LA MEDICINA HOY El efecto placebo G. Péreza, A. Morerb y R. Martín-Santosa a Institut d’Atenció Psiquiàtrica, Salut Mental i Toxicomanies. Grup de Recerca en Psiquiatria-IMAS. Hospital del Mar. b Institut de Psiquiatria i Psicologia. Hospital Clínic. Barcelona. España. E l auge de las medicinas alternativas1, los recientes comentarios editoriales en prestigiosas revistas científicas o la organización del Congreso del National Institute of Health (NIH) sobre la ciencia del placebo2 son elementos que ponen de manifiesto que el efecto placebo constituye un tema de interés general. Desde que en los años cincuenta aparece y se generaliza el diseño de ensayos controlados aleatorios, con técnica doble ciego3, el placebo es visto muchas veces más como un obstáculo al avance científico4 que como una herramienta terapéutica, debido en parte a la dificultad para poder controlar y medir su efecto5. Sin embargo, bajo la etiqueta de placebo se engloban una gran variedad de mecanismos terapéuticos cuya riqueza ha sido, en ocasiones, minimizada. En parte, esto se debe al desconocimiento de su concepto por parte de los profesionales de la salud6,7, lo que explica que, en la práctica clínica, los médicos tienden a utilizarlo de forma inadecuada8. El objetivo del presente trabajo es esencialmente didáctico: revisar la bibliografía disponible sobre el efecto placebo, haciendo especial hincapié en su definición real, en los factores que median su expresión, en posibles mecanismos de acción implicados, y en sugerencias sobre cómo optimizar su uso. DEFINICIÓN Y COMPONENTES DEL EFECTO PLACEBO La definición del efecto placebo es muy controvertida7,9,10: la Real Academia Española lo define como “sustancia que, careciendo de acción terapéutica, produce algún efecto curativo en el enfermo, si éste la recibe convencido de que esa sustancia posee realmente tal acción”11. Sin embargo, el efecto placebo no debe reducirse a una sustancia, ya que puede ser un procedimiento o componente del mismo, como un acto físico, una sustancia química o un mensaje verbal; por otro lado, si produce de hecho un efecto curativo, ¿cómo definirla, pues, como carente de acción terapéutica? Algunos autores6 lo han definido como “el conjunto de los factores incidentales de un tratamiento que tienen efectos terapéuticos en el síntoma o trastorno diana”. Otra definición muy aceptada define el placebo como “el cambio en la salud o estado físico de una persona atribuible al impacto simbólico de un determinado estímulo”12. La respuesta al placebo es cualquier cambio en el paciente que sigue a la administración del placebo12,13. Finalmente, el efecto placebo se puede definir como el cambio terapéutico en el estado patológico del paciente causalmente conectado con el conocimiento personal que posee de encontrarse en una determinada situación clínica14. Si tal cambio constituye un empeoramiento, se denomina efecto nocebo. Como vemos, el efecto placebo no requiere necesariamente “un placebo” en el sentido de una intervención premeditada13,15, puesto que es esencialmente el resultado de un proceso perceptivo y atribucional: percepción de recibir un tratamiento y (105) Efecto placebo real Efecto placebo percibido Curso natural Regresión a la media Intervenciones no identificadas Efecto Hawthorne Menos Otros efectos no específicos = Efecto placebo Figura 1 Componentes del efecto placebo. atribución a éste de propiedades terapéuticas. No obstante, la investigación sobre el efecto placebo suele estar generalmente centrada en el contexto de la administración intencionada de un placebo definido y la observación de la respuesta al mismo. Aunque en investigación se denomina normalmente efecto placebo a la respuesta clínica observada en el grupo del mismo nombre, el efecto placebo es realmente la suma de la acción de diversos componentes. Así, además del efecto placebo real (atribuible exclusivamente a ese conocimiento o percepción de hallarse en una determinada situación terapéutica), intervienen otros factores que se repasan a continuación. La suma de todos ellos es lo que da lugar al llamado efecto placebo percibido (fig. 1). Estos factores son7,14,16: Curso natural de la enfermedad La historia natural de muchas enfermedades nos enseña que éstas tienen un curso crónico oscilante, con mejorías y agravamientos, que puede interpretarse como efecto placebo (o nocebo, si se observa empeoramiento) sin que tenga ninguna relación con éste. Efecto de regresión a la media Es sabido que la mayoría de variables biológicas tienden a fluctuar, en el sentido de que variables que, en una primera medida, han obtenido puntuaciones extremas, tienden a acercarse en una segunda medida a la media del valor. Por tanto, los pacientes que presentan valores más extremos tienden a mejorar más que los demás, lo que contribuye a distorsionar la interpretación del efecto placebo real. Además, hemos de tener en cuenta que cuando los pacientes buscan tratamiento suelen estar en la peor fase de su enfermedad; por tanto, lo más probable es que mejoren. Intervenciones paralelas no especificadas Tanto el médico como el paciente pueden realizar, bajo el tiempo de estudio, acciones que pueden alterar el efecto placebo percibiJANO 17-23 ENERO 2003. VOL. LIX N.º 1.459 35 LA MEDICINA HOY El efecto placebo G. Pérez, A. Morer y R. Martín-Santos do. Así, por ejemplo, el médico a medida que transcurre el tiempo de estudio puede mejorar su habilidad para detectar cambios de la variable valorada, y el paciente que sabe que está sometido a control puede modificar estilos de vida (dieta, ejercicio, horarios, estrés), automedicarse, etc., lo que puede contribuir a una interpretación errónea del efecto placebo. Efecto Hawthorne Éste es un fenómeno común a todas las ciencias sociales que parte de la observación empírica de la mejoría que se deriva simplemente cuando un individuo es sometido a observación. MITOS EN TORNO AL EFECTO PLACEBO15,17 El placebo permite diferenciar entre enfermedades orgánicas y mentales Esta propuesta, basada en la separación dualista entre lo orgánico y lo mental (cuestionable en sí misma), ignora los centenares de evidencias de la eficacia del placebo en la reducción de, por ejemplo, dolor apropiado a una lesión orgánica objetivada. Así, ha demostrado ser eficaz en varios tipos de dolor (cefaleas, ciática, dismenorrea), mecanismos inmunitarios, colitis ulcerosa, discinesia tardía, fallo cardíaco congestivo, etc.17, aunque poco en otras afecciones, como el trastorno obsesivo-compulsivo. El placebo puede ejercer efecto en medidas objetivas (presión arterial, motilidad gástrica, función pulmonar), incluso del tipo nocebo (vómitos, sudación, erupciones cutáneas)18. El placebo es el equivalente de ausencia de terapia Esta afirmación se basa en uno de los adjetivos de la definición de placebo: sustancia inerte. Pero el placebo tiene (al menos potencialmente) un efecto. Por esto, es fundamental que cuando sea posible los diseños de investigación incluyan un grupo control de “lista de espera” (sin tratamiento de ningún tipo) además del grupo que recibe el placebo, lo que permite observar la historia natural de la enfermedad, aunque en muchas ocasiones y dependiendo de la enfermedad que se estudie, esto es éticamente cuestionable y metodológicamente es difícil de llevar a cabo para asegurar su total comparabilidad10. Un tercio de los pacientes responden al placebo Esta cifra se cita con frecuencia y procede de un trabajo clásico de Beecher3. Sin embargo, no hay una fracción fija; no sólo depende de la enfermedad en estudio, sino del tipo de placebo que se use: color, presentación, modo de administración19. Incluso suele observarse una proporción más alta de respuesta al placebo en entornos clínicos, en comparación con la situación experimental. Los sujetos que responden al placebo tienen una personalidad definida Hasta el momento, los intentos de identificar características no sólo de personalidad, sino demográficas u otras que predigan la respuesta al placebo han sido infructuosos15,18. Incluso los individuos tienden a variar con el tiempo su respuesta al placebo13. Así, diversos experimentos han puesto de manifiesto que personas que en una primera fase no respondían al placebo han podido ser adiestradas para producir una respuesta, perfectamente evidente, al mismo placebo20. El efecto placebo es totalmente independiente del efecto específico del tratamiento Es tan difícil separar totalmente los dos efectos, que se ha observado incluso que a mayor potencia en la medicación analgésica, ma36 JANO 17-23 ENERO 2003. VOL. LIX N.º 1.459 yor es la respuesta en el grupo placebo correspondiente21. También se ha constatado que la experiencia inicial con un principio terapéutico específico influye en la posterior respuesta al placebo en un sujeto, y viceversa14,15. Finalmente, también es cierto lo contrario: la inclusión de un grupo placebo en un ensayo clínico aleatorio parece cambiar la evaluación que el paciente del grupo de tratamiento específico hace, tanto de la eficacia como de los efectos secundarios de tal principio activo22. FACTORES QUE INFLUYEN EN EL EFECTO PLACEBO Se ha intentado estudiar los factores que influyen sobre el efecto placebo: factores propios del sujeto que lo recibe, factores que dependen de la persona que administra el placebo y factores del placebo en sí mismo. Factores del paciente No hay constancia de rasgos de personalidad o variables demográficas que puedan predecir la respuesta al placebo, pero a veces sí se encuentran diferencias en la respuesta entre varones y mujeres de un mismo grupo placebo16, aunque a este respecto la investigación es muy escasa. Es conocido que las expectativas del paciente sobre el tratamiento influyen claramente las respuestas a éste (incluso en el caso de no ser placebo)13,23, y estas expectativas pueden estar mediadas en muchos casos por experiencias previas, de forma que si un medicamento se administra a distintos grupos de sujetos a diferentes dosis de efectividad y se cambia a placebo, la respuesta a éste mantiene diferencias proporcionales en función de la efectividad previa con el principio activo24: dos cápsulas de placebo son más efectivas que una. También se ha señalado que los pacientes con elevados grados de ansiedad podrían presentar una respuesta más fuerte al placebo25. Por último, los pacientes con mejor cumplimiento de las instrucciones presentan también mayor respuesta al placebo18. Factores en relación con el sujeto que administra la terapia Aquí desempeñan un papel importante las expectativas del administrador, tanto si se trata de placebo como si no, y una actitud entusiasta, positiva y empática refuerza el cambio terapéutico13,16. Este hecho, ampliamente reconocido, es el que se encuentra detrás del uso sistemático de la metodología doble ciego en la investigación científica rigurosa. Sin embargo, los comportamientos concretos y la naturaleza precisa de su impacto han sido muy poco estudiados18. Factores del propio placebo administrado Aspectos como el tamaño o el color pueden ser importantes. Las píldoras más grandes tienden a producir efectos más fuertes; a las amarillas, rojas o naranjas se les suele atribuir propiedades antidepresivas o estimulantes, y las blancas, verdes o azules suelen verse como analgésicas o relajantes19,26. Cuanto más “seria” o aparatosa es la vía de administración que se utilice mayor suele ser el efecto: tradicionalmente las administraciones intramuscular o intravenosa suelen producir un efecto mayor que la utilización de la vía oral13,17. Por otro lado, los efectos del placebo, al igual que sucede en los medicamentos activos, presentan oscilaciones en el tiempo, entre las que se incluyen picos y efectos acumulativos dependientes de la dosis, así como mantenimiento tras el cese del tratamiento, al igual que los medicamentos activos; incluso se han observado efectos secundarios, sobre todo mareo, cefalea, insomnio, náuseas, estreñimiento, astenia y nerviosismo14,17. (106) LA MEDICINA HOY El efecto placebo G. Pérez, A. Morer y R. Martín-Santos MECANISMOS DE ACCIÓN IMPLICADOS EN EL EFECTO PLACEBO Los mecanismos de acción implicados en el efecto placebo real se engloban en modelos situados en niveles explicativos diferentes, lo que dificulta su comprensión integrada. Aunque se han propuesto multitud de hipótesis, las investigaciones guiadas por estas teorías son escasas18. Los mecanismos más importantes investigados son los siguientes: Sistema opioide y otros modelos neurofisiológicos Se ha sugerido que la administración de placebo en el caso del dolor podría acompañarse de un aumento de la secreción de endorfinas13,14,17. A favor de este modelo existen estudios en que la analgesia inducida por placebo revirtió tras la administración de naloxona27,28. Sin embargo, diversos errores metodológicos y dificultades en la replicación en estos experimentos ponen en cuestión las conclusiones obtenidas15. De hecho, parece ser que la alteración de la percepción de dolor que pueden provocar tanto el placebo como la naloxona podría explicarse por mecanismos diferentes29, e incluso la reversibilidad con naloxona puede depender del tipo de procedimiento usado para instaurar una respuesta placebo (condicionamiento o expectativas verbalmente transmitidas)30. En cualquier caso, supondría un modelo (que no una teoría) de aplicación limitada al efecto placebo en el campo del dolor. Por otro lado, hay otros modelos parciales de efecto placebo neurofisiológicamente definidos, como el que recientemente se investiga en la enfermedad de Parkinson y que implica la liberación de dopamina en el sistema dopaminérgico nigroestriado31, y el estudio de los cambios en función cerebral prefrontal entre los sujetos deprimidos que respondían a medicación antidepresiva (disminución de perfusión prefrontal), y los que respondían al placebo (aumento de perfusión)32. Condicionamiento clásico Tradicionalmente se ha considerado el efecto placebo como un efecto conseguido por condicionamiento pavloviano, de modo que estímulos que acompañaban tratamientos efectivos en experiencias terapéuticas anteriores (personas, como médicos o enfermeras; lugares, como hospitales o consultas; objetos, como píldoras, inyecciones, sueros, batas blancas, etc., o procedimientos) se convierten en estímulos condicionados con capacidad para evocar en mayor o menor medida la reacción fisiológica pertinente (la respuesta incondicionada anterior)13,16,17,33. Por tanto, cada respuesta al tratamiento tendría dos componentes: el incondicionado (causado por el ingrediente activo) y el condicionado o aprendido, que suele ser menor pero más rápido (ya que está mediado por el sistema nervioso central)33. De hecho, es habitual observar que el placebo induce alivio del dolor tras su administración de una forma inusualmente rápida. Otro dato que encaja en esta teoría es que la mayor potencia del efecto placebo en condiciones clínicas puede explicarse por el menor grado de condicionamiento asociado con las condiciones experimentales (más artificiales y alejadas de la experiencia previa habitual del sujeto). La escasa respuesta al placebo en recién nacidos (sin experiencias terapéuticas previas) apoya esta teoría15, aunque se ha observado de forma ocasional cierto efecto atribuible a cambios en la conducta de sus cuidadores35. Expectativas Las expectativas de éxito en el tratamiento aumentan la respuesta favorable a éste17,33,35. En dichas expectativas influyen, a su vez e indirectamente, la información dada al paciente, su conocimiento sobre la enfermedad, y la relación entre éste y el médico. En los (107) ensayos de condicionamiento, lo que se produciría es una expectativa de respuesta al placebo, más que una respuesta al mismo, y las expectativas, de alguna manera, generarían las respuestas36. El tipo de expectativa mediadora sería la llamada expectativa de respuesta, que es una anticipación autoconfirmatoria de que ocurrirá una respuesta involuntaria37, como cuando al tomar café (siempre que no creamos que es descafeinado) anticipamos un efecto generalmente de activación y/o aumento de la alerta. Tal expectativa parece capaz de superar el efecto del condicionamiento clásico (aunque en humanos éste tiende a ser inseparable de lo cognitivo; cuando una pastilla se asocia con un efecto analgésico, ¿no generamos automáticamente la expectativa de que otra pastilla de apariencia idéntica va a aliviar el dolor?) y del deseo (motivación), como se ha observado en un ingenioso estudio reciente38. Otros experimentos ponen de manifiesto que las expectativas median el efecto placebo, pero en última instancia el concepto de expectativa (o los de confianza, credibilidad, etc.) carece de una operativización que permita investigar con mayor precisión su mecanismo de acción. No sabemos cómo un pensamiento libera neuropéptidos, pero parece que este mecanismo es, hoy por hoy, el mejor situado respecto a su potencial explicativo, aunque debe poderse combinar con explicaciones de índole fisiológica, y matizando las notables dificultades metodológicas que supone incluir variables internas (la caja negra), como creencias y percepciones. Es probable que en un futuro próximo estos aspectos se puedan estudiar mediante técnicas de neuroimagen funcional. RESPUESTA AL PLACEBO DE DIFERENTES ENFERMEDADES MÉDICAS Como ya se ha señalado, enfermedades distintas presentan tasas distintas (y variables según estudios e incluso intrasujetos) de mejoría tras la administración de placebo5,39-42. Parece ser que la efectividad del placebo es mayor en sintomatología de dolor, trastornos de actividad nerviosa autonómica (como náuseas) y trastornos de factores bajo control neurohumoral (presión arterial, flujo respiratorio bronquial). Sin embargo, no funciona en enfermedades agudas (síndrome coronario agudo) o cuando las funciones vitales degeneran (acidosis metabólica), así como tampoco en síndromes hereditarios43. Hay que señalar que, aunque recientemente se ha reavivado un cierto escepticismo sobre la existencia del efecto placebo (a raíz del metaanálisis de Hjrobartsson y Götzsche44), el debate está abierto y se decanta por la necesidad de profundizar en el estudio del fenómeno. USO DEL PLACEBO EN INVESTIGACIÓN Aunque el debate ético sobre el uso de placebos en investigación está lejos de ser un asunto cerrado5,14,45,46, se puede asumir que, en ciertas condiciones, al menos es obligatoria la inclusión de un grupo placebo: se necesita para poder evaluar con la mayor precisión posible el valor de un nuevo principio terapéutico, especialmente si no hay una terapia eficaz establecida para ese síntoma o enfermedad, o si la alta tasa de resultados negativos en ensayos que comparan compuestos eficaces con placebos descarta el uso de ensayos de no inferioridad entre dos compuestos47. Sin embargo, no basta con diseños doble ciego con asignación aleatoria de sujetos a grupos, incluyendo un grupo placebo como control único, sino que es fundamental asegurar que el grupo control es tan similar como sea posible al del principio activo. Esto incluye asegurar la equivalencia en ambos grupos de factores, como frecuencia de contactos, expectativa de mejoJANO 17-23 ENERO 2003. VOL. LIX N.º 1.459 37 LA MEDICINA HOY El efecto placebo G. Pérez, A. Morer y R. Martín-Santos TABLA I Sugerencias sobre cómo usar el efecto placebo en la práctica clínica Tipo de placebo Medicaciones Mensajes verbales y no verbales Ambiente Indicaciones Elegir variantes con mayor efecto: cápsulas grandes, amarillas como estimulantes y blancas como analgésicas o sedantes Realizar sugestiones específicas Combinar placebos y medicación: condicionamiento Estar alerta a los efectos secundarios (nocebo) Informar al paciente de la historia natural de la enfermedad y las alternativas disponibles: aumentar la confianza Dar mensajes optimistas, pero con moderación Incluir la probabilidad de fases de empeoramiento en el pronóstico antes de la mejoría Aceptar y usar las creencias y lenguaje del paciente sobre su dolencia: no presentar resistencia Adoptar los comportamientos usuales (recoger historia, exploración clínica, pruebas, escribir el tratamiento, contacto físico) de la práctica clínica que precede a la intervención efectiva No promover una salud perfecta como objetivo realista Ofrecer un contacto empático, entusiasta, cálido Antes y después de la intervención: potenciar un locus de control interno Mostrar una imagen y crear un ambiente prestigioso, competente, reputado ría, credibilidad del procedimiento, atención, entusiasmo y esfuerzo por parte del administrador de la terapia, etc.14,48; con demasiada frecuencia los sujetos que intervienen en un ensayo clínico son capaces de deducir si están recibiendo placebo o no (una buena pista son los efectos adversos), por lo que disminuye el posible efecto que éste pueda tener14,15. Por otro lado, como se ha comprobado, es preciso diferenciar el efecto placebo real de otros factores como el curso natural de la enfermedad, regresión a la media, intervenciones paralelas no identificadas, etc. Una solución a esta confusión estriba en la inclusión de un grupo adicional sin tratamiento (como lista de espera); de esta manera, la mayoría de esos efectos no específicos observados podrían ser sustraídos de la respuesta del grupo placebo para poder precisar algo más (aunque posiblemente no del todo) el efecto placebo real y el característico del principio terapéutico específico que se investiga4,7,14. No obstante, sólo una minoría de estudios incluyen este grupo de no tratamiento7, y con demasiada frecuencia se sigue pretendiendo que administrar placebo es lo mismo que no dar nada. Por otro lado, también es recomendable mantener períodos más largos de observación que los habituales16. USO DEL PLACEBO EN LA PRÁCTICA CLÍNICA El efecto placebo actúa sinérgicamente con el efecto del tratamiento específico y la historia natural de la enfermedad para influir en el resultado de la práctica clínica14. Puesto que el uso de placebos entraña una serie de riesgos (entre los que destacan el deterioro de la relación médico-paciente si las expectativas creadas no se cumplen, la disminución de las expectativas de mejora incluso con otros tratamientos, la interpretación errónea de que el paciente “no tiene nada” o la aparición de efectos nocebo49), han de tenerse en cuenta una serie de principios básicos15,33: 1. Es muy difícil predecir cómo responderá un sujeto a un placebo (aunque hay quien intenta estimarlo preguntando directamente al sujeto por sus expectativas ante la intervención sugerida). 2. Es un grave error conceptual pretender usar la respuesta al placebo como indicador diagnóstico de organicidad frente a la funcionalidad, o de sintomatología “real” frente a “fingida”. 3. Hay que considerar todas las alternativas terapéuticas posibles y su relación coste-beneficio, además de conocer qué sintomatología responde mejor y cuál peor al placebo. 4. Es aconsejable hacer una historia de la respuesta al placebo del sujeto: en concreto, la calidad general de las relaciones pasadas con otros clínicos, y la confianza o la desconfianza en formas particulares de tratamiento. 5. Hay que desarrollar un plan terapéutico y monitorizar su evolución. 38 JANO 17-23 ENERO 2003. VOL. LIX N.º 1.459 6. La intervención ha de ser diseñada a través de una combinación de factores que hayan demostrado eficacia, adaptado a las características del paciente (tabla I). Algunos de estos elementos tienen una aplicación universal. Finalmente, hay que tener en cuenta el empleo de aspectos no específicos que se utilizan en la práctica clínica: a) el resultado de la consulta médica viene en parte determinado por la capacidad del clínico de satisfacer las expectativas del paciente (que no siempre buscan diagnósticos o incluso tratamiento), y de adoptar estrategias coincidentes con tales expectativas50; b) parte del sufrimiento del paciente procede de la ansiedad y los sentimientos de indefensión asociados con el hecho de encontrarse enfermo; c) permitir al paciente recuperar cierto control sobre la enfermedad es en sí un tratamiento efectivo: los pacientes a los que se permite controlar las dosis de analgesia posquirúrgica usan menos que si la controla el equipo médico35; d) incluso una intervención tan poco específica (o mejor dicho, tan poco especificable) como la terapia de grupo o los grupos de apoyo ha mejorado por sí misma significativamente las probabilidades de supervivencia de pacientes afectados por cáncer de mama o melanoma maligno51,52, y e) la evidencia existente53 justifica el uso de estrategias que generen las expectativas adecuadas en el paciente; esto tiene dos implicaciones: es preciso educar a los profesionales de la salud para comunicar expectativas positivas de resultado de forma efectiva, y es preciso formarles en estilos de interacción que promuevan una mayor implicación de los pacientes en el proceso terapéutico (adhesión)54. CONCLUSIONES El empleo en la práctica del concepto efecto placebo refleja una importante confusión en su definición. La dificultad para diferenciar los componentes propios de tal efecto podría contribuir a las elevadas tasas de mejoría que se le atribuyen. A pesar de que el mecanismo de acción más aceptado es el condicionamiento clásico junto con el papel de las expectativas, la investigación sobre la interacción entre variables psicológicas y biológicas implicadas está insuficientemente desarrollada. La dificultad para determinar los límites del efecto placebo repercute en la investigación de los efectos farmacodinámicos reales, y a éstos se le atribuyen los “ruidos” de aquél. Para mejorar la validez de los estudios, es necesario encontrar instrumentos de medida específicos que permitan cuantificar cada componente del placebo. Por otro lado, dada la magnitud y la ubicuidad del efecto placebo, éste debería considerarse un elemento activo y deliberado en la terapéutica de aquellas entidades clínicas susceptibles a tal efecto, e incluso como un factor potenciador de cualquier intervención (108) LA MEDICINA HOY El efecto placebo G. Pérez, A. Morer y R. Martín-Santos clínica (como el desarrollo de la confianza y la escucha empática). Éste es el terreno que inadvertidamente hemos abandonado en manos de una serie de practicantes de terapéuticas alternativas de dudosa validez científica, pero cuyo éxito social debería hacer reflexionar. La relevancia del concepto placebo radica en evidenciar que las creencias, las expectativas, los aprendizajes, lo simbólico en suma, es capaz de influir, a veces de manera espectacular, en procesos fisiológicos complejos. Por otro lado, esto pone de manifiesto el margen de desconocimiento con el que seguimos aplicando los tratamientos y debe animarnos a investigar este fenómeno psicofisiológico universal y necesariamente útil. Bibliografía 1. Eisenberg D, Davis R, Ettner S, Appel S, Wilkey S, Van Rompay M, et al. Trends in Alternative Medicine Use in the United States, 1990-1997. JAMA 1998;280:1569-75. 2. National Institutes of Health. The science of the placebo: toward an interdisciplinary research agenda; noviembre, 9-11, 2000; Bethesda. Disponible en: http://videocast.nih.gov/ram/placebo112000.ram 3. Beecher HK. The powerful placebo. JAMA 1955;159:1602-6. 4. Kaptchuk TJ. Powerful placebos: the dark side of the randomised controlled trial. Lancet 1998;351:1722-5. 5. Quitkin FM. Placebos, drug effects and study design: a clinician’s guide. Am J Psychiatry 1999;156:829-36. 6. Straus JL, Von Ammon CS. Placebo effects. Issues for clinical practice in psychiatry and medicine. 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