Pénfigo crónico familiar benigno (enfermedad de Hailey

Viajando por el mundo de la Genética
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Pénfigo crónico familiar benigno
(enfermedad de Hailey-Hailey)
Comunicación de 4 casos y revisión de la literatura
Mercedes Fandiño1, Hugo Moreno2, Margarita Jaled3, Mauro Coringrato4 y Esteban Maronna5
RESUMEN
El pénfigo crónico familiar benigno o enfermedad de Hailey-Hailey es un trastorno ampollar raro producido por mutaciones en
el gen ATP2C1. Su patogenia es poco clara. Clínicamente se caracteriza por la presencia de placas eritematosas, erosionadas y
maceradas en áreas de pliegues e histológicamente por una acantólisis suprabasal. Su evolución es crónica, con exacerbaciones
y remisiones. Carece de un tratamiento totalmente efectivo aunque se han propuesto numerosas modalidades terapéuticas.
Se presentan 4 casos (2 de ellos familiares) en seguimiento y tratamiento desde el año 2002 hasta la actualidad en nuestro
hospital y se realiza una revisión de la literatura.
Palabras clave: pénfigo crónico familiar benigno, enfermedad de Hailey- Hailey, gen ATP2C1
ABSTRACT
Familial benign chronic pemphigus (Hailey-Hailey disease). Report of 4 cases and review of the literature
Familial benign chronic pemphigus or Hailey-Hailey disease is a rare blistering disorder caused by mutations in the ATP2C1 gene.
Pathogenesis is not clear enough. Clinically it is characterized by the presence of erythematous, erosive and macerated plaques
in skin folds and histologically by suprabasal acantholysis. Evolution is chronic, with exacerbations and remissions. There is not
a fully effective treatment although many therapeutic modalities have been proposed.
We present 4 cases (2 of them relatives) under follow-up and treatment since 2002 until present at our hospital and we review
the literature.
Key words: benign familial chronic pemphigus, Hailey-Hailey disease, ATP2C1 gene
► INTRODUCCIÓN
El pénfigo crónico familiar benigno es una genodermatosis poco frecuente, producido por mutaciones en el gen
ATP2C1 que codifica una ATPasa transportadora de Ca2+,
localizada en el aparato de Golgi. Esta proteína se encarga
de mantener, junto a otros mecanismos, la homeostasis de
Ca2+ en el interior celular, clave en la regulación de la dife-
renciación epidérmica y en el procesamiento de proteínas
desmosómicas que intervienen en la adhesión celular1-4. Se
han identificado factores implicados en la iniciación o reagudización de las lesiones cutáneas tales como fricción,
luz ultravioleta, sudor, calor, agentes infecciosos y ciertas
dermatosis. Los queratinocitos sujetos a estos traumatismos pierden sus conexiones intercelulares y se produce la
acantólisis1,5. Las manifestaciones clínicas suelen aparecer
Médica dermatóloga
Médico dermatólogo
3
Jefa de la Sección Lepra
4
Médico de planta
5
Dermatopatólogo
Unidad de Dermatología, Hospital Dr. Francisco J. Muñiz, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
1
2
Recibido: 3-4-2013.
Aceptado para publicación: 7-10-2013.
Arch. Argent. Dermatol. 2013 (en prensa)
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Viajando por el mundo de la Genética
► Pénfigo crónico familiar benigno (enfermedad de Hailey-Hailey)
a partir de los 30 o 40 años de edad2. Se caracteriza por
brotes recurrentes de vesículas y ampollas fláccidas sobre
una base eritematosa que tienden a romperse fácilmente
por el roce o la infección secundaria, dejando placas erosionadas y fisuradas a nivel de los pliegues cutáneos6-8.
Su evolución es crónica con períodos de exacerbación y
remisión6,9. El proceso es benigno, pero la cronicidad de
las lesiones y la sintomatología acompañante, no sólo generan gran incomodidad sino que van restringiendo las actividades físicas del paciente, impactando negativamente
en su calidad de vida3,10. La histología muestra separación
suprabasal, acantólisis y edema intercelular11. El aspecto
clínico y la localización de las lesiones suscitan diagnósticos diferenciales con otras patologías, retrasándose el
diagnóstico y el tratamiento5,6,12. Carece hasta la fecha de
una terapéutica totalmente efectiva3.
► CASOS CLÍNICOS
Se presentan cuatro casos (2 de ellos familiares) en seguimiento y tratamiento desde el año 2002 hasta la actualidad en nuestro hospital. Las características clínicas,
histopatológicas, terapéuticas y evolutivas se expresan en
el Cuadro I.
► COMENTARIOS
El pénfigo crónico familiar benigno, o enfermedad de Hailey-Hailey, fue descripto por primera vez en 1939 por los
hermanos Howard y Hugh Hailey1,7,13,14. Se trata de una genodermatosis poco frecuente, de herencia autosómica dominante, penetrancia incompleta y expresividad variable4,6.
Sólo el 70% de los pacientes tiene historia familiar clara
de la enfermedad2,6,8,11. Particularmente los cuatro casos
que se presentan tienen familiares directos comprometidos con la misma dermatosis. Los primeros signos clínicos
pueden aparecer a partir de los 11 años de edad, pero la
mayoría de los pacientes presenta lesiones en la tercera
o cuarta década de la vida2,11. La edad de comienzo en
nuestros pacientes fue mayor a los 35 años. No se observa
predilección por sexos ni raza3. Su incidencia se estima en
1:50.000 habitantes4.
El mismo es debido a mutaciones en el gen ATP2C1
que está localizado en el cromosoma 3q21-24 y su transcripción es inducida por el aumento de Ca2+ extracelular.
Posiblemente el envejecimiento y factores hormonales
también alteren su expresión4. Este gen codifica una proteína, conocida como hSPCA1 (human secretory pathway
Ca 2+ ATPase), que actúa como una ATPasa Ca2+/Mn2+, la
cual está localizada en la membrana del aparato de Golgi
y se expresa en forma abundante en los queratinocitos4,15.
Junto a las bombas de Ca2+ de la membrana plasmática,
el retículo sarco-endoplásmico y la mitocondria, regula el
transporte de este ión entre los distintos compartimientos,
manteniendo la homeostasis del mismo en el interior celular. El retículo endoplásmico y el aparato de Golgi transfieren iones de Ca2+ desde el citoplasma hacia su interior,
a diferencia de lo observado con la bomba presente en la
membrana plasmática, que lo hace desde el citoplasma
hacia el exterior de la célula. En la epidermis, el aparato
de Golgi es considerado el depósito cálcico intracelular
más importante3. En la piel sana existe un gradiente de
Ca2+ extracelular clave en la diferenciación de los queratinocitos, con bajos niveles en la capa basal y altos en la
granulosa. En condiciones normales, este gradiente se disipa rápidamente ante alteraciones en la permeabilidad de
la barrera cutánea, producidas por diferentes estímulos y
se restablece en un período de entre 6 y 24 hs4. Las concentraciones de Ca2+ citosólicas juegan un rol importante
en la regulación de la diferenciación epidérmica. A su vez,
durante el proceso de reparación que sigue a una injuria,
se produce una sobrecarga de Ca2+ fuera de la célula que
refuerza las conexiones intercelulares, principalmente en
la capa espinosa y a nivel suprabasal. Alteraciones en las
concentraciones cálcicas intracelulares afectarían el procesamiento de proteínas desmosómicas que intervienen
en la adhesión celular3,4,16. Es decir, que estos disbalances
serían responsables de la fragilidad cutánea presente en
esta entidad. En la enfermedad de Hailey-Hailey está alterada la regulación en la expresión del gen ATP2C1, hay
una disminución en la hSPCA1 (en la piel comprometida y
en menor medida en la piel sana), con lo cual disminuye el
secuestro de Ca2+ intra-Golgi resultando en altos niveles
citoplasmáticos, y no existe tal gradiente epidérmico. La
capa granulosa suele ser la más afectada, ya que es donde
se encuentra la mayor concentración de hSPCA1 y de Ca2+
de la epidermis4.
Esta alteración en la adhesión intraepidérmica permanece en forma subclínica y se manifiesta ante traumas mínimos como la fricción con su propia vestimenta, la luz
ultravioleta, el sudor o el calor. Estos factores podrían inducir acantólisis en individuos susceptibles17. Los agentes
infecciosos también están implicados en la exacerbación
de las lesiones cutáneas, ya que es frecuente el crecimiento bacteriano, fúngico o incluso viral, especialmente el
virus del herpes simple1. Algunos pacientes suelen referir
empeoramiento ante situaciones de stress o el período
premenstrual11,17 . Un fenómeno tipo Köebner es observado cuando coexiste con otras dermatosis como psoriasis,
eccema de contacto, dermatitis atópica, dermatitis por estasis o úlceras en las piernas17.
Si bien el defecto estructural subyacente se encuentra
presente en la totalidad de la piel, la enfermedad se manifiesta predominantemente en pliegues como los del
cuello, ingles, axilas, submamarios, fosas antecubitales y
poplíteas, regiones perianal y genital5,18,19. Se caracteriza
por placas eritematosas que se extienden periféricamente
con un borde de avance circinado, que contiene vesículas, pústulas y escamocostras, siendo el centro erosivo y
exudativo debido al destechamiento de ampollas fláccidas
que se rompen con facilidad. En dichas áreas pueden adquirir un aspecto macerado, con erosiones y fisuras1,6. En
ocasiones, las mismas se hipertrofian y toman un aspecto vegetante11,20. Curan sin dejar cicatrices aunque puede
existir hiperpigmentación residual3,18,19. A veces se observan formas anulares o serpiginosas11. El signo de Nikolsky
Mercedes Fandiño y colaboradores
Cuadro I. Casos clínicos
Caso
I
II
III
IV
Sexo/Edad
F/61
M/76
F/56
F/44
Antecedentes de
la enfermedad
actual
PCFB diagnosticado en el
año 2000.
PCFB de 30 años de
evolución.
Diagnóstico de PCFB en
1998.
PCFB diagnosticado
en 2007.
Antecedentes
heredofamiliares
2 hermanos y 1 prima con
la misma dermatosis.
Hermano de la paciente del
caso I.
Padre y abuelo con la misma
dermatosis.
Padre y 2 hermanas
con la misma
dermatosis.
Enfermedad
actual
Exacerbación y
sobreinfección de lesiones
cutáneas.
Empeoramiento de la
dermatosis en los meses
de verano.
Sobreinfección de lesiones
cutáneas.
Consulta en verano
por empeoramiento
de la dermatosis.
Clínica
Placas eritematosas
maceradas, erosiones y
descamación en axilas,
pliegues submamarios,
inguinales, vulva, región
perineal y cara interna de
muslos. En dorso: placas de
aspectoeritematoescamoso.
(Figs.1 y 2)
Placas
eritematosas,erosionadas
y exudativas en axilas y
pliegues inguinales. (Fig. 3)
Placas eritematosas
maceradas, fisuras y
escamocostras en pliegues
submamarios e inguinales.
(Fig. 4)
Placas eritematosas
maceradas, fisuras y
erosiones en cuello,
pliegues axilares,
submamarios e
inguinales, área
perineogenital e
interglútea. (Fig. 5)
Exámenes
complementarios
Laboratorio: s/p.
Laboratorio: s/p.
Citodiagnóstico de Tzanck:
células acantolíticas.
Laboratorio: s/p.
Laboratorio: VSG:
30 mm/h, resto s/p.
Citodiagnóstico de
Tzanck: células
acantolíticas.
Biopsia de piel
(fig.6)
Fenómenos acantolíticos
que comprometen la mitad
basal del epitelio con
formación focal defisuras
suprabasales.
Despegamiento ampollar
intraepitelial asociado a
fenómenos acantolíticos en
todo el espesor del epitelio.
Acantólisis epidérmica
asociada a disqueratosis.
Epidermis con
fisuras suprabasales
asociadas a cambios
acantolíticos.
En sectores se
evidencia la imagen
en pared de ladrillos
dilapidada.
Tratamiento
Tópico: corticoides,
antibacterianos y
antifúngicos combinados.
Sistémico: corticoides,
antibióticos, retinoides,
fluconazol,aciclovir
profiláctico.
Quirúrgico: criocirugía de
lesiones en dorso.
Tópico:cremas combinadas
con corticoides,
antibióticos y antimicóticos.
Sistémico:corticoesteroides,
antibióticos,
retinoides.
Tópico:asociación de
cremas con corticoides,
antibióticos y antifúngicos.
Sistémico:corticoesteroides,
antibióticos,
retinoides, dapsona.
Quirúrgico: criocirugía, láser
CO2.
Tópico: corticoides,
antibacterianos
y antifúngicos
combinados,
tacrolimus.
Sistémico:
corticoides,
antibióticos,
retinoides,
dapsona,metotrexato,
fluconazol,aciclovir
profiláctico.
Quirúrgico:
criocirugía, láser CO2.
Evolución
Favorable; transitoria.
Resolución de placas
en dorso luego de la
criocirugía.
Buena respuesta al
tratamiento instaurado
en cada brote. Involución
progresiva de la dermatosis
con el paso de los años.
Tórpida a pesar de la
combinación de las
diferentes modalidades
terapéuticas.
Favorable; transitoria.
Recaídas ante nuevos
estímulos.
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160
Viajando por el mundo de la Genética
► Pénfigo crónico familiar benigno (enfermedad de Hailey-Hailey)
Fig. 4. Caso 3: placas eritematosas de límites netos, maceradas
con pequeñas erosiones y fisuras en pliegues submamarios.
Fig. 1. Caso 1: placa eritematosa con borde de avance circinado
que contiene vesículas y costras melicéricas, superficie macerada, erosiva y descamativa que desborda hueco axilar derecho.
Fig. 5. Caso 4: en pliegues inguinales, con extensión a vulva, región perineal y cara interna de muslos, placas eritematosas con
bordes de avance circinado que contienen vesículas y escamocostras.
Fig. 2. Caso 1: placa eritematoescamosa en dorso.
Fig. 3. Caso 2: en pliegues inguinales, placas eritemato-escamosas que se extienden periféricamente con superficie macerada
con erosiones y fisuras.
Fig. 6: A la izquierda a 100X con H&E: epidermis con despegamiento ampollar suprabasal asociado a fenómenos acantolíticos
que se extienden al espesor del epitelio. Dermis con moderado
infiltrado inflamatorio linfocitario perivascular. En el recuadro a la
derecha a 400 X con H&E: se observan fenómenos acantolíticos
en el techo de la ampolla.
Mercedes Fandiño y colaboradores
a menudo es positivo en las zonas afectadas5,18,19. Es frecuente la sobreinfección bacteriana y el desarrollo de adenopatías regionales sin compromiso del estado general6,14.
Las lesiones suelen emanar olor desagradable cuando se
sobreinfectan y se acompañan de prurito, ardor, sensación
de quemazón e incluso dolor; limitando las actividades físicas, laborales y sociales, disminuyendo así la calidad de
vida del paciente1,10,11,16. La sintomatología suele ser más
intensa en los meses de verano1,18. Con menor frecuencia
puede afectar el rostro, el escote, los hombros, la espalda
e incluso el abdomen1,3,10,21. En el dorso se presenta como
placas eritematoescamosas de aspecto psoriasiforme. En
el cuero cabelludo produce lesiones descamativas que
simulan una dermatitis seborreica5,11. Las mucosas oral,
laríngea, esofágica, conjuntival y el surco balanoprepucial
pueden afectarse, aunque no es lo habitual5,6,11. En la mayoría de los casos la enfermedad tiene una extensión relativamente limitada aunque puede extenderse a toda la superficie cutánea y constituir un cuadro de eritrodermia7,17.
En las uñas, Burge ha descripto un signo muy característico, representado por múltiples estrías blancas longitudinales asintomáticas que está presente en el 70% de los
pacientes y constituye la primera o única manifestación
de la enfermedad1,9,17. En nuestros pacientes, las lesiones
comprometían los grandes pliegues, eran dolorosas y pruriginosas. Dos de ellos tenían exacerbación en las temporadas estivales. Una paciente presentó una placa eritematoedematosa y descamativa en la espalda. En ninguno se
evidenció compromiso ungueal.
El diagnóstico definitivo se realiza con el estudio anatomopatológico de la piel comprometida3,5,6. La histología
se caracteriza por hendiduras o ampollas intraepidérmicas
secundarias a acantólisis suprabasal extensa, que afecta
a varias capas del estrato espinoso, respetando el epitelio
de las estructuras anexiales (folículo piloso y glándulas sudoríparas). La imagen en pared de ladrillos dilapidada suele graficar la cohesión parcial entre los queratinocitos, a
pesar de la desaparición masiva de los puentes intercelulares. En el interior de las ampollas se ven células acantolíticas. En ocasiones puede observarse algún queratinocito
disqueratósico a nivel de la capa granulosa. Las papilas
dérmicas elongadas y cubiertas por una o varias capas de
queratinocitos, se conocen como vellosidades y protruyen
hacia el interior de la ampolla. La dermis superficial muestra un infiltrado inflamatorio perivascular de intensidad
variable1,5. Las pruebas de inmunofluorescencia directa e
indirecta son negativas8,11. Por microscopía electrónica se
observa un defecto en la adhesión desmosómica con separación de los tonofilamentos de los desmosomas y una
reducción de estos últimos en las superficies celulares. Alrededor del núcleo se observa material electrodenso8,11.
El aspecto clínico y la localización de las lesiones
orientan, con cierta frecuencia, hacia otras dermatosis tales como psoriasis invertida, tineas, intertrigos de
diferente etiología, dermatitis seborreica, candidiasis, verrugas, leucoplasia, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, pénfigo vulgar y vegetante. El signo de Burge debe
diferenciarse de la enfermedad de Darier1,5,9,11.
El diagnóstico diferencial histológico se plantea fundamentalmente con el pénfigo vulgar (donde la acantólisis
es menos pronunciada, limitándose a las capas inferiores
de la epidermis, suele afectar el epitelio de las estructuras anexiales y la inmunofluorescencia es positiva), la enfermedad de Darier (ya que muestra un grado menor de
acantólisis, la disqueratosis es más llamativa con formación de múltiples cuerpos redondos y granos) y con la dermatosis acantolítica transitoria o enfermedad de Grover (
con la cual son prácticamente indistinguibles, diferenciándose únicamente porque en ésta la acantólisis es focal y
se limita a pocas crestas epidérmicas) 1,7,22.
No existe hasta la fecha un tratamiento específico de
la enfermedad ni tampoco profilaxis efectiva de las recidivas, excepto proteger la piel de ciertos estímulos como
la fricción, el calor o el sudor1,5. Identificar y evitar dichos
factores precipitantes, constituye el primer paso en la terapéutica de esta entidad4. Si se sospecha una infección
secundaria por el HSV debe administrarse el tratamiento
antiviral apropiado11.
Tratamiento tópico: la mayoría de los pacientes suele
controlar los brotes con cremas con corticoesteroides23.
La asociación de las mismas con antibióticos y antimicóticos son de utilidad para combatir la sobreinfección agregada1,5. Los análogos tópicos de la vitamina D3, como el
tacalcitol, calcipotriol y calcitriol regulan los niveles de Ca2+
intra e intercelulares induciendo la diferenciación epidérmica y preservando la estructura e integridad desmosómica3,5,24. La ciclosporina y el tacrolimus tópico al 0,1% tienen
un mecanismo de acción similar. El uso de pimecrolimus
también ha mostrado buenos resultados, con rápida mejoría de las lesiones cutáneas y sin reacciones adversas
locales ni complicaciones sistémicas5,25-27.
Tratamiento sistémico: el uso de antibióticos orales, a
dosis bajas y por períodos cortos de tiempo, es de utilidad
cuando las lesiones se sobreinfectan1. La metilprednisona
en dosis de 20 a 40 mg/ día ha mostrado ser beneficiosa
para controlar exacerbaciones5,11. La dapsona se muestra
efectiva en dosis de 50 a 250 mg/día5,17,28. La ciclosporina es eficaz en dosis de 2,8 a 5 mg/kg/día, pero la hipertensión arterial y la nefrotoxicidad limitan su uso a largo
plazo5,29. El acitretín a dosis de 25 mg por día y otros retinoides como la isotretinoina y el etretinato, se usan con
resultados variables5,30. Otras opciones terapéuticas incluyen: metotrexate, cuyas dosis varían entre 7,5 a 15 mg
semanales; la vitamina E en dosis de 800 a 1200 UI/ día;
la talidomida y agentes biológicos como el etanercept y el
alefacept31-37.
Tratamiento quirúrgico: la extirpación quirúrgica con
posterior injerto de piel se aconseja para casos de extensión limitada, que no responden a ningún tratamiento
y que son incapacitantes para el paciente. Esta técnica
es poco recomendable ya que se asocia a considerable
morbilidad con un alto riesgo de infecciones, pérdida de
injerto y retracciones cutáneas con resultados estéticos
pobres5. Otros métodos comprenden la criocirugía, la dermoabrasión, la vaporización con láser CO2, el Erbium-YAG
y recientemente con el dye láser5,23,38-40. La radiofrecuencia,
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162
Viajando por el mundo de la Genética
► Pénfigo crónico familiar benigno (enfermedad de Hailey-Hailey)
como otras técnicas quirúrgicas, produce la ablación de
los tejidos en las áreas afectadas, siendo un procedimiento efectivo, simple y de bajo costo41.
Tratamiento físico: la radioterapia superficial, la terapia con ácido 5-aminolevulínico y el PUVA se emplean
como otras opciones terapéuticas en casos recalcitrantes5,42-44.
Toxina botulínica: la toxina botulínica tipo A podría
ser una alternativa terapéutica segura y efectiva, ya que
actúa inhibiendo la transmisión colinérgica de fibras posganglionares simpáticas de las glándulas sudoríparas, reduciendo el sudor, causa frecuente de las exacerbaciones
cutáneas45,46.
El curso de la enfermedad es crónico con brotes recurrentes durante años1. En algunos pacientes, las lesiones
aparecen casi en forma continua. En otros, las remisiones
son prolongadas11. Muchos de ellos refieren mejoraría con
la edad10-12,19. Esto fue observado en el caso 2, varón de 76
años, en quien la dermatosis fue involucionando quedando limitada a los pliegues inguinales, con buena respuesta
al tratamiento local.
Se reportaron pocos casos de epiteliomas basocelulares y espinocelulares desarrollados sobre las lesiones de
esta entidad. La mayoría de ellos se asociaron a otros factores de riesgo47-50.
► CONCLUSIÓN
El pénfigo crónico familiar es una genodermatosis benigna
que afecta considerablemente la calidad de vida del paciente. Diversas patologías clínicas e histológicas suelen
mencionarse dentro de los diagnósticos diferenciales, por
lo cual el diagnóstico en la mayoría de los casos puede ser
tardío. El gran desafío es la terapéutica. Lamentablemente
la totalidad de los tratamientos descriptos hasta el momento apenas logran controlar la enfermedad. Los casos
que presentamos no fueron la excepción. En nuestra experiencia el mejor resultado se logró con la combinación de
varios de ellos. Sólo pudimos mantener a los pacientes sin
lesiones por un período mayor a 3 meses, cuando recibieron corticoides por vía oral. Es importante mencionar que
algunos de ellos no toleraron el tratamiento con criocirugía
o láser de CO2 fraccionado.
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Dra. M. Fandiño
Carlos Casares 2208
1824-Lanús, Pcia. de Buenos
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