retraso mental de origen genético: propuesta de protocolo de estudio

RETRASO MENTAL DE ORIGEN
GENÉTICO: PROPUESTA DE
PROTOCOLO DE ESTUDIO
CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A
DISTANCIA 2011-2012
TALLER DEL LABORATORIO CLÍNICO
Nº 3
I.S.S.N.- 1988-7469
Título: Taller del Laboratorio Clínico
Editor: Asociación Española de Biopatología Médica
Maquetación: AEBM
Fecha de Distribución: enero de 2012
Retraso mental de origen genético:
propuesta de protocolo de estudio
Mª Avellaneda Díaz Díaz.- FIR Análisis Clínicos, R3. Servicio de
Análisis Clínicos. Raluca Oancea.-Facultativo especialista de
área. Unidad de Genética. Servicio de Análisis Clínicos.
Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid.
1. Introducción
El retraso mental (RM) se define como una incapacidad en el desarrollo de las
habilidades cognitivas y en la adquisición del nivel de inteligencia que sería
apropiado para un determinado grupo de edad (1). En nuestra sociedad, el retraso
mental es
la discapacidad más frecuente, y se pone en evidencia desde la
infancia.
Se habla de RM cuando el coeficiente de inteligencia (CI) es igual o inferior a 70,
tras medirse de forma segura y válida, según la American Association of Mental
Retardation (2). La determinación del CI puede verse influida por multitud de
factores:
el
género,
la
edad,
la
escala
de
medida,
las
características
socioeconómicas y del núcleo sociofamiliar, el idioma, el profesional que realiza el
test, etc. De hecho, el CI es muy difícil de medir en niños con edades menores o
igual a 5 años (3). En estos casos se habla de retraso global del desarrollo (RGD).
612
La prevalencia precisa de RM y/o RGD no se conoce con exactitud, pero la OMS
estima que en las poblaciones industrializadas afecta aproximadamente al 3% de
la población (4).
De una forma esquemática se clasifica en:
-Leve (entre 50 y 70 de CI).
-Moderado (entre 35 y 50 de CI).
-Grave (entre 20 y 35 de CI).
-Profundo (por debajo de 20).
La prevalencia del RM grave es muy inferior a la del leve (0,4% frente al 2,5-3%),
pero sus causas parecen estar mejor definidas. En el RM leve, los condicionantes
familiares, socioculturales y biomédicos resultan mucho más frecuentes.
En la Tabla 1 se exponen las diferentes causas de retraso mental (5):
Causas
Frecuencia
Anomalías cromosómicas
4-28%
Anomalías estructurales del sistema nervioso central
7-10%
Teratógenos ambientales
5-13%
Retraso mental familiar/cultural
3-12%
Complicaciones de prematuridad
2-10%
Enfermedades monogénicas conocidas
3-9%
Síndromes reconocibles
3-7%
Enfermedades metabólicas/endocrinas
1-5%
Desconocida
30-50%
Tabla 1. Clasificación de las diferentes causas de RM y frecuencia de las mismas.
613
2. Retraso mental de origen cromosómico
Entre las causas genéticas más frecuentes se encuentran las anomalías
cromosómicas, las cuales se observan en mayor proporción en los afectos de RM
grave y con un fenotipo polimalformativo. No obstante, algunas anomalías
cromosómicas también pueden identificarse en pacientes con un RM leve y con un
fenotipo dismórfico leve.
2.1. Alteraciones en el cariotipo
Mediante estudio de citogenética convencional se encuentran este tipo de
alteraciones en un 40% de los pacientes con RM grave y en un 10% de los casos
de RM leve. Estas anomalías pueden ser, entre otras, ganancia de cromosomas
enteros, pérdida o ganancia de fragmentos cromosómicos (deleción o duplicación),
o intercambio de fragmentos de un cromosoma con otro (translocación) de forma
desequilibrada.
La trisomía 21 (síndrome de Down) es la causa más frecuente del RM, aunque la
incidencia de dicho síndrome ha disminuido a casi un tercio ya que en el 72% de
los casos se diagnóstica prenatalmente (6).
2.2.
Alteraciones submicroscópicas/ crípticas
Son aquellas alteraciones no visibles con la resolución de bandas que permite la
microscopia óptica. La aplicación de las técnicas moleculares al estudio de
pacientes con RM ha permitido un mayor diagnóstico de estos pacientes. Se ha
incrementado el número de síndromes de microdeleción diagnosticados, tanto de
deleción como de duplicación, en pacientes con un fenotipo característico.
614
2.2.1. Síndromes con microdelección/microduplicación
Muchos de los síndromes tipificados clínicamente están causados por deleciones, y
más raramente por duplicaciones, submicroscópicas que en general involucran a
una misma región de tamaño variable.
Recientemente, se ha visto que para un fenotipo dado la zona delecionada
involucra siempre uno o dos genes concretos, pero la expresión clínica será más o
menos grave en función de cuantos más genes adyacentes estén implicados
(enfermedad de genes contiguos).
Los pacientes con deleciones tienden a presentar un retraso del desarrollo que
varía desde leve hasta grave y un fenotipo conductual característico además de
múltiples anomalías físicas (7). Las duplicaciones se conocen cada vez más y su
espectro clínico es, en general, más variable y benigno.
La
sospecha
clínica
de
un
síndrome
asociado
a
una
microdeleción
o
microduplicación resulta de una gran importancia ya que permite seleccionar la
técnica que se debe utilizar para la confirmación genética del diagnóstico clínico.
Las pruebas más utilizadas son la hibridación fluorescente in situ (FISH), mediante
sondas comerciales o construidas, y el multiplex ligation probe amplification
(MLPA).
615
Algunos síndromes con microdeleción y microduplicación asociados a retraso
mental se recogen en la Tabla 2 (7):
Síndromes
Anomalía
Gen
Detección
por FISH
Wolf-Hirschhorn
del 4p16.3
WHSCR
>95%
Maullido de gato
del 5p15.2
TERT
-
1/20.00050.000
Sotos
del 5q35.3
NSD1
10%
1/14.000
Williams
del 7q11.23
ELN
90-95%
1/7.50020.000
Prader-Willi
del
13
SNRPN
70-75%
1/10.00025.000
Angelman
del 15q11.2-3
UBE3A
70-75%
1/
12.00020.000
Smith-Magenis
del 17p11.2
RAI1
>90%
1/15.00025.000
DiGeorge/velocardiofacial
del 22q11.2
TBX1
90%
15q11.2-
GABRB3
Prevalencia
1/50.000
1/6.000
Tabla 2. Relación de síndromes asociados a RM que presentan microdeleción y
microduplicación
2.2.2. Alteraciones subteloméricas
La mayoría de las regiones subteloméricas presentan una elevada concentración
de genes y además son muy propensas a sufrir recombinaciones debido a la gran
similitud de secuencias. Entre un 5-7% de los casos de RM idiopático se deben a
duplicaciones o deleciones subteloméricas, siendo éstas las más frecuentes (8, 9).
616
Las técnicas utilizadas hoy en día son:
 El FISH multisonda, que permite detectar deleciones, traslocaciones y en menor
medida duplicaciones. Sin embargo, la utilización en la práctica asistencial está
limitada por ser una técnica costosa.
 El MLPA, técnica más rápida y de menor coste que evidencia tanto deleciones
como duplicaciones. Tiene como inconvenientes que no detecta reorganizaciones
equilibradas. A priori se deben confirmar todas las alteraciones mediante otra
técnica como el FISH (8) u otras salsas de MLPA.
El estudio para la detección de deleciones y duplicaciones subteloméricas está
indicado sobre todo cuando hay una historia familiar positiva, retraso de
crecimiento prenatal, alteraciones en el crecimiento postnatal, dos o más rasgos
dismórficos faciales y uno o más defectos congénitos no faciales, siendo la
microcefalia la anomalía más constante.
Un gran porcentaje de las anomalías subteloméricas, alrededor del 50%, son
heredadas. Entre ellas, la mayoría corresponde a cromosomas derivados de una
traslocación equilibrada parental, y en un grupo más reducido se encuentran las
deleciones y las duplicaciones aisladas.
2.2.3. Alteraciones intersticiales
Los estudios que analizan el genoma global con técnicas de alta resolución en
pacientes con RM idiopático, detectan que un porcentaje de 7-20% de anomalías
intersticiales. Las técnicas más empleadas para su estudio son: el array-CGH y el
MLPA.
617
3. Retraso mental autosómico dominante
En diferentes estudios de investigación se hallaron relaciones entre el RM de origen
genético y la presencia de mutaciones en genes que intervienen en la vía
intracelular que media en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria.
Existen genes que alteran el flujo de la información que va de la membrana hasta
el núcleo, como es el caso del gen NF1 y TSC2, y otros se necesitan para la
integración de la señal externa al interior de la célula, como es el caso del gen
DMPK (10). Estos tres genes están implicados en la neurofibromatosis tipo 1, la
esclerosis tuberosa y la distrofia miotónica tipo I o de Steinert, respectivamente,
enfermedades monogénicas que entre otras manifestaciones clínicas pueden
presentar diferentes formas de RM. Presentan una herencia autosómica dominante
(independientemente del sexo, la presencia de un alelo mutado es suficiente para
presentar la enfermedad) y por lo tanto, un individuo afecto, tiene un riesgo del
50% de tener descendencia afecta.
 Neurofibromatosis 1 (NF1)
La NF1 es uno de los trastornos monogénicos que más frecuentemente cursa con
afectación del sistema nervioso. Tiene una expresión clínica muy variable, siendo
más frecuentes las siguientes manifestaciones clínicas: manchas café con leche,
neurofibromas y nódulos de Lisch. En un 4-8% de los casos puede asociar retraso
mental moderado-severo. Presenta una penetrancia total a los 8 años de edad y
una prevalencia aproximada de 1/4.000 individuos (11). Tiene una incidencia de
1/3000 recién nacidos vivos.
618
El gen causante es el NF1 situado en 17q11.2. Presenta 60 exones, con elevada
variabilidad mutacional y una tasa de mutación espontánea 10 veces superior a la
media, lo que explica la alta frecuencia de casos esporádicos de NF1 (30-50%).
El origen parental de las mutaciones en el gen NF1 se puede establecer en los
casos de mutaciones de novo, que mayoritariamente son de origen paterno, y en
las grandes deleciones del gen que mayoritariamente son de origen materno. El
origen paterno de las mutaciones de novo se puede explicar por la mayor cantidad
de divisiones meióticas que sufren las células germinales masculinas con respecto
a las femeninas para su maduración, lo cual facilita la incorporación de errores en
la secuencia. En el caso de las grandes deleciones el problema surge durante la
recombinación, fenómeno más frecuente en las meiosis de la células germinales
femeninas que en las masculinas.
 Esclerosis tuberosa (ET)
Suele presentar una expresión clínica variable con afectación cerebral, renal,
cardiaca, cutánea y ocular entre otras. Puede asociar retraso mental y crisis
epilépticas.
El 60% de los casos son esporádicos debido a la alta tasa de mutación espontánea
de sus genes causantes y se presenta con una incidencia de 1/6000 recién nacidos
vivos.
La enfermedad es genéticamente heterogénea, ya que en ella se implican al
menos dos genes conocidos:
-Gen TSC1 localizado en el 9q34, responsable del 20% de los casos de ET.
-Gen TSC2 localizado en el 16p13.3, que presenta mutación en el 80% de los
casos de ET.
619
En ambos genes se ha demostrado la presencia de mosaicismos, tanto somáticos
como germinales, y se ha calculado que estos últimos ocurren en el 1% de los
casos de ET.
 Distrofia miotónica tipo 1 o de Steiner (DM1)
La DM1 es la forma más común de distrofia muscular del adulto, se presenta con
una incidencia aproximada de 1/8.000 recién nacidos vivos. La enfermedad está
causada en el 98% de los casos por la expansión de un triplete (CTG)n localizado
en el extremo 3’ no codificante del gen DMPK localizado en 19q13.3.
Se trata de una mutación dinámica que tiene la capacidad de aumentar el número
de repeticiones en la descendencia, por lo que los síntomas aparecen de forma
más precoz y/o más severa en las generaciones siguientes (concepto de
anticipación genética).
Existe una forma congénita (>1.500 repeticiones) rara y muy grave caracterizada
por hipotonía severa, dificultad para succionar, tragar y respirar con retraso mental
(60-70% de los casos) y motora. Esta forma sólo está descrita cuando es la madre
quien porta el expandido.
4. Retraso mental autosómico recesivo
Las enfermedades autosómicas recesivas con retraso mental se da en individuos
que son homocigotos o heterocigotos compuestos para una mutación. Los
heterocigotos simples, en general, son portadores no afectos.
Con ambos padres portadores, la posibilidad teórica de que sus hijos sean
portadores es del 50%, un riesgo de 25% de hijos afectados por la enfermedad, y
620
otro 25% sanos. Son origen importante de deficiencias mentales. Un ejemplo son
los errores congénitos del metabolismo (ECM) (12).
Los trastornos genéticos de los ECM se pueden clasificar de acuerdo con el
metabolismo alterado: purinas, pirimidinas, aminoácidos, etc.
 Entre las alteraciones que afectan al metabolismo de los aminoácidos, es
especialmente relevante el caso de la fenilcetonuria por mutaciones en el gen de
fenilalanina hidroxilasa (gen implicado PAH). Supone un 0,5-1% de las
enfermedades mentales, y aparece con una frecuencia de l/11.500-1/14.000 en
recién nacidos vivos. Su diagnóstico precoz con los programas de cribado neonatal
permite instaurar la administración de una dieta alimenticia carente de fenilalanina
y evitar el retraso mental.
 Dentro de los trastornos lisosomales por depósito de gangliósidos, se encuentra
la enfermedad de Tay-Sachs, que es rara en la población general, pero con una
alta frecuencia entre los descendientes de origen judío de Europa Central y del
Este (ashkenazi) (13).
5. Retraso mental ligado al X
El retraso mental ligado a X (RMLX) constituye un grupo heterogéneo de entidades
que, basándose en su presentación clínica, se han clasificado tradicionalmente en
sindrómico (RMS) y
no sindrómico o
inespecífico (RMX).
No obstante,
recientemente se han identificado mutaciones genéticas que originan tanto RMS
como RMX, por lo que esta clasificación clásica está siendo cuestionada desde un
punto de vista molecular (14) (Tabla 3).
621
La prevalencia de RMLX en varones se estima en un 10%, excluido el síndrome de
X frágil.
Existen más de 100 genes implicados en el RMLX, habiéndose encontrado hasta la
fecha muchos más genes relacionados con la función cognitiva en el cromosoma
sexual X que en cualquier otro autosoma.
5.1.
Retraso Mental Sindrómico ligado al cromosoma X (RMS)
El RMS se asocia a un patrón específico de anomalías físicas, neurológicas o
metabólicas. Existen entorno a 140 formas sindrómicas de RMLX y se han
identificado las mutaciones génicas causales en casi la mitad de ellas.
5.2.
Retraso Mental No Sindrómico o inespecífico ligado al
cromosoma X (RMX)
El RMX se caracteriza por la ausencia de rasgos morfológicos, neurológicos,
bioquímicos o conductuales específicos que permitan definir una variante clínica
concreta. Aunque se desconoce su incidencia se cree que las formas inespecíficas
representan al menos la mitad del total de RMLX. Se han identificado hasta la
fecha alrededor de 22 genes distintos implicados en el RMX (15).
622
Gen
Nombre
Locus
RM ligado a X de origen sindrómico
MID1
Opitz/GBBB
Xp22
DMD
Distrofia muscular de Duchenne
Xp21.2
PLP
Pelizaeus- Merzbacher
Xq21-q22
FMR1
DCX
X frágil
Lisencefalia ligada al cromosoma X
Xq22.3-q23
OCRL
RSK2
Lowe
Coffin-Lowry
Xq26.1
HPRT
Lesch-Nyhan
Xq26-q27.2
RM ligado a X inespecífico
OPHN1
Oligofrenina 1
Xq12
PAK3
Cinasa activante de p21.3
Xq23
FMR2
FRAXE
Xq28
Genes implicados tanto en formas sindrómicas como inespecíficas
formas sindrómicas como inespecifícas
RSK2
Coffin-Lowry
Xp22.1
ARX
West, Partington, Proud
Xp22.1
PQBP1
Rapenning, Sutherland-Haan, Porteous…
Xp11.2
FGD1
Aarskog-Scott/displasia facio gneital
Xp11.2
MECP2
Rett
Xq28
SLC6A8
Transportador de creatinina
Xq28
FMR2
FRAXE
Xq28
Tabla 3. Relación de genes asociados en el RMLX
623
6. Síndrome X frágil
El síndrome X frágil (SFX) es una de las causas genéticas de retraso mental
hereditario más frecuente en la población, con una frecuencia de 1/4.500 en
varones y de 1/9.000 en mujeres, y una penetrancia del 80% y del 30%
respectivamente (16). Se pueden observar trastornos de conducta, falta de
atención a veces de tipo autista, comportamiento hiperactivo y déficit de
aprendizaje que pueden manifestarse en los primeros años de la vida de los
afectados. Los rasgos fenotípicos característicos que generalmente son de
aparición postpuberal
Al tratarse de un trastorno ligado al cromosoma X, los síntomas son evidentes en
los varones (niños y adultos) aunque en algunas ocasiones en las mujeres
portadoras pueden apreciarse alguno de los síntomas, ya que tiene una
penetrancia del 30%.
El gen FMR1, que está situado en el locus Xq27.3, en la región FRAXA, posee una
secuencia repetitiva [CGG] en el extremo 5’ del exón 1. Las expansiones del
fragmento CGG por encima de las 200 repeticiones producen una metilación de la
isla CpG adyacente, que inhibe la expresión del gen. La metilación es un factor
clave en este síndrome.
Dependiendo del número de repeticiones se considera:
-Normal: 5-55 repeticiones (zona gris de 46-55 repeticiones).
-Premutación: 56-200 repeticiones. En principio no son afectos pero pueden tener
descendencia afecta por anticipación genética en el caso de que sea portadora la
mujer. Las portadoras permutadas en principio no son afectas pero sí pueden
tener descendencia afecta en un 50% de los varones. Se ha descrito en algunos
624
premutados una serie de manifestaciones clínicas que no asocian retraso mental:
síndrome de temblor-ataxia principalmente en varones y fallo ovárico precoz en
mujeres.
-Mutación completa: >200 repeticiones. Por encima de 200 repeticiones los
individuos presentan clínica del síndrome X frágil con una penetrancia del 80%. El
tamaño de la expansión no está asociado con la severidad de la clínica.
La tendencia de la expansión a aumentar depende de la estabilidad o inestabilidad
que presente el fragmento CGG en la segregación de padres a hijos.
Es importante realizar el diagnóstico diferencial con un segundo locus frágil
denominado FRAXE en la región Xq28, en el que existe una expansión de un
triplete CGG en el gen FMR2, que da lugar a un retraso mental menos grave el de
la región FRAXA (16).
7. Diagnóstico de RM de origen genético. Protocolo de estudio propuesto por
el grupo de Investigación en Retraso Mental de Origen Genético,
(GIRMOGEN)
El estudio del retraso mental es uno de los campos más complejos en genética
humana, debido a que presenta una heterogeneidad clínica y genética muy
elevada, con una gran complejidad de las bases genéticas y ambientales, que
influyen sobre éstas (1). Actualmente casi la mitad de los RM no están
diagnosticados, por lo que es necesario establecer protocolos de actuación
mediante la tecnología de que disponemos en la actualidad (Figura 1).
La evaluación clínica inicial del niño con RM, debe incluir una historia clínica
completa, un árbol genealógico de al menos tres generaciones y una exploración
625
física cuidadosa que incluya medidas, presencia de rasgos dismórficos o
malformaciones, hallazgos neurológicos y trastornos de conducta (5).
En primer lugar, se realiza el estudio citogenético convencional (cariotipo) y es
recomendable que tenga un nivel mínimo de resolución de 550 bandas G (1, 5, 7).
Ante una sospecha diagnóstica de un síndrome concreto que curse con RM, ésta
deberá confirmarse a nivel citogenético o molecular, si es posible, con la técnica
correspondiente.
Si no se puede confirmar con una técnica concreta o no tenemos una sospecha
clínica clara, es necesario descartar el síndrome X frágil (estudio del gen FMR1),
tanto en niños como en niñas (1, 4, 5, 17). En el caso de éstas últimas también
hay que considerar el estudio genético del síndrome de Rett (estudio del gen
MECP2) (1, 17).
El siguiente paso a seguir sería descartar alteraciones en
las regiones
subteloméricas ya que un 6-10% de los RM presentan microduplicaciones o
microdeleciones en estas regiones. Pueden aplicarse tanto técnicas de FISH como
de MLPA, siendo esta última la más recomendada por su menor coste. En caso de
MLPA, es aconsejable confirmar los hallazgos mediante otra técnica (1). Se ha
descrito que algunas alteraciones subteloméricas pueden ser polimorfismos sin
ninguna relevancia clínica, por lo que se debe realizar estudio en los padres.
Si la evaluación por parte del clínico aún no conduce a ningún diagnóstico claro, se
continúa con el estudio de síndromes de microdeleción mediante la técnica de
MLPA.
626
En el caso de que éste sea negativo, en varones realizaremos el estudio de RM
ligado al cromosoma X mediante MLPA en pacientes con una historia familiar
positiva siempre y cuando cumplan los siguientes criterios:
 tres hermanos afectos o
 tres varones afectos en dos generaciones.
Por último, cuando el paciente no cumple estos criterios, o bien el estudio de RM
ligado al cromosoma X es negativo, procederemos a realizar un análisis más
extenso mediante el array-CGH. Este análisis también es el último paso a seguir
en el diagnóstico de retraso mental en niñas.
El estudio mediante array-CGH permite la detección de deleciones y duplicaciones
que se pueden detectar con las técnicas anteriores, en función del diseño del
estudio. Debido a esto y a que se ha abaratado mucho el precio de la técnica se
está empezando a considerar realizar el array-CGH una vez hecho el cariotipo y
confirmar la alteración detectada con otra técnica.
Es importante señalar que todos los resultados deben ser interpretados en el
contexto de un análisis citogenético completo.
627
a
tres hermanos con retraso mental o tres varones con retraso mental en dos generaciones.
Figura 1. Algoritmo diagnóstico genético para RM
8. Métodos de análisis
8.1.
Citogenética
Actualmente está bien establecido que el cariotipo convencional se debe realizar de
forma rutinaria en todo paciente con RM (7). Los análisis rutinarios deben
identificar además de las alteraciones numéricas (aneuploidías) el mayor número
de alteraciones estructurales. Para ello se necesita una resolución suficiente para
628
detectar alteraciones de un tamaño entre 5 y 10 Mb, aconsejándose que tenga un
nivel de bandas G, como mínimo, de 550 bandas.
En la última década la aplicación de técnicas moleculares al estudio de los
cromosomas ha permitido un avance espectacular en el campo de la Genética
Clínica. Al superarse las limitaciones del cariotipo convencional se ha conseguido
llegar al diagnóstico de reorganizaciones crípticas, que están por debajo de la
resolución del microscopio óptico.
8.2.
Citogenética molecular
La hibridación fluorescente in situ (FISH) es una técnica relativamente nueva que
combina la citogenética convencional con la genética molecular. Se trata de un
ensayo competitivo de una sonda de ADN que hibrida con la secuencia
complementaria a estudio tanto en metafases como en interfase.
La técnica de FISH permite la detección de alteraciones alrededor de 150 kb (1).
En esta técnica la sonda de ADN se marca con un fluorocromo de manera que tras
hibridar con la muestra problema, la región en la cual ha ocurrido la hibridación se
pueda visualizar con luz ultravioleta.
Existen distintos tipos de sondas:
-Sondas centroméricas: consisten en secuencias repetitivas de ADN a nivel
centromérico en un cromosoma específico. Se suelen utilizar en el diagnóstico de
aneuploidías.
-Sondas específicas de locus: se utilizan para la identificación de deleciones y
duplicaciones submicroscópicas de regiones asociados a algún síndrome concreto.
629
-Sondas de pintado cromosómico: esta técnica consiste en la mezcla de sondas de
diferentes partes de un cromosoma en particular. Pueden hibridar bien con el
brazo largo o corto de un cromosoma o pintar todo el cromosoma. Son útiles para
caracterizar reordenamientos complejos, tales como traslocaciones sutiles y para
identificar el origen de material adicional de un cromosoma.
8.3.
Biología molecular
 En los últimos años, se ha desarrollado un método semicuantitativo que se
denomina MLPA (multiplex ligation probe amplification) y que se basa en la
amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de un número
elevado de sondas específicas en una sola reacción (1).
Consiste en la hibridación de dos sondas complementarias a la región de 10 pb
cada una adyacentes una de la otra. A través de una reacción de ligación, las
sondas se unen y la secuencia se amplifica mediante una multiplex PCR. Cuando
existe una deleción, por ejemplo, las sondas no se hibridan, no se ligan y no hay
amplificación. Permiten la detección de mujeres portadoras en enfermedades
ligadas al cromosoma X recesivas.
 Existen en la actualidad la posibilidad de realizar un estudio genético por CGH a
partir
de
microarrays
que
contienen
un
elevado
número
de
sondas
oligonucleotídicas que han sido específicamente diseñadas para detectar regiones
del genoma relacionadas con el retraso mental y del desarrollo y otros síndromes
de microdeleción. El Array-CGH detecta pequeñas deleciones o duplicaciones en el
DNA, indetectables por otras técnicas de análisis de cromosomas, así como casi
630
todas las enfermedades identificadas mediante el estudio del cariotipo y FISH,
incluyendo todos los síndromes de microdeleción y duplicación (7). Tiene una tasa
de detección muy superior a las técnicas de citogenética habituales y al abaratarse
el conste será la técnica de elección en el futuro.
Con esta técnica no se detectan los reordenamientos cromosómicos equilibrados
(traslocaciones recíprocas, traslocaciones Robertsonianas, inversiones), mutaciones
puntuales, desequilibrios en regiones no representadas en el microarray y
mosaicismos de bajo grado.
631
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