linfomas de la zona marginal - Sociedad Española de Anatomía

XXXVI REUNIÓN ANUAL DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ANATOMÍA PATOLÓGICA –
DIVISIÓN ESPAÑOLA DE LA ACADEMIA INTERNACIONAL DE PATOLOGÍA
Madrid, 7 y 8 de febrero de 2013
LINFOMAS DE LA ZONA MARGINAL
EXTRANODALES
Manuela Mollejo
Hospital Virgen de la Salud. Toledo
Clasificación de Linfomas OMS
(Swerdlow et al. 2008)
LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL, TIPO MALT
ZONA MARGINAL NORMAL
Células B zona marginal IgMhigh,IgDlow, CD21high, CD23 low/Células B de memoria
Hipermutación somática (Guinamard et al. 2000)
MALT LINFOMA. DEFINICION
- Isaacson en 1983: Relación de la histología de linfomas extraganglionares con tejido linfoide
asociado a mucosas
- Es un linfoma morfológicamente heterogéneo constituido por linfocitos B pequeños, células de la
zona marginal (tipo centrocito-like), células tipo monocitoide, plasmáticas y aislados blastos.
- Crecimiento en zona marginal con extensión a la zona interfolicular, colonización folicular
- Presencia de folículos es constante
- Relación con el epitelio, formando lesiones linfoepiteliales.
BCL2
CD23
MIB1
LESIONES PRECURSORAS
Suele existir una historia de inflamación crónica, procesos autoinmunes (Sjogren, Tiroiditis de Hashimoto) que
resultan en el acúmulo de tejido linfoide extraganglionar (MALT)
Bende et al. Haematologica 2009
LESIONES PRECURSORAS
CLINICA
-Localizaciones más frecuentes: tracto gastrointestinal (gástrica), pulmón, cabeza y cuello,
salivar, ocular, piel.
- La mayoría se presentan como lesiones localizadas en estadio clínico I-II
- Afectación de médula ósea es baja (2-20%)
- Afectación varias localizaciones MALT
- Respuesta a terapias conservadoras
kappa
lambda
GASTRICA
CD20
BCL2
CICLINA D1
CD20
CD23
BCL6
MIB1
KAPPA
LAMBDA
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: LINFOMA vs REACTIVO
- Patrón morfológico de infiltración
- Fenotipo anómalo, CD43 +
- Monoclonalidad: PCR, restricción cadenas ligeras
- Anomalías citogenéticas (citogenética, FISH)
- Integración datos clínicos, morfológicos, fenotípicos y moleculares.
CD20
κ
λ
Paciente de 40 años con
tumoración parotídea y ganglios
cervicales sospechosos de
proceso linfoproliferativo
AE1AE3
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: MALT- HIPERPLASIA MARGINAL ATIPICA
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: MALT- LINFOMA B CELULAS PEQUEÑAS
- Linfomas B célula pequeña pueden debutar con infiltración extraganglionar
- Infiltrado linfoide monótono, monomorfo puede simular linfoma del manto
- Colonización folicular masiva puede semejar linfoma folicular
- Pseudofolículos vs. Agregados de células B marginales
- Lesiones linfoepiteliales en otros linfomas B
- Diferenciación marginal en otros linfomas B
- Diferenciación plasmacítica no es sinónimo de linfoplasmacítico
LZM, MALT
LLC-B
MCL
FL
CD10
-
-
-
+
CD5
-
+
+
-
CD23
-
+
-
-
+
+
-
CD43
IGD
-
+
+
-
BCL2
+
+
+
+
Bcl6
-
-
-
+
Ciclina D1
-
-
+
-
IRTA1
+
-
-
-
Falini B et al. 2012
LINFOMA MANTO
CD20
ciclina D1
LINFOMA FOLICULAR
MIB1
BCL2
BCL6
CD10
LLC-B
CD5
IGD
CD23
Κ
CD20
λ
30% linfomas MALT tienen diferenciacion plasmacítica, más
frecuente en no-gastrointestinales, pero no tiene
implicaciones clinicas.
Del 6q21,ganancias 4,del 14q32 en LPL
Mutaciones de MYD88 L265P más frecuentes en LPL
ALTERACION MOLECULARES
GEN
Trisomía 3, 12, 18
FRECUENCIA
30-60%
Gastrointestinal, salival
Ganancias 8q24, 9q34, 11q11-13 y 18q21
Ganancias 3p, 6p, 18p, del 6q23
t(11;18)(q21;q21)
API2/MALT1
t(1;14)(p22;q14)
Bcl10
20% estómago, 50% pulmón
18% conjuntiva,10% órbita
5% Estómago, 9% pulmón
t(14;18)(q32;q21)
IgH/MALT1
anejos oculares, salival, piel
t(3;14)(p14;q32)
IgH/FOXP1
Tiroides, ocular, piel
1p (CNN3), 5q (ODZ2), y 9p (JMJD2C )
CCND3
t(1;2)(p22;p12)
Mutación de bcl10
deleciones/mutaciones A20
7%
19% ocular, 8% salival,11 % tiroides
MYD88
9%
Mutación de bcl10
7%
Progresión a linfoma B
difuso de células
grandes 10%
Cortesía Dra Juárez
CD20
MIB1
BCL2
BCL6
BCL6
BCL2
C-MYC
FACTORES PRONOSTICOS
- Estadio clínico
- Afectación ganglionar se relaciona con supervivencia
- IPI bajo se asocia a mejor supervivencia global y supervivencia libre de fallo
- Linfomas no-gastrointestinales recidivan con más frecuencia que los gastrointestinales
- Ganancias en 3q11, FOXP1
-Factores predictivos de pobre respuesta al tratamiento erradicador de H pylori:
- Ausencia de infección por HP
- Afectación ganglios perigástricos (por eco-endoscopia)
- Infiltración submucosa
- Presencia de componente de linfoma de alto grado
- t(11;18) peor respuesta
- t (1;14) transformación alto grado
LINFOMA ESPLENICO DE LA ZONA MARGINAL
CLINICA
Afecta pacientes 6ª década
Presentan esplenomegalia, linfocitosis, infiltración médula ósea y citopenias (por
esplenismo)
Un tercio presentan pico monoclonal (usualmente menor de 20 g/l)
Fenómenos autoinmunes en 20%
13% transformación a linfoma B difuso de células grandes
Supervivencia > 70% a 5 años
CRITERIOS DIAGNOSTICOS
Infiltración tumoral en sangre periférica y médula ósea: Morfología, fenotipo,
alteraciones citogenéticas, moleculares y/o
Histología del bazo
 Patrón micronodular
 Reemplazamiento de folículos reactivos
 Diferenciación marginal
FOTOS INMUNO
CD20
MIB1
CD23
IGD
MIB1
BCL6
BCL2
CICLINA D1
CD20
SIg +, CD20+, CD22+,CD24+, CD27+, FMC7+,
CD79b+, CD103-, CD123-, CD10-, DBA44 + (75%),
CD11c + (50%), CD23+ (30%), CD5 + (20%).
CD23
ALTERACIONES CITOGENETICAS Y MOLECULARES
del 7q31-36:
Estudios citogenéticos y moleculares han demostrado que alrededor de un 45% tienen pérdida en la
región 7q31-36.
Los cromosomas más frecuentemente alterados son 1, 3, 6, 7, 8, 12 y 14.
Otras alteraciones citogenéticas descritas son:
+3, +5, +9q, +12q, +18, +20q,
t(10;14) (q24;q32), t(6;14)(p21;q32) (ciclina D3), t(2;7)(p11;q21) (CDK6).
Alteraciones descritas por CGH y aCGH:
Ganancias de 3q, 5q, 12p, 20q, 9p y 4q
Pérdidas de 7q, 6q, 14q, 8p, y 17p.
Amplificaciones 3q25-q29, 5p11-p15 y 17q22-q25.
Pérdida genómica en 7q22 en 49%.
MUC3, MUC12, CUX1
Estudios de expresión génica y de miRNA
SMZL
CLL MCL
FL
SMZL markers
EIF2AK2
MMP9
Firma de expresión génica
- Genes implicados en regulación de apoptosis, BCR, TNF y NF-κB
(SYK, BTK, BIRC3, TRAF3, TRAF5, CD40 y LTB)
-Genes asociados con microambiente esplénico como SELL y LPXN
-Oncogenes implicados en linfomas como ARHH y TCL1
-Genes asociados con vía AKT
-Sobreexpresión de los factores de transcripción AP-1 y Notch 2
- Down-regulación de genes localizados en 7q, CAV1, CAV2 y GNG11
IL7R
TACI
PIP5K2A
IL6
CLL markers
CD200
TCL1A
Ruiz-Ballesteros E, et al. Blood. 2005;106:1831-1838.; Thieblemont C,
et al. Bood. 2004;103:2727-2737; Troen G, et al. J Mol Diagn.
2004;6:297-307.
MCL markers
HDGFRP3
Firma de miRNA 52 miRNAs:
FL markers
BCL6
CD10
GCTE1
9 up: miR-21, miR-155, miR-34a, miR193
43 down: miR-377, miR-27b, miR-145, miR-376a and miR-424
miR26b reprimido en pacientes con VHC
GSA revela rutas
NF-kB, CD40 signaling, interleukins and inflammatory pathways, ciclo
celular y genes relacionados con células B memoria.
Arribas,A Modern Pathol 2013, Peveling-Oberhag J Leukemia 2012
Secuenciación masiva:
Mutaciones NOTCH2 (20-25%), NOTCH1, SPEN, DTX1
Mark J. Kiel et al 2012; Davide Rossi et al 2012
SMZL
FL
CLL
MCL
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial del LEZM con otros linfomas B de células pequeñas que
infiltran el bazo requiere la integración de datos clínicos, morfológicos, fenotípicos y
moleculares.
Patrón de zona marginal: Se puede observar en otros linfomas B de células pequeñas cuando infiltran el bazo.
Patrón marginal en ganglios linfáticos, médula ósea no suele observarse.
 Diferenciación plasmacítica: Paraproteina sérica. DD: Linfoma linfoplasmacítico
 Reemplazamiento folicular vs folículos neoplásicos: FL bcl2 negativo. Linfoma folicular con diferenciación
marginal. Reemplazamiento folicular vs. Folículos neoplásicos.
Células vellosas en sangre periférica: No todos los LEZM presentan células vellosas en sangre periférica. Células
vellosas se pueden observar en LCM, LF, LLC-B y LLP.
 Patrón intrasinusoidal en médula ósea: Patrón intrasinusoidal en médula ósea es bastante característico de los
LEZM, pero también se puede observar en linfomas del manto, leucemias de células peludas.
 Linfoma zona marginal diseminado: Algunos pacientes tienen enfermedad diseminada con prominente
linfadenopatía y esplenomegalia, siendo la subclasificación en esplénico, nodal y MALT dificil.
LF
LLC
LF
LLC-B
MCL
LINFOMA FOLICULAR BCL2 NEGATIVO
MIB1
BCL6
BCL2
Pacientes con esplenomegalia, infiltración intrasinusoidal en médula ósea y linfocitos
vellosos.
LINFOMA B ESPLENICO DIFUSO DE LA PULPA ROJA
IGG
BCL2
Kanellis G, et al. . Haematologica. 2010 ; Mollejo M, et al. Histopathology. 2002;40:22-30; Traverse-Glehen A, et al. Blood. 2008;111:2253-2260.
LINFOCITOSIS MONOCLONAL ASOCIADA A VIRUS HEPATITIS C
kappa
CD20
lambda
FACTORES PRONOSTICOS
≥ 2 alteraciones citogenéticas,
alteraciones 14q,
 del p53
del(17p) y del (8p) se asocian con
peor pronóstico en LEZM
HOSPITAL VIRGEN SALUD. TOLEDO
P Algara, A Arribas, P Martínez, MS Mateo, Y Campos-Martin, F Casado, MC Toledo, MA Cruz
MADRID. SANTANDER
S Montes, MS Rodríguez, JF García, M Sánchez-Beato, N Martínez, FI Camacho, MA Piris
CLE. SPLENIC LYMPHOMA GROUP