Complicaciones psiquiátricas y cognitivas de la estimulación

REVISIÓN
Complicaciones psiquiátricas y cognitivas de la estimulación
subtalámica en la enfermedad de Parkinson
A. Castro-García a, A. Sesar-Ignacio a, B. Ares-Pensado a, J.L. Relova-Quintero b,
M. Gelabert-González c, R.M. Rumbo c, M. Noya-García a
PSYCHIATRIC AND COGNITIVE COMPLICATIONS ARISING
FROM SUBTHALAMIC STIMULATION IN PARKINSON’S DISEASE
Summary. Introduction and development. Subthalamic stimulation is a therapeutic option that can be used to treat advanced
cases of Parkinson’s disease. However, psychiatric or cognitive disorders have been reported in some patients treated using
this technique. Age and a long disease history are two important risk factors for the appearance of these problems. The
complications that have been reported include cases of depression, apathy, manias and psychosis. Surgery can also exacerbate
the syndrome of addiction to levodopa that is sometimes observed. In contrast, sleep disorders usually improve with this
technique. As far as the cognitive sphere is concerned, verbal fluency has been seen to deteriorate and the executive functions
become impaired in patients over 69 years of age. These disorders are usually due to a number of different causes and have
been attributed to the action of stimulating areas close to the subthalamic nucleus, to the presence of previously existing
cognitive or psychiatric problems, to unrealistic expectations about this technique or to the individual’s inability to adapt to
the functional situation after surgery. Conclusions. Although generally speaking these disorders are not usually serious, they
must be borne in mind so that adequate treatment can be indicated. [REV NEUROL 2006; 43: 218-22]
Key words. Cognitive disorders. Deep brain stimulation. Parkinson’s disease. Psychiatric disorders. Subthalamic nucleus.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno en el que dominan las alteraciones motoras. Sin embargo, también cursa
con otros trastornos, entre ellos los autonómicos, los cognitivos
y los psiquiátricos. Los problemas psiquiátricos pueden pasar
desapercibidos, sobre todo en estadios iniciales. No obstante,
en ocasiones son tan incapacitantes como las limitaciones motoras. Las complicaciones psiquiátricas pueden deberse a la propia enfermedad o a los tratamientos empleados [1,2]; a veces
anteceden al diagnóstico. En este caso suelen ser poco específicas (trastornos afectivos, ansiedad) y pueden contribuir a retrasar el diagnóstico. En realidad, debido a la degeneración de áreas neuronales, como los núcleos del rafe o el locus coeruleus, la
depresión o la ansiedad forman parte de la EP. Tras unos años
de tratamiento dopaminérgico las probabilidades de tener complicaciones psiquiátricas aumentan considerablemente. Estas
alteraciones se han relacionado con la pérdida de las proyecciones dopaminérgicas que van de la sustancia negra al núcleo
caudado.
Desde la introducción de la levodopa y otros medicamentos
dopaminérgicos en el tratamiento de la EP, las manifestaciones
psicóticas se han incrementado notablemente (entre el 10% y el
50% de los pacientes) [3,4]. Antes del empleo de estas sustanAceptado tras revisión externa: 13.02.06.
a
Servicio de Neurología. Departamento de Medicina. b Servicio de Neurofisiología. Departamento de Fisiología. c Servicio de Neurocirugía. Departamento de Cirugía. Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. Universidad de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela, A
Coruña. España.
Correspondencia: Dr. Alfonso Castro García. Servicio de Neurología. Departamento de Medicina. Hospital Clínico Universitario de Santiago de
Compostela. Universidad de Santiago de Compostela. La Choupana, s/n.
E-15706 Santiago de Compostela (A Coruña). E-mail: mecastro@usc.es
Trabajo presentado en la II Reunión de Trastornos no Motores en la Enfermedad de Parkinson, celebrada en Ribadesella, Asturias.
© 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA
218
cias la psicosis era excepcional y el problema psiquiátrico más
frecuente era la depresión.
Las funciones cognitivas también se alteran en la EP. Incluso en estadios tempranos se han observado trastornos de la planificación, iniciación y control de actos motores. Además existe
alteración de la atención, la fluidez verbal y la función visuoespacial [5]. En la mayoría de los pacientes estos problemas son
poco incapacitantes. Sin embargo, aproximadamente el 20% de
los ellos desarrolla demencia, cuyo origen es variable y puede
ser multifactorial, ya que, por un lado, en la EP se ha constatado
degeneración en estructuras corticales y límbicas –sobre todo
de la vía colinérgica– y, por otro, esta enfermedad puede coexistir con el Alzheimer o con alteraciones vasculares [6].
La estimulación del núcleo subtalámico (NST) se ha mostrado efectiva en la reducción de los síntomas motores de la EP.
En esta enfermedad se observó un gran incremento en la actividad de las neuronas del NST [7]. El control de esta hiperactividad mejora los síntomas motores de la enfermedad. La lesión
permanente (subtalamotomía) o la colocación de un electrodo
de estimulación continua en el NST de cada hemisferio cerebral
disminuyen esta hiperactividad [8,9]. La subtalamotomía es una
técnica poco empleada en la actualidad, pero la estimulación
subtalámica se ha convertido en uno de los procedimientos quirúrgicos de elección, junto con la estimulación del globo pálido
interno.
Los ganglios de la base forman parte de varios circuitos frontosubcorticales: además del motor, el orbitofrontal, el dorsomedial y el límbico, que se relacionan respectivamente con el comportamiento, con funciones cognitivas y con las emociones. Las
neuronas de cada circuito están ordenadas espacialmente [10]. El
pequeño tamaño del NST hace que resulte muy complicado que
el electrodo estimule únicamente el circuito motor. Se ha comprobado, mediante estudios de tomografía por emisión de positrones (PET), que con los estimuladores en funcionamiento no
solamente se modifica el metabolismo de la corteza motora, sino
también de la corteza asociativa, límbica y orbitofrontal [11].
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ESTIMULACIÓN SUBTALÁMICA EN PARKINSON
Tabla. Resumen de las complicaciones psiquiátricas y cognitivas de la
estimulación subtalámica profunda.
Depresión
Suele mejorar tras la cirugía
A veces empeora debido a las siguientes causas:
Disminución de levodopa
Estimulación de zonas próximas al subtálamo
Apatía
Por disminución de levodopa
Por estimulación de zonas próximas al subtálamo
Descrito un caso de mejoría de apatía previa
Manía
Por estimulación de zonas próximas al hipotálamo
Psicosis
Por estimulación de zonas próximas al núcleo subtalámico
En algunos pacientes que posteriormente desarrollan demencia
Alteraciones del comportamiento y síndrome de adicción a la levodopa
Empeoramiento de conductas adictivas previas
Efecto controvertido sobre el síndrome de adicción a la levodopa
Alteraciones del sueño
Descrito un caso de insomnio
En el resto de los casos, mejoría del descanso nocturno
Alteraciones cognitivas
Disminución de la fluencia verbal
En mayores de 69 años, empeoramiento de la función ejecutiva
ALTERACIONES PSIQUIÁTRICAS Y COGNITIVAS
MÁS FRECUENTES EN LA ESTIMULACIÓN
DEL NÚCLEO SUBTALÁMICO
A continuación se describen los problemas psiquiátricos y cognitivos que se han comunicado con más frecuencia en los pacientes con EP tratados con estimulación del NST (Tabla). En
general, la edad avanzada y la larga evolución de la enfermedad
se relacionan más a menudo con la aparición de complicaciones
psiquiátricas o cognitivas. Una selección estricta de los pacientes
ayuda a prevenir la aparición de este grupo de efectos secundarios. También es importante que el paciente y su familia tengan
unas expectativas realistas de lo que pueden esperar con la cirugía. Es necesaria una detallada explicación al paciente y a los
familiares sobre la técnica quirúrgica y los resultados que se pueden obtener. De este modo se evitan frustraciones que pueden
dar lugar a ansiedad, depresión u otros trastornos psiquiátricos.
Depresión
La depresión, que como se ha señalado es muy frecuente en la
EP, tiende a mejorar tras la intervención [12], especialmente en
los pacientes que sufren fluctuaciones de ánimo graves coincidentes con las fluctuaciones motoras [12]. Sin embargo, en al-
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gunos casos –sobre todo en los primeros meses– puede observarse una depresión ligera o moderada, que, con frecuencia, es
transitoria.
El origen de este trastorno es probablemente multifactorial.
Puede deberse a la reducción rápida de la medicación dopaminérgica, que posee un cierto efecto euforizante. Algunos autores
han puesto en duda el papel central de los fármacos en el origen
de la depresión posquirúrgica y lo han atribuido a un efecto de la
estimulación subtalámica sobre el sistema límbico [13]. Se ha
descrito un caso de depresión aguda secundaria a la estimulación
cerebral profunda [14]. El electrodo izquierdo se encontraba colocado en la sustancia negra en lugar del NST. Es probable que la
afectación de las neuronas gabérgicas de la sustancia negra que
proyectan hacia el núcleo ventral del tálamo –que a su vez se
relaciona con la corteza frontal y orbitofrontal– fuese la causa de
la depresión. Mediante una PET se comprobó la activación de
estas zonas al conectar el electrodo estimulador. También se ha
descrito un caso de llanto seudobulbar (llanto no acompañado de
síntomas depresivos) que sucedía al poner en marcha el estimulador subtalámico izquierdo. Respondía a la sertralina [15].
Se han registrado casos de suicidio en pacientes intervenidos [12,16,17], pero su significado se desconoce, pues no se
han realizado estudios comparativos con grupos control de edad
similar.
La depresión suele controlarse bien si se ajusta la medicación dopaminérgica o con antidepresivos en dosis bajas.
En una serie de 64 pacientes intervenidos en la Unidad de
Trastornos del Movimiento del Hospital Clínico de Santiago de
Compostela [observación personal no publicada], se registraron
tres casos de depresión: dos fueron transitorios y cedieron con
sertralina en dosis bajas y el tercero hizo un intento de autolisis,
por lo que se ingresó al paciente y se le trató con antidepresivos
en dosis altas y neurolépticos. Este paciente tenía una historia
previa de depresión.
Es difícil predecir qué pacientes van a desarrollar depresión
después de la intervención. Debe tenerse en cuenta la historia
previa, sobre todo en los casos de depresión mayor.
Apatía
Algunos pacientes sufren, tras la intervención, cuadros de apatía que pueden llegar a deteriorar notablemente su actividad diaria. Refieren que su estado de ánimo es normal. Su nivel cognitivo también es normal. Sin embargo, carecen totalmente de iniciativa y pueden llegar a estar todo el día sentados sin moverse.
Este problema se atribuye a la alteración de las proyecciones de
los ganglios basales a la corteza cingular anterior [12]. También
puede deberse a la disminución de la medicación dopaminérgica, por lo que se trata con levodopa o inhibidores selectivos de
la captación de serotonina (ISRS) [18,19]. Un reciente trabajo
de Czernecki et al [20] contradice, no obstante, los estudios
anteriores sobre la apatía y considera que la estimulación cerebral profunda puede incluso mejorar la apatía de los pacientes si
la selección prequirúrgica es correcta.
Manía y reacciones agresivas
Los cuadros de manía o de reacciones agresivas son poco frecuentes y suelen deberse al efecto del electrodo estimulador
sobre áreas próximas al NST. Kulisevsky et al [21] informan de
tres pacientes, sin antecedentes psiquiátricos, que 48 horas después de la intervención quirúrgica –con los electrodos en funcionamiento– comenzaron con un cuadro de manía. Los sínto-
219
A. CASTRO-GARCÍA, ET AL
mas desaparecieron unos días después de desconectar los contactos inferiores del electrodo. Dado que estos contactos estaban próximos al mesencéfalo, la alteración del humor se atribuyó a la estimulación de las proyecciones mesocorticales o mesolímbicas. Se ha descrito a un paciente que presentó episodios
graves de agresividad solamente con el estimulador activado
[22]. Se explicó por la estimulación de áreas próximas al NST
como el núcleo accumbens, el hipotálamo lateral o el núcleo
amigdalino. Los episodios cedieron progresivamente. En otro
caso similar [23] el electrodo estaba colocado en el área posterior hipotalámica (triángulo de Sano), lo que –según los autores– justificaría la reacción.
Trastornos psicóticos
Los trastornos alucinatorios y delirantes no son infrecuentes. Ocurren por la estimulación de neuronas fuera del NST o en pacientes que desarrollan demencia. Diederich et al [24] han registrado un caso de alucinaciones visuales en un paciente intervenido,
que cedían al desconectar los estimuladores. Se controlaron finalmente con clozapina. Los autores lo atribuyeron a la estimulación de la vía entre el NST medial y el sistema límbico. Houeto et al [16] registran un caso de psicosis con delirio místico
unas semanas después de la intervención, que coincidía con la
supresión de la apomorfina que, hasta entonces, se administraba. No hubo seguimiento posterior. Krack et al [17], en una serie de 49 pacientes seguidos durante cinco años, informan de
tres pacientes con alucinaciones que formaban parte de un deterioro cognitivo progresivo, y de uno con psicosis transitoria. En
una serie de 77 casos a los que se les hizo seguimiento durante
tres años, Funkiewiez et al [12] registran cuatro casos de psicosis; dos de éstos desarrollaron demencia.
Alteraciones del comportamiento
y síndrome de adicción a la levodopa
Es importante indagar exhaustivamente en la historia psiquiátrica del paciente que se va a someter a una estimulación cerebral
profunda, e incluso remontarse a muchos años atrás, ya que
alteraciones de la conducta –sobre todo conductas adictivas–
previas pueden manifestarse de nuevo tras la cirugía, en ocasiones con una intensidad grave [16].
Un pequeño porcentaje de pacientes con EP sufren un síndrome de adicción a la levodopa [25]. Se trata de un trastorno
parecido al que puede ocurrir con la cocaína o la anfetamina.
El paciente toma cantidades cada vez mayores de levodopa,
aunque tenga discinesias cada vez más intensas. Las consecuencias del exceso de fármaco son alteraciones del comportamiento grave con hipomanía, alteración del apetito, hipersexualidad, ludopatía, agresividad e, incluso, psicosis. Además,
durante los períodos de disminución de la concentración sanguínea de la medicación se produce depresión o ansiedad, con
ocasionales casos de intento de suicidio. Esta alteración se ha
atribuido a desequilibrios en los mecanismos cerebrales de recompensa, que dependen de la dopamina [26]. Existen controversias sobre el efecto de la estimulación subtalámica sobre
este síndrome. Witjas et al [27] describen dos casos en los que
–previa reducción de la dosis de medicación dopaminérgica–
la adicción a la medicación desaparece tras la cirugía. Sin
embargo, otros autores como Houeto et al [16] o Krack et al
[17] encuentran el efecto contrario. Los primeros comunican
el caso de un paciente en el que la estimulación subtalámica
mejora el control motor, pero no los trastornos del comporta-
220
miento por la adicción a la levodopa. Los segundos registran
cinco casos de hipomanía tras la estimulación subtalámica.
Witjas et al sugieren que la edad y los años de evolución de la
enfermedad pueden determinar la aparición de trastornos del
comportamiento relacionados con la adicción a la medicación.
Además, se ha comprobado que existe un efecto adictivo sinérgico entre la medicación dopaminérgica y la estimulación subtalámica [19].
Alteraciones del sueño
Los pacientes con EP sufren con mucha frecuencia alteraciones
del sueño, incluso en estadios precoces de la enfermedad [28].
Las quejas más frecuentes suelen ser a causa de somnolencia
diurna y fragmentación del sueño [29,30]. El tratamiento con
medicación dopaminérgica contribuye a estos problemas. En
los estadios avanzados de la enfermedad la acinesia nocturna
constituye un impedimento grave para el correcto descanso
nocturno [31]. Se han publicado algunos estudios sobre el efecto de la estimulación subtalámica en el sueño de los pacientes
con EP [32-35]. En todos ellos se constata una disminución de
la fragmentación del sueño nocturno, por la mejoría de la movilidad. En dos de ellos se ha realizado un estudio polisomnográfico antes y después de la cirugía a 11 [32] y cinco [34] pacientes, respectivamente. En ambos trabajos se comprobó que también mejoraba la arquitectura del sueño.
Se ha descrito un caso de una paciente intervenida quien,
tras conectar el electrodo izquierdo, sufría insomnio, asociado a
hiperfagia nocturna e hiperactividad motora. Tras comprobarse
que el hemicuerpo derecho no había mejorado lo que se esperaba y que el electrodo izquierdo estaba colocado en el límite
anterior del NST, se reintervino y el insomnio desapareció. Los
autores atribuyeron el insomnio a la estimulación de vías que
conectan con el hipotálamo anterior [36].
Trastornos cognitivos
El papel de los ganglios de la base en las funciones cognitivas
del lóbulo frontal hace que, como se ha mencionado, en la EP
existan alteraciones de la fluidez verbal, la memoria de trabajo,
la función visuoespacial y las funciones ejecutivas [5]. La manipulación eléctrica –mediante la cirugía– de los circuitos frontobasales que se ubican en paralelo en los ganglios de la base puede dar lugar a cambios de la capacidad cognitiva del paciente.
Existen numerosos trabajos que evalúan de qué manera influye
la estimulación cerebral profunda en la función cognitiva. Las
conclusiones son variadas e incluso contradictorias, pero se trata de estudios con tamaños muestrales y diseños diferentes.
La mayoría de los estudios constatan un deterioro de la
fluencia verbal [12,37-42]; incluso en algún caso se aprecia este
deterioro al conectar el estimulador [43]. De todos modos, no
puede descartarse una posible relación con la apatía, ya que los
peores resultados en la fluencia verbal corresponden a pacientes
con mayor grado de apatía [12].
Respecto a otros parámetros existe una controversia mayor.
En el caso de las funciones ejecutivas, si el paciente es joven,
apenas hay variaciones [37,41-44]. Sin embargo, en pacientes
mayores de 69 años se ha registrado un empeoramiento paralelo con la edad [12,38]; sobre todo muestran un enlentecimiento
del proceso mental, que se ha comparado al de la parálisis supranuclear progresiva. Otras funciones alteradas son la memoria de trabajo, la susceptibilidad a estímulos interferidores y el
aprendizaje asociativo [38].
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ESTIMULACIÓN SUBTALÁMICA EN PARKINSON
Es muy importante hacer una valoración cognitiva muy cuidadosa antes de la cirugía, ya que un trastorno cognitivo moderado previo puede empeorar notable e irreversiblemente tras la
cirugía [45,46].
Una minoría de pacientes intervenidos a los que se les ha
hecho un seguimiento a largo plazo han desarrollado demencia
al cabo de unos años [47]. No es probable que la cirugía desempeñe papel alguno en esta complicación, sino que se debe tratar
de una demencia asociada a la EP, hecho que sucede a veces,
sobre todo en los pacientes de mayor edad [17].
CONCLUSIONES
La generalización de la estimulación subtalámica como técnica
quirúrgica ha permitido profundizar notablemente en el conocimiento de la fisiopatología de los ganglios de la base. No obstante, nos encontramos todavía muy lejos de saber qué es lo que
ocurre exactamente cuando se coloca un electrodo estimulador.
Los problemas psiquiátricos y cognitivos de este método quirúrgico pueden ser muy variados. En general, no necesitan tratamiento o responden bien a la terapia aplicada. Algunos de estos
problemas son imprevisibles, aunque conviene tener en cuenta
ciertos hechos:
– Las alteraciones psiquiátricas y de la función cognitiva suelen ser más frecuentes cuanto mayor es el paciente y cuanto
más larga es la evolución de la enfermedad.
– Los pacientes con antecedentes de depresión mayor, conductas adictivas o trastornos cognitivos previos son malos
candidatos a la cirugía.
– El síndrome de adicción a la levodopa puede constituir un
serio problema tras la cirugía.
– Una mala colocación del electrodo estimulador puede ser la
causa de la aparición de problemas psiquiátricos o cognitivos, incluso graves.
No debe infravalorarse la incapacidad de adaptación del paciente a su nueva situación. En los casos en que –tras la cirugía– la
mejoría de la función motora es buena, el paciente pasa de un
estado de gran invalidez a poder funcionar de forma autónoma
o, incluso, independiente. Esto puede cambiar sus relaciones
con las personas más allegadas. No es infrecuente que el paciente decida prescindir de quienes hasta entonces habían sido
sus cuidadores, como tampoco lo es, por otra parte, que demande una excesiva atención que ya no precisa. Estos cambios de
actitudes pueden generar una importante ansiedad en el entorno
del paciente y ser fuente de conflictos importantes.
En cualquier caso, no hay que olvidar que los pacientes con
EP presentan siempre al menos sutiles alteraciones psiquiátricas y cognitivas, y que la mejoría de sus problemas motores
puede hacer que simplemente pasen a un primer plano.
Aunque la estimulación del NST es hoy día la técnica quirúrgica más extendida en el tratamiento del paciente con EP avanzada, dos recientes trabajos [48,49] muestran una efectividad
similar para el tratamiento de los problemas motores con estimulación del globo pálido interno. En este grupo de pacientes apenas se han registrado problemas psiquiátricos o cognitivos. Nuevos estudios con seguimientos más largos podrán o no confirmar
lo apuntado por estos autores sobre la estimulación palidal.
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COMPLICACIONES PSIQUIÁTRICAS Y COGNITIVAS
DE LA ESTIMULACIÓN SUBTALÁMICA EN LA
ENFERMEDAD DE PARKINSON
Resumen. Introducción y desarrollo. La estimulación subtalámica es
una opción terapéutica para los casos de enfermedad de Parkinson
avanzada. En algunos pacientes tratados con esta técnica se han
descrito alteraciones psiquiátricas o cognitivas. La edad y la larga
evolución de la enfermedad son dos factores de riesgo importantes
para la aparición de estos problemas. Así, se han descrito casos de
depresión, apatía, manía y psicosis. La cirugía puede empeorar el
síndrome de adicción a la levodopa que se ve en ocasiones. Por el
contrario, esta técnica suele mejorar los trastornos del sueño. Sobre
la esfera cognitiva, se ha constatado un empeoramiento de la fluencia verbal, y en los pacientes mayores de 69 años, un empeoramiento de las funciones ejecutivas. Las causas de estos trastornos suelen
ser variadas y se han atribuido a la acción de la estimulación sobre
áreas próximas al núcleo subtalámico, a la existencia de problemas
cognitivos o psiquiátricos previos, a expectativas poco realistas sobre esta técnica o a la incapacidad de adaptarse a la situación funcional tras cirugía. Conclusión. Aunque estas alteraciones en general no suelen ser graves, se deben tener en cuenta para poder indicar
un tratamiento adecuado. [REV NEUROL 2006; 43: 218-22]
Palabras clave. Alteraciones cognitivas. Alteraciones psiquiátricas.
Enfermedad de Parkinson. Estimulación cerebral profunda. Núcleo
subtalámico.
COMPLICAÇÕES PSIQUIÁTRICAS E COGNITIVAS
DA ESTIMULAÇÃO SUBTALÂMICA NA DOENÇA
DE PARKINSON
Resumo. Introdução e desenvolvimento. A estimulação subtalâmica
é uma opção terapêutica para os casos de doença de Parkinson
avançada. Em alguns doentes tratados com esta técnica, descreveram-se alterações psiquiátricas ou cognitivas. A idade e a longa
evolução da doença são dois factores de risco importantes para o
surgimento destes problemas. Assim, descreveram-se casos de depressão, apatia, mania e psicose. A cirurgia também pode agravar a
síndroma de adição à levodopa que se vê em ocasiões. Pelo contrário, esta técnica pode melhorar as alterações do sono. Sobre a esfera cognitiva, constatou-se um agravamento da fluência verbal e,
nos doentes com mais de 69 anos, um agravamento das funções executivas. As causas destas alterações podem ser variadas e atribuíram-se à acção da estimulação sobre áreas próximas do núcleo subtalâmico, à existência de problemas cognitivos ou psiquiátricos prévios, a expectativas pouco realistas sobre esta técnica ou à incapacidade de se adaptar à situação funcional após cirurgia. Conclusão.
Ainda que estas alterações em geral não sejam graves, devem ter-se
em conta para poder indicar um tratamento adequado. [REV NEUROL 2006; 43: 218-22]
Palavras chave. Alterações cognitivas. Alterações psiquiátricas.
Doença de Parkinson. Estimulação cerebral profunda. Núcleo subtalâmico.
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REV NEUROL 2006; 43 (4): 218-222