Manejo de lesiones preinvasoras de mama

Clases de Residentes 2010
Lesiones preinvasoras de la mama
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
MANEJO DE LESIONES PREINVASORAS DE MAMA
Rocío Sánchez Ruiz
25 de Noviembre de 2010
INTRODUCCIÓN
Impacto del cáncer de mama en nuestra población:
El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en la mujer; se calcula
que una de cada ocho mujeres padecerá cáncer de mama a lo largo de su
vida.
En España se estima en un 8% la probabilidad de desarrollar cáncer de
mama antes de los 75 años. No conocemos con exactitud el número de casos
nuevos de cáncer de mama que se diagnostican cada año en nuestro país,
pero se calcula que son en torno a 16.000, lo que representa un 24,6 por
ciento del total de tumores detectados en mujeres españolas. Sí se sabe que
esta enfermedad produce en nuestro país 6.000 muertes al año.
Aunque son todas ellas cifras muy elevadas, los expertos se muestran
optimistas gracias al siguiente dato: según estudios del Ministerio de Sanidad,
se aprecia una importante disminución de la mortalidad en los últimos diez
años, a un ritmo del 1,4 por ciento anual. En la actualidad, la supervivencia del
cáncer de mama a los cinco años se eleva a un 78 por ciento, frente al 70 por
ciento del período 1985-89, según el estudio EUROCARE.
Este aumento en la supervivencia es debido, en gran parte, a la
implantación de campañas de cribado mamográfico; gracias a las cuales el
cáncer de mama se diagnostica cada vez más precozmente. Por esto, en los
últimos años se asiste al auge en el diagnóstico de pequeñas lesiones
preinvasivas mamarias. Uno de los más claros ejemplos es el diagnóstico de
carcinoma intraductal de mama, que ha ido en progresivo aumento: de ser un
diagnóstico prácticamente anecdótico antes de que se realizaran mamografías
sistemáticas, actualmente supone un 15% de todas las neoplasias
diagnosticadas en una campaña de cribado.
El incremento en la tasa de diagnóstico de lesiones preinvasivas
mamarias en los últimos años ha tenido algunas implicaciones; entre las que
podemos considerar:
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1. Necesidad de unificar terminología: En 1998, la patóloga Tavassoli
publica en la revista Modern Pathology el artículo “Introduction of the concept of
ductal intraepithelial neoplasia”, del que nace el concepto de NEOPLASIA
INTRAEPITELIAL MAMARIA (MIN): El término MIN comprende todas las
lesiones proliferantes no invasivas del tejido mamario (de manera similar a la
clasificación CIN que se viene usando para la patología preinvasora del cérvix)
Se proponen así tres tipos diferentes de MIN para abarcar el espectro completo
de lesiones proliferativas: la neoplasia intraepitelial ductal (DIN), la neoplasia
lobulillar (NL ó LIN) y la neoplasia intraepitelial papilar (PIN). Este nuevo
enfoque diagnóstico permite una clasificación más reproducible y más acorde
con el diferente comportamiento biológico de estas lesiones, reservando el
término carcinoma sólo para las lesiones invasoras (desechando así el uso del
término carcinoma in situ).
2. Necesidad de comprender el curso y biología de estas lesiones: Desde
principios del siglo XIX se conoce que la “enfermedad mamaria benigna” puede
ser un precursor de cáncer y, por estudios más recientes, que algunas lesiones
(en particular hiperplasias y carcinomas in situ) pueden preceder al carcinoma
invasivo, existiendo un aparente continuo histológico entre ellos y también una
presencia coincidente en la misma mama. De este modo, se ha propuesto en
las últimas décadas un modelo lineal de progresión, provocado por
acumulación de alteraciones moleculares, todo en un contexto de inestabilidad
genómica, que comprendería la hiperplasia usual, que progresaría a hiperplasia
atípica, después a carcinoma in situ (CIS) y, finalmente, a carcinoma infiltrante,
al que nuevas alteraciones moleculares le conferirían capacidad metastásica.
3. Necesidad de establecer el riesgo relativo de desarrollar cáncer invasor
que conllevan: El Colegio Americano de Patólogos realizó una conferencia de
consenso en 1985, patrocinada por la American Cancer Society, de la que
surgió la idea de clasificar a las lesiones preinvasivas mamarias en cuatro
grupos, en función del incremento de riesgo que supongan para desarrollar
un carcinoma infiltrante. A continuación vamos a pasar a definir estos
diferentes grupos de lesiones mamarias de los que hablamos (en función del
riesgo relativo que suponen para conducir a un carcinoma infiltrante); pero
antes debemos realizar una pequeña introducción sobre cómo se define este
riesgo:
En términos generales, podemos calificar el riesgo absoluto (RA) que tiene
una mujer de padecer cáncer de mama infiltrante como la suma de distintos
riesgos relativos (RR): el riesgo relativo individual (conferido por su historia
familiar, estado socioeconómico, edad...); el riesgo molecular; el riesgo
genético (ej: presencia o no de BRCA 1 – 2); y, finalmente, el riesgo histológico,
conferido por el tipo de lesión mamaria que presente, si es que ya la hay (lesión
benigna o preinvasiva) En esta ocasión nos vamos a centrar en el RR
histológico, por lo que deberemos sentar previamente las bases de la
histología normal de la mama, para poder comprender a continuación qué es
patológico.
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HISTOLOGÍA DEL TEJIDO MAMARIO
El tejido mamario consta de dos elementos fundamentales: tejido
glandular; a su vez configurado por los acinos glandulares (varios de ellos
conforman un lobulillo), donde se encuentran
las células productoras de leche; y los
ductos, un conjunto de estructuras tubulares
y huecas, ramificadas en forma de árbol,
cuyas luces confluyen progresivamente en
canalículos más y más gruesos hasta
terminar en uno de los doce a dieciocho
vértices
llamados
galactóforos.
Los
galactóforos son dilataciones ductales a
modo
de
reservorios
situados
inmediatamente por detrás del pezón. El resto de la mama está compuesto por
tejido estromal.
A menor escala, la glándula mamaria se compone de un sistema de
conductos, organizados en red, que se encuentran embebidos en un contexto
estromal, compuesto de adipocitos, fibroblastos, células inflamatorias, vasos
sanguíneos, y matriz extracelular. La
ramificación de estos conductos nos lleva
hasta las unidades terminales ductolobulillares (TDLUs). Dos tipos de células
componen el epitelio tanto de los
conductos como de los lobulillos: las
células luminales ó secretoras y las
células mioepiteliales. La capa de células
mioepiteliales se encuentra entre la capa
de células luminales y la membrana
basal. Los acinos que componen la TDLU son estructuras con una luz central
rodeada por una capa de células epiteliales. Las células epiteliales que
recubren los acinos tienen marcadores de polaridad (para indicar qué polo de la
célula mira hacia la luz), que incluyen una importante proteína, la E-cadherina.
Una vez dados estos datos básicos sobre la histología mamaria,
podemos pasar a definir el riesgo relativo histológico de una lesión: es la
posibilidad que tiene una mujer a la que se le ha realizado una biopsia de
desarrollar cáncer invasivo en comparación con la población general de
mujeres.
De esta forma, si tenemos a 100 mujeres de la población general que
nunca se han realizado una biopsia y las seguimos durante 15 años;
aparecerán 5 casos de cáncer de mama (suponiendo un RR de 1,27; que es el
dato poblacional con el que contamos). A partir de este momento, vamos a
definir varios grupos de lesiones que se diagnostican mediante biopsia y que
van a incrementar el riesgo relativo de cáncer progresivamente:
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1. Lesiones SIN aumento de riesgo/ no proliferativas: (“igual riesgo
que mujeres que nunca han tenido que realizarse una biopsia de mama”) Si
seleccionamos a 100 mujeres en las que se realiza una biopsia y el resultado
anatomopatológico es uno de los que enumeramos a continuación (lesiones no
proliferativas); en 15 años aparecerán 6 casos de cáncer; con un RR de 1,56,
por lo que su diagnóstico NO aumenta el riesgo de cáncer de forma
significativa (el intervalo de confianza de incremento de riesgo incluye al 1;
aunque el riesgo relativo medio sea de 1,56):
Adenosis (distinta de la adenosis esclerosante): Es una afección benigna en
la cual los lobulillos son más grandes de lo habitual.
Ectasia ductal: Consiste en una dilatación de los ductos principales o
secundarios de la mama, que alcanzan un diámetro superior a los 3 mm, en
región subareolar; con grado variable de reacción inflamatoria y fibrosis a su
alrededor. Se da sobre todo en mujeres perimenopáusicas, entre los 40 y 60
años, siendo rara bajo los 35 años. Se supone secundaria a una debilidad de la
pared muscular de los ductos, de etiología desconocida (se han propuesto
factores inmunológicos, implicación de irritantes químicos, asociación con
tabaquismo...)
Fibroadenoma sin hechos complejos: Es el tumor benigno más frecuente de
la mama, si bien hoy se discute su clasificación como verdadero tumor benigno
o como una “alteración del normal desarrollo e involución de la mama"
(concepto de ANDI), ya que su etiología es una proliferación de los conductos
terminales normales relacionada con el nivel de estrógenos circulantes (“lóbulo
hiperplásico”). Se desarrolla predominantemente entre los 15 y 25 años. La
edad de aparición (antes o después de los 25-35 años) y su tamaño, además
de la repercusión psicológica sobre la paciente, condicionarán la actitud
terapéutica entre la exéresis o la conducta expectante.
Fibrosis: Aumento en la cantidad de tejido conjuntivo fibroso en la región
estromal mamaria, con incremento de la proporción de fibras colágenas y
disminución de la proporción de células y vasos. Generalmente es una entidad
secundaria a procesos inflamatorios.
Mastitis: Infección del tejido mamario, puede ser aguda o crónica. La llegada
de gérmenes se produce generalmente gracias a la presencia de pequeñas
fisuras en la piel; lo que explica que sea un proceso frecuente durante la
lactancia.
Hiperplasia ligera sin atipia: Incremento en el número de células epiteliales;
bien en los acinos o lobulillos (hiperplasia lobulillar) o en el sistema ductal
(hiperplasia ductal); con la salvedad de que éstas células mantienen su
carácter benigno por el polimorfismo presente en la celularidad proliferante;
debido esto a su doble diferenciación mioepitelial y luminal.
Quistes: La involución de estroma y epitelio mamario no siempre tiene lugar
de forma armónica; sino que, con frecuencia, en algunas zonas de la mama el
estroma especializado es sustituido por estroma fibroso de sostén sin atrofia
epitelial paralela. La persistencia de epitelio funcionante en estos acinos,
asociado a la distorsión o estrangulamiento de los mismos por el estroma
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fibrótico circundante condiciona la aparición de microquistes, que son la base
para la formación de macroquistes (por acentuación de la obstrucción ductal).
Sentada su fisiopatología se deduce que no requieren un tratamiento activo,
salvo el despistaje de posible patología asociada y ponerlos en conocimiento
de la paciente. De todas formas no es una mala política la punción-aspiración,
con realización de citología.
Metaplasia apocrina simple (sin hiperplasia o adenosis): La metaplasia es un
cambio en las características propias de un determinado tipo celular por el que
adopta las características de otras células distintas. De esta forma, las células
de la metaplasia apocrina son células ductales o lobulillares modificadas para
adquirir las características típicas de las células de las glándulas sudoríparas
apocrinas, con pequeñas protusiones citoplasmáticas digitiformes en el ápice
de las mismas.
Metaplasia escamosa: Igualmente son células ductales o lobulillares
modificadas, adoptando la configuración de un epitelio escamoso (plano, en
múltiples capas); en lugar del clásico epitelio cilíndrico típico de las células
luminales. Su forma de presentación más frecuente es como manifestación de
un fenómeno reparativo (post-inflamatorio o post-biopsia)
MANEJO lesiones SIN aumento del riesgo: Realizar revisiones y controles
del mismo modo que la población general.
2. Lesiones que suponen un riesgo LIGERAMENTE aumentado/
proliferativas sin atipias (x1,5-2) (“riesgo ligeramente superior para
carcinoma infiltrante comparado con el de mujeres que no han tenido nunca
una biopsia de mama”) Si seleccionamos a 100 mujeres en las que se realiza
una biopsia y el resultado anatomopatológico es uno de los que enumeramos a
continuación (lesiones proliferativas sin atipias); y las seguimos durante 15
años, aparecerán 10 casos de cáncer; con un RR de 1,88, por lo que su
diagnóstico aumenta el riesgo de cáncer x1,88 de media.
Fibroadenoma con hechos complejos: Fibroadenoma que asocia otros
cambios histológicos, como pueden ser la adenosis esclerosante, metaplasias
apocrina o escamosa, presencia de calcificaciones...
Hiperplasia moderada o intensa sin atipia: La hiperplasia puede ser tan
acusada, que la luz del conducto en el que se produce aparezca totalmente
rellena de células proliferantes. Recordemos que el dato fundamental en la
identificación de su carácter benigno es el polimorfismo de la celularidad
proliferante.
Adenosis esclerosante: La adenosis esclerosante es un tipo especial de
adenosis, en la cual los lobulillos de mayor tamaño están distorsionados por la
presencia de tejido fibroso de apariencia cicatricial. De esta forma, la mayoría
de estos lobulillos adoptan una morfología cordonal y carecen de luz central.
Papiloma solitario sin hiperplasia atípica asociada: Crecimiento benigno de
un solo conducto galactóforo retroareolar; dando lugar a secreción hemática a
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través del pezón. Es la causa más común de secreción espontánea unilateral.
Generalmente se presenta en mujeres perimenopáusicas.
MANEJO lesiones con riesgo LIGERAMENTE aumentado: Requieren una
vigilancia mediante mamografía y/o ecografía anual (dependiendo de la
densidad mamaria, edad y estado pre o postmenopáusico) No existe evidencia
de que deba realizarse escisión rutinaria de estas lesiones en todas las
pacientes; aunque debería informárseles sobre el pequeño incremento del
riesgo que suponen. Es necesario valorar cada caso de manera
individualizada, considerando otros factores de riesgo sobreañadidos al RR
histológico, para plantear la posibilidad o no de tratamiento quirúrgico.
3. Lesiones que suponen un riesgo MEDIANAMENTE aumentado/
atipias moderadas (x4-5) (“riesgo moderadamente superior para carcinoma
infiltrante comparado con el de mujeres que no se han realizado nunca una
biopsia de mama) Si seleccionamos a 100 mujeres en las que se realiza una
biopsia y el resultado anatomopatológico es uno de los que enumeramos a
continuación (lesiones con atipias moderadas); en 15 años aparecerán 19
casos de cáncer; con un RR de 4,28, por lo que su diagnóstico aumenta el
riesgo de cáncer en 4-5 veces con respecto a la población general.
Hiperplasia ductal atípica (HDA)
Hiperplasia lobulillar atípica (HLA)
4. Lesiones que suponen un MARCADO aumento del riesgo/
atipias severas - carcinoma in situ (x8-10) (“riesgo alto para carcinoma
infiltrante comparado con el de mujeres que no han tenido una biopsia de
mama”) Si seleccionamos a 100 mujeres en las que se realiza una biopsia y el
resultado anatomopatológico es uno de los que enumeramos a continuación
(lesiones con atipia severa); en 15 años aparecerán 41 casos de cáncer; con
un RR de 8,76, por lo que su diagnóstico aumenta el riesgo de cáncer en 8 –
10 veces respecto a la población general.
Carcinoma ductal in situ (CDI)
Carcinoma lobulillar in situ (CLI)
A continuación vamos a hablar de estas últimas cuatro lesiones
distinguiéndolas en función de su origen ductal o lobulillar:
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NEOPLASIA INTRAPITELIAL DUCTAL (DIN)
Concepto:
La neoplasia intraepitelial ductal (DIN) comprende a un grupo de neoplasias
(procesos proliferativos) que se originan en el epitelio ductal (el que recubre a
los conductos), confinadas por la membrana basal y que, por lo tanto, no
invaden el estroma subyacente (al menos, en términos teóricos: ver después
concepto de microinvasión en página 10).
Incidencia:
El diagnóstico de neoplasia intraductal de mama ha ido en progresivo aumento
como consecuencia del cribado poblacional realizado mediante mamografía; de
ser un diagnóstico prácticamente anecdótico antes de que se realizaran
mamografías sistemáticas, actualmente supone un 15% de todas las
neoplasias diagnosticadas en una campaña de cribado. Sin embargo, no se
tienen datos acerca de la incidencia real de estas lesiones en la población
general; como dato aproximado, en estudios de autopsias la proporción de
carcinoma ductal in situ varía de 0.2% a 9%.
Clasificación:
La neoplasia intraepitelial ductal se clasifica en los siguientes tres grados:
•
DIN 1
o DIN 1a Hiperplasia ductal sin atipias (SIN riesgo o levemente
aumentado)
o DIN 1b Hiperplasia ductal con atipias
o DIN 1c Hiperplasia ductal con atipias extensas (más de 20
conductos involucrados) y CDIS grado 1 (micropapilar/ cribiforme)
•
DIN 2: CDIS grado 2 (micropapilar/ cribiforme) con necrosis o atipias
•
DIN 3: CDIS 3 o de alto grado, con o sin necrosis
Esta clasificación contiene algunos conceptos histológicos que conviene
aclarar...
1. En la hiperplasia ductal sin atipias las células adquieren un polimorfismo
típico de la proliferación de dos estirpes celulares, la mioepitelial y la
epitelial. Sin embargo, tanto en la hiperplasia ductal con atipias como en
el carcinoma ductal un situ el aspecto es completamente monomorfo. De
esta forma, si todas las células de la HDA son como las de un CDIS,
¿cómo diferenciar ambos procesos?
- Criterios arquitecturales: La forma más frecuente de presentarse
la HDA es como afectación ductal parcial (envolviendo una
porción del conducto); si la afectación del ducto es completa
estamos ante un CDIS (salvo si la extensión del ducto completo
es menor a 2mm, en cuyo caso seguirá considerándose HDA)
- Requisitos de extensión: Sólo estaremos ante un CDIS si la
extensión de la lesión es superior a 2mm.
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La presencia de un alto grado de atipicidad califica la lesión
directamente como CDIS, independientemente del resto de
características.
2. El carcinoma ductal in situ es una enfermedad muy heterogénea que
difiere en su apariencia, patrón de crecimiento y características
citológicas, y estas diferencias van a ser decisivas para determinar un
valor pronóstico tras su diagnóstico. Los principales factores
pronósticos ante un CDIS son:
(1) Presencia de necrosis: En función de este hallazgo se reconocen dos
subtipos principales de CDIS, el tipo comedo y no comedo, que se diferencian
principalmente por la presencia o no de necrosis.
1. NO COMEDO: Sin necrosis y con tres subtipos.
•
•
•
Micropapilar: De bajo a moderado grado nuclear (ver después),
conformado por grupos de células que forman extensiones "papilares"
en el espacio ductal; generalmente es bien diferenciado y de buen
pronóstico.
Cribiforme: Es el patrón más común; con apariencia de encaje, varia de
bien a mal diferenciado.
Sólido: Con proliferación celular que obstruye el conducto, generalmente
de alto grado.
2. COMEDOCARCINOMA: Caracterizado por la presencia de tejido necrótico
en la luz ductal, con calcificaciones que originan el aspecto mamográfico
clásico (microcalcificaciones lineales), generalmente de alto grado y de mal
pronóstico
(2) Gradiente o grado nuclear: Aún hoy día se sigue utilizando el sistema de
graduación histológica de malignidad propuesto por Bloom y Richardson en el
año 1957 y luego modificado por Scarff; el cual sugiere que el grado histológico
mejora la estimación pronóstica de las pacientes con CDIS, más allá de lo que
se estima con el estado ganglionar. Este grado histológico se basa en una
combinación de mediciones de la morfología nuclear, del índice mitótico y del
grado de formación de túbulos; definiendo así tres grupos de casos, los de
pronóstico favorable (puntuación entre 3-5), moderado (6-7) ó desfavorable (89) El problema de esta graduación es que es poco reproducible por la
diferencia importante
interobservadores.
La clasificación patológica de Van
Nuys trata de simplificar las dos
anteriores características
histológicas en sólo dos grados; de
alto grado o “no de alto grado”; y,
dentro de éste último, valora la
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presencia o no de necrosis; configurando así tres tipos de CDIS.
(3) Tamaño del CDI: Es un factor importante a valorar en el tratamiento del
CDIS. Generalmente se determina mediante la valoración del número de
bloques histológicos en los que aparece carcinoma in situ.
(4) Estado de los márgenes de resección: Es un dato clave en la evaluación del
CDIS. Al contrario que en el carcinoma ductal infiltrante, en el que el patólogo
puede identificar claramente un margen positivo sólo con el examen
macroscópico, en el CDIS esta afectación suele ser invisible y no palpable. Por
otro lado, la valoración de la distancia mínima entre el CDIS y la superficie de
resección, para considerar un margen de tejido normal como positivo, está aún
en discusión (en términos generales se requiere, al menos, de 1mm de
separación)
Tratando de unificar todos los factores anteriores se proponen índices
multifactoriales que puedan ser utilizados para decidir el manejo en cada caso;
siendo uno de los más aceptados el Índice Pronóstico de Van Nuys:
Este índice fue desarrollado por Silverstein y Cols en la ciudad de Van Nuys,
California, y consta de tres características: el tamaño del tumor, la amplitud del
margen de resección y el grado nuclear, a los cuales se les da una puntuación
de 1 a 3.
PUNTUACIÓN
1
2
3
TAMAÑO(mm)
<15
16-40
> 41
MARGEN (mm)
>10
1-9
<1
GRADO NUCLEAR No alto grado No alto grado Alto grado
No necrosis
Necrosis
Con o sin necrosis
Estos autores sugieren que con una puntuación de 3-4 el tratamiento sería la
escisión amplia, ya que la tasa de recurrencia es sólo de un 3 a 4% y la
radioterapia no la disminuye de manera significativa. Para una puntuación de 57 la radioterapia estaría indicada, ya que reduce los porcentajes de recurrencia
de 28 a 15%. Con puntuaciones de 8-9 es más recomendable la mastectomía
simple, debido al alto porcentaje de recurrencias con o sin radioterapia (25 y
45% respectivamente a cuatro años).
Clínica
La principal manifestación del CDIS es como una anomalía no palpable, por
tanto asintomática, visible sólo en la mamografía en el 83% de los casos; sin
embargo, también se puede presentar como una masa palpable, como una
enfermedad de Paget o con telorrea.
Diagnóstico
La presentación típica del CDIS de alto grado son las microcalcificaciones
lineales que siguen el patrón de un conducto. En un 12% de los casos de CDIS
se presentan alteraciones del tejido blando en la mamografía, pero asociadas a
calcificaciones. Así que, como decimos, el signo radiológico más
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frecuentemente asociado al carcinoma intraductal son las microcalcificaciones,
seguidas de la distorsión arquitectural y, en menor grado, del patrón nodular.
Un tema de frecuente discusión es cual es el mejor método de obtención de
muestra para que el estudio morfológico tenga un mayor rendimiento en el
diagnóstico: punción aspiración con aguja fina (PAAF) o punción con aguja
gruesa (BAG). La PAAF nos permite llegar de forma rápida y sencilla al
diagnóstico de negatividad o positividad para células malignas, pero no permite
establecer el diagnóstico entre lesión intraductal o infiltrante. Sin embargo, la
BAG permite diferenciar entre las mismas y poder apreciar lesiones asociadas.
Es por ello que, en los patrones radiológicos que se asocian frecuentemente
con carcinoma intraductal (microcalcificaciones y distorsión,) es aconsejable
utilizar la BAG para llegar a un diagnóstico más preciso.
De todas formas, el diagnóstico de carcinoma intraductal en una BAG no
asegura que no existan lesiones microinfiltrantes o claramente infiltrantes en la
tumoración, por lo que el diagnóstico definitivo de carcinoma intraductal deberá
hacerse estudiando minuciosamente toda la lesión tras su escisión quirúrgica.
Es importante señalar en este momento el concepto de microinvasión en un
carcinoma intraductal: se considera microinvasión cuando en un CDIS hay uno
o más focos de infiltración del estroma o del tejido adiposo nunca mayor a
1mm; es un fenómeno muy poco frecuente, casi exclusivamente asociado a
carcinomas intraductales extensos y de alto grado; y que requiere de la
realización de biopsia selectiva del ganglio centinela.
Manejo
El conocimiento actual de la enfermedad, sugiere que la mayoría de las
lesiones de alto grado progresan a carcinoma invasor en 5 a 10 años; sin
embargo, en las lesiones de bajo grado no está claro el porcentaje ni el tiempo
de progresión.
Algunos estudios han brindado información a este respecto, como el de Page y
Dupont; quienes evaluaron 11760 biopsias que se diagnosticaron como
benignas entre 1952 y 1968, encontrando que 28 (0,23%) correspondían a
CDIS de bajo grado y, de éstas, el 32% ( 9/28) desarrollaron carcinoma invasor
homolateral en 10 años y 2 mujeres más lo presentaron a los 15 y 30 años.
Por otra parte, una de las razones por la cual se realizaba mastectomía en
todos los CDIS hace unas décadas, era la creencia de que se trataba de una
enfermedad multicéntrica, con estudios que encontraron incidencias tan altas
como del 32%. Pero estudios más recientes y de mejor diseño metodológico
han demostrado que sólo es multicéntrico en el 1 a 2% de los casos (a
diferencia del CLIS)
Ante el diagnóstico de CDIS podemos considerar varias opciones de
tratamiento:
1. Tratamiento quirúrgico:
a. Tumorectomía sin radioterapia posterior: Esta modalidad de
tratamiento es la que presenta el mayor índice de recurrencias, 8
a 63%, con un 20% en promedio, siendo casi la mitad de estas de
tipo invasor; por lo que probablemente solo estaría indicada en
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casos de hiperplasias ductales atípicas, de CDIS con un índice de
Van Nuys bajo (3-4) y en pacientes que no toleren la radioterapia
o con una expectativa corta de vida por enfermedades
sobreagregadas.
b. Tumorectomía seguida de radioterapia: ¡DE ELECCIÓN! El uso
de radioterapia tras la cirugía, ha demostrado reducir de manera
significativa el porcentaje de recurrencias y tener mejor
aceptación por las pacientes. Con esta modalidad de tratamiento,
el porcentaje de recurrencias varía de 4 a 20%, con un promedio
de 8%. El NSABP es un estudio en el cual se comparó la
tumorectomía sola o con radioterapia, encontrando que el
porcentaje de vida libre de enfermedad a 5 años, fue mejor para
las pacientes irradiadas (84% vs 73%). El uso de radioterapia,
además, disminuyó las recurrencias de 16.4% a 7%, con
reducciones significativas, tanto para el carcinoma invasor (de
10.5% a 2.9%), como para el no invasor (de 10.4% a 7.5%), lo
cual demuestra la bondad del uso de la radioterapia tras manejo
conservador.
c. Mastectomía: La mastectomía es el tratamiento con el que se
comparan las otras opciones de manejo y fue el más usado en la
década pasada; sin embargo, es el más agresivo, para una
enfermedad que, como hemos visto, puede no recurrir tras la
escisión, o que si lo hace, lo hará a largo plazo. Además, se esta
preconizando el tratamiento conservador para el carcinoma
invasor, por lo tanto no parecería lógico no hacerlo en el caso del
CDIS. Sin embargo, con la mastectomía se logra la tasa más baja
de recurrencia, la cual varia del 0 al 3%, por lo que sigue teniendo
algunas indicaciones, como son: personas con cancerofobia que
no aceptan el tratamiento conservador; CDIS con multicentricidad
(1-2%); y casos de puntuación alta en el índice de Van Nuys (8-9).
2.
Quimioprevención: Esta terapia (aceptada en EE.UU. aunque
pendiente de validar en Europa puesto que aún no han concluido los estudios
al respecto), puede ser útil para la mama afecta en la que se ha practicado
tratamiento conservador y también para la mama contralateral. En el estudio
NSABP se estudiaron 1804 pacientes con CDIS, las cuales recibieron manejo
conservador; a 902 se les dio tamoxifeno (20 mg al día por 5 años) y a las otras
902, placebo, encontrando que en el grupo con tamoxifeno se redujo el
porcentaje de recurrencias a 5 años de 13.4% a 8.2%; reduciéndose así mismo
la incidencia de carcinoma invasor contralateral de 2.4% a 1.8% y de invasor
homolateral de 3.4% a 2.1%, lo cual equivale a una reducción de casi un 50%.
Por esto, muchos grupos recomiendan actualmente su uso.
3. Cirugía axilar en CDIS: Es aceptado que en el CDIS no es necesaria la
cirugía axilar. También es aceptado en la práctica que, en los CDIS extensos,
mayores de 3 cm., con grado nuclear elevado, componente de
comedocarcinoma y existencia de microinfiltración; puede existir de un 5 a un
10% de micrometástasis, cifra en nada despreciable. En estos casos puede ser
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útil la práctica de la biopsia selectiva del ganglio centinela; pero, de forma
generalizada, no se justifica hacerla de rutina, ni irradiar la axila en casos de
CDIS.
NEOPLASIA LOBULILLAR (NL)
Concepto:
La neoplasia lobulillar (LN) es un patrón proliferativo de células neoplásicas
monoclonales, de carácter no invasivo, originadas en la unidad terminal ducto lobulillar (TDLU) de la glándula mamaria; que aparece predominantemente en
mujeres premenopáusicas, con edades comprendidas entre los 40 y los 50
años; un promedio de 10 años antes que el carcinoma ductal in situ.
La LN es una patología poco frecuente, ya que representa tan sólo del 0,34 al
2,9% de los resultados de las biopsias de mama que se realizan. El impacto
real es, sin embargo, difícil de estimar, debido a que la LN es, con frecuencia,
asintomática y su diagnóstico generalmente es casual. La incidencia del CLIS
se ha cuadruplicado en los últimos tres decenios, con la aplicación
generalizada de la mamografía de cribado.
En cuanto al término de LN, fue acuñado por Haagensen et al. en 1978,
englobando en el mismo a todo el espectro de los cambios no invasivos que
acontecen en el lóbulo, yendo así desde la hiperplasia lobulillar atípica (ALH)
hasta el carcinoma lobulillar in situ (CLIS). El carcinoma lobulillar in situ (CLIS)
fue descrito por primera vez en 1941 por Foote y Stewart como una entidad
patológica distinta a lo que se conocía hasta ese momento.
Los conceptos sobre la naturaleza de esta entidad han evolucionado desde su
primera descripción en 1941, gracias a un mejor conocimiento de sus bases
moleculares. Históricamente, ha existido controversia acerca de si la LN es un
factor de riesgo para cáncer invasor o un precursor del mismo: cuando Foote y
Stewart describieron el CLIS lo consideraron como una lesión cancerosa,
dándole por tanto el mismo trato que a otras formas de cáncer de mama. Sin
embargo, durante los años 1970-1980, varios estudios demostraron que los
cánceres que ocurren después de una LN eran en su mayoría de tipo ductal y
el riesgo del cáncer de mama contralateral era similar al de la mama
homolateral; la LN pasó a considerarse entonces como un factor de riesgo para
el cáncer de mama bilateral. Los datos más recientes proponen considerar a la
LN como un precursor de cáncer invasivo con los siguientes argumentos: el
cáncer invasivo se desarrolla con mayor frecuencia en el mismo cuadrante que
la LN; aunque, cuantitativamente, los cánceres que más se desarrollan
después de una LN son de tipo ductal, existe una sobre-representación del
carcinoma lobulillar invasivo en estos casos, lo que sugiere una transformación
de la neoplasia lobulillar hacia cáncer invasivo lobulillar; y, por último, tanto en
la LN como en el carcinoma lobulillar es característica la pérdida de expresión
de la proteína de adhesión E-cadherina.
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Lesiones preinvasoras de la mama
Patología:
Casi todos los carcinomas mamarios se desarrollan dentro de la TDLU: por
tanto, la comprensión del desarrollo de la TDLU es fundamental para discernir
los acontecimientos que están implicados en el crecimiento neoplásico. Los
acinos que componen la TDLU son estructuras con una luz central rodeada por
una capa de células epiteliales. Las células epiteliales que recubren los acinos
tienen marcadores de polaridad (para indicar qué polo de la célula mira hacia la
luz) que incluyen una importante proteína, la (E)-cadherina. Diversos estudios
proporcionan evidencia de que la alteración del equilibrio normal entre las
señales de proliferación y las de apoptosis (por ejemplo, por una pérdida en la
expresión de E-cadherina) puede conducir a la acumulación de células en el
espacio luminal del los acinos, lo cual constituye una característica común en
todas las lesiones neoplásicas lobulillares.
La NL se caracteriza por ser una proliferación monomórfica de las células
epiteliales que configuran el acino glandular. Dentro del concepto de LN
consideramos a la hiperplasia lobulillar atípica (ALH) y al carcinoma lobulillar in
situ (CLIS).
1. ALH: Se define como la expansión de un acino por la proliferación de
una población uniforme de células (la uniformidad es lo que le confiere
su atipicidad) de, como mínimo, ocho células en el interior del mismo.
Algunos autores consideran el concepto de ALH mínima o MALH cuando
la luz acinar está ocupada por cuatro o cinco células; por lo que no llega
a expandirse el acino. El diagnóstico de MALH es importante, porque
esta entidad presenta un riesgo significativamente menor para el
desarrollo posterior de un carcinoma invasivo que la ALH clásica.
2. CLIS: Se considera la máxima expresión de una ALH, con marcada
distensión y distorsión de los acinos; estando afectados más del 50% de
los mismos dentro de la TDLU.
Es importante recordar que, en ambos casos, la membrana basal se mantiene
intacta, sin evidencia de invasión en el estroma circundante.
Clasificación:
Tavassoli ha definido un sistema de tres niveles de clasificación para la LN:
•
•
•
LIN1: Participación de gran parte de las luces de la TDLU, con
distensión leve. Incluye la hiperplasia lobulillar atípica.
LIN2: Distensión moderada de los acinos. Incluye al CLIS de bajo
grado.
LIN3: Distensión importante, de manera que las células comienzan a
transportarse a través de los ductos, lo cual acaba socavando la
integridad del epitelio ductal normal. Incluye al CLIS de alto grado.
La frecuencia de carcinoma invasor (ductal y lobulillar) va en aumento desde el
14% en LIN1 al 23% en LIN3. La frecuencia de carcinoma lobulillar invasivo
aumenta del 11% en LIN1 al 86% en LIN3, mientras que la frecuencia de
carcinoma ductal invasivo se reduce desde el 89% en LIN1 al 14% en LIN3.
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Lesiones preinvasoras de la mama
La LN muestra positividad para receptores de estrógenos (ER) en el 98% de
los casos, y para receptores de progesterona (PR) en el 84%.
La pérdida de expresión de E-cadherina es una característica altamente
sugestiva de CLIS, y esto cada vez se utiliza más como una herramienta para
diferenciar entre lesiones lobulillares y ductales. La pérdida de expresión de
esta proteína se acompaña de alteraciones en el ADN como la pérdida de 16q
(donde se encuentra el gen de la misma); constituyendo éste uno de los
eventos más consistentes en el examen molecular del carcinoma lobulillar
invasivo.
El riesgo de desarrollar cáncer invasor a partir de cualquiera de estas lesiones
es variable: de esta forma, el diagnóstico de ALH ha demostrado un incremento
en el riesgo de cáncer bilateral de x4-5 en comparación con la población
general. Cabe señalar que, aunque la ALH puede estar vinculada a un mayor
riesgo de cáncer en ambas mamas, un estudio reciente ha demostrado que en
la mama homolateral, en comparación con la contralateral, el riesgo es algo
mayor. El riesgo de cáncer en ALH también parece variar con la edad de la
paciente, un diagnóstico inicial de ALH en mujeres mayores de 55 años
(posmenopáusicas) se ha relacionado con un menor riesgo de cáncer con
respecto a las mujeres más jóvenes (premenopáusicas).
Para el carcinoma lobulillar in situ (CLIS) se ha encontrado un riesgo asociado
de cáncer de mama dos veces superior al de ALH (x8-10 con respecto a la
población general)
Diagnóstico:
El diagnóstico de LN es, exclusivamente, anatomopatológico, ya que no
presenta características clínicas o radiológicas específicas, convirtiendo su
detección completamente en arbitraria. De hecho, se ha evidenciado
mamografía normal hasta en el 44% de las pacientes con focos de CLIS.
Los signos mamográficos más frecuentes en pacientes con LN son: una
densidad fibroglandular más alta respecto a controles pareados por edad; y la
presencia de microcalcificaciones, que constituye la indicación más común para
una biopsia de mama que lleve al diagnóstico de LN.
Algunos estudios han sugerido que los tumores lobulillares pueden ser mejor
valorados mediante resonancia magnética, pero aún no existen resultados
definitivos.
Manejo:
Las principales recomendaciones para el manejo de pacientes con LN incluyen
el tratamiento quirúrgico mediante escisión local amplia (vs. mastectomía
preventiva en casos muy seleccionados); frente a seguimiento mediante
mamografía y/o ecografía anual.
(1) Seguimiento anual: Varios estudios han sugerido una estrecha vigilancia en
las pacientes con diagnóstico de NL en la biopsia, siempre y cuando no existan
factores de riesgo asociados al diagnóstico. Algunos casos seleccionados
serían aquellos que cumpliesen estrictos criterios histológicos de bajo grado y
en los que exista correlación radiológica-patológica.
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Lesiones preinvasoras de la mama
(1) Tratamiento quirúrgico: Llevada a cabo una revisión de la literatura
disponible respecto a la cirugía mediante escisión amplia; Bowman et al.
sugieren que sólo los casos de LN que asocian factores de riesgo (ver en el
siguiente párrafo) requieren tratamiento quirúrgico, no admitiendo así la
escisión de rutina en todos los pacientes.
Diversos estudios han identificado situaciones que constituirían un alto riesgo
de carcinoma invasor posterior y que podrían justificar la escisión de la lesión
(tumorectomía): presencia de microcalcificaciones en la mamografía, masas
clínicamente palpables, LN difusa en la biopsia, diagnóstico de tipos noclásicos de CLIS como el pleomórfico (que se presenta en diversas formas) o
con presencia de necrosis, cuando exista otra lesión asociada tipo hiperplasia
ductal o carcinoma ductal in situ o cuando haya discordancia imagenhistológica.
La mastectomía profiláctica puede ser considerada en pacientes con CLIS que
asocien otras características de alto riesgo como una historia familiar de riesgo
o mutaciones como BRCA 1 o 2.
¿Debe realizarse tratamiento posterior a la escisión quirúrgica?
• En cuanto al empleo de radioterapia para reducir la reaparición
homolateral de cáncer, el estudio de Cutuli et al. en 25 pacientes con NL
en los que se realizó ampliación de márgenes después de irradiación de
la mama entera demostró sólo una recidiva local, con una mediana de
seguimiento de 153 meses, lo que sugiere que la radioterapia puede
reducir el riesgo de reaparición del carcinoma lobulillar in situ e invasor
en la mama homolateral. Sin embargo, el papel de la radioterapia en
estos casos aún no está bien definido.
• En cuanto al empleo de tratamiento hormonal en estos pacientes,
podemos decir que los moduladores selectivos del receptor de
estrógeno (SERM), como tamoxifeno, han demostrado reducir el riesgo
de recurrencia de los cánceres de mama in situ e invasor. En el estudio
NSABP, la tasa acumulada de cáncer de mama no invasivo se redujo de
15,8 por 1000 mujeres en el grupo placebo a 10,2 por cada 1.000
mujeres en el grupo con tamoxifeno. Así mismo, se observó una
reducción del 50% a largo plazo en la tasa de cáncer invasivo en el
subgrupo de pacientes con CLIS con el uso de 5 años de tamoxifeno,
con una reducción en la tasa de riesgo anual para cáncer invasivo de
12,99 por cada 1.000 mujeres a 5.69 por 1.000 mujeres. En el estudio
NSABP, el raloxifeno también ha demostrado un beneficio similar. Por
otro lado, los inhibidores de la aromatasa están demostrado ser agentes
más eficaces que el tamoxifeno para reducir el riesgo de recurrencia de
cáncer invasivo; lo cual se está estudiando actualmente en grandes
estudios aleatorizados. En definitiva, el uso del tamoxifeno durante 5
años puede ser útil en pacientes de alto riesgo.
• Y, por último, en cuanto a la quimioterapia, no ha demostrado que
produzca una respuesta significativa en pacientes con CLIS.
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Por otra parte, deberá llevarse a cabo seguimiento mamográfico / ecográfico
anual en todos los pacientes con NL tratados quirúrgicamente, debido al riesgo
persistente a largo plazo de desarrollo de cáncer de mama bilateral. El papel de
la vigilancia mediante RM para pacientes de alto riesgo es controvertido, ya
que no hay evidencia hasta ahora de que la resonancia magnética conduzca a
unas mejores tasas de detección. En el estudio de Puerto et al. en el que se
realizó detección de NL mediante RM, se detectó cáncer en el 13% de las
biopsias que se hicieron por sospecha de NL, todas en pacientes con CLIS y
ninguna en pacientes con ALH.
Seguimiento / Evolución
Los resultados del seguimiento de 4.853 mujeres con carcinoma lobulillar in situ
(base de datos SEER) reportan 350 casos de cáncer de mama homolateral;
siendo el riesgo acumulado de desarrollar cáncer homolateral después de CLIS
de un 7,1% a los 10 años. Otros estudios han sugerido una incidencia en la
mama homolateral de un 17% a los 15 años.
El estudio de Rosen et al. ha sugerido un intervalo promedio de recurrencia
de 20,4 años, apareciendo la mitad de las recurrencias entre los 15 y los 30
años. Los estudios realizados por Pag et al., sin embargo, han sugerido que
dos tercios de las recidivas se producen dentro de los 15 primeros años.
Los resultados de la serie NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and
Bowel Project) muestran que el 96% de las recurrencias homolaterales se
produjeron en el sitio de la lesión primaria. El cáncer de mama homolateral tras
un carcinoma lobulillar in situ más frecuente es del tipo lobulillar invasivo.
En cuanto a la aparición de cáncer en la mama contralateral en pacientes
diagnosticados inicialmente de carcinoma lobulillar in situ, se informa de un
riesgo acumulado en 5 y 10 años de 1,9% y 13,9%, respectivamente. La tasa
acumulada en 15 años de desarrollar cáncer de mama contralateral es de un
22,7% en pacientes con carcinoma lobulillar in situ o ALH en comparación
con el 6,5% en pacientes sin estas lesiones. El riesgo de desarrollar un cáncer
de mama contralateral es independiente de factores como la cirugía o la
radiación, el tiempo desde el diagnóstico, la edad al diagnóstico, histología,
raza, estado civil, o la localización anatómica del cáncer en la mama. El estudio
de la base de datos SEER (Walt et al.) sugiere que el 14,8% de las pacientes
desarrollan lesiones en la mama contralateral, siendo el 5,2% carcinomas
invasores, la gran mayoría de tipo ductal. En la serie NSABP (National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project), la recurrencia del tumor de mama
contralateral se detectó en la misma frecuencia que en la mama homolateral. El
riesgo de cáncer de mama bilateral debe ser considerado, especialmente,
cuando los pacientes tienen antecedentes familiares de cáncer de mama. En
determinadas situaciones, como un fuerte historial familiar, la mastectomía
bilateral profiláctica con reconstrucción puede ser considerada cuando se
diagnostica ALH o CLIS.
En cuanto a la información disponible sobre el manejo cuando coexisten
carcinoma invasor y CLIS, muchos estudios han sugerido un aumento
significativo de recurrencia tanto en la mama homo como en la contralateral
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cuando ambos cuadros histológicos coexisten, en relación a cuando hay
carcinoma invasor solamente.
Sabemos que la gran mayoría de estos casos ocurren en el mismo cuadrante,
de tal manera que un enfoque de conservación de la mama, tras una escisión
con márgenes amplios puede ser apropiado. Sin embargo, otros estudios han
informado sobre un mayor riesgo de recurrencia de cáncer invasivo en la mama
homolateral en pacientes en los que se había realizado tratamiento
conservador ante la concurrencia de carcinoma invasor con un componente de
carcinoma lobulillar in situ: riesgo que se incrementa desde el 5 a 7% cuando
se realiza mastectomía, hasta el 14-29% cuando sólo se realiza escisión
amplia. La importancia de la presencia de carcinoma lobulillar in situ en el
margen de resección es aún controvertida, aunque no se ha informado que
existan diferencias significativas en cuanto a la supervivencia global. En el
estudio de Sasson et al. realizado en 2001 identifican un aumento significativo
en la tasa de recidiva local cuando el CLIS estaba presente en los márgenes,
no siendo esta diferencia identificada en el subconjunto de las pacientes que
habían recibido tamoxifeno adyuvante.
Para finalizar, incluimos el siguiente anexo como recomendaciones prácticas
generales en el manejo de pacientes con neoplasia lobulillar:
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CONCLUSIONES
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Lesiones preinvasoras de la mama
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