴)
100 关137兴 min†
Total PCC (Octaplex) dose (median 关IQR兴)
Post-PCC INR (median 关IQR兴)
Time from infusion to post-PCC INR (median 关IQR兴)
INR ⬍1.5 within 1 h of PCC infusion (%)
INR ⬍1.5 within 6 h of PCC infusion (%)
Vitamin K administered (%)
Time From
PCC Infusion
Warfarin Indication
Ischemic stroke
21 d
Atrial fibrillation
1000 U 关500兴
Ischemic stroke
5d
Atrial fibrillation
1.4 关0.2兴
Ischemic stroke
1d
Atrial fibrillation
Atrial fibrillation
DVT
30 d
56/78 (71.8%)
DVT
21 d
DVT
97/127 (76.4%)
MI
28 d
Atrial fibrillation
MI
7d
PE
54 min 关49兴
107 (85.6%)†
FFP administered (%)
3
28 (22.4%)†
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PCC indicates prothrombin complex concentrate; IQR, interquartile range;
INR, international normalized ratio; FFP, fresh-frozen plasma.
*Onset times were available in 88 patients (76% of intraparenchymal
anticoagulant-associated intracranial hemorrhage had onset times, whereas
only 54% of all other aaICH combined had onset times).
†Sixteen missing values.
toma expansion, defined as growth ⱖ6 mL or 33%7–9 and clinical
outcome at discharge. The entire inpatient chart was reviewed for
adverse events. We analyzed parenchymal hematoma volumes using
computerized planimetry10,11 by readers blinded to clinical presentation and outcome. We measured clinical outcomes using the
modified Rankin Scale; scores were generated based on chart
reviews12 by investigators certified in modified Rankin Scale scoring. Based on prior studies and ongoing trials, we defined poor
outcome as modified Rankin Scale 4 to 6.7–9,13
PCC indicates prothrombin complex concentrate; DVT, deep vein thrombosis;
MI, myocardial infarction; PE, pulmonary embolism.
received fresh-frozen plasma (Table 2). Median onset to
treatment time was 380 minutes. Posttreatment INR was
obtained within 1 hour in 78 of 141 (55.3%) patients and
within 6 hours in 124 of 141 (87.9%) patients. INR correction
⬍1.5 was achieved in 71.8% at 1 hour and in 76.4% at 6
hours. In the patients with intraparenchymal aaICH, posttreatment INR was obtained within 1 hour in 39 of 71 (54.9%);
INR correction ⬍1.5 was achieved in 28 of 39 (71.8%).
Thrombotic Complications
Thrombotic events associated with Octaplex use are listed in
Table 3. Although the total 30-day thrombotic event rate was
5%, only 3 events occurred within 7 days of therapy (2%).
Statistical Analysis
We limited multivariable analysis of the predictors of poor outcome
and mortality to the patients with intraparenchymal hemorrhage. We
used univariate analyses to study associations between outcomes and
age, sex, medical history, antithrombotic medications, baseline blood
pressure, Glasgow Coma Scale (GCS), glucose, hemoglobin, INR,
hematoma volume, intraventricular extension, Octaplex dose, onsetto-treatment time, fresh-frozen plasma use, rapid INR correction, and
withdrawal of care. We used Fisher exact test for comparisons of
dichotomous or categorical variables and t tests or the Wilcoxon
rank-sum test for continuous variables. We subsequently built
multivariable logistic regression models using candidate variables
associated with the primary outcome (Pⱕ0.15) in the univariate
analysis; nonsignificant variables (P⬎0.05) were eliminated in a
backward stepwise fashion to create a minimal model with adjusted
ORs. We used IBM SPSS 18.0 for Mac (Somers, NY) for all
statistical analyses.
Results
Between November 2008 and October 2010, 141 consecutive
patients received Octaplex for aaICH. Median age was 78
years (interquartile range, 14); 59.6% were male. Sixty-six
(46.8%) patients had intraparenchymal hematoma (IPH), 59
(41.8%) had subdural hematoma with no parenchymal component, 15 (10.6%) had subarachnoid hemorrhage, and 1
(0.7%) had an isolated epidural hematoma (Table 1). Median
presenting INR was 2.6 (interquartile range, 2.0). The most
common indication for warfarin use was atrial fibrillation
(75%).
Octaplex Treatment and INR
Patients were treated with a median Octaplex dose of 1000 IU
(interquartile range, 500; based on Factor IX equivalence);
85.6% of patients received vitamin K, and 22.4% also
Patients With IPH
Of 71 patients with IPH, 33 (46.5%) had a follow-up CT. Of
these, 15 (45.5%) had hematoma expansion ⬎6 mL or a 33%
increase in volume (Table 4; Figure). Mortality rates and poor
clinical outcome were highest among the IPH group (Table
5). Exploratory univariate analysis revealed patients with
hematoma expansion ⬎6 mL or 33% had significantly higher
mortality rates as compared with those without (66.7% versus
22.2%; P⫽0.015).
In the patients with IPH, univariate analyses revealed associations between mortality and low GCS (Z⫽⫺3.4, P⫽0.001),
larger baseline parenchymal hematoma volume (t⫽1.61,
P⫽0.112), baseline total hematoma volume (ventricular⫹parenchymal; t⫽⫺2.64, P⬍0.010), shorter onset-totreatment times (t⫽2.46, P⫽0.017), and palliation (P⬍0.001).
Similarly, exploratory analyses revealed associations between
poor functional outcome and low GCS (Z⫽⫺3.09, P⫽0.002),
baseline total hematoma volume (t⫽⫺1.607, P⫽0.113), history
of congestive heart failure (P⫽0.06), shorter onset-to-treatment
times (t⫽2.96, P⫽0.005), and palliation (P⬍0.001). Because
Table 4. Baseline and Follow-Up Intraparenchymal
Hematoma Volumes
No.
Median (IQR)
Baseline IPH volume, mL
68
15.8 (31.8)
Follow-up IPH volume, mL
33
16.8 (36)
IPH growth ⬎33% or ⬎6 mL (%)
Time to follow-up CT
15/33
45.5%
19
22 hr 41 min (13.75 hr)
IQR indicates interquartile range; IPH, intraparenchymal hematoma.
4
Stroke
July 2012
Figure. Significant hematoma growth despite INR
correction with PCC. The patient was treated with
1000 U of PCC and 10 mg vitamin K 98 minutes
after baseline CT scan. Repeat INR was 1.3 42
minutes after PCC treatment and 1.2 the next day.
INR indicates international normalized ratio; PCC,
prothrombin complex concentrate.
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total hematoma volume and parenchymal hematoma volume are
collinear, total hematoma volume was used in the multivariable
models because it had a more robust association with mortality.
After multivariable regression analysis, only low GCS (adjusted
OR, 0.79 per point; 95% CI, 0.64 – 0.98; P⫽0.032) and palliation (adjusted OR, 43.01; 95% CI, 4.87–379.71; P⫽0.001) were
independently associated with mortality. Low GCS was also
associated with poor clinical outcome (adjusted OR, 0.678 per
point; 95% CI, 0.50 – 0.91; P⫽0.009). All palliated patients had
poor clinical outcome; therefore, this variable was excluded
from the model.
Discussion
In a prospective multicenter registry of patients with aaICH,
we found PCC therapy reversed anticoagulation in 71.8% of
patients within 1 hour of treatment. This was associated with
a 2% thrombotic event rate over 7 days. Nevertheless,
mortality rates remained high and clinical outcomes were
generally poor despite correction of the coagulopathy.
The majority of patients had a repeat INR within 6 hours of
therapy; 23.6% failed to reach the target INR ⬍1.5 at that
point, which may reflect the lower dose of PCC used during
the study period. This may have subsequently contributed to
the high rate of poor outcomes. The median dose in our study
was 1000 U based on a 2008 recommendation by the National
Advisory Committee on Blood and Blood Products to initiate
therapy with this dose and supplement further if correction
Table 5.
Outcome by aaICH Classification
Intracranial
Hemorrhage Type
No.
In-Hospital
Mortality*
Discharge mRS
(Median 关IQR兴)†
Intraparenchymal
71
30 (42.3%)
5 关3兴‡
Subdural
61
21 (34.4%)
3 关4兴§
Epidural
1
0
3
Subarachnoid
8
1 (12.5%)
3 关3兴
aaICH indicates anticoagulant-associated intracranial hemorrhage; mRS,
modified Rankin Scale; IQR, interquartile range.
*P⫽0.3.
†P⫽0.012.
‡mRS missing in 9.
§mRS missing in 2.
was inadequate 15 minutes after infusion.14 This is lower than
the manufacturer’s recommendations, which are weight- and
INR-based (starting at 1000 U for 70 kg at INR 2.0, to a
maximum dose of 3000 U). The National Advisory Committee on Blood and Blood Products has since revised and
increased their dosing recommendations to an INR-based
approach after a 2010 use review (1000 U for INR ⬍3.0,
2000 U for INR 3–5, and 3000 U for INR ⬎5).15
There were a total of 7 thrombotic events in the 30 days
after PCC therapy. Three were ischemic strokes, which may
have been related to the underlying untreated atrial fibrillation, 1 was an extension of a prior deep vein thrombosis, and
1 was a myocardial infarction in the context of untreated
pulmonary embolism. Although we cannot completely exclude a causal relationship between PCC therapy and thrombotic events, the rate of adverse events was relatively low and
potentially related to the original indication for anticoagulation. Our low adverse event rate is similar to that of 2 prior
studies using the same PCC formulation,16,17 but we acknowledge that subclinical thrombotic events can be missed in the
absence of a systematic screening protocol.18
We observed a 42.3% mortality rate in patients with
intraparenchymal aaICH after PCC therapy, which is lower
than the 62% and 67% reported in 2 recent aaICH studies2,6
and closer to the mortality rates associated with noncoagulopathic ICH.19 –21 Although indirect comparisons are not valid,
these data are consistent with the hypothesis that INR
correction shifts the expected outcome of an aaICH to that of
a noncoagulopathic ICH, which is nevertheless clinically
devastating. We also observed worse clinical outcomes in
patients with IPH as compared with those with other hemorrhage types, although the mortality differences were not
statistically significant. This may reflect differences in secondary surgical or medical management between hemorrhage
types and warrants further exploration.
Surprisingly, we did not find that shorter onset-totreatment time had a positive effect on clinical outcome. This
may be due to missing onset times in 24% of the patients with
intraparenchymal aaICH but more likely related to an interaction with the severity of neurological deficits, which was a
robust predictor of mortality and poor outcome. Univariate
Dowlatshahi et al
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analysis suggested a relationship between shorter onset-totreatment times and poor outcomes, which became nonsignificant when GCS was added to the model. We postulate the
process of care is expedited when patients with severe
symptoms and low GCS present for emergency care, resulting
in shorter treatment times but with paradoxically worse
outcomes. Overall, our CT-to-treatment time was longer than
ideal and measures must be implemented to rapidly reverse
the coagulopathy in these patients. This is 1 potential mechanism for the overall relatively poor outcome in this study.
Given the low thrombotic rate we found, allowing direct
access to PCC in the emergency department for physicians
treating these patients may speed up treatment times.
Similarly, baseline hematoma volume was not associated
with clinical outcome after covariate adjustment, which differs
from a recent aaICH study suggesting volume is predictive of
early (7-day) mortality and poor functional outcome.22 Some
of the discrepancy may be related to volumetric measurement
techniques; the latter study used the ABC/2 technique, which
is known to both underestimate and overestimate large,
irregular, and anticoagulant-associated hematomas,23–25
whereas we used computer-assisted planimetry specifically
developed and validated for ICH measurement.10 However, a
more likely explanation is that our statistical power was
limited due to the relatively small sample of patients with IPH
volumes in our study; the association with mortality detected
in univariate analysis was possibly overshadowed by the
robust effect of palliation and GCS. Interestingly, a recent
study on early-care limitations after ICH also found the
association between hematoma volume and mortality was
highly attenuated when including withdrawal of care into the
model (adjusted OR for volume, 1.01).26
Our study has a number of limitations; it was observational
and lacked standardized follow-up CT scans, which precluded accurate assessment of hematoma expansion in the
majority of patients. Therefore, there is potential for indication bias in those patients with follow-up CT scans; the scans
may have been ordered in response to neurological worsening
or suspected rebleeding. In addition, variability in timing of
follow-up INRs complicated assessment of the time course of
INR correction. We were also unable to comment on the
hemorrhage etiology of our cohort and its potential interaction with INR correction and outcome. Finally, discharge
modified Rankin Scale scores were derived from medical
records, similar to prior observational studies.27,28 Nevertheless, our study has the advantage of consecutive enrollment
from 3 independent tertiary care stroke centers and is 1 of the
largest aaICH studies to date. Furthermore, we accounted for
withdrawal of care effects, which are known to confound ICH
outcomes.26,29,30
In summary, we found that PCC therapy rapidly corrected
INR in the majority of patients with aaICH, yet mortality and
morbidity rates remained high. These results suggest that
outcomes after aaICH can be devastating even with a reversal
strategy31 and highlight the need for controlled experimental
studies for anticoagulant reversal such as the ongoing multicenter INR Normalization in Coumadin-Associated Intracerebral Haemorrhage randomized control trial.32
Poor Prognosis in Warfarin-Associated ICH
5
Sources of Funding
Dr Dowlatshahi is supported by the JP Bickell Foundation and a
University of Ottawa Department of Medicine Research Salary
Award. Dr Butcher receives grant-in-aid and salary support from
Alberta Innovates Health Solutions, the Canadian Institutes for
Health Research, and holds a Canada Research Chair. Dr Coutts
received salary support from Alberta-Innovates-Health solutions and
the Heart and Stroke Foundation of Canada’s Distinguished Clinician Scientist award, supported in partnership with the Canadian
Institutes for Health Research (CIHR), Institute of Circulatory and
Respiratory Health, and AstraZeneca Canada Inc. M. Bernbaum
received a Canadian Stroke Network summer studentship award for
this work.
Disclosures
Dr Dowlatshahi has received speaker’s honoraria from Boehringer
Ingelheim and Octapharma and served on an advisory board for
Bayer Canada. Dr Butcher has received speaker’s honoraria from
Octapharma and served on advisory boards for Bayer Canada,
Boehringer Ingelheim, and Pfizer/BMS. Dr Poon has served on
advisory boards for Pfizer, Octapharma, and Novo Nordisk. Dr
Giulivi has served on an advisory board for CSL Behring and
Octapharma. Dr Nahirniak has served as the chair of the National
Advisory Committee of Blood and Blood Products Prothrombin
Complex Working Group. Dr Coutts has served on an advisory board
for Pfizer/BMS.
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Poor Prognosis in Warfarin-Associated Intracranial Hemorrhage Despite Anticoagulation
Reversal
Dar Dowlatshahi, Kenneth S. Butcher, Negar Asdaghi, Susan Nahirniak, Manya L. Bernbaum,
Antonio Giulivi, Jason K. Wasserman, Man-Chiu Poon and Shelagh B. Coutts
on behalf of the Canadian PCC Registry (CanPro) Investigators
Stroke. published online May 3, 2012;
Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
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Artículos originales
Mal pronóstico de la hemorragia intracraneal asociada
a warfarina a pesar de la reversión de la anticoagulación
Dar Dowlatshahi, MD, PhD; Kenneth S. Butcher, MD, PhD; Negar Asdaghi, MD, MSc;
Susan Nahirniak, MD; Manya L. Bernbaum, BSc; Antonio Giulivi, MD; Jason K. Wasserman, MD, PhD;
Man-Chiu Poon, MD; Shelagh B. Coutts, MD; en nombre de los investigadores del Canadian
PCC Registry (CanPro)*
Antecedentes y objetivo—La hemorragia intracraneal asociada a anticoagulantes (HICaa) se caracteriza por un volumen de
hematoma elevado, un mayor riesgo de expansión del hematoma y una evolución clínica peor que la de la hemorragia
intracraneal espontánea. Los concentrados de complejo de protrombina (PCC) están indicados para la reversión urgente
de la anticoagulación tras una HICaa. Dada la ausencia de evidencias sobre la eficacia basadas en ensayos controlados
y aleatorizados, y la posibilidad de complicaciones trombóticas, el objetivo de este estudio fue determinar los resultados
clínicos obtenidos en los pacientes con HICaa tratados con PCC.
Métodos—Llevamos a cabo un registro prospectivo multicéntrico de los pacientes tratados con PCC por una HICaa en
Canadá. Los pacientes fueron identificados por los bancos de sangre locales tras la autorización del PCC. Se utilizó una
revisión de las historias clínicas para extraer los datos clínicos, de técnicas de imagen y de laboratorio, incluidos los
episodios trombóticos después del tratamiento. Se determinaron los volúmenes de los hematomas en las TC cerebrales
y las variables de valoración primarias fueron la escala de Rankin modificada en el momento del alta y la mortalidad
intrahospitalaria.
Resultados—Entre los años 2008 y 2010, un total de 141 pacientes recibieron tratamiento con PCC por una HICaa (71 hemorragias intraparenquimatosas). La mediana de edad fue de 78 años (rango intercuartiles, 14), un 59,6% eran varones, y la
mediana de puntuación en la escala del coma de Glasgow fue de 14. La mediana de la ratio normalizada internacional fue
de 2,6 (rango intercuartiles, 2,0) y la mediana de volumen del hematoma parenquimatoso fue de 15,8 mL (rango intercuartiles, 31,8). La mediana de la ratio normalizada internacional después del tratamiento con PCC fue de 1,4: el 79,5% de los
pacientes presentaron una corrección de la ratio normalizada internacional (< 1,5) en el plazo de 1 hora con el tratamiento
de PCC. Los pacientes con una hemorragia intraparenquimatosa presentaron una tasa de mortalidad intrahospitalaria del
42,3%, con una mediana de la escala de Rankin modificada de 5. Se produjo una expansión significativa del hematoma
en el 45,5% de los casos. Hubo 3 complicaciones trombóticas confirmadas en los 7 días siguientes al tratamiento de PCC.
Conclusiones—El tratamiento con PCC corrigió rápidamente la ratio normalizada internacional en la mayoría de los pacientes, aunque las tasas de mortalidad y morbilidad continuaron siendo altas. La corrección rápida de la ratio normalizada internacional por sí sola puede no ser suficiente para modificar el pronóstico después de la HICaa. (Traducido
del inglés: Poor Prognosis in Warfarin-Associated Intracranial Hemorrhage Despite Anticoagulation Reversal
Stroke. 2012;43:1812-1817.)
Palabras clave: acute care n acute Rx n anticoagulation n emergency medicine n intracerebral hemorrhage
Recibido el 25 de enero de 2012; revisión final recibida el 12 de marzo de 2012; aceptado el 13 de marzo de 2012.
Department of Medicine (D.D.), Division of Neurology, Ottawa Hospital Research Institute, University of Ottawa, Ottawa, Canadá; Division of Neurology (K.S.B.) y Division of Hematopathology (S.N.), University of Edmonton, Edmonton, Alberta, Canadá; BC Centre for Stroke and Cerebrovascular
Disease (N.A.), Division of Neurology, University of British Columbia, British Columbia, Canadá; Department of Clinical Neurosciences (M.L.B.), Seaman Family MR Centre, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canadá; Hematolopathology and Transfusion Medicine (A.G.), Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Ottawa and The Ottawa Hospital, Ottawa, Canadá; Ottawa Hospital Research Institute (J.K.W.), University
of Ottawa, Ottawa, Canadá; Division of Hematology and Hematologic Malignancies (M.-C.P.), University of Calgary, Calgary, Canadá; y Department of
Clinical Neurosciences and Radiology (S.B.C.), Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, Calgary, Canadá.
*Investigadores de CanPro: Dr. K. Butcher (University of Alberta, investigador coprincipal); Dr. S. Coutts (University of Calgary, investigador coprincipal); Dr D. Dowlatshahi (University of Ottawa, investigador coprincipal); Dr J. Bormanis (University of Ottawa, investigador de centro); Dr A. Giulivi
(University of Ottawa, investigador de centro); Dr S. Jackson (University of Calgary, investigador de centro); Dr S. Nahimiak (University of Alberta,
investigador de centro); Dr M.C. Poon (University of Calgary, investigador de centro); Dr M. Sharma (University of Ottawa, investigador de centro); Dr
G. Stotts (University of Ottawa, investigador de centro); y Dr A. Tinmouth (University of Ottawa, investigador de centro).
Remitir la correspondencia a Dar Dowlatshahi, MD, PhD, Assistant Professor, Department of Medicine, Division of Neurology, Ottawa Hospital Research Institute, University of Ottawa, Ottawa Hospital Civic Campus, Room C2182, 1053 Carling Avenue, Ottawa, Ontario, Canadá, K1Y 4E9. Correo
electrónico ddowlat@ottawahospital.on.ca
© 2012 American Heart Association, Inc.
Puede accederse a Stroke en http://stroke.ahajournals.org 99
DOI: 10.1161/STROKEAHA.112.652065
100 Stroke Noviembre 2012
Tabla 1. Características demográficas basales de la cohorte del registro
n 141
Edad, años (mediana [RIC])
Sexo masculino (%)
78 [14]
84 (59,6%)
HisPP
INR inicial (mediana [RIC])
2,6 2
Indicación para el uso de warfarina
Fibrilación auricular
Ictus
42 (29,8%)
Flúter auricular
IM/EC
43 (30,5%)
Valvulopatías cardíacas
TVP/EP
18 (12,8%)
Trombosis venosa
106 (75%)
1 (0,7%)
9 (6,4%)
20 (14%)
HIC
5 (3,5%)
Disfunción ventricular
1 (0,7%)
HSD
4 (2,8%)
APLA
1 (0,7%)
HSA
4 (2,8%)
Trombo cardiaco
1 (0,7%)
Demencia
17 (12,1%)
Ictus criptogénico
1 (0,7%)
Hipertensión
82 (58,2%)
Diabetes
37 (26,2%)
HIP
71 (50,4%)
105 (74,5%)
HSD
61 (43,3%)
8 (5,7%)
Fibrilación auricular
Tipo de hemorragia
Insuficiencia cardiaca congestiva
25 (17,7%)
HSA
Valvulopatías cardíacas
11 (7,8%)
HED
Válvula cardiaca mecánica
16 (11,3%)
Fumador actual
Antiagregantes plaquetarios
Heparina
5 (3,5%)
1 (0,7%)
Volumen basal de HIP (mediana, mL)
15,8 [31,8]
HIV (%)
27 (19%)
28 (19,9%)
mRS basal (mediana [RIC])
1 2‡
3 (2,1%)
GCS basal (mediana [RIC])
14 5 §
Hb (mediana [RIC])
133 28 *
Plaquetas (mediana [RIC])
224 92 *
Glucosa (mediana [RIC])
7,1 4 †
INR indica ratio normalizada internacional; RIC, rango intercuartiles; HisPP, antecedentes patológicos previos; IM, infarto de miocardio; EC, enfermedad coronaria; TVP, trombosis venosa profunda; EP, embolia pulmonar; HIC, hemorragia
intracraneal; HSD, hemorragia subdural; HSA, hemorragia subaracnoidea; Hb, hemoglobina; APLA, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos; HIP, hemorragia intraparenquimatosa; HED, hemorragia epidural; HIV, hemorragia intraventricular; mRS, escala de Rankin modificada; GCS, escala del coma de Glasgow.
*6 valores no disponibles.
†17 valores no disponibles.
‡7 valores no disponibles.
§22 valores no disponibles.
L
a hemorragia intracraneal asociada al uso de anticoagulantes (HICaa) predice un mayor volumen del hematoma1, unas tasas más elevadas de expansión del hematoma y
una peor evolución clínica2 en comparación con lo que ocurre
en la hemorragia intracerebral (HIC) espontánea. La mayoría
de los pacientes con HICaa presentan un riesgo de expansión
del hematoma y requieren una rápida reversión de la anticoagulación. Las guías actuales de American Heart Association/
American Stroke Association, que han sido avaladas por la
American Academy of Neurology, respaldan el uso de plasma
fresco congelado o de concentrado de complejo de protrombina (PCC) para la corrección urgente de la ratio normalizada
internacional (INR) en los pacientes con HICaa3. Estas guías
sugieren que el empleo de PCC es una alternativa razonable
al uso de plasma fresco congelado y puede comportar menos
complicaciones relacionadas con la sobrecarga de líquidos.
Aunque el tratamiento con PCC puede corregir rápidamente la INR4 y atenuar la expansión del hematoma en los pacientes con HICaa5, existen pocos datos sobre su seguridad
y la evolución clínica después del tratamiento. Los ensayos
controlados y aleatorizados del tratamiento de la HICaa plantean dificultades de diseño, al requerir un elevado número de
pacientes para detectar efectos terapéuticos modestos en el
contexto de una mortalidad y morbilidad basales elevadas6.
Con el aumento de la edad de la población y el incremento
del número de pacientes tratados con anticoagulantes orales
por una fibrilación auricular, los estudios observacionales
bien diseñados y los registros de tratamiento brindan la oportunidad de conocer la evolución natural de los pacientes con
HICaa tratados con PCC. Coincidiendo con la autorización
del primer tratamiento de PCC en Canadá en 2008, pusimos
en marcha un registro multicéntrico para llevar a cabo un seguimiento del uso de PCC para la HICaa con los siguientes
objetivos: (1) confirmar su capacidad de corregir rápidamente la INR en un contexto de urgencia; (2) documentar todos
los episodios trombóticos después del tratamiento; y (3) evaluar los resultados clínicos en una cohorte de pacientes con
HICaa tratados con PCC.
Dowlatshahi y cols. Mal pronóstico de la hemorragia intracraneal asociada a warfarina 101
Tabla 2. Tratamiento con PCC en la cohorte del estudio
Tiempo desde inicio hasta tratamiento con PCC (mediana [RIC])
380 [420] min*
Tiempo desde presentación hasta tratamiento
con PCC (mediana [RIC])
213 [244] min†
Tiempo desde TC hasta tratamiento con PCC (mediana [RIC])
100 [137] min†
Dosis total de PCC (Octaplex) (mediana [RIC])
INR post-PCC (mediana [RIC])
1.000 U [500]
1,4 [0,2]
Tabla 3. Episodios trombóticos asociados al tratamiento con PCC
Tiempo a partir de
la infusión de PCC
Indicación para el
uso de warfarina
Ictus isquémico
21 d
Fibrilación auricular
Ictus isquémico
5d
Fibrilación auricular
Ictus isquémico
1d
Fibrilación auricular
30 d
Fibrilación auricular
Tipo de episodio trombótico
TVP
Tiempo desde infusión hasta INR post-PCC (mediana [RIC]) 54 min [49]
TVP
21 d
TVP
INR < 1,5 en el plazo de 1 h tras la infusión de PCC (%)
56/78 (71,8%)
IM
28 d
Fibrilación auricular
INR < 1,5 en el plazo de 6 h tras la infusión de PCC (%)
97/127 (76,4%)
IM
7d
EP
Administración de vitamina K (%)
Administración de FFP (%)
107 (85,6%)†
28 (22,4%)†
PCC indica concentrado de complejo de protrombina; RIC, rango intercuartiles;
INR, ratio normalizada internacional; FFP, plasma fresco congelado.
*Se dispuso de información sobre el momento de inicio en 88 pacientes (se
conocía el momento de inicio del 76% de los casos de hemorragia intracraneal
intraparenquimatosa asociada a anticoagulantes, mientras que esta información
solo estaba disponible en el 54% del total combinado de otras HICaa).
†16 valores no disponibles.
Métodos
El Canadian PCC Registry
En 2008, Health Canada obtuvo la autorización para su primer producto de PCC, Octaplex, para la corrección urgente de la INR en
pacientes tratados con warfarina. Los centros regionales de asistencia terciaria de Canadá especializados en ictus adoptaron protocolos
institucionales de infusión de Octaplex para los pacientes con HIC
en el contexto de una elevación de la INR y un uso conocido de
warfarina. En noviembre de 2008, pusimos en marcha el Canadian
PCC Registry (CanPro) consistente en un registro prospectivo de
pacientes hospitalizados en el que se incluía a todos los pacientes
consecutivos tratados con Octaplex en 3 centros de ictus de nivel
terciario (Calgary, Alberta; Edmonton, Alberta; y Ottawa, Ontario).
En el momento del diagnóstico de una HICaa, los pacientes que acudían a estos 3 centros participantes recibieron Octaplex; el banco de
sangre incluía al paciente en el registro una vez preparado y administrado el tratamiento de Octaplex. Posteriormente obtuvimos los
datos clínicos, de técnicas de imagen y de laboratorio a partir de las
historias clínicas de los pacientes incluidos en el registro. El estudio
fue aprobado por los comités éticos de investigación humana de los
3 centros participantes y se siguieron los procedimientos establecidos según las guías de los centros.
Variables de valoración y definiciones
Las variables de valoración primarias fueron la corrección de la
INR, los episodios trombóticos y la mortalidad intrahospitalaria. La
corrección rápida de la INR se definió como la obtención de una
INR < 1,5 en el plazo de 1 hora tras la infusión de PCC. Los acontecimientos adversos incluyeron todos los episodios trombóticos
diagnosticados por los clínicos responsables del tratamiento en un
plazo de 30 días tras la infusión de PCC. Las variables de valoración
secundarias incluyeron la expansión significativa del hematoma, definida como un crecimiento ≥ 6 mL o de un 33%7-9 y la evolución
clínica en el momento del alta. Se revisó la totalidad de la historia
clínica hospitalaria de los pacientes para identificar posibles acontecimientos adversos. Analizamos los volúmenes del hematoma parenquimatoso con el empleo de planimetría computarizada10,11 que
llevaron a cabo evaluadores que no conocían la forma de presentación ni la evolución clínica de los pacientes. Evaluamos los resultados clínicos con el empleo de la escala de Rankin modificada; las
PCC indica concentrado de complejo de protrombina; TVP, trombosis venosa
profunda; IM, infarto de miocardio; EP, embolia pulmonar.
puntuaciones se basaron en las revisiones de las historias clínicas12
realizadas por investigadores que disponían de una certificación de
capacitación en el uso de la escala de Rankin modificada. Basándonos en lo indicado por estudios anteriores y por ensayos actualmente
en curso, definimos la mala evolución clínica como una puntuación
de 4 a 6 en la escala de Rankin modificada7-9,13.
Análisis estadístico
Limitamos el análisis multivariado de los factores predictivos de una
mala evolución clínica y de la mortalidad a los pacientes con hemorragia intraparenquimatosa. Utilizamos un análisis univariado para estudiar las posibles asociaciones entre los resultados clínicos y las variables
de edad, sexo, antecedentes patológicos, medicaciones antitrombóticas,
presión arterial basal, escala del coma de Glasgow (GCS), glucosa, hemoglobina, INR, volumen del hematoma, extensión intraventricular,
dosis de Octaplex, tiempo desde el inicio hasta el tratamiento, uso de
plasma fresco congelado, corrección rápida de la INR y retirada del tratamiento. Aplicamos la prueba exacta de Fisher para las comparaciones
de las variables dicotómicas o discretas y la prueba de t o la prueba de
suma de rangos de Wilcoxon para las de las variables continuas. A continuación elaboramos modelos de regresión logística multivariada con
el empleo de las variables candidatas asociadas a la variable de valoración primaria (p ≤ 0,15) en el análisis univariado; se eliminaron las
variables no significativas (p > 0,05) mediante un sistema escalonado
retrógrado, con objeto de establecer un modelo mínimo con OR ajustadas. Utilizamos el programa IBM SPSS 18.0 for Mac (Somers, NY,
EEUU) para todos los análisis estadísticos.
Resultados
Entre noviembre de 2008 y octubre de 2010, un total de
141 pacientes consecutivos recibieron Octaplex para la
HICaa. La mediana de edad fue de 78 años (rango intercuartiles, 14); un 59,6% eran varones. Un total de 66
(46,8%) pacientes presentaron un hematoma intraparenquimatoso (HIP), 59 (41,8%) un hematoma subdural sin
Tabla 4. Volúmenes de hematoma intraparenquimatoso basal
y en el seguimiento
Número
Mediana (RIC)
Volumen basal de HIP, mL
68
15,8 (31,8)
Volumen de HIP en el seguimiento, mL
33
16,8 (36)
Crecimiento del HIP >33% o >6 mL (%) 15/33
Tiempo hasta la TC de seguimiento
19
45,5%
22 hr 41 min (13,75 hr)
RIC indica rango intercuartiles; HIP, hematoma intraparenquimatoso.
102 Stroke Noviembre 2012
Figura. Crecimiento significativo del hematoma a
pesar de la corrección de la INR con PCC. El paciente
fue tratado con 1.000 U de PCC y 10 mg de vitamina
K 98 minutos después de la TC basal. El nuevo valor
de INR fue de 1,3 a los 42 minutos del tratamiento
con PCC y de 1,2 al día siguiente. INR indica ratio
normalizada internacional; PCC, concentrado de complejo de protrombina.
componente parenquimatoso, 15 (10,6%) una hemorragia
subaracnoidea, y 1 (0,7%) un hematoma epidural aislado
(Tabla 1). La mediana de la INR en el momento de la presentación inicial fue de 2,6 (rango intercuartiles, 2,0). La
indicación más frecuente para el uso de warfarina fue la
fibrilación auricular (75%).
Tratamiento con Octaplex e INR
Los pacientes fueron tratados con una mediana de dosis de
Octaplex de 1.000 UI (rango intercuartiles, 500; basado en
la equivalencia de Factor IX); un 85,6% de los pacientes recibieron vitamina K, y un 22,4% recibieron también plasma
fresco congelado (Tabla 2). La mediana de tiempo transcurrido desde el inicio hasta el tratamiento fue de 380 minutos. La
INR postratamiento se obtuvo en el plazo de 1 hora en 78 de
los 141 (55,3%) pacientes y en el plazo de 6 horas en 124 de
141 (87,9%) pacientes. Se alcanzó una corrección de la INR
hasta un valor < 1,5 en el 71,8% al cabo de 1 hora y en el
76,4% a las 6 horas. En los pacientes con una HICaa intraparenquimatosa, la INR postratamiento se obtuvo en el plazo de
1 hora en 39 de 71 (54,9%) casos; se alcanzó una corrección
de la INR hasta un valor < 1,5 en 28 de 39 (71,8%).
Complicaciones trombóticas
Los episodios trombóticos asociados al uso de Octaplex son
los que se indican en la Tabla 3. Aunque la tasa total de epiTabla 5. Resultados clínicos según la clasificación de la HICaa
Tipo de hemorragia
intracraneal
Número
Mortalidad
intrahospitalaria*
mRS al alta
(mediana [RIC])†
Intraparenquimatosa
Subdural
71
30 (42,3%)
5 [3]‡
61
21 (34,4%)
3 [4]§
Epidural
1
0
3
Subaracnoidea
8
1 (12,5%)
3 [3]
HICaa indica hemorragia intracraneal asociada a anticoagulantes; mRS, escala
de Rankin modificada; RIC, rango intercuartiles.
*p = 0,3.
†p = 0,012.
‡mRS no disponible en 9.
§mRS no disponible en 2.
sodios trombóticos a 30 días fue del 5%, solamente se produjeron 3 episodios en un plazo de 7 días de tratamiento (2%).
Pacientes con HIP
De 71 pacientes con HIP, en 33 (46,5%) se dispuso de una
TC de seguimiento. De ellos, 15 (45,5%) presentaron una
expansión del hematoma hasta un volumen > 6 mL o un aumento del volumen de un 33% (Tabla 4; Figura). Las tasas de
mortalidad y la mala evolución clínica fueron máximas en el
grupo de HIP (Tabla 5). El análisis univariado exploratorio
puso de manifiesto que los pacientes con una expansión del
hematoma > 6 mL o 33% tenían unas tasas de mortalidad
significativamente superiores a las de los pacientes sin esta
característica (66,7% frente a 22,2%; p = 0,015).
En los pacientes con HIP, el análisis univariado reveló
la existencia de asociaciones entre la mortalidad y la GCS
baja (Z = –3,4, p = 0,001), el mayor volumen basal del hematoma parenquimatoso (t = 1,61, p = 0,112), el volumen
basal total del hematoma (ventricular + parenquimatoso;
t = –2,64, p < 0,010), un menor intervalo de tiempo entre inicio y tratamiento (t = 2,46, p = 0,017) y la paliación
(p < 0,001). De igual modo, los análisis exploratorios pusieron de relieve la existencia de asociaciones entre el mal
resultado funcional y la GCS baja (Z = –3,09, p = 0,002), el
volumen total del hematoma (t = –1,607, p = 0,113), los antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva (p = 0,06),
los intervalos de tiempo entre inicio y tratamiento menores
(t = 2,96, p = 0,005) y la paliación (p < 0,001). Dado que
el volumen total del hematoma y el volumen del hematoma
parenquimatoso son colineales, se utilizó el volumen total
para los modelos multivariables ya que su asociación con
la mortalidad era más robusta. Tras un análisis de regresión
multivariado, tan solo la GCS baja (OR ajustada, 0,79 por
punto; IC del 95%, 0,64-0,98; p = 0,032) y la paliación (OR
ajustada, 43,01; IC del 95%, 4,87-379,71; p = 0,001) presentaron una asociación independiente con la mortalidad.
La GCS baja se asoció también a la mala evolución clínica
(OR ajustada, 0,678 por punto; IC del 95%, 0,50-0,91; p =
0,009). Todos los pacientes a los que se aplicó paliación
presentaron una mala evolución clínica; en consecuencia,
esta variable fue excluida del modelo.
Dowlatshahi y cols. Mal pronóstico de la hemorragia intracraneal asociada a warfarina 103
Discusión
En un registro prospectivo multicéntrico de pacientes con
HICaa, observamos que el tratamiento con PCC revertía la
anticoagulación en el 71,8% de los pacientes en el plazo de
1 hora tras el tratamiento. Esto se asoció a una tasa de episodios trombóticos del 2% a lo largo de 7 días. No obstante,
las tasas de mortalidad se mantuvieron altas y los resultados
clínicos fueron en general malos a pesar de la corrección de
la coagulopatía.
En la mayoría de los pacientes se repitió la determinación
de la INR en las 6 primeras horas tras el tratamiento; en un
23,6% no se alcanzó el objetivo de una INR < 1,5 en ese momento, lo cual puede reflejar el uso de una dosis inferior de
PCC durante el periodo de estudio. Es posible que esto haya
contribuido luego a producir la elevada tasa de mala evolución clínica. La mediana de dosis utilizada en nuestro estudio
fue de 1.000 U y se basó en una recomendación realizada
en 2008 por el National Advisory Committee on Blood and
Blood Products que aconsejaba iniciar el tratamiento con
esa dosis y complementarla luego si la corrección era insuficiente 15 minutos después de la infusión14. Esto es inferior
a la recomendación del fabricante, que se basa en el peso y
la INR (empezando con 1.000 U para un paciente de 70 kg
a una INR 2,0, y con una dosis máxima de 3.000 U). El National Advisory Committee on Blood and Blood Products ha
modificado y elevado luego sus recomendaciones de dosis,
para pasar a utilizar un método basado en la INR tras una revisión realizada en 2010 (1.000 U para una INR <3,0, 2.000
U para una INR 3–5, y 3.000 U para una INR >5)15.
Hubo un total de 7 episodios trombóticos en los 30 días
siguientes al tratamiento con PCC. Se produjeron tres ictus
isquémicos, que podían haber estado relacionados con la
fibrilación auricular subyacente no tratada, uno fue una extensión de una trombosis venosa profunda previa, y uno fue
un infarto de miocardio en el contexto de una embolia pulmonar no tratada. Aunque no podemos descartar por completo una relación causal entre el tratamiento con PCC y los
episodios trombóticos, la tasa de acontecimientos adversos
fue relativamente baja y ello podría estar relacionado con la
indicación inicial para la anticoagulación. Nuestra baja tasa
de acontecimientos adversos es similar a la de los 2 estudios
anteriores en los que se ha utilizado la misma formulación de
PCC16,17, aunque reconocemos que puede haber habido episodios trombóticos subclínicos que pasaran desapercibidos
al no haber aplicado un protocolo de detección sistemática18.
Observamos una tasa de mortalidad del 42,3% en los pacientes con una HICaa intraparenquimatosa después del tratamiento con PCC, cifra esta que es inferior a las del 62% y
67% presentadas en 2 estudios recientes de la HICaa2,6 y está
más próxima a las tasas de mortalidad asociadas a la HIC no
coagulopática19-21. Aunque las comparaciones indirectas no
son válidas, estos datos concuerdan con la hipótesis de que la
corrección de la INR modifica los resultados esperados tras
una HICaa aproximándolos a los de una HIC no coagulopática, que no obstante son clínicamente devastadores. Observamos también un peor resultado clínico en los pacientes con
HIP en comparación con los pacientes con otros tipos de hemorragias, aunque las diferencias de mortalidad carecían de
significación estadística. Esto puede reflejar la existencia de
diferencias en el tratamiento quirúrgico o médico secundario
entre los distintos tipos de hemorragias y requerirá un examen más detallado.
Sorprendentemente, no observamos que un menor intervalo
de tiempo entre inicio y tratamiento tuviera un efecto positivo
sobre los resultados clínicos. Es posible que esto se deba a que
no se dispuso de datos sobre el momento de inicio en el 24%
de los pacientes con HICaa intraparenquimatosa, pero es más
probable que esté relacionado con una interacción con la gravedad de los déficits neurológicos, que constituyó un predictor robusto de la mortalidad y de la mala evolución clínica. El
análisis univariado sugirió la existencia de una relación entre
el menor intervalo de tiempo entre inicio y tratamiento y la
mala evolución clínica, que dejaba de ser significativa al añadir al modelo la GCS. Nosotros proponemos que el proceso de
asistencia se acelera cuando pacientes con síntomas graves y
una GCS baja reciben una asistencia de urgencia, con lo cual
el tiempo hasta el tratamiento se reduce, pero paradójicamente los resultados clínicos empeoran. Globalmente, el intervalo
de tiempo entre la TC y el tratamiento en nuestro estudio fue
superior al ideal y es preciso aplicar medidas para revertir con
rapidez la coagulopatía en estos pacientes. Este es un posible
mecanismo que puede explicar los resultados clínicos globales
relativamente desfavorables observados en este estudio. Dada
la baja tasa trombótica observada, autorizar el acceso directo a
PCC en el servicio de urgencias para los médicos que tratan a
estos pacientes es una medida que puede reducir el intervalo de
tiempo hasta el tratamiento.
De igual modo, el volumen basal del hematoma no se asoció a los resultados clínicos tras la introducción de un ajuste
de covariables, lo cual difiere de lo indicado por un reciente
estudio de la HICaa que sugiere que el volumen predice la
mortalidad temprana (7 días) y el mal resultado funcional22.
Parte de la discrepancia puede estar relacionada con las técnicas de medición del volumen; este último estudio utilizó
la técnica ABC/2, que se sabe que infravalora o sobrevalora los hematomas grandes, irregulares o asociados al uso de
anticoagulantes23-25, mientras que nosotros empleamos una
planimetría asistida por ordenador específicamente desarrollada y validada para la medición de la HIC10. Sin embargo,
una explicación más probable es que la potencia estadística
de nuestro estudio fuera limitada a causa del tamaño muestral relativamente bajo de pacientes con volúmenes de HIP
en nuestro estudio; la asociación con la mortalidad detectada en el análisis univariado quedó ocultada probablemente
por el efecto robusto de la paliación y la GCS. Es interesante
señalar que un reciente estudio sobre las limitaciones de la
asistencia precoz tras la HIC observó también que la asociación entre el volumen del hematoma y la mortalidad quedaba
notablemente atenuada al incluir en el modelo la retirada de
la asistencia (OR ajustada para el volumen, 1,01)26.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones; fue un estudio observacional y no dispuso de exploraciones de TC de seguimiento estandarizadas, lo cual impidió realizar una evaluación exacta
de la expansión del hematoma en la mayoría de los pacientes.
En consecuencia, existe la posibilidad de un sesgo de indicación en los pacientes con TC de seguimiento; las exploraciones
de imagen podrían haberse solicitado en respuesta a un agravamiento neurológico o a la sospecha de una recidiva hemorrágica.
104 Stroke Noviembre 2012
Además, la variabilidad en cuanto al momento de obtención de
la INR de seguimiento complicó la evaluación temporal de la
corrección de la INR. Tampoco pudimos evaluar la etiología de
la hemorragia en nuestra cohorte, ni su posible interacción con
la corrección de la INR y con el resultado clínico. Por último, las
puntuaciones en la escala de Rankin modificada al alta se obtuvieron a partir de las historias clínicas, de manera similar a lo
hecho en anteriores estudios observacionales27,28. No obstante,
nuestro estudio tiene la ventaja de la inclusión consecutiva de
3 centros terciarios independientes especializados en ictus, y es
uno de los estudios más amplios de la HICaa realizados hasta la
fecha. Además, tuvimos en cuenta los efectos de la retirada de
la asistencia, que se sabe que introducen una confusión en los
resultados de la HIC26,29-30.
En resumen, observamos que el tratamiento con PCC corregía
rápidamente la INR en la mayoría de los pacientes con HICaa, si
bien las tasas de mortalidad y morbilidad se mantenían elevadas.
Estos resultados sugieren que la evolución clínica tras una HICaa puede ser devastadora incluso con una estrategia de reversión31 y resaltan la necesidad de estudios experimentales controlados para evaluar la reversión de la anticoagulación, como el
ensayo multicéntrico, controlado y aleatorizado INR Normalization in Coumadin-Associated Intracerebral Haemorrhage, que
se está realizando actualmente32.
Fuentes de financiación
El Dr Dowlatshahi cuenta con el apoyo de la JP Bickell Foundation
y una Medicine Research Salary Award del University of Ottawa
Department of Medicine. El Dr Butcher recibe subvenciones y apoyo salarial de Alberta Innovates Health Solutions, los Canadian Institutes for Health Research, y ocupa una Canada Research Chair. El
Dr Coutts ha recibido apoyo salarial de Alberta-Innovates-Health
Solutions y la beca de Distinguished Clinician Scientist de la Heart
and Stroke Foundation of Canada, financiada conjuntamente por
los Canadian Institutes for Health Research (CIHR), el Institute of
Circulatory and Respiratory Health y AstraZeneca Canada Inc. M.
Bernbaum ha recibido una beca de verano para estudiantes de la Canadian Stroke Network para este trabajo.
Declaraciones
El Dr. Dowlatshahi ha recibido honorarios por conferencias de
Boehringer Ingelheim y Octapharma y ha formado parte de un consejo asesor de Bayer Canadá. El Dr. Butcher ha recibido honorarios
por conferencias de Octapharma y ha formado parte de consejos asesores de Bayer Canadá, Boehringer Ingelheim y Pfizer/BMS. El Dr.
Poon ha formado parte de consejos asesores de Pfizer, Octapharma y
Novo Nordisk. El Dr. Giulivi ha formado parte de un consejo asesor
de CSL Behring y Octapharma. El Dr. Nahirniak ha sido presidente
del Prothrombin Complex Working Group del National Advisory
Committee of Blood and Blood Products. El Dr. Coutts ha formado
parte de un consejo asesor de Pfizer/BMS.
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