Remodelado cardíaco: de lo macroscópico a la estructura molecular

SILVA M
REVISIÓN CONTEMPORÁNEA
Avances Cardiol 2013;33(1):45-52
Remodelado cardíaco: de lo macroscópico a la estructura molecular
Cardiac remodeling: from macroscopic aspects to molecular structure
Dra. Martha M. Silva-Falcón1 MSc.
Médico Cirujano. Magister Scientarum en Fisiología. Magister Scientarum en Educación Superior. Docente Agregado
de la sección de Fisiología. Departamento de Ciencias Funcionales. Universidad Centroccidental Lisandro Alvarado.
Barquisimeto-RB de Venezuela.
1
RESUMEN
El remodelado cardíaco ha sido definido como un proceso
resultante de cambios en la geometría y la estructura del
miocardio con aparición de tejido fibrótico acompañado de
alteraciones en la contractilidad miocárdica. La importancia
clínica del remodelado ventricular izquierdo se ha extendido
gradualmente en la comunidad médica y hoy en día es
considerado un predictor de la progresión de enfermedades
cardiovasculares; ha sido utilizado como un marcador
subrogado en condiciones tales como infarto miocárdico,
enfermedades cardíacas valvulares, miocardiopatía dilatada
e insuficiencia cardíaca. Tradicionalmente, las alteraciones
neurohormonales e inflamatorias relacionadas con el eje
renina–angiotensina–aldosterona, la endotelina, el factor de
necrosis tumoral alfa, las catecolaminas y las citocinas, han sido
las protagonistas principales en la inducción de remodelado
cardíaco. Sin embargo, actualmente el interés está focalizado
en el entendimiento de los cambios génicos, moleculares,
CORRESPONDENCIA
Dra. Martha Milagros Silva Falcón
Av. Libertador con Av. Andrés Bello. Decanato de Ciencias
de La Salud. UCLA. Sección de Fisiología. BarquisimetoRB de Venezuela.
Tel: +58-251-259.18.40 / +58-414-556.16.32
E-mail: smartha@ucla.edu.ve
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE
LOS AUTORES
No aplica
Recibido en: junio 04, 2012
Aceptado en: febrero 16, 2013
Avances Cardiol
celulares e intersticiales que se producen en el miocardio
alterando el tamaño, forma y función ventricular. Estos modelos
lejos de ser excluyentes son complementarios y nos dan una
concepción más integral y dinámica del remodelado cardíaco.
Las investigaciones clínicas y experimentales indican que el
remodelado celular se inicia tempranamente precediendo la
aparición de los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca.
Una mejor comprensión de la fisiopatología molecular
subyacente en el remodelado cardíaco permitirá el desarrollo
de biomarcadores de daño miocárdico tales como el Péptido
Procolágeno tipo I, así como nuevas opciones terapéuticas
(moléculas anticaspasas) dirigidas a la prevención y
tratamiento del remodelado cardíaco.
Palabras clave: Remodelado cardíaco, sistema reninaangiotensina-aldosterona, inflamación, fibrosis.
ABSTRACT
Cardiac remodeling has been defined as a process resulting
from changes in the geometry and structure of the myocardium,
with appearance of fibrotic tissue accompanied by alterations
in myocardial contractility. The clinical importance of left
ventricular remodeling has gradually gained hold in the medical
community, nowadays it is regarded as a predictor of progressive
cardiovascular diseases; It has been used as a surrogate marker
in conditions such as myocardial infarction, valvular heart
disease, dilated cardiomyopathy and heart failure. Traditionally,
the neurohormonal alterations and inflammatory related with
the Renin-angiotensin-aldosterone axis, endothelin, Tumoral
Necrosis Factor alpha, catecholamines and cytokines have been
the main protagonists in the induction of cardiac remodeling.
However, current interest is focused on understanding the
genetic, molecular, cellular and interstitial changes that occur
in the myocardium that lead to alterations in the size, form and
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REMODELADO CARDÍACO
function of the ventricle; these models far from being mutually
exclusive are complementary and they give us a more holistic
and dynamic conception of cardiac remodeling. Clinical and
experimental researches indicate that cellular remodeling starts
early in the onset of the disease, preceding the appearance of
signs and symptoms of heart failure. A better understanding
of the molecular pathophysiology underlying the origin of
cardiac remodeling will allow us to develop biomarkers of
myocardial damage such as Peptide Procollagen type I, as well
as new therapeutic options (anticaspasas molecules) aimed at
preventing and treating cardiac remodeling.
Key words: Cardiac remodeling, system renin-angiotensinaldosterone, inflammation, fibrosis.
Aspectos fisiopatológicos del remodelado
cardíaco
El remodelado cardíaco (RC) se define como
el conjunto de cambios anatómicos, geométricos,
histológicos y moleculares del miocardio que se
observan secundariamente a una sobrecarga o daño
miocárdico (1). Fue descrito por primera vez a partir
de observaciones macroscópicas de los procesos de
expansión de un área infartada (dilatación parcial del
ventrículo) y una disminución en la contractilidad
en el área no infartada (2).
El RC es consecuencia de cualquier patología
que curse con sobrecarga de presión o de volumen
aunque de forma aguda la principal causa es el
infarto miocárdico. Entre las respuestas adaptativas
del miocardio al estrés mecánico en un intento para
adaptarse a la elevación en la tensión de la pared
y mantener el gasto se encuentran: la hipertrofia
de los cardiomiocitos, la liberación de citocinas
proinflamatorias (IL-6, TNF-α, IL 1-β) y los
cambios en la composición y distribución de los
componentes de la matriz extracelular (MEC):
colágeno, metaloproteinasas matriciales (MMP)
y péptidos inhibidores del recambio matricial (3).
Cabe recordar que dos tercios de la población de
células que forman el corazón lo constituyen células
no musculares, principalmente fibroblastos y que
estas células responden muy sensiblemente a señales
intercelulares modificando su fenotipo y liberando
proteínas de la MEC, factores de crecimiento y
citocinas proinflamatorias. Todos estos fenómenos,
principalmente la fibrosis, conducen a la disfunción
diastólica y sistólica ventricular propias de la
remodelación que en último término llevan a la
insuficiencia cardíaca. De esta manera el proceso
de remodelación iniciado como una respuesta
compensatoria al daño y al estrés mecánico, se
convierte lentamente en un proceso que conduce a
la insuficiencia cardíaca (Figura 1).
Figura 1. Esquema sobre las distintas fases de la insuficiencia cardíaca. MEC: matriz extracelular; VI: ventrículo izquierdo. Tomado de:
Jiménez Navarro MF, Díez Martínez J, Delgado Jiménez JF, Crespo Leiro MG. La insuficiencia cardíaca en el año 2005. Rev Esp Cardiol.
2006;59(Supl):55-65.
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Así por ejemplo, una sobrecarga de presión
(factor desencadenante) produce la activación
de vías de señalización (una de ellas la vía de
activación de proteínas asociadas a mitogénesis
-MAPKinasas-) con la consecuente hipertrofia del
miocito (respuesta celular) acompañada de eventos
como la disfunción mitocondrial relacionada con la
disminución del metabolismo energético y alteración
en el mecanismo de acoplamiento de las proteínas
contráctiles (cambios moleculares), alteración de los
componentes de la matriz extracelular y a un estado
de insuficiencia contráctil expresada clínicamente
por signos de falla cardíaca. Este mecanismo es
capaz de autoperpetuarse con la activación de
mediadores proinflamatorios y neurohormonales
que inicialmente tratan de preservar la hemodinamia
pero que en el tiempo resultan altamente nocivas.
Remodelado e inflamación
Durante el remodelado ocurre un incremento en
la producción de reactantes de fase aguda como la
proteína C reactiva (pCR) y varias citocinas, entre
ellas el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α),
la Interleucina-6 (IL-6), la interleucina-1β (IL1β) y el factor de crecimiento transformante-β1
(TFG-β1). Estas citocinas son las más estudiadas
con relación al proceso de remodelación ventricular
posterior a injuria cardíaca y no se encuentran
constitutivamente expresadas en el corazón en
condiciones normales; sin embargo, ante un daño
al miocardio, se produce un gran aumento en sus
niveles plasmáticos. En modelos experimentales
de infarto miocárdico se ha reportado un aumento
de hasta 50 veces en los niveles de RNA mensajero
para TNF-α, IL-6 e IL-1 β dentro de las primeras
horas después de la isquemia en el área infartada y un
aumento de hasta 15 veces en la zona del miocardio
no infartado. Aunque la inflamación pos infarto es
necesaria para el inicio del proceso de reparación,
la excesiva inflamación juega un importante rol
en el desarrollo del remodelado ventricular (4). En
miocardiopatías dilatadas pos-infecciosas tales
como la miocardiopatía chagásica crónica, la
respuesta inflamatoria es particularmente intensa.
La elevación en la expresión de citocinas ocurre
antes del incremento de la actividad de las MMPs
Avances Cardiol
(MMP-2 y MMP-9) en el área lesionada, las cuales
están relacionadas directamente con el remodelado
cardíaco (5). De igual manera esta elevación ocurre
previa al cambio en la distribución del colágeno en el
miocardio no infartado, por lo que se cree que estas
citocinas ajustan de manera aguda las respuestas
adaptativas al daño regulando la sobrevivencia de
los miocitos, al regular el proceso de apoptosis (5).
Además generan respuestas inflamatorias celulares
adicionales que a largo plazo pueden mediar la
reparación y remodelación del tejido a través de
activar mediadores como las MMPs y la consecuente
formación de colágena, así como el proceso de
angiogénesis (6). Las citocinas proinflamatorias
particularmente el TNF-α regula algunas MMPs
(como las gelatinasas MMP-2 y la MMP-9) así como
la alteración de la expresión de los Inhibidores de
las MMPs (TIMPs), permitiendo una desviación de
la relación MMP/TIMP hacia una mayor actividad
proteolítica con degradación del colágeno y la
reestructuración de la MEC, contribuyendo a la
progresión de la dilatación cardíaca. De hecho,
en ratones transgénicos que sobreexpresan TNF-α
específicamente en el miocardio, se presenta una
elevada actividad de las MMPs y se desarrolla
dilatación cardíaca (7). Ha sido evidenciado que
el TNF-α es capaz de inducir miocardiopatía
dilatada en animales y humanos (8), así como se ha
demostrado el efecto positivo sobre el remodelado
cuando se disminuye la bioactividad de este factor
(9)
. El papel de este factor es diferente de acuerdo
con la miocardiopatía. Un ejemplo lo constituye los
niveles elevados demostrados en la fase previa al
desarrollo de IC en la miocardiopatía chagásica lo
que podría constituir un factor etiopatogénico que
favorece la progresión hacia IC en comparación con
otras miocardiopatías en donde esta Interleucina
solo se eleva en etapas avanzadas (10).
La IL-6 es producida durante la fase aguda de
la respuesta inmune por diversos tipos celulares. De
manera particular, la IL-6 produce un incremento
en la producción de anticuerpos por linfocitos B,
en la hematopoyesis, en la trombocitopoyesis y
en la síntesis de proteínas de fase aguda. La IL-6
aumenta su síntesis en el miocardio ante el daño por
isquemia/reperfusión, al igual que el TNF-α. En
pacientes se ha reportado que la IL-6 se encuentra
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REMODELADO CARDÍACO
elevada en diversas patologías cardiovasculares
como la falla cardíaca crónica, la miocarditis, el IM,
la endotoxemia y el daño asociado a la isquemia/
reperfusión (11). En miocardiopatías crónicas tales
como miocardiopatía chagásica se ha encontrado
una correlación positiva entre los niveles de IL-6 y
la pCR y el grado de deterioro de la función cardíaca
por lo cual han sido señalados como marcadores
pronósticos en la progresión de la enfermedad (12).
Los mecanismos de acción de la IL-6 se han
relacionado con la producción de NO y con la
afectación de la función del retículo sarcoplásmico
(RS) al reducir la fosforilación del fosfolamban, una
proteína reguladora de la bomba de calcio del RS.
Se ha demostrado que el proceso de remodelación
aguda mediado por citocinas y células inflamatorias
también inicia el proceso de reparación del tejido
dañado. Interesantemente, se ha reportado un
aumento en la producción de colágeno tipos I y
III por los fibroblastos del miocardio sin lesión
posterior a un infarto miocárdico, lo que sugiere
que durante la fase aguda de la injuria cardíaca, la
IL-1β al igual que el TNF-α parecen tener un papel
protector y regulan la recuperación del tejido (13,14).
Bajo esta perspectiva, el efecto más importante
de la IL-1β sería su efecto mitogénico sobre los
fibroblastos de la región no infartada que llevaría,
en primera instancia, a la reparación del daño y a
la adaptación mecánica de la cámara ventricular,
pero también este proceso sería responsable a largo
plazo, de alterar la distensibilidad del miocardio
propia de la remodelación.
El esquema general de participación de las
diferentes citocinas en la remodelación es complejo
y esta condición aumenta al considerar la respuesta
antiinflamatoria desencadenada también por el
propio daño al miocardio. En este sentido, la citocina
más estudiada es la interleucina 10 (IL-10), la cual
se caracteriza por disminuir la síntesis de citocinas
proinflamatorias, particularmente la producción de
TNF-α y óxido nítrico (15).
Remodelado y fibrosis
La función fisiológica principal de la matriz
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extracelular (MEC) es mantener la integridad del
tejido miocárdico y, en consecuencia, preservar
la función de la bomba cardíaca. La deposición
del colágeno se modula por factores hormonales,
factores de crecimiento, citocinas, proteínas
reguladoras y/o factores hemodinámicos. Se precisa
un balance apropiado en la síntesis de la matriz
extracelular y su degradación para la morfogénesis
normal y el mantenimiento de la arquitectura del
tejido (16). La acumulación excesiva de colágeno
conduce a la disfunción diastólica y sistólica
ventricular y en último término contribuye a la
insuficiencia cardíaca. Por consiguiente, aunque
el remodelado inicialmente sea una respuesta de
adaptación, se convierte gradualmente en mala
adaptación y conduce a la descompensación
progresiva. La síntesis de precursores tales como
el propéptido aminoterminal del procolágeno
tipo I (PINP) y el propéptido aminoterminal del
procolágeno tipo III (PIIINP) se regula en las
células, mientras que la deposición de estas proteínas
depende de un equilibrio entre las metaloproteinasas
matriciales (MMP) y los inhibidores de tejido de
las MMP (TIMPs) (16,17).
IL-6 y el TNF de manera autocrina o paracrina
induce incremento en la producción de su expresión
y síntesis por las células del miocardio lo cual
conduce a un desequilibrio y resultar en una
arquitectura alterada de la matriz extracelular del
miocardio. Por lo tanto, la medición del recambio
del colágeno cardíaco mediante la utilización de
marcadores serológicos es una herramienta útil para
controlar la reparación del tejido cardíaco. En este
contexto, puede medirse la concentración sérica del
PIIINP, como marcador del recambio del colágeno
en la insuficiencia cardíaca (18).
Desde el punto de vista histomorfológico, las
alteraciones del colágeno adoptan dos patrones:
fibrosis difusa o focal (Figura 2).
La fibrosis difusa se observa en miocardiopatías
hipertrofiantes, como la cardiopatía hipertensiva,
la miocardiopatía diabética, la miocardiopatía
hipertrófica y la cardiopatía de la estenosis aórtica.
La fibrosis focal se asocia con la cardiopatía
isquémica, sobre todo la que cursa con infarto de
miocardio. La alteración de la red de colágeno se
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Figura 2. Patrones histomorfológicos resultantes de la alteración del equilibrio síntesis/degradación de colágeno fibrilar en distintos tipos de
cardiopatías. (Biopsias endomiocárdicas humanas tratadas con rojo de Picrosirio que tiñe de rojo las fibras de colágeno; magnificación× 100).
Tomado de: Jiménez Navarro MF, Díez Martínez J, Delgado Jiménez JF, Crespo Leiro MG. La insuficiencia cardíaca en el año 2005. Rev Esp
Cardiol. 2006;59(Sup):55-65.
da en la miocardiopatía dilatada idiopática y en
las cardiopatías crónicas que han evolucionado
hasta la fase de dilatación. Las relaciones entre
las alteraciones del colágeno miocárdico y las
alteraciones de la función cardíaca todavía no
están claras y no pueden contemplarse aisladas de
posibles alteraciones de otros componentes de la
MEC que también influyen en la rigidez de la cámara
ventricular durante la diástole (como la fibronectina)
o la contractilidad sistólica del miocardio (como
las integrinas) (18).
En los últimos años se ha suscitado un notable
interés por el desarrollo de marcadores no invasivos
de las alteraciones del colágeno cardíaco, así como
por la exploración de medidas terapéuticas dirigidas
a restablecer el equilibrio entre su síntesis y su
degradación. En el ámbito diagnóstico y junto con
el empleo de métodos de imagen como la resonancia
Avances Cardiol
magnética (RM) cabe destacar la determinación
sanguínea de un péptido (PICP) producido en los
tejidos cuando una molécula de colágeno tipo I se
forma a partir de su precursor. Existe evidencia sobre
la utilidad de la determinación sérica de PICP como
marcador de la cuantía del depósito miocárdico de
fibras de colágeno tipo I en pacientes hipertensos
con IC (18,19).
De tal manera que el desequilibrio de la
síntesis/degradación de la matriz extracelular
(MEC) altera críticamente la estructura del
miocardio, compromete la función y la geometría
del ventrículo produciendo la activación de
mecanismos regulatorios neurohormonales e
inmunoinflamatorios lo cual a su vez perpetúan y
magnifican las respuestas celulares y los cambios
moleculares que mantendrán la cadena de eventos
en progresión hacia la insuficiencia cardíaca.
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REMODELADO CARDÍACO
Remodelado y el sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA)
El sistema renina-angiotensina-aldosterona
(RAA) constituye un mecanismo hormonal
altamente involucrado en el remodelado ventricular,
con evidencia experimental que avala la existencia
de una alteración de los sistemas genéticos
que codifican a los componentes de las vías
neurohormonales que participan en el eje SRAA,
tales como la Enzima Convertidora de Angiotensina
(ECA) y una expresión hacia la baja de otros
genes que regulan la expresión de receptores
parasimpáticos (β-1 adrenérgicos, muscarínicos
y aumento en la relación de los subtipos de
receptores de angiotensina II:AT2/AT1) (20). De
igual manera se ha demostrado el incremento en
la producción de los componentes del SRA local
a través de la liberación de quimasa y renina local
por mastocitos en miocardio, lo cual activa la vía
alterna en la producción de angiotensina II a partir
de angiotensina I (21). La angiotensina II produce un
incremento de citocinas proinflamatorias (IL-6) a
partir de fibroblastos cardíacos la cual a su vez induce
remodelado cardíaco estimulando la producción de
TFN β1 (22). La activación de citocinas desencadena
una mayor expresión de la enzima convertidora
de angiotensina y una mayor producción local de
ATII y Aldosterona, lo que contribuye finalmente
a la fibrosis miocárdica conectando de este
modo el SRAA con los mecanismos reguladores
inmunológicos (23).
La sobreactivación del SRAA se ha demostrado
especialmente en pacientes con IC de grado
avanzado donde existe una profunda activación de
este sistema (24,25). En este contexto los inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina y los
antagonistas del receptor de aldosterona son una
familia de drogas que han demostrado en múltiples
estudios modificar la condición de daño mecánico,
reduciendo el fenómeno del remodelado de las
células cardíacas e inhibiendo la proliferación
resultante de las células inflamatorias.
Existe evidencia in vivo e in vitro de que
la pCR es capaz de inducir fibrosis cardíaca e
inflamación en fibroblastos cardíacos y promueve el
remodelado mediado por angiotensina II a través de
50
la sobreexpresión del receptor AT1 y la activación de
NF-KB. De tal manera que la pCR parece no solo
ser un marcador de inflamación sino que también es
un mediador en el remodelado cardíaco de etiología
hipertensiva (25).
Remodelado auricular
En el remodelado auricular recientemente
se ha establecido la conexión entre la activación
del SRAA y la vía mitogénica MAP Kinasa en
el remodelado estructural relacionado con la
Fibrilación Auricular así como la activación de
factores de transcripción (STAT3). Esta activación
ha sido inhibida con el uso de y un antagonista de
los receptores de angiotensina II (Losartán) y un
inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril – coenzima
A (HMG-CoA) reductasa (Simvastatina). Esto
ha sido demostrado en tejido de aurícula humana
proveniente de pacientes con Fibrilación auricular
en los cuales los niveles de Ang II se encuentran
elevados. Por tanto la vía Ang II- Rac1-STAT3 es
una importante vía de señalización en miocardio
auricular que media remodelado estructural siendo
este efecto revertido con el uso de antagonista de
los receptores de angiotensina II y estatina (26,27).
El remodelado cardíaco resulta en alteraciones
del metabolismo cardíaco, compromiso de la
perfusión miocárdica, deterioro de la función
sistólica y diastólica y generación de arritmias.
Por tanto es la llave que determina el curso
clínico de una gran cantidad de enfermedades
cardíacas. El concepto de la heterogeneidad del
remodelado cardíaco en las diferentes enfermedades
cardíacas nos ofrece un ejemplo de la integración
de conceptos como: la inflamación, la fibrosis
reactiva y/o reparativa y la apoptosis con cada una
de las entidades clínicas (cardiopatía hipertensiva,
isquémica, dilatada, diabética, valvular). En este
sentido el conocimiento de las bases moleculares
que sustentan el RC permitirá el desarrollo de nuevas
terapias dirigidas a la prevención o la regresión de
este fenómeno altamente complejo.
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