Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la

NEUROFARMACOLOGÍA
Papel de los neuromoduladores en
el tratamiento preventivo de la migraña
J. Pascual-Gómez
PAPEL DE LOS NEUROMODULADORES EN EL TRATAMIENTO PREVENTIVO DE LA MIGRAÑA
Resumen. Introducción. Como mínimo una cuarta parte de los pacientes que consultan por migraña necesitan tratamiento
preventivo, y al menos la mitad no responden o no toleran los tratamientos preventivos clásicos: betabloqueadores, flunaricina y amitriptilina. Objetivo. Analizar la aportación de los nuevos fármacos antiepilépticos (neuromoduladores) en la prevención de la migraña. Desarrollo. Revisión crítica de los ensayos clínicos llevados a cabo con los fármacos antiepilépticos en la
prevención de la migraña. El topiramato ha demostrado una eficacia incontestable en la prevención de la migraña con y sin
aura, incluida la migraña crónica con y sin abuso de analgésicos, aunque uno de cada cinco pacientes no lo tolera. El ácido
valproico tiene eficacia demostrada en el tratamiento preventivo de la migraña con y sin aura, si bien su perfil de tolerabilidad y la posibilidad de efectos secundarios graves hacen que deba reservarse para pacientes refractarios. La gabapentina posee una eficacia leve, claramente por debajo del topiramato y del ácido valproico. La lamotrigina es el tratamiento de elección en la prevención del aura migrañosa, pero no es eficaz en el tratamiento de la cefalea. El levetiracetam ha demostrado
cierta eficacia en estudios abiertos en la prevención de la migraña en adultos y niños. La zonisamida ha mostrado buena eficacia y tolerabilidad en pacientes que habían fracasado con topiramato y presenta una vida media prolongada que facilita el
cumplimiento. El resto de los fármacos antiepilépticos no ha demostrado eficacia. Conclusiones. Los neuromoduladores topiramato y ácido valproico tienen una eficacia bien demostrada en la prevención de la migraña. La lamotrigina es eficaz en la
prevención del aura migrañosa. Aunque son necesarios nuevos estudios, la zonisamida podría constituir una buena opción
para el tratamiento preventivo de la migraña. [REV NEUROL 2009; 49: 25-32]
Palabras clave. Ácido valproico. Gabapentina. Levetiracetam. Migraña. Neuromoduladores. Topiramato. Zonisamida.
INTRODUCCIÓN
La migraña es el motivo neurológico más frecuente de consulta.
Se calcula que una cuarta parte de las consultas a un servicio de
neurología estándar de nuestro país son por migraña [1]. Si bien
es más que excepcional que la migraña deje secuelas médicas
significativas, constituye una entidad que en un buen número de
casos disminuye de forma relevante la calidad de vida de los pacientes que la sufren. Por poner un par de ejemplos significativos, la migraña se encuentra, según valoración de la Organización Mundial de la Salud, entre las enfermedades más invalidantes para las actividades de la vida diaria y los pacientes con
migraña tienen peor calidad de vida que los pacientes diabéticos
de igual edad y sexo [2,3]. La migraña genera además importantes pérdidas socioeconómicas. Se calcula que un migrañoso
tipo pierde aproximadamente 8 jornadas de trabajo de media al
año debido a los ataques de migraña [4]. En síntesis, la migraña,
por un lado, es una entidad frecuente y, por otro, condiciona una
importante discapacidad habitualmente en la juventud o edades
medias de la vida, cuando más exigencias tiene el individuo en
la sociedad actual. La migraña, por tanto, ha de tomarse en serio
y es nuestra responsabilidad como especialistas en neurología
administrar en todo momento el tratamiento más adecuado de
esta cefalea primaria.
El tratamiento de la migraña abarca varios frentes [5]. Debe
comenzar por el control de los factores precipitantes, algo siemAceptado tras revisión externa: 03.06.09.
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander, Cantabria, España.
Correspondencia: Dr. Julio Pascual Gómez. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Avda. Valdecilla, s/n. E-39008 Santander (Cantabria). E-mail: juliopascual@telefonica.net
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pre harto difícil, y recomendar unos hábitos de vida sanos y a
ser posible regulares. El siguiente paso es la planificación del
tratamiento farmacológico. Todos los pacientes con migraña necesitan tratamiento sintomático de los episodios, en general en
forma de antiinflamatorios no esteroideos y/o triptanes. El tratamiento de la migraña sería del todo insuficiente para muchos
pacientes si quedara restringido al terreno sintomático.
Se calcula que al menos un 25% de los pacientes que consultan por migraña necesitan tratamiento preventivo [6]. Éste
tiene como objetivo fundamental reducir la frecuencia de las
crisis y hacer que sean más leves y, por tanto, más sencillas de
manejar. El tratamiento preventivo, planteado de forma correcta, mejora claramente en la práctica clínica al menos a la mitad
de los pacientes migrañosos con alta frecuencia de crisis. A pesar de ello y de la incapacidad que condiciona la migraña, el tratamiento preventivo es nuestra asignatura pendiente en este
campo: se calcula que tan sólo un 5% de los pacientes que consultan en nuestro medio lo reciben. Varias son las razones que
explican esta baja utilización del tratamiento preventivo. En primer lugar, no existe el fármaco preventivo ideal para todos los
pacientes con migraña. Probablemente sea ésta la razón principal que justifique la reducida utilización de este tipo de tratamiento. Como veremos, el tratamiento preventivo no es fácil
porque cada tipo de paciente migrañoso se beneficiará específicamente de algunos fármacos y no de otros, y el escalado, las
dosis y el mantenimiento del tratamiento preventivo requieren
tiempo, interés, conocimiento y experiencia. En segundo lugar,
el paciente migrañoso es habitualmente joven y sin otras enfermedades asociadas. Por tanto, suelen ser personas no acostumbradas a tomar fármacos de forma continuada y reticentes a comenzar tratamientos prolongados, aun considerando que se
sienten incapacitados. Además, es frecuente que el paciente migrañoso tenga antecedentes familiares de migraña y que asuma
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el proceso como ‘natural’. El planteamiento de un tratamiento
preventivo siempre suscita sorpresa porque la migraña constituye un proceso ‘incurable’, con lo que un tratamiento prolongado es difícil de asumir para el paciente. Por último, el paciente
migrañoso con alta frecuencia de las crisis (y, por tanto, candidato al tratamiento preventivo) suele consumir tratamiento sintomático en exceso. Es importante establecer la consideración
previa de que, en presencia de abuso de tratamiento sintomático, la medicación preventiva puede fracasar, aunque no es menos cierto que hoy día disponemos de datos concluyentes que
demuestran que el tratamiento preventivo puede funcionar incluso en presencia de abuso de medicación sintomática [7,8].
INDICACIONES DEL TRATAMIENTO PREVENTIVO
No todos los pacientes con migraña son subsidiarios de tratamiento preventivo [7,8]. El tratamiento preventivo está indicado
en aquellos pacientes que sufran tres o más crisis de migraña al
mes. Si el número de crisis no es muy elevado, por ejemplo una
a la semana, para indicar el tratamiento preventivo se requiere
que las crisis interfieran en la vida habitual (por su intensidad o
duración) o respondan insuficientemente al tratamiento sintomático. Pacientes con menos de una crisis a la semana, que sean de
varios días de duración, intensas (p. ej., crisis de migraña menstrual) y con pobre respuesta o intolerancia a la medicación sintomática, son también subsidiarios de tratamiento preventivo. Independientemente de la intensidad de las crisis y de la respuesta
al tratamiento sintomático, el tratamiento preventivo está indicado en aquellos pacientes que se ven obligados a consumir medicación sintomática dos o más días a la semana, por el riesgo que
esta práctica conlleva de desarrollar una migraña crónica. Los
pacientes con auras prolongadas, o que presenten hemiparesia,
afasia o clínica de tronco (coma, diplopía, etc.) también son subsidiarios de tratamiento preventivo porque el aura no responde al
tratamiento sintomático. Por último, también está indicado el tratamiento preventivo en los pacientes que experimentan crisis
epilépticas en el seno de una crisis de migraña (migralepsia).
TRATAMIENTO PREVENTIVO DE LA MIGRAÑA
Consideraciones generales
No existe consenso en cuanto a las condiciones de administración del tratamiento preventivo en la migraña, que además varían en cierto modo de unos fármacos a otros. Podemos decir,
sin embargo, que el tratamiento preventivo de la migraña ha de
mantenerse durante un plazo recomendable de seis meses, con
un mínimo de tres meses. El período máximo de tratamiento es
individual y depende de la intensidad de la migraña en un paciente dado, del grado de eficacia alcanzado y del grado de tolerabilidad. En general, tras 6-12 meses de tratamiento debemos
intentar la retirada del fármaco, preferiblemente de forma lenta
en el transcurso de un mes. En caso de recidiva de los dolores,
reintroduciremos la medicación preventiva por otro período mínimo de seis meses.
En cuanto a los objetivos generales del tratamiento, hemos
de dejar claro al paciente que el objetivo realista del tratamiento
preventivo es reducir significativamente en frecuencia e intensidad las crisis de migraña, pero no su desaparición. Una de las
causas de fracaso del tratamiento preventivo de la migraña son
las expectativas demasiado optimistas: no es infrecuente que el
paciente abandone el tratamiento tras sufrir su primera crisis du-
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rante éste. Resulta importante explicar al paciente que la migraña es una enfermedad recurrente y episódica para la cual no existe curación, pero que hoy día, en general, puede controlarse para
permitir una aceptable calidad de vida y clarificar las diferencias
entre el tratamiento de la crisis aguda y el tratamiento preventivo.
El siguiente paso en el tratamiento general de la migraña es
la identificación de los posibles factores desencadenantes de las
crisis. Estos desencadenantes resultan muy variados y complejos, ya que son particulares para cada enfermo y no siempre son
capaces de originar una crisis migrañosa en un paciente determinado. Además, buena parte de estos potenciales factores desencadenantes no pueden evitarse en los pacientes con migraña.
Como ejemplos sirvan el período premenstrual, el estrés o los
cambios de presión atmosférica. Aunque siguen siendo válidas
algunas recomendaciones generales, como intentar mantener
unos hábitos de vida regulares y evitar el ayuno, los desencadenantes alimentarios y ciertas medicaciones (p. ej., anovulatorios
o nitritos), no hemos de caer en el error de intentar controlar al
paciente migrañoso con estas recomendaciones. Sería como si
quisiéramos tratar la úlcera péptica con dieta o el asma evitando
ambientes contaminados. Para la inmensa mayoría de los pacientes con migraña, el tratamiento basado únicamente en prevenir los factores desencadenantes consigue, todo lo más, un
efecto terapéutico marginal y, hoy por hoy, el tratamiento farmacológico es obligatorio. Más aún cuando los tratamientos
que podríamos denominar ‘no convencionales’, como la crioterapia, la manipulación quiropráctica cervical, la acupuntura o la
homeopatía, no han demostrado eficacia frente a la migraña en
estudios bien diseñados [4].
El tratamiento preventivo ha de introducirse de forma progresiva para minimizar los efectos adversos. Hemos de avisar al
paciente que suele tardar un mes o mes y medio en comenzar a
ser eficaz, por lo que –y esto es muy importante– no debemos
retirar un tratamiento preventivo por ausencia de eficacia antes
de mes y medio de su inicio [7,8].
Fármacos clásicos
Los fármacos bloqueadores de los receptores β-adrenérgicos constituyen desde hace décadas la referencia farmacológica en la
prevención de la migraña. La acción antimigrañosa de estos
fármacos se conoce desde hace ya 40 años al descubrirse una
clara reducción en el número de crisis de migraña tras el tratamiento con propranolol para la cardiopatía isquémica. A pesar
de esta dilatada experiencia, desconocemos el mecanismo de
acción de estos fármacos en cuanto a la profilaxis de la migraña. No todos los betabloqueadores son útiles en el tratamiento
de la migraña. Los que han demostrado eficacia en la prevención de la migraña son el propranolol, el nadolol, el atenolol y
el metoprolol. Los betabloqueadores están indicados como primera elección en el tratamiento preventivo de pacientes con
episodios de migraña sin aura, y están contraindicados formalmente en pacientes con bloqueo cardíaco y en pacientes con
broncopatía obstructiva, incluso si no está activa. Han de administrarse con precaución, y sólo si no hay otro remedio, en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, en diabéticos en
riesgo de hipoglucemia, en pacientes con depresión activa y en pacientes con migraña prolongada o compleja, al haberse descrito
algún caso de ictus migrañoso isquémico en estos pacientes en
relación temporal con el uso de propranolol. En los ensayos clínicos y en la práctica clínica diaria, aproximadamente el 20%
de los pacientes presentan efectos secundarios. Los más frecuen-
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NEUROMODULADORES Y MIGRAÑA
efecto antimigrañoso no se correlaciona con ninguna de sus acciones: ni los inhibidores selectivos de serotonina ni los inhibidores de la noradrenalina son claramente eficaces frente a la
migraña. Las dosis de amitriptilina son inferiores a las necesarias para lograr un efecto antidepresivo. Oscilan entre 10 y 75 mg/día, siendo las
habituales en esta indicación 25-50 mg en una
única toma nocturna. Su eficacia en pacientes
migrañosos ‘puros’ es algo inferior a la del propranolol, la flunaricina o los neuromoduladores.
Su principal indicación es en aquellos pacientes
con migraña afectados de cefalea tensional o en
los que coexiste subdepresión/ansiedad. Los
efectos secundarios de la amitriptilina son freFigura 1. Resultados del tratamiento preventivo con topiramato en 100 pacientes con micuentes e incluyen sedación, mareo, estreñigraña (adaptado de [22]).
miento, incremento de peso, hipotensión ortostática, palpitaciones y dispepsia. La amitriptilina
está contraindicada en pacientes con glaucoma,
tes son fatiga, frialdad de extremidades, síntomas gastrointesti- síndrome prostático, embarazo, lactancia y en aquellos que ya
nales (flatulencia, diarrea, estreñimiento) y sensación de ma- toman inhibidores de la monoaminooxidasa [7,8].
reo. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central incluyen pesadillas nocturnas, insomnio, depresión y trastornos
de memoria. La impotencia es un efecto adversos relativamente NEUROMODULADORES EN EL TRATAMIENTO
raro, si bien muchos varones no lo refieren si no se les pregun- PREVENTIVO DE LA MIGRAÑA
Concepto de neuromodulación
ta específicamente [7,8].
De todos los fármacos con propiedades antagonistas del cal- Como acabamos de comentar, el tratamiento preventivo clásico
cio, la flunaricina es el único que ha demostrado convincente- es claramente insuficiente, bien por ineficacia o por pobre tolemente eficacia sobre el placebo en el tratamiento preventivo de rabilidad, para buena parte de los pacientes con crisis de migrala migraña y es el único recomendado en nuestro medio con es- ña frecuente. Por tanto, se necesitan otras opciones para el tratate fin. La flunaricina, un fármaco ampliamente empleado en Es- miento de estos pacientes. Existen muchos puntos en común enpaña, es un calcioantagonista no selectivo, altamente lipofílico, tre la migraña y la epilepsia. Baste recordar aquí que la migraña
que se distribuye preferente en el tejido adiposo. Debido a un es más frecuente en pacientes con epilepsia y viceversa, o que
primer paso hepático, sus niveles plasmáticos son muy varia- determinadas mutaciones en canales iónicos son capaces de
bles. Su vida media es de unas dos semanas. Al igual que ocurre producir epilepsia y migraña en la misma familia [9]. Estas secon los betabloqueadores, desconocemos el auténtico mecanis- mejanzas hicieron que algunos fármacos antiepilépticos se enmo de acción de la flunaricina en la prevención de la migraña. sayaran con éxito en la migraña. La eficacia de los antiepiléptiSe han llevado a cabo al menos ocho ensayos clínicos controla- cos en la prevención de la migraña ha llevado a proponer un
dos frente a placebo con flunaricina en la prevención de la mi- cambio de nombre para este grupo terapéutico: ‘neuromodulagraña. La dosis administrada en estos estudios fue de 10 mg/día dores’ [10,11].
en adultos y de 5 mg/día en niños. En síntesis, la flunaricina se
El término ‘neuromodulador’ se aplica a aquellos fármacos
mostró superior al placebo en todos estos ensayos, consiguien- inicialmente desarrollados como antiepilépticos y que con posdo una reducción media en la frecuencia de las crisis del 42% terioridad han mostrado eficacia en la prevención de la migraña.
frente al placebo, cifra muy similar a la encontrada con el pro- La creación de este término es importante y tiene trascendencia
pranolol. Los efectos adversos no son infrecuentes e incluyen práctica. Las dosis de estos fármacos en la prevención de la misomnolencia, sedación, incremento del peso, depresión y, más graña son mucho menores que las recomendadas frente a la epiraramente clínica extrapiramidal o galactorrea. Por tanto, no de- lepsia, de ahí que el uso del término ‘fármacos antiepilépticos’
bemos utilizar flunaricina en pacientes con historia o tendencia en el contexto de prevención de la migraña resulte confuso y
a la depresión y que no deseen incrementar su peso. Debido a pueda incluso causar reparos a la hora de su administración con
este perfil de efectos adversos, la flunaricina está indicada como la indicación de migraña. El término ‘neuromodulador’, por tanfármaco de segunda línea si existe intolerancia o ineficacia a be- to, debería utilizarse porque refleja bien el mecanismo de actabloqueadores y topiramato [7,8].
ción de estos fármacos para la prevención de la migraña.
La amitriptilina es el único antidepresivo con eficacia deNo todos los fármacos antiepilépticos son útiles en esta inmostrada en la prevención de la migraña. De nuevo, su mecanis- dicación. Por ejemplo, la carbamacepina y la oxcarbacepina no
mo de acción se desconoce. Probablemente su eficacia se deba, han mostrado eficacia en la prevención de la migraña [10,11].
al igual que para el caso de la flunaricina, a su mecanismo de Seguidamente revisaremos los fármacos neuromoduladores que
acción ‘sucio’, esto es, sobre varios sistemas de neurotransmi- han mostrado eficacia frente a la migraña. Dentro de ellos, el
sión. La amitriptilina inhibe la recaptación tanto de noradrenali- ácido valproico y el topiramato han sido aprobados formalmenna como de serotonina, lo que acaba induciendo una down-re- te por la Food and Drug Administration estadounidense para la
gulation de los receptores 5-HT2 y β-adrenérgicos. Estas accio- prevención de la migraña, pero también hay datos prometedores
nes podrían, en conjunto, explicar su eficacia antimigrañosa. Su para otros fármacos, como la lamotrigina y la zonisamida. Para
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ninguno de ellos conocemos los diferentes mecanismos farmacológicos responsables de su acción beneficiosa en la prevención de la migraña. El mecanismo de acción de estos fármacos
en la migraña es, hoy por hoy, especulativo, aunque muy probablemente el efecto beneficioso de los neuromoduladores no se
deba a una acción específica, sino a un conjunto de acciones
farmacológicas distintas.
Ácido valproico
El ácido valproico incrementa la síntesis e inhibe la degradación
(por bloqueo de la GABA transaminasa) del aminoácido inhibidor γ-aminobutírico (GABA). Hay evidencia experimental de
que el ácido valproico, a través de los receptores GABAA, ejerce acciones inhibitorias sobre el sistema trigeminovascular.
Además, el ácido valproico activa el enzima glutamato decarboxilasa, lo que condiciona una reducción de los niveles cerebrales del aminoácido excitador glutamato. Muy probablemente
éste sea el mecanismo de acción del ácido valproico en los casos de migraña con aura, ya que el glutamato parece ser uno de
los responsables del fenómeno de la depresión cortical propagada, correlato neurofisiológico del aura migrañosa.
Tras sugerirse su eficacia en varios estudios abiertos, la eficacia antimigrañosa del ácido valproico se comprobó en cuatro
estudios controlados frente a placebo [12-15]. En estos estudios,
el ácido valproico redujo la frecuencia de las crisis de migraña
en al menos un 50% en algo menos de la mitad de los pacientes.
Fue eficaz indistintamente para las crisis de migraña con y sin
aura. En ensayos no controlados con placebo, la eficacia del ácido valproico no difirió de la del propranolol o la flunaricina. La
eficacia fue similar para las dosis estudiadas (500-1.500 mg/día).
Como ocurre con todos los fármacos utilizados en la prevención
de la migraña, estos datos y la práctica clínica apoyan sin paliativos la utilización de dosis bajas, por debajo en este caso de las
utilizadas en epilepsia, para esta indicación. Recomendamos iniciar el tratamiento en dosis tan bajas como 300 mg/noche (utilizando la formulación crono del ácido valproico) e ir subiendo
hasta dosis máximas de 1.000 mg/día en caso de necesidad. En
nuestra experiencia, dosis de 500-600 mg/día ofrecen la mejor
relación entre eficacia y efectos adversos [7,8].
Los efectos adversos con ácido valproico son frecuentes e
incluyen náuseas/vómitos, mareo, ganancia de peso, temblor
manual postural y alopecia [7,8,10-15]. Se han descrito casos
de trombocitopenia y de hepatitis fulminante, por lo que –a diferencia del resto de los fármacos preventivos– éste requiere
monitorización de laboratorio. El ácido valproico está contraindicado en pacientes con hepatopatía o trombocitopenia. Dado
que se asocia a defectos del tubo neural y otras anomalías fetales, está formalmente contraindicado en el embarazo. Este hecho ha de tenerse muy en cuenta a la hora de prescribir el tratamiento, ya que la mayoría de las pacientes que precisan tratamiento preventivo de la migraña son mujeres en edad fértil y,
por tanto, con posibilidad de quedar embarazadas. Por tanto, este fármaco, por su potencial hepatotoxicidad y teratogenicidad
y al no estar formalmente aprobado con esta indicación en nuestro país, ha de emplearse como último recurso si el resto de las
opciones disponibles han fallado o están contraindicadas.
Topiramato
A diferencia del ácido valproico, para el topiramato se ha aprobado su administración con la indicación de la prevención de la
migraña en nuestro país, lo que es importante ante la aparición
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de efectos secundarios que pudieran conducir a implicaciones
legales. La eficacia demostrada de este fármaco en el tratamiento preventivo de la migraña ha venido a confirmar que migraña
y epilepsia comparten determinados aspectos de su fisiopatología. Aunque el mecanismo específico de acción del topiramato
en la migraña se desconoce, este fármaco tiene múltiples mecanismos de acción que explicarían potencialmente su acción antimigrañosa. Bloquea los canales de sodio y de calcio dependientes de voltaje, potencia la acción inhibidora del GABA y se
comporta como antagonista glutamatérgico actuando sobre los
receptores AMPA/kainato. Además, posee una acción inhibidora sobre el enzima anhidrasa carbónica. Muy probablemente, la
eficacia del topiramato se deba a una combinación de estos diversos mecanismos de acción y no resida específicamente en
tan sólo uno de ellos.
Los primeros datos de eficacia del topiramato provienen de
diversos estudios abiertos. Su eficacia y tolerabilidad en la migraña se fundamentan en tres ensayos clínicos multicéntricos,
aleatorizados, doble ciego y controlados frente a placebo. El
tercer estudio incluyó además propranolol, en dosis de 160 mg,
como comparador activo. En estos estudios participaron alrededor de 1.500 pacientes, con mucho la cifra más elevada testada
en esta indicación para cualquier fármaco [16-18]. En los tres
estudios, las dosis de 100 y 200 mg de topiramato fueron eficaces, esto es, redujeron la frecuencia de crisis de migraña en al
menos un 50% en más de la mitad de los pacientes. A diferencia
de otros tratamientos preventivos, que pueden tardar entre uno y
tres meses para conseguir eficacia, el topiramato mostró eficacia sobre el placebo dentro del primer mes de tratamiento. Por
otro lado, más de la mitad de los pacientes que responden lo hacen de forma ‘excelente’: ven reducida la frecuencia de las crisis
en más de un 75%. En el estudio comparativo con 160 mg/día de
propranolol como control activo, el topiramato se mostró equiparable en los parámetros de eficacia. Resulta eficaz tanto en la
migraña sin aura como en la migraña con aura y ha sido el único de los fármacos utilizados para el tratamiento preventivo que
ha mostrado eficacia también en pacientes con migraña crónica
o refractaria, incluso en presencia de abuso de medicación sintomática [19-21]. En nuestro país, en condiciones de práctica
clínica diaria que incluyeron una mayoría de pacientes con migraña crónica o transformada refractarios a otros tratamientos,
el topiramato fue eficaz en aproximadamente la mitad de los pacientes [22,23] (Fig. 1).
La dosis mínima eficaz de topiramato es de 50-75 mg/día,
siendo la dosis ideal en cuanto a balance eficacia/tolerabilidad
la de 100 mg/día [24]. Se recomienda comenzar el tratamiento
lentamente, comenzando con una dosis de 25 mg/día y titulando a razón de 25 mg/semana hasta conseguir la dosis de 75-100
mg/día. Si estas dosis fueran ineficaces se puede incrementar el
fármaco hasta 200 mg/día.
La experiencia con este fármaco en epilepsia ha demostrado
que resulta razonablemente seguro. Como único efecto secundario potencialmente serio se han descrito muy raramente casos
de miopía aguda. El topiramato no interacciona significativamente con los anticonceptivos por debajo de 200 mg/día y su
uso en el embarazo no está autorizado. Aproximadamente un
15% de los pacientes que toman este fármaco no lo toleran por
dificultades cognitivas, como falta de concentración, afectación
de la memoria o dificultad para encontrar las palabras necesarias. Estos efectos adversos se minimizan si se introduce el fármaco lentamente, con incrementos semanales, y revierten de in-
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NEUROMODULADORES Y MIGRAÑA
gún intención de tratar, el 36% de los pacientes en el grupo de gabapentina y el 16% de los pacientes en el grupo
placebo mostraron respuesta (reducción en frecuencia de
al menos un 50%). Un 13,3% de los pacientes no toleró
la gabapentina por efectos adversos, sobre todo somnolencia, mareo y astenia. En un estudio italiano, la dosis
empleada fue de 1.200 mg/día [32], pero su metodología
fue muy deficiente. Treinta de 63 pacientes tratados con
gabapentina experimentaron una ‘reducción significativa’ en la frecuencia de sus cefaleas. Aunque ningún paciente abandonó el estudio, un 27% de los pacientes tuvo
efectos secundarios (somnolencia, mareo, temblor, fatiga
o ataxia) con gabapentina. Existe otro estudio publicado
controlado de gabapentina en la prevención de la cefalea
Figura 2. Resultados del tratamiento preventivo con lamotrigina en pacientes con
aura intensa y frecuente. Nótese que la frecuencia de auras pasó de 4 a 0,7 al mes
crónica diaria. Aunque el estudio fue positivo a favor de
(adaptado de [28]).
la gabapentina, de nuevo adoleció de importantes problemas metodológicos. Por un lado, la diferencia a favor de
la gabapentina en el parámetro principal del estudio (númediato tras su retirada. Otros efectos secundarios del topira- mero de días sin cefalea) fue muy baja (tan sólo del 9,1%) y no
mato son parestesias distales, náuseas, dolor abdominal, astenia, se subdividió la cefalea crónica diaria en subgrupos de paciendepresión y litiasis renal. Aproximadamente un tercio de los pa- tes (migraña crónica o cefalea de tensión crónica).
cientes que toman topiramato ven reducido su peso, en general,
En síntesis, los datos procedentes de estudios controlados (y
entre 2-3 kg tras varios meses de tratamiento. Esta pérdida pon- no controlados) con gabapentina muestran, en el mejor de los
deral es más manifiesta en pacientes con sobrepeso reciente por casos, una eficacia marginal de este fármaco en la prevención
la ingesta de, por ejemplo, flunaricina o ácido valproico. Este tanto de la migraña episódica como crónica, muy lejos de los reefecto secundario suele ser bienvenido por muchas de las pa- sultados claramente positivos para topiramato y ácido valproicientes migrañosas.
co. Estos resultados se confirman en la práctica clínica. En
nuestra experiencia personal, la eficacia de la gabapentina en la
Lamotrigina
prevención de la migraña es muy limitada.
La lamotrigina es un antiepiléptico que inhibe fundamentalmente los canales de sodio dependientes de voltaje, lo que disminu- Levetiracetam
ye la liberación de glutamato, fenómeno esencial para la puesta El levetiracetam es un neuromodulador con un mecanismo de
en marcha de la depresión propagada. Este mecanismo de ac- acción desconocido. La posible acción preventiva antimigrañoción se correlaciona con sus efectos en la migraña.
sa del levetiracetam se ha estudiado sólo en ensayos abiertos en
Ha quedado bien demostrado que este fármaco no es útil en dosis variables y, sobre todo, en población pediátrica. En cuatro
la prevención de la migraña sin aura [25]. Sin embargo, la lamo- estudios abiertos que incluyeron pacientes migrañosos con y sin
trigina se ha mostrado especialmente útil en la prevención espe- aura, en adultos, la eficacia del levetiracetam osciló entre un 44
cífica de las auras migrañosas [26-28] (Fig. 2). Por tanto, su in- y un 70%. Las dosis de estos estudios oscilaron entre 1.000 y
dicación en la prevención de la migraña se reduce a aquellos pa- 2.000 mg/día. Aproximadamente un tercio de los pacientes reficientes, muy infrecuentes, que presentan auras frecuentes e in- rieron efectos adversos como mareo, nerviosismo o somnolentensas (p. ej., auras prolongadas que se acompañan de trastor- cia [33-36]. En los dos estudios abiertos, uno de ellos retrospecnos del lenguaje o basilares), en los cuales se ha mostrado clara- tivo, en población pediátrica, el levetiracetam se mostró eficaz,
mente eficaz, pero sin efecto sobre la cefalea. La dosis reco- si bien el número de niños tratados fue bajo (20 y 19 niños). La
mendada en estos pacientes es de 100-200 mg/día, repartidos en dosis del estudio prospectivo fue de 400 mg/día, mientras que
dos dosis. La lamotrigina es un fármaco bien tolerado, salvo por en el análisis retrospectivo osciló entre 125 y 750 mg/día. Los
la posibilidad de rash cutáneo, que acontece en hasta un 5-10% efectos adversos en estos niños fueron astenia, somnolencia,
de los pacientes, sobre todo si el escalado es rápido o si se está mareo y cambios del comportamiento (irritabilidad, hiperactivitomando ácido valproico [28].
dad y hostilidad) [37,38].
Gabapentina
La gabapentina es un compuesto estructuralmente relacionado
con el GABA. Su mecanismo de acción como antiepiléptico se
desconoce. El primer intento, abierto, de tratamiento preventivo
de la migraña episódica y crónica con gabapentina ofreció resultados aparentemente positivos [29]. El primer estudio controlado no mostró eficacia de la gabapentina frente al placebo
[30]. Posteriormente se han llevado a cabo dos estudios controlados con gabapentina en la prevención de la migraña episódica.
En un estudio estadounidense, 98 pacientes se aleatorizaron a
gabapentina y 45 a placebo. La dosis de gabapentina probada en
este ensayo clínico fue de 2.400 mg/día [31]. En el análisis se-
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Zonisamida
La zonisamida es un novedoso fármaco desarrollado como antiepiléptico que ha mostrado eficacia en el dolor neuropático.
Presenta varios mecanismos de acción que incluyen el bloqueo
de los canales de sodio dependientes de voltaje, la reducción del
flujo iónico a través de canales tipo T y una acción inhibidora
sobre el enzima anhidrasa carbónica, aunque en menor grado
que el topiramato [39].
Al tener propiedades neuromoduladoras similares en cierto
modo a las del topiramato, la zonisamida se ha probado como
tratamiento preventivo de la migraña. En un estudio abierto de
tres meses de duración, Drake et al [40] encontraron una mejo-
29
J. PASCUAL-GÓMEZ
ría significativa en la intensidad, duración y frecuencia
de la cefalea migrañosa. En este estudio pionero, la zonisamida se inició en dosis de 100 mg/día y ascendió hasta
400 mg/día. A pesar de ser dosis elevadas, tan sólo cuatro pacientes no toleraron este fármaco por dificultad de
concentración y disforia. En otro estudio abierto, Smith
[41] halló una reducción en la frecuencia de las crisis de
migraña en un 34% en dosis más bajas (100-200 mg/día)
en una serie de 33 pacientes. Krusz [42] trató a 23 pacientes con dosis de zonisamida que oscilaron entre 100
y 600 mg/día, de los cuales 14 mostraron una reducción
en frecuencia del 25-65%. A raíz de estos estudios positivos se ha usado también la zonisamida en la prevención
de la migraña crónica refractaria, por tanto, en pacientes
más difíciles de tratar. El grupo de Filadelfia [43] trató a
33 pacientes con migraña crónica refractaria con dosis Figura 3. Resultados del tratamiento preventivo con zonisamida en pacientes rerelativamente altas de zonisamida (300-400 mg/día), con- fractarios al topiramato (adaptado de [44]).
siguiendo una reducción en la frecuencia de las crisis que
rozó la significación estadística (p = 0,06). La tasa de
efectos adversos fue del 42%, lo que probablemente se justifi- o los resultados de que disponemos son meramente anecdóticos
ca por las altas dosis administradas. Nosotros tuvimos la posi- (tiagabina, carbamacepina) [49-52].
bilidad de tratar a 34 pacientes con migraña crónica refractaria
que no habían respondido o tolerado betabloqueadores, amitriptilina y topiramato. En este estudio, la zonisamida se incre- CONCLUSIONES
mentó a razón de 25 mg/semana hasta un máximo de 200 mg/ Entre una cuarta parte y la mitad de los pacientes que consultan
día (la mayoría de los pacientes tomaban 100-150 mg/día). Un por migraña a un servicio de neurología estándar en nuestro país
total de 19 pacientes (56%) mostró respuesta (reducción en al reúnen criterios de tratamiento preventivo. Con el tratamiento
menos un 50% en la frecuencia de las crisis). La respuesta fue preventivo clásico (betabloqueadores, flunaricina y amitriptiliexcelente (reducción en al menos un 75% en frecuencia) en na), al menos un 50% de los pacientes no muestran eficacia o paseis enfermos (18% de la serie total). En nueve pacientes (26%) decen efectos adversos intolerables. Son necesarias, por tanto,
con migraña crónica refractaria la zonisamida no se mostró efi- nuevas opciones para este tratamiento. Determinados fármacos
caz, mientras que seis pacientes (18%) no toleraron la zonisa- inicialmente diseñados como antiepilépticos han demostrado
mida (Fig. 3). Los motivos de abandono del tratamiento fueron una clara eficacia en la prevención de la migraña, lo que ha heefectos adversos sobre el sistema nervioso central (somnolen- cho emerger el concepto de ‘neuromoduladores’ para la denomicia, aturdimiento) en cinco casos y sobre el sistema digestivo nación de estos fármacos con eficacia dual en epilepsia y migra(dolor abdominal y diarrea), en dos [44]. Estos resultados se ña (Tabla). El primer fármaco de este grupo con eficacia demoshan refrendado en población pediátrica: 8 de 12 niños con mi- trada fue el ácido valproico. Sin embargo, su perfil de efectos adgraña refractaria respondieron claramente en el estudio de Pa- versos y sobre todo la posibilidad de que condicione efectos sekalnis y Kring [45].
cundarios graves hacen que sea un fármaco indicado sólo si fraObviamente son necesarios estudios controlados para de- casan otras opciones. Aunque alrededor de un 20% de los pamostrar a ciencia cierta la eficacia de la zonisamida en la pre- cientes no lo toleran, la irrupción del topiramato con esta indicavención de la migraña. Sin embargo, el perfil neuromodulador ción supuso sin duda el primer avance claro en el tratamiento
de la zonisamida, similar en cierto modo al del topiramato –un preventivo de la migraña en muchos años, ya que ofrece una efifármaco con eficacia bien demostrada en esta indicación–, y los cacia incontestable incluso en pacientes con migraña crónica reresultados positivos de los estudios abiertos que acabamos de fractaria. A raíz de los resultados del topiramato se llevaron a carevisar sitúan este fármaco como una alternativa de futuro clara bo estudios sobre prevención de la migraña con los nuevos anticon esta indicación, sobre todo si tenemos en cuenta que puede epilépticos. La gabapentina, en el mejor de los casos, muestra en
incluso ser eficaz y bien tolerado, en dosis de 100-200 mg/día, estudios controlados y en la práctica clínica una eficacia leve. La
en pacientes que han fracasado con topiramato [44]. Una parti- lamotrigina no es eficaz en la prevención de la cefalea en el pacularidad farmacocinética relevante de la zonisamida es su larga ciente migrañoso, pero sí reduce específicamente el aura, por lo
vida media, de 60 horas [39]. Esta propiedad hace que pueda que es el tratamiento de elección si se desea tratar el aura y no la
plantearse la posibilidad práctica de administrar la zonisamida cefalea. Tras algunos estudios abiertos positivos en adultos y en
incluso con una única dosis cada dos días. Si tenemos en cuenta niños, no disponemos de datos que confirmen o refuten la eficaque la falta del cumplimiento es la principal causa del fracaso cia del levetiracetam en la prevención de la migraña. Por su
del tratamiento preventivo de la migraña [46-49], parece claro atractivo perfil farmacológico, la zonisamida podría constituir
que esta simplificación del tratamiento puede ser de utilidad en una buena opción para el tratamiento preventivo de la migraña.
pacientes que son malos cumplidores.
Este fármaco ha mostrado buena eficacia y tolerabilidad en pacientes que habían incluso fracasado con topiramato, y presenta
Otros neuromoduladores
una vida media prolongada que facilita su cumplimiento. Para el
Para otros neuromoduladores no existen datos, hay incluso da- resto de los neuromoduladores, los datos son negativos o dispotos negativos en cuanto a eficacia (oxcarbacepina, clonacepam) nemos de datos positivos anecdóticos en esta indicación.
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NEUROMODULADORES Y MIGRAÑA
Tabla. Características generales de los neuromoduladores eficaces o potencialmente eficaces en el tratamiento preventivo de la migraña.
Dosis recomendada/
máxima (mg)
Comentarios
Efectos adversos
Frecuentes
Raros
Topiramato
50-100 / 200
Eficacia en migraña con/sin aura
Eficacia en migraña crónica
Eficacia en migraña con abuso
Parestesias distales
Síntomas cognitivos
Abdominalgia
Pérdida de peso
Mareo
Glaucoma
Litiasis renal
Depresión
Acidosis
Hipo/hipertermia
Ácido valproico
300-1.000 / 2.000
Eficacia en migraña con/sin aura
Náuseas/vómitos
Somnolencia
Sobrepeso
Temblor
Alopecia
Hepatotoxicidad
Quistes ováricos
Trombocitopenia
Pancreatitis
Gabapentina
1.200 / 2.400
Dudosa eficacia en migraña
Leve eficacia en migraña crónica
Somnolencia
Mareo
Astenia
Náuseas
Ataxia
Temblor
Lamotrigina
100 / 200
Ineficaz para la cefalea
Rash
Insomnio
Náuseas
Síndrome de Stevens-Johnson
Levetiracetam
1.000 / 2.000
Dudosa eficacia en migraña
Posible eficacia en niños
Mareo
Nerviosismo
Irritabilidad
Náuseas
Somnolencia
Zonisamida
100-200 / 300
Posible eficacia en migraña con/sin aura
Posible eficacia en migraña crónica
Posible eficacia en niños
Posibilidad de administrar cada 48 h
Síntomas cognitivos
Mareo
Pérdida de peso
Náuseas
Rash
Litiasis renal
Hipertermia
Acidosis
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THE ROLE OF THE NEUROMODULATORS IN THE PREVENTIVE TREATMENT OF MIGRAINE
Summary. Introduction. More than one quarter of patients who consult due to migraine need preventive treatment. At least half
of these patients do not respond or cannot tolerate classical preventatives: beta-blockers, flunarizine or amitriptyline. Aim. To
analyse the role of new antiepileptics (neuromodulators) in migraine prevention. Development. Critical review of clinical trials
carried out with antiepileptics for the treatment of migraine. Topiramate has demonstrated clear efficacy in the prevention of
migraine with and without aura, including chronic migraine with and without analgesic overuse, although it is not tolerated by
one fifth of patients. Valproic acid also has a demonstrated efficacy in the preventive treatment of migraine with and without
aura, but its tolerability profile and the possibility of serious adverse events oblige us to prescribe this neuromodulator for
refractory patients. Gabapentin shows a mild efficacy, clearly lower than that of topiramate and valproate. Lamotrigine is the
treatment of choice in the prevention of migraine aura, but is not efficacious in the treatment of headache. Levetiracetam has
shown some efficacy in open studies in migraine prevention, both in adults and children. Zonisamide has demonstrated good
efficacy and tolerability in patients refractory to topiramate and shows a prolonged half life, which improves compliance. The
remaining antipileptics have not shown efficacy. Conclusions. Topiramate and valproic acid have demonstrated efficacy in
migraine prevention. Lamotrigine is efficacious for the treatment of migraine aura. Even though new studies are necessary,
zonisamide could be a good option for the preventive treatment of migraine. [REV NEUROL 2009; 49: 25-32]
Key words. Gabapentin. Levetiracetam. Migraine. Neuromodulators. Topiramate. Valproic acid. Zonisamide.
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