ORIGINAL Neurotoxicidad por metotrexato en pacientes pediátricos. Descripción de los síntomas clínicos y hallazgos neurorradiológicos Montserrat García-Puig, M. Carmen Fons-Estupiña, Susana Rives-Solà, Rubén Berrueco-Moreno, Ofelia Cruz-Martínez, Jaume Campistol Servicio de Neurología (M. García-Puig, M.C. FonsEstupiña, J. Campistol); Servicio de Hematología (S. Rives-Solà, R. Berrueco-Moreno); Servicio de Oncología (O. Cruz-Martínez); Hospital Sant Joan de Déu. Esplugues de Llobregat, Barcelona, España. Correspondencia: Dra. Montserrat García Puig. Servicio de Neurología. Hospital Sant Joan de Déu. Pg. Sant Joan de Déu, 2. E-08950 Esplugues de Llobregat (Barcelona). Fax: +34 932 033 959. E-mail: mgarciap@tauli.cat Este trabajo se presentó en el VIII Congreso de la Sociedad Española de Neurología Pediátrica (Córdoba, octubre de 2010) y ganó uno de los premios como mejor trabajo de investigación. Aceptado tras revisión externa: 12.03.12. Cómo citar este artículo: García-Puig M, Fons-Estupiña MC, Rives-Solà S, Berrueco-Moreno R, Cruz-Martínez O, Campistol J. Neurotoxicidad por metotrexato en pacientes pediátricos. Descripción de los síntomas clínicos y hallazgos neurorradiológicos. Rev Neurol 2012; 54: 712-8. © 2012 Revista de Neurología 712 Introducción. El metotrexato (MTX) en altas dosis ha demostrado aumentar la supervivencia en pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda y otro tipo de neoplasias. Sin embargo, es un fármaco neurotóxico. Objetivo. Evaluar, en nuestra población de pacientes tratados con MTX, la incidencia de neurotoxicidad y sus características clinicorradiológicas. Pacientes y métodos. Estudio retrospectivo de pacientes que recibieron tratamiento con MTX endovenoso en altas dosis o intratecal entre los años 1994-2010. Se recogen los casos que presentaron clínica o signos radiológicos de neurotoxicidad. Resultados. Un total de 284 pacientes recibió MTX endovenoso en altas dosis o intratecal. Nueve pacientes (3,1%) presentaron neurotoxicidad. Edad media al diagnóstico: 6 años; seis eran de sexo masculino. Sus diagnósticos de base fueron: en seis leucemia linfoblástica aguda, en dos meduloblastoma y en uno linfoma. Un 66% de los pacientes presentó síntomas neurológicos focales, y tres, síntomas inespecíficos. En cinco pacientes (55%) la clínica se inició dentro los primeros 14 días tras la administración de MTX. Ocho pacientes tuvieron una recuperación clínica completa; uno presentó secuelas neurológicas. Todos los pacientes excepto uno mostraban signos de leucoencefalopatía en la resonancia magnética cerebral. Estos hallazgos se normalizaron al año en tres pacientes; el resto mostraba persistencia de las lesiones. El tratamiento de la neurotoxicidad se basó en corticoides endovenosos (n = 2), ácido fólico (n = 2) o aminofilina y dextrometorfano (n = 1). Conclusiones. La neurotoxicidad por MTX tiene un espectro clínico amplio, con aparición precoz o tardía; puede cursar de forma subclínica o ser una encefalopatía progresiva y grave. Palabras clave. Complicaciones de la quimioterapia. Leucemia linfoblástica aguda. Leucoencefalopatía. Metotrexato. Neurotoxicidad. Pacientes pediátricos. Introducción El metotrexato (MTX) es un análogo del ácido fólico que actúa como inhibidor de la dihidrofolato reductasa (DHFR), y que provoca una depleción del tetrahidrofolato, un cofactor necesario para la síntesis del ácido desoxirribonucleico. Administrado en dosis altas, ha demostrado eficacia y aumento de las tasas de supervivencia en pacientes con un diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda (LLA), el cáncer más frecuente en la infancia, así como en otro tipo de neoplasias como el linfoma, tumores del sistema nervioso central (SNC) y osteosarcoma, entre otros [1]. A pesar de su efecto beneficioso antitumoral, el MTX puede asociar una morbilidad neurológica grave como consecuencia de sus efectos neurotóxicos. La fisiopatología de la neurotoxicidad por MTX no se conoce bien, aunque probablemente se relaciona con un mecanismo multifactorial. Parece ser que los pacientes con mutaciones en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), enzima implicada en el metabolismo del folato, tienen un riesgo elevado de neurotoxicidad [2]. La leucoencefalopatía es la manifestación más común de la neurotoxicidad por MTX, y puede ser transitoria o persistente. En la neuroimagen se ha descrito la presencia de lesiones hiperintensas en la sustancia blanca subcortical y periventricular en T2 y FLAIR (fluid attenuated inversion recovery). Clínicamente la neurotoxicidad por MTX puede clasificarse en aguda, subaguda y crónica. La neurotoxicidad aguda, que ocurre en las primeras 48 horas, se ha descrito en un 3-15% de los pacientes oncológicos tratados con altas dosis de MTX, y suele ser reversible [3]. Pueden aparecer síntomas como somnolencia, confusión y convulsiones. También se han descrito casos de aracnoiditis aguda, cuadro caracterizado por vómitos, cefalea y mareo, tras la ad­ ministración del MTX intratecal. La neurotoxicidad www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (12): 712-718 Neurotoxicidad por metotrexato en pacientes pediátricos subaguda se observa tras días o semanas de la administración del MTX. Puede aparecer una clínica que recuerda a un accidente vascular agudo, caracterizada por hemiparesia y alteraciones del lenguaje, así como náuseas, visión borrosa, parálisis pseudobulbar, letargia, somnolencia y convulsiones. Se han descrito casos de mielopatía subaguda con síntomas como dolor en extremidades inferiores y disfunción vesical tras la administración del MTX intratecal [4]. La toxicidad puede ser grave, pero generalmente es reversible. La encefalopatía crónica puede ocurrir meses o incluso años después de la administración de MTX, es variable en intensidad y puede ser progresiva. Se caracteriza por cambios de personalidad, deterioro cognitivo, cuadriparesia espástica y convulsiones. Estas complicaciones se han descrito principalmente si se asocia el MTX a radioterapia. Dado que el MTX es un fármaco ampliamente utilizado en pacientes pediátricos afectos de enfermedades hematooncológicas, pero que puede asociar una neurotoxicidad grave, el objetivo de nuestro estudio es evaluar en nuestra población de pacientes pediátricos tratados con MTX la incidencia de desarrollo de neurotoxicidad por este fármaco. Además, describimos los síntomas neurológicos en fase aguda, así como los hallazgos en la neuroimagen. Pacientes y métodos Se revisó de forma retrospectiva a todos los pacientes con diagnóstico de LLA, linfoma u otros tumores sólidos que han recibido tratamiento con MTX endovenoso en altas dosis (3-5 g/m2) o intratecal, entre los años 1994 y 2010 en nuestro centro. Se incluyó a todos los pacientes que habían recibido altas dosis de MTX, en edades comprendidas entre 0 y 18 años. Se revisó la historia clínica y las resonancias magnéticas (RM) cerebrales realizadas durante (o al finalizar) el tratamiento con MTX. Se seleccionaron los pacientes que habían presentado síntomas neurológicos o leucoencefalopatía en la RM craneal en fase aguda, subaguda o crónica del tratamiento con MTX, y en los cuales se habían descartado otras causas de deterioro neurológico. Ninguno de los pacientes que presentó sintomatología neurológica o signos radiológicos de neurotoxicidad por MTX había recibido tratamiento previo con radioterapia craneal. Se recogieron los siguientes datos: demográficos (edad y sexo), tipo de tumor, edad en el momento del diagnóstico, protocolo de quimioterapia, dosis www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (12): 712-718 de MTX y vía de administración, estudio genético para la mutación de la enzima MTHFR, síntomas neurológicos asociados al tratamiento con MTX, fase de tratamiento de aparición de los síntomas (toxicidad aguda, subaguda o crónica), hallazgos en la neuroimagen, tratamiento profiláctico recibido, tratamiento de la neurotoxicidad, tiempo de recuperación de los síntomas y evolución. Resultados En los últimos 16 años un total de 284 pacientes (196 afectos de LLA y 88 de otros diagnósticos, entre los que destacan linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt y tumores del SNC) recibieron protocolos de quimioterapia que incluían la administración de MTX en altas dosis o MTX intratecal. De todos ellos, un total de 9 pacientes (3,1%) cumplía criterios clínico-radiológicos de neurotoxicidad por MTX. La edad media de estos pacientes al diagnóstico fue de 6 años (rango: 2-14 años), y seis de ellos eran varones. Ningún paciente presentaba antecedentes de trastorno del desarrollo psicomotor u otras alteraciones neurológicas. El espectro de neoplasias de estos pacientes incluían: seis LLA, dos meduloblastomas y un linfoma con infiltración del SNC. El protocolo de tratamiento se decidió según el tipo de neoplasia y la estratificación de riesgo. La dosis, número de cursos con altas dosis de MTX sistémico e intratecal, los síntomas neurológicos y los hallazgos neurorradiológicos de cada uno de los pacientes se resumen en la tabla. La aparición de la toxicidad neurológica según la fase de tratamiento se distribuyó de la forma siguiente: un paciente se encontraba en la fase de inducción, uno en fase de intensificación, uno en fase de reinducción, tres en fase de consolidación, dos en fase de mantenimiento y un paciente afecto de meduloblastoma se encontraba durante el segundo curso del tercer ciclo (Tabla). La toxicidad apareció tras la administración de una media de 2,7 cursos de MTX endovenoso (rango: 1-4) y una media de nueve inyecciones de MTX intratecal (rango: 3-14). Clínicamente, la mayoría de pacientes (n = 6; 66%) presentó síntomas neurológicos focales: hemiparesia, disfasia, parestesias y disfunción cerebelosa; hubo alteración de la conciencia en cuatro pacientes. En tres pacientes los síntomas neurológicos fueron inespecíficos, como confusión, irritabilidad, mareo, inestabilidad o cefalea. Un paciente desarrolló un estado mioclónico. La aparición de la clínica se produjo entre las 24 horas y los 14 días tras la administración de MTX 713 M. García-Puig, et al Tabla. Información de los pacientes. N.º de Sexo Edad al Diagnóstico paciente diagnóstico Protocolo MTX EV a MTX IT/IV b Clínica de QT 1 M 6 años LLA-B común RE SHOP-LLA 94 3 × 3 12 × 14 IT Hemiparesia I, estado mioclónico Hallazgos de la RM cerebral Evolución Afectación del parénquima supratentorial, capsula interna, SB periventricular D > I Secuelas clínicas graves; persistencia de lesiones en la RM 2 F 2 años Meduloblastoma SEOP < 3 años, 5 × 3 2 × 6 IV cerebeloso AR post HIT-SKK 2000 Aumento de la Hiperintensidad en ataxia, mareo, la SB periventricular hiperreflexia Recuperación favorable; persistencia de lesiones en la RM 3 M 3 años y Meduloblastoma CCG99073 5 × 2 2 × 6 IV 8 meses AR 12 × 1 IT Inestabilidad, Desmielinización cefalea, difusa frontal, parietal dismetría ESD Mejoría clínica; persistencia de lesiones en la RM 4 F 14 años y LLA-B común AR SHOP-LLA 99 3 ×2 12 × 4 IT 6 meses Somnolencia, hemiparesia D, afasia Lesiones de la SB periventriculares en el centro oval D Recuperación completa clínica y en la RM 5 M 3 años y LLA-B común RE SHOP-LLA 99 3 × 3 12 × 5 IT 10 meses Somnolencia, visión doble, paresia VI par craneal I Afectación de la SB supratentorial y hemisferios cerebelosos Recuperación completa clínica y en la RM 6 F Hemiparesia D Normal Recuperación completa Hemiparesia D, afasia Afectación de áreas de la SB frontoparietal I Recuperación completa clínica y en la RM Leucomalacia supratentorial (Figs. 1 y 2) Recuperación clínica; persistencia de lesiones en la RM 5 años y 11 meses LLA-B común RE SHOP-LLA 2005 5 × 1 12 × 3 IT 7 M 11 años LLA-B común AR SHOP-LLA 2005 3 × 4 12 × 14 IT 8 M 6 años y LNH-T estadio IV EURO-LBO2 5 × 4 12 × 10 IT Irritabilidad, 6 meses hiperreflexia 9 M 3 años y LLA-B común AR SHOP-LLA 2005 5 × 3 12 × 9 IT 3 meses Hemiparesia D, Lesiones difusas en afasia, la SB frontal y parietal somnolencia Recuperación clínica; persistencia de lesiones en la RM a mg/m2 × número de infusiones endovenosas previo al inicio de la sintomatología; b mg × número de inyecciones intratecales/intravenosas. AR: alto riesgo; D: derecha; F: femenino; ESD: extremidad superior derecha; EV: endovenosa; I: izquierda; IT: intratecal; IV: intraventricular; LLA: leucemia linfoblástica aguda; M: masculino; LNH: linfoma no Hodgkin; MTX: metotrexato; QT: quimioterapia; RE: riesgo estándar; RM: resonancia magnética; SB: sustancia blanca. endovenoso o intratecal en cinco pacientes, mientras que en el resto (n = 4) la sintomatología fue más insidiosa y la clínica se observó a partir de los 45 días de tratamiento. La mayoría de los pacientes (n = 8) se recuperó de la clínica neurológica entre las 48 horas y los 10 días. Sólo un paciente presentó secuelas neurológicas permanentes caracterizadas por una hemiparesia distónica izquierda, discinesias orolinguales y déficit cognitivo. En la neuroimagen todos los pacientes excepto uno mostraron signos de leucoencefalopatía, con aumento de señal en T2 y FLAIR en la sustancia blanca periventricular y supratentorial de forma difusa y de 714 intensidad variable, todas ellas compatibles con desmielinización secundaria por MTX (Figs. 1 y 2). En dos pacientes se realizó espectroscopia de la sustancia blanca, y se observó una disminución del pico de colina y aumento del lactato. No se apreció captación de contraste de las lesiones de la sustancia blanca en ninguno de los cuatro pacientes en los que se administró gadolinio, y los estudios de difusión realizados en tres pacientes no mostraron hallazgos significativos. La RM cerebral realizada los meses posteriores mostró una mejoría en todos los pacientes. Fue normal al año en tres pacientes (33%) y con persistencia de lesiones residuales en cinco de ellos. www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (12): 712-718 Neurotoxicidad por metotrexato en pacientes pediátricos El estudio para el polimorfismo de la MTHFR (C677T, A1298C) se realizó en cuatro pacientes, y se observó que tres de ellos eran portadores de las variantes de riesgo (un homocigoto mutado T/T en la posición 677 y dos pacientes doble heterocigotos C667T, A1298C). A estos pacientes, según el protocolo vigente en ese momento, se les modificó la dosis de MTX que se debía administrar. Todos los pacientes habían recibido pauta estándar de hiperhidratación con bicarbonato y tratamiento de rescate con ácido folínico que se administra en caso de tratamiento con MTX. El tratamiento de la neurotoxicidad consistió en la administración de corticoides endovenosos (n = 2), dosis extras de rescate con ácido folínico (n = 2) y aminofilina y dextrometorfano (n = 1). En cuatro casos se volvió a comenzar el tratamiento con MTX una vez evaluados los potenciales riesgos y beneficios de reiniciar la terapia. En ningún caso hubo recurrencia de los síntomas. Figura 1. Resonancia magnética cerebral, en secuencia FLAIR coronal: aumento de intensidad en la sustancia blanca periventricular, corona radiada y centro oval. Discusión Los pacientes hematooncológicos constituyen un grupo con alto riesgo de presentar síntomas neurológicos en el curso de su enfermedad. Entre las principales causas de las complicaciones neurológicas en estos pacientes encontramos las enfermedades cerebrovasculares, la invasión del SNC por células malignas, las infecciones del SNC, las alteraciones metabólicas o hidroelectrolíticas y la toxicidad farmacológica por la quimioterapia. En ocasiones hay que realizar numerosos estudios complementarios hasta llegar al diagnóstico etiológico y, una vez descartada la etiología vascular, infecciosa o neoplásica, se puede sospechar la toxicidad secundaria al tratamiento. En nuestra serie de pacientes, tras descartar otras etiologías, el MTX fue el único tratamiento potencial que podía explicar los signos y síntomas neurológicos. Aunque el MTX se administra usualmente junto con otros agentes quimioterápicos, su papel co­mo fármaco neurotóxico se ha comentado de forma amplia [5]. Los mecanismos por los que el MTX provoca neurotoxicidad no se conocen bien, posiblemente son multifactoriales. En los últimos años se han propuesto diferentes teorías para explicar la toxicidad por MTX: la primera teoría hace referencia al efecto antimetabolito del MTX que inhibe la DHFR y la síntesis del tetrahidrofolato; como consecuencia se altera la síntesis de macromoléculas esenciales, incluyendo proteínas y lípidos de la mielina, lo que provoca inhibición en el recambio de la mielina www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (12): 712-718 y la leucoencefalopatía [6]. Por otra parte, la inhibición de la DHFR lleva a la deficiencia de S-adenosilmetionina, molécula importante para mantener la mielina, lo que causa desmielinización [7]. Se ha informado de que la inhibición de la DHFR también conlleva un déficit de folato y carbamida, hecho que causa un aumento en los niveles de homocisteína, la cual tiene un efecto tóxico directo en el endotelio vascular [8]. Finalmente, el MTX promueve la liberación de adenosina en los fibroblastos y células endoteliales vasculares; los niveles aumentados de adenosina dilatan los vasos sanguíneos cerebrales, modifican la liberación pre y postsináptica de neurotransmisores y pueden disminuir la conexión neuronal, por lo que también la adenosina puede relacionarse con la fisiopatología de la toxicidad neurológica por MTX [9]. Es evidente que las manifestaciones clínicas relacionadas con la neurotoxicidad por MTX son una compleja relación entre las dosis de quimioterapia, tiempo de exposición y base genética del paciente. En nuestro estudio encontramos a tres pacientes con polimorfismos de riesgo de la MTHFR; éste es un factor importante en el ciclo del folato; en el caso de pacientes homocigotos por el polimorfismo C677T o A1298C, el tratamiento con antimetabolitos como el MTX puede provocar toxicidad adicio- 715 M. García-Puig, et al Figura 2. Resonancia magnética cerebral, secuencia T2 axial: zonas hiperintensas en la sustancia blanca. nal, de forma que se originan alteraciones en el estado del folato, con aumento de la vulnerabilidad del SNC a los antimetabolitos [10]. En referencia a la clínica, la mayoría de pacientes en nuestro estudio tuvo una presentación subaguda de la clínica neurológica, días o semanas tras la administración de MTX, y con una sintomatología focal y a veces fluctuante, sugestiva de accidente vascular isquémico, por lo que en algunos pacientes éste fue el diagnóstico inicial, a causa del cual se comenzó el tratamiento con heparina, que se retiró tras descartar esta etiología. En cuanto a la edad de los pacientes, encontramos una afectación heterogénea con una proporción similar entre niños mayores y menores de 5 años. En trabajos previos se ha comunicado que los niños menores de 5 años que han recibido MTX tienen un riesgo más elevado de desarrollar alteraciones en la sustancia blanca y deficiencias neuropsicológicas [11]. La leucoencefalopatía por MTX se evalúa mediante la RM cerebral; se caracteriza por lesiones hiperintensas en la sustancia blanca en T2 y en FLAIR. Las alteraciones de la difusión, edema citotóxico y edema vasogénico por las lesiones en el endotelio vascular son uno de los signos más precoces de la 716 encefalopatía aguda por MTX; las imágenes en difusión tienden a demostrar áreas bilaterales de restricción en zonas de la sustancia blanca que corresponden clínicamente a los déficits neurológicos. La rápida resolución de las alteraciones en la difusión sugiere una restricción transitoria [12]. En nuestro estudio se realizo difusión en tres pacientes que no mostraron alteraciones significativas, quizá por no haberse realizado la prueba en la fase más aguda de la clínica. Las imágenes con diferencias en la intensidad de señal en T2 y en FLAIR entre regiones hiperintensas y normales se usan para cuantificar la leucoencefalopatía. La RM cerebral es una técnica sensible en la detección de cambios en la sustancia blanca, pero los beneficios clínicos en el seguimiento de los pacientes tratados con altas dosis de MTX no están claros. La espectroscopia es un método muy sensible y precoz en la detección de cambios metabólicos en la sustancia blanca, como una disminución de la colina, de forma que muestra alteraciones más sutiles y precoces [13]. La incidencia comunicada de anomalías en la sustancia blanca en estadios precoces tras tratamiento es mucho más elevada en comparación con estadios tardíos; en nuestro estudio la incidencia de anomalías en la sustancia blanca también es mayor en estadios precoces del tratamiento. La mayoría de estos cambios son transitorios y desaparecen a los 12-24 meses, con neuroimagen negativa [14]. Con respecto al tratamiento, en estudios previos se han dado a conocer casos con mejoría clínica y recuperación completa tras el tratamiento con aminofilina, que desplaza la adenosina de sus recep­ tores, aunque su eficacia no está establecida [15]. También se ha estudiado el uso de dosis extras de rescate con ácido folínico, con resultados no concluyentes; se presume que altas dosis de ácido folínico pueden disminuir la eficacia del MTX [16]. Actualmente varios estudios intentan identificar qué pacientes se podrían beneficiar de más dosis de folínico, estudiando los niveles de tetrahidrofolato en el líquido cefalorraquídeo. También se están investigando otras estrategias de rescate, además del ácido folínico, como administrar oralmente S-adenosilmetionina. Se ha sugerido que el dextrometorfano, un receptor antagonista competitivo del Nmetil-D-aspartato, puede disminuir la toxicidad aguda por MTX y ser potencialmente útil en reducir la toxicidad crónica [17]. En nuestro trabajo se encontraron cinco pacientes a los que se administró alguna de las siguientes sustancias: aminofilina, rescate con dosis extras de ácido folínico, corticoides o dextrometrofano; la evolución en estos casos fue favorable. No sabemos si www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (12): 712-718 Neurotoxicidad por metotrexato en pacientes pediátricos la tendencia era a la recuperación espontánea, como se ha descrito en muchos casos. Hay limitaciones en nuestro estudio al no haber podido realizar en todos los pacientes los estudios de difusión y espectroscopia. Creemos que en todos los pacientes que experimentan encefalopatía tras la administración de MTX debería realizarse un estudio de difusión y espectroscopia como parte del diagnóstico por neuroimagen. En conclusión, queremos destacar la importancia de reconocer y caracterizar de forma precoz, tanto clínicamente como por neuroimagen, la neurotoxicidad por MTX, pues puede evitar al paciente la realización de pruebas invasivas y acciones terapéuticas innecesarias. Asimismo, la interrupción precoz de la administración de MTX, en algunos casos, puede prevenir lesiones neurológicas permanentes [18]. Sin embargo, el espectro clínico de la neurotoxicidad por MTX es muy variable, y la mayoría de los cambios son transitorios y no dejan secuelas neurológicas. No obstante, todavía no se sabe bien si los cambios por leucoencefalopatía afectan a la función neurocognitiva y a la calidad de vida de los pacientes [19,20]. Creemos que son necesarios más estudios para evaluar los efectos a largo plazo de la neurotoxicidad por MTX y estandarizar las medidas preventivas, el manejo del cuadro agudo y las alternativas en el tratamiento quimioterapéutico posterior. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 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High-dose methotrexate (MTX) has showed to increase the surveillance in children with acute lymphoblastic leukemia and other neoplasms. However, MTX may induce significant neurotoxicity. Aim. To evaluate, in our population of patients who have been treated with MTX, the incidence of neurotoxicity and to describe its main clinical and radiological characteristics. Patients and methods. We retrospectively review the patients who received treatment with systemic high-dose MTX and/ or intrathecal MTX between 1994 and 2010. The children who presented clinical o radiological signs of neurotoxicity were reviewed. Results. We identified 284 patients who received high-dose intravenous and/or intrathecal MTX. 9 patients presented neurotoxicity. The median age at diagnosis was 6 years; 6 patients were male. The diagnosis included: 6 acute lymphoblastic leukemia, 2 medulloblastoma and 1 lymphoma. 66% patients presented focal neurological dysfunction, 3 had nonspecific symptoms. In 5 patients the symptomatology started the first 14 days after the MTX administration. 8 patients had complete clinical resolution, but only one presented neurological long term effects. All the patients except one showed signs of acute leukoencephalopathy in the brain MR study. These alterations resolved one year later in 3 patients; in the other patients the MR alterations persisted. The neurotoxicity management was corticosteroid, folinic acid, aminophylline and dextromethorphan. Conclusion. The MTX neurotoxicity it can present as acute or chronic. It has a wide clinical spectrum, ranging from sub­ clinical manifestations with complete recovery to a chronic and progressive encephalopathy. Key words. Acute lymphoblastic leukemia. Chemoterapy complications. Leukoencephalopathy. Methotrexate. Neurotoxicity. Pediatric patients. 718 www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (12): 712-718