ORIGINALES BREVES Edema de la mucosa bronquial y rapidez de

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ORIGINALES BREVES
Edema de la mucosa bronquial y rapidez
de instauración de la crisis de asma
159.702
Jesús Bellido-Casadoa, Vicente Plazaa, José Beldaa, Cecilia Martínez-Brúb,
Montserrat Torrejóna y Joaquín Sanchisa
a
Departament de Pneumologia. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona.
Servei de Bioquímica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España.
b
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: El edema de la mucosa
bronquial que se produce en la crisis de asma
podría estar relacionado con la rapidez de la
instauración. El objetivo del presente estudio
ha sido determinar dicha relación.
PACIENTES Y MÉTODO: Se incluyó en el estudio a
22 pacientes con exacerbación asmática, en
quienes se estimó la magnitud del edema
bronquial mediante la constatación de la extravasación proteica de la concentración de albúmina y de macroglobulina α2 en esputo.
RESULTADOS: Se observó una relación significativa entre un menor número de días de instauración de la crisis y una mayor concentración de
albúmina en esputo (r = –0,563; p = 0,006);
mayor cantidad de macroglobulina α2 en esputo
(r = –0,603; p = 0,003); mayor índice relativo
de la concentración de albúmina esputo/suero
(r = –0,538; p = 0,01) e índice relativo de la
concentración de macroglobulina α2 esputo/suero
(r = –0,514; p = 0,014). Cuando la muestra se
dividió según el número de días de evolución en
la instauración de la crisis fuera mayor o menor
de 4, el grupo con menos días presentó mayor
extravasación de macroglobulina α2, con una
media (desviación estándar) de 14,4 (18) frente
a 5,3 (5,4) (p = 0,028).
CONCLUSIONES: El edema bronquial parece desempeñar un papel relevante en la patogenia inflamatoria de la exacerbación asmática. Las crisis
de asma instauradas más rápidamente presentan mayor edema de la mucosa bronquial.
Palabras clave: Agudización de asma. Asma de
instauración súbita. Edema bronquial.
Albúmina. Macroglobulina α2. Esputo inducido.
Swelling of the bronchial mucose
and quickness of onset in acute asthma
BACKGROUND AND OBJECTIVE: The plasma protein
leackage produced in the bronchial mucose of
patients with acute asthma might be associated
to the quickness of the onset exacerbation. The
aim of this study was to study this association.
PATIENTS AND METHOD: 22 patients with acute
asthma were recruited, and the magnitude of
plasma protein leackage was meassured by the
concentrations of albumin and α2-macroglobulin in sputum.
RESULTS: Days of onset in acute asthma correlated negatively with albumin sputum concentration (r = –0.563; p = 0.006), α2-macroglobulin
sputum concentration (r = –0.603; p = 0.003),
and related relative coefficients of albumin
sputum/serum (r = –0.538; p = 0.01) and α2macroglobulin sputum/serum (r = –0.514; p =
0.014). When the sample was divided by the
following daily cutoff: ≤ 4, patients suffering
from a shorter onset of acute asthma showed a
higher concentration of α2-macroglobulin in
sputum: mean (standard deviation) of 14.4
(18) versus 5.3 (5.4) (p = 0.028).
CONCLUSIONS: Plasma protein leackage seems to
play an important role in the inflammatory pathogenesis of asthma exacerbation. The quicker
onset of asthma the more plasma protein extravasation to the bronchial lumen.
Key words: Acute asthma. Near-fatal asthma.
Bronchial swelling. Albumin. α-2 macroglobulin.
Induced sputum.
El edema bronquial podría desempeñar
un papel relevante, entre otros fenómenos fisiopatológicos, en la inflamación
bronquial de la crisis de asma. La bibliografía científica constata un creciente interés por su estudio, si bien todavía hoy
la información al respecto es escasa1. En
ella se describe que la extravasación proteica a la luz bronquial depende de múltiples factores, cuya interacción es compleja y no hace fácil la interpretación de
la fisiopatología del edema1. No obstante,
sí se ha estudiado algún aspecto parcial
de la patogenia relacionado con la gravedad, como, por ejemplo, la implicación
del grado de extravasación en la obstrucción de la vía aérea2. Más recientemente
también se ha planteado la posibilidad de
que la magnitud del edema de la mucosa
bronquial dependa de la activación de la
línea celular neutrofílica3. En este sentido, algunas crisis de asma muy graves,
caracterizadas por la rapidez de su instauración, en menos de 2 o 3 h, y conocidas como asma de instauración súbita,
indican una participación de neutrófilos
significativamente mayor que de eosinófilos4, y es razonable pensar que la extravasación proteica del capilar desempeñe un
papel fisiopatológico predominante en
esta situación y que varíe en intensidad
dependiendo del tiempo de instauración5.
Sin embargo, no hay datos suficientes en
la bibliografía médica que analicen esta
posibilidad. Por tanto, nuestra hipótesis
consiste en que la rapidez de la instauración de la crisis de asma podría relacionarse con la magnitud del edema de la
mucosa bronquial. Por ello, el presente
estudio tiene como objetivo evaluar el papel que el edema bronquial puede desempeñar en la patogenia de la exacerbación
asmática y, particularmente, relacionar su
magnitud con el tiempo transcurrido en la
instauración de la crisis.
Pacientes y método
Se analizó retrospectivamente la base de datos de un
grupo de pacientes con asma aguda que participaron
voluntariamente en un protocolo de investigación de
nuestro departamento3 que previamente había sido
aprobado por el Comité de Ética del hospital. De todos ellos se había recogido sistemáticamente una
muestra de esputo inducido y otra de sangre en el
momento de la atención sanitaria urgente en el hospital de día. Todos ellos firmaron el consentimiento
antes de ser incluidos en el estudio.
Pacientes
Se incluyó en el análisis a 22 pacientes con asma conocida previamente y bien documentada en la historia clínica, que referían síntomas de agudización de
su enfermedad y obstrucción de la vía aérea y que
cumplían criterios de exacerbación moderada o grave
según criterios de la Guía Española para el Manejo
del Asma (GEMA)6. Los pacientes constituyeron una
continuación de los registros de casos con asma aguda del protocolo de investigación de la serie analizada previamente3, la cual abarcó una mayor heterogeneidad en la gravedad de base del asma, así como
de la propia agudización.
Variables de estudio
Además de los datos clínicos relevantes –edad, sexo,
tabaquismo, nivel de gravedad del asma habitual,
tratamiento de mantenimiento previo para el asma,
gravedad de la exacerbación medida mediante la determinación del flujo espiratorio máximo (FEM), definido como la velocidad máxima que alcanza el aire
en la espiración forzada iniciada desde la máxima insuflación pulmonar, y realizada antes de administrar
el tratamiento broncodilatador–, se recogió el tiempo
de evolución desde el inicio del deterioro clínico percibido por el propio paciente (determinado por el incremento de los síntomas habituales de asma y/o el
incremento de la necesidad de medicación broncodilatadora de alivio) hasta la asistencia sanitaria en que
se constató que el empeoramiento sufrido precisaba
tratamiento específico de agudización de asma. Esta
variable, recogida como número de días transcurridos (intervalo de 1 a 15), se consideró la variable
principal. Se aceptó como criterio de exacerbación el
descenso de al menos el 30% del mejor valor de
FEM previo conocido o del teórico correspondiente
en el momento de la atención sanitaria6.
Secreción bronquial
Se obtuvo esputo inducido tras inhalar los pacientes
una nebulización de una solución de suero fisiológico
(3 ml) con 5 mg de salbutamol, realizada con oxíge-
Estudio subvencionado en parte por Ayuda a la Investigación SEPAR (2004), Red Respira (RTIC-Instituto de
Salud Carlos III y SEPAR) y Marató de TV3.
Correspondencia: Dr. J. Bellido.
Departament de Pneumologia. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Sant Antoni Maria Claret, 167. 08025 Barcelona. España.
Correo electrónico: jbellido@santpau.es
Recibido el 13-3-2006; aceptado para su publicación el 2-5-2006.
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BELLIDO-CASADO J ET AL. EDEMA DE LA MUCOSA BRONQUIAL Y RAPIDEZ DE INSTAURACIÓN DE LA CRISIS DE ASMA
TABLA 1
Características y determinaciones de todos los pacientes y de los grupos analizados
en función del tiempo transcurrido desde el inicio de la crisis asmática
N.º de días de evolución
Características demográficas y clínicas
Edad (años)
Varones/mujeres
Tabaquismo
Glucocorticoides inhalados previos (µg)
Durante la exacerbación asmática
Sospecha de infección como causa
desencadenante de crisis
FEM basal (%)
FEM post-BD (%)
Recuento de células en esputo (%)
Células epiteliales bronquiales
Eosinófilos
Neutrófilos
Linfocitos
Macrófagos
Determinaciones proteicas
Macroglobulina α2 esputo (mg/l)
Macroglobulina α2 suero (g/l)
Albúmina esputo (mg/l)
Albúmina suero (g/l)
IRalb
IRMα2
RCE
Todos (n = 22)
4 (n = 11)
5 (n = 11)
p
34 (15)
6/16
7
632 (811)
28 (10)
2/9
5
555 (971)
41 (18)
4/7
2
709 (653)
NS
NS
NS
NS
10
52 (14)
19 (14)
4
51 (14)
24 (17)
6
53 (15)
14 (8)
NS
NS
NS
2,3 (3,6)
18,5 (23)
57,8 (32)
1,8 (1,8)
20,4 (18)
2,1 (4)
24,8 (26)
54,4 (29)
1,5 (1,3)
18,6 (16)
1,7 (2,9)
11,6 (18)
61,6 (35)
2,3 (2)
22,3 (21)
NS
NS
NS
NS
NS
9,8 (13,9)
2,3 (0,6)
332 (260)
42,9 (3,3)
7,7 (5,9)
4,3 (5,3)
1,5 (4,3)
14,4 (18)
2,5 (0,7)
444 (280)
44,7 (2,3)
10 (6,2)
5,9 (6,9)
0,7 (0,6)
5,3 (5,4)
2,1 (0,6)
219 (189)
41,1 (3)
5,4 (4,9)
2,6 (2,6)
2,3 (6,1)
0,028
NS
NS
NS
NS
NS
NS
Los datos se expresan como número de pacientes o media (desviación estándar). NS: no significativo; FEM basal: porcentaje del
flujo espiratorio máximo teórico o del mejor personal; FEM post-BD: porcentaje de broncodilatación del flujo espiratorio máximo
respecto al valor basal; IRalb: índice relativo de la concentración de albúmina esputo/suero; IRMα2: índice relativo de la concentración de macroglobulina α2 esputo/suero; RCE: índice de selectividad del tamaño de las proteínas extravasadas.
no bajo presión positiva durante 20 min. En el esputo, una vez obtenido el recuento diferencial de células inflamatorias según el procedimiento descrito
en el protocolo de asma aguda3, se cuantificó en el
sobrenadante la cantidad de albúmina medida por
inmunoturbidimetría (Albúmina Tina-quant®, ref.
11875400, Roche/Hitachi, Roche Diagnostics GmbH,
Mannheim, Alemania) y la macroglobulina α2 por nefelometría (Alpha-2-Macroglobulin Antiserum, ref.
SAM/15, Dade Behring, Marburgo, Alemania).
Muestras en sangre
A cada paciente, además, se le extrajo 10 ml de sangre venosa periférica, en la que, tras centrifugar y obtener el suero, se procedió a la determinación de la
albúmina y la macroglobulina α2. La primera se midió
por colorimetría (ALB plus, ref. 1929640, Roche
Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania), mientras
que la segunda se efectuó mediante nefelometría, de
forma similar al método empleado para su determinación en esputo.
Además de estimar las concentraciones de albúmina y
macroglobulina α2 en sendas muestras biológicas, se
calcularon y aceptaron como índices del grado de extravasación capilar los coeficientes relativos que relacionan la concentración en esputo respecto a la correspondiente en suero de albúmina (IRalb) y de
macroglobulina α2 (IRMα2)7. Asimismo se calculó el
índice de selectividad del tamaño de las proteínas extravasadas, que se obtiene relacionando el coeficiente
relativo de la macroglobulina α2 con el de la albúmina7.
Análisis estadístico
Se describió la muestra con los valores medios para
cada variable y su desviación estándar. Se utilizó el
coeficiente de Spearman para cuantificar la correla-
Log IRMα2
2
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
1
2
3
4
5 6 7 8 9 10
Log tiempo transcurrido (días)
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Fig. 1. Correlación entre
el índice relativo de la
concentración de macroglobulina α2 esputo/suero
(IRMα2) y los días de evolución transcurridos desde el inicio de la crisis de
asma.
ción lineal entre la variable principal (número de días
transcurridos desde el inicio del deterioro clínico hasta la crisis de asma) y las secundarias. La muestra se
dividió arbitrariamente, para formar 2 grupos homogéneos (11 pacientes en cada uno), conforme al número de días transcurridos desde el inicio del deterioro clínico hasta la crisis de asma, de tal forma que
el punto de corte se estableció en 4 o menos días
(grupo de instauración más rápida de la crisis) y en 5
o más días de evolución (grupo de instauración lenta
o menos rápida de la crisis); este punto de corte correspondió a la mediana de la distribución de frecuencias de la variable principal. La consideración de
otro punto de corte inferior (3 días), correspondiente
a un percentil menor de la distribución, produjo grupos muy heterogéneos que impidieron realizar comparaciones estadísticas. Para la comparación de medias entre los grupos se empleó la prueba no
paramétrica de la U de Mann-Whitney para el análisis de contrastes entre 2 muestras independientes, y
la prueba de la χ2 para la comparación de variables
categóricas. Se aceptó un valor de p inferior a 0,05
como estadísticamente significativo. El análisis de datos se realizó con la versión 10.0 del programa SPSS.
Resultados
De los 22 pacientes incluidos –16 mujeres (73%)–, 6 (27,3%) padecían asma
leve intermitente; otros 6 (27,3%), asma
persistente leve, 4 (18,2%), persistente
moderada, y los 6 restantes (27,3%),
persistente grave. En la tabla 1 se recogen las características clínicas de los pacientes, las del asma previa y las recogidas durante la exacerbación. Cuando la
muestra se dividió según el número de
días transcurridos desde el inicio del deterioro clínico hasta la crisis de asma fuera mayor o menor de 4 días, no se observaron diferencias entre ambos grupos en
la comparación de los datos demográficos, las variables clínicas del asma previa
a la crisis y el recuento de células inflamatorias en el esputo. Sin embargo, el
grupo en que la crisis se estableció en
menos de 4 días presentó una extravasación de macroglobulina α2 en esputo significativamente mayor (p = 0,028), con
un valor de p cercano a 0,05 para la albúmina en esputo (p = 0, 065) y para los
índices IRalb (p = 0, 076) e IRMα2 (p =
0,133), en comparación con los valores
determinados en el grupo en que la crisis
se instauró más lentamente, tal como se
observa en la tabla 1.
El número de días transcurridos desde el
inicio del deterioro clínico hasta el establecimiento de la crisis de asma se relacionó negativamente con las determinaciones de albúmina en esputo (r =
–0,563; p = 0,006) y suero (r = –0,577;
p = 0,005) y con la macroglobulina α2 en
esputo (r = –0,603; p = 0,003), pero no
se relacionó con la del suero. También se
obtuvo una correlación negativa de los
días de evolución con los índices relativos
IRalb (r = –0,538; p =0,010) e IRMα2
(r = –0,514; p = 0,014) (fig. 1). No se
constataron correlaciones estadísticamente significativas con las otras variables recogidas (células inflamatorias en
esputo y valor de FEM).
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BELLIDO-CASADO J ET AL. EDEMA DE LA MUCOSA BRONQUIAL Y RAPIDEZ DE INSTAURACIÓN DE LA CRISIS DE ASMA
Discusión
El principal resultado del presente estudio es la constatación de que las exacerbaciones de asma que se instauran en
períodos cortos cursan con una mayor
extravasación proteica bronquial, y en
consecuencia más edema de la mucosa
de la vía aérea, que las que se instauran
más lentamente o de forma progresiva.
Estos resultados pueden contribuir a incrementar el conocimiento sobre el papel
que el edema de la pared bronquial desempeña en la patogenia inflamatoria de
la enfermedad y sobre el control al que
debe tenderse con la instauración del tratamiento y la estrategia terapéutica elegidas8; ambas circunstancias están hoy día
en constante controversia.
Si bien algún trabajo ha relacionado el
edema bronquial con la obstrucción del
flujo aéreo en la crisis asmática2, los datos disponibles de su participación en la
patogenia de la exacerbación son escasos. Nuestros resultados, no obstante,
aportarían una información añadida al indicar que las alteraciones de la permeabilidad bronquial presentan una asociación con el tiempo transcurrido en la
agudización. El grado de extravasación
proteica constatado en nuestro estudio se
sitúa en valores similares a los observados en otras enfermedades inflamatorias
respiratorias crónicas, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica9 y la sinusitis10, y por encima de los del asma
en situación clínica estable y personas
sanas3.
Los resultados del estudio muestran correlaciones lineales moderadas entre las
variables analizadas, cuya interpretación
no implica una relación causal en ningún
caso. No obstante, ha de considerarse
que de alguna manera mantienen un vínculo que los asocia entre sí y que se ha
hecho patente en nuestro estudio, aunque débilmente, con un número limitado
de casos estudiados. Por ello, creemos
que los hallazgos nos permiten, en parte,
plantear la hipótesis de que el edema de
la mucosa bronquial sería un acontecimiento principal de la rapidez en el establecimiento fisiopatológico de las agudizaciones de asma.
Por otro lado, resaltamos que nuestra
muestra incluyó pocos casos con verdadera asma de instauración súbita, lo que
no nos permitió establecer una asociación significativa entre la extravasación
proteica y la neutrofilia en el esputo indu-
cido del grupo de pacientes en que la
instauración de la crisis asmática fue
más rápida. Por todo ello, no podemos
extrapolar los resultados encontrados a
este subtipo de asma, y deberían contrastarse con los de estudios prospectivos
que incluyan un número suficiente de
pacientes con crisis de asma de instauración súbita, donde además se valorase y
relacionase específicamente el edema
bronquial con la activación de las diversas células inflamatorias implicadas y de
sus mediadores proinflamatorios.
El estudio podría adolecer de limitaciones
en la interpretación de los resultados obtenidos del análisis retrospectivo de los
datos. Además, no se ha realizado un
análisis estadístico complejo que incluya
las múltiples variables de confusión que
pueden intervenir en una posible relación
causa-efecto de la hipótesis planteada y
que debería estudiarse mediante un diseño prospectivo. Sin embargo, no por ello
nuestros resultados carecen de interpretación biológica plausible y son válidos a
la hora de profundizar en la investigación
de la hipótesis planteada.
El punto de corte de la variable principal,
establecido en 4 días, correspondió al
percentil 50 de la distribución de frecuencia y, aunque es arbitrario en sí mismo, proporcionó un número homogéneo
de pacientes en ambos grupos de modo
que fueran comparables. En este estudio
no pudo utilizarse un punto de corte inferior para analizar el objetivo propuesto y,
por tanto, es posible que puedan hallarse
diferentes puntos dependiendo de las características específicas de la muestra
que se estudie. En el caso concreto del
subtipo del asma de instauración súbita,
puede plantearse la hipótesis de que el
punto de corte tenga que ser muy inferior, considerando además los 2 tipos clínicos de asmáticos en él descritos5.
El diseño de este estudio condiciona un
posible sesgo en la medición de la variable principal. El intervalo de tiempo analizado en los casos incluidos debe tenerse
en cuenta en la interpretación del comienzo de la agudización de la muestra.
Además, esta variable no es fácil de definir, debido a que depende de la memoria
del paciente a la hora de estimarla. Se
considera que la mayoría de las crisis tienen un pródromo de empeoramiento de
3 a 5 días11.
En definitiva, aun considerando las posibles limitaciones del estudio, creemos que
confirma la existencia de una relación
temporal inversa entre la magnitud del
edema bronquial y los días de deterioro
previo a la instauración de la crisis, de tal
forma que la que se instaura en períodos
cortos cursa con mayor extravasación proteica bronquial. Esta observación aporta
nuevos datos al conocimiento del papel
que desempeña el edema bronquial en la
patogenia inflamatoria de la exacerbación
asmática.
Agradecimiento
Al personal sanitario del Hospital de Día de
Respiratorio de nuestro departamento, particularmente al Dr. J. Sauret y a la Sra. L. Saiz por
su valiosa ayuda en la inclusión de pacientes
en el estudio.
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