Sobre el Angioedema Recurrente. A modo de Introducción (PDF

Angioedema recurrente: A modo de Introducción.
Dra. González-Quevedo
Sobre el Angioedema recurrente.
A modo de Introducción
Dra.Teresa González-Quevedo
Unidad de Alergología
Hospital Universitario Virgen del Rocío
Av. Manuel Siurot s/n, 41013 Sevilla.
Tel.: 955013054
Email: mariat.gonzalezquevedo.sspa@juntadeandalucia.es
Nº páginas: 6
Nº palabras: 1683
Gráficos: 1
Referencias: 25
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Angioedema recurrente: A modo de Introducción.
Dra. González-Quevedo
INTRODUCCIÓN
El equilibrio orgánico al que podríamos denominar estado de bienestar o Salud,
(definida ésta como el estado físico en el que el organismo ejerce normalmente sus
funciones) viene a ser el resultado del adecuado mantenimiento de delicados
mecanismos de regulación, organizados básicamente sobre la activación de
determinados sistemas de defensa sobre la agresión, que implican a la inmunidad innata
y a la inmunidad adaptativa del huésped
Hoy vamos a hablar de una alteración, que implica un estado de enfermedad,
congénito o adquirido, en base a la pérdida de estos equilibrios de regulación y nos
vamos a centrar específicamente, tras un repaso de causas o etiologías diversas, en el
Angioedema por déficit de una proteína o glicopéptido: el C1-Innibidor, (C1-INH)
(1) que forma parte de las proteínas inhibidoras de proteasas séricas, familia de las
serinas o serín-proteasas-inhibidoras (serín-protease- inhibitor) ó serpinas.
Para introducir el tema parece adecuado comenzar por ponernos de acuerdo en
términos de nomenclatura o denominación.
Hoy día ha quedado en completo desuso la anteriormente muy clásica
denominación de “edema angioneurótico” ya que en ninguna forma hay angio-neurosis
como mecanismo patogénico o bioquímico (2) y por otra parte parece ser que el
también antes conocido como “Edema de Quincke”, tampoco debería ser llamado así
en razón de justicia (constituyendo un no del todo merecido reconocimiento al científico
alemán que documentó el edema circunscrito -y su presencia en dos generaciones de la
misma familia- (3) que resulta primordialmente basado en la Tesis Doctoral de uno de
sus alumnos: Eugen Dinkellacker,1882, a quien no hizo referencia alguna y tampoco a
otros autores, en número de hasta 12, que había citado previamente este último).
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La comunidad científica, hoy día, parece de acuerdo en denominar la alteración
simplemente como Angioedema
La primera descripción de la alteración pudo ser la realizada por el italiano
Marcello Donati (1538-1602) en 1586 (4), en un conde que presentaba sensibilidad al
huevo. Fue más tarde descrita, como “habón gigante o urticaria gigante” por el
dermatólogo británico John Laws Milton (1820-1898) en 1876 (5), y como “edema
circunscrito” en el resumen publicado por Quincke (1882).
Es Osler en 1888 quien describe el frecuente carácter hereditario de la alteración
(6), y en 1917 se identifica la forma de herencia del angioedema familiar: autosómica
dominante (7).
El Inhibidor de C1 (C1-INH) fue descrito por Robert Graves años antes (1843)
en sus conferencias clínicas y 120 años después, en 1963, ( por Donaldson HH y Evans
RR) se descubre el déficit parcial de éste inhibidor sérico del primer componente del
complemento o C´1 esterasa como causa del Angioedema Hereditario (puesto de
manifiesto por entonces, mediante inmunoelectroforesis). Casi 30 años después, en
1990, se localiza el gen-C1-INH en el cromosoma 11 (8).
EPIDEMIOLOGIA
El Angioedema por déficit de C1-Inhibidor, pertenece a las denominadas
Enfermedades Raras, con una prevalencia calculada menor de 1:50.000 habitantes, (en
el Adquirido, alrededor de 1:100.000) sin diferencias en razón de sexo (9) (se considera
Enfermedad Rara, dentro de la Comunidad Europea a toda aquélla que afecta a menos
de 5:10.000 personas). Es un rasgo característico en estas enfermedades la
desinformación sobre especialistas o centros médicos, la falta de ayudas económicas a
la investigación y la falta por ello de medicamentos específicos para su tratamiento en la
mayoría de los casos y sobre todo falta de protocolos y consensos sobre la enfermedad.
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Afortunadamente, en los últimos 20 años, el conocimiento sobre el Angioedema
Hereditario (y con ello sobre el Adquirido) ha experimentado un enorme progreso y ha
supuesto de alguna forma un modelo a seguir en lo que respecta a la organización
necesaria para generar avances en el tratamiento de Enfermedades Raras.
Las aparentes similitudes entre esta enfermedad y ciertos procesos de base
alérgica y su inadecuado encuadre como parte integrante del “síndrome urticariaangioedema” ha llevado en el pasado a los pacientes a ser considerados como alérgicos
y susceptibles de tratamiento con antihistamínicos y corticoesteroides, totalmente
inefectivos en el caso del Angioedema Familiar no alérgico, así como en el Adquirido.
ETIOPATOGENIA
De la etiopatogenia del Angioedema recurrente conocemos hoy día que, la
activación incontrolada de distintos sistemas de regulación en cascada de proteasas
séricas por variados mecanismos posibles de defecto de inhibición en los diversos
sistemas, es la causa principal de la rotura del equilibrio homeostático en el volumen de
fluidos entre espacio celular, vascular e intersticial, favoreciendo el acúmulo de líquido
en el espacio intersticial y la consiguiente formación de edema (10).
En el Angioedema Hereditario este déficit de inhibición se produce por un
déficit cuantitativo o de actividad del C1-Inhibidor y en el Angioedema Adquirido,
puede existir de base una enfermedad linfoproliferativa de células B o bien una
enfermedad autoinmune que genera anticuerpos anti-C1-INH (11).
En otros tipos de Angioedema recurrente, podremos descubrir de base una
interferencia en el equilibrio inhibidor de los diversos sistemas de activación en cascada
de proteasas, muy a menudo a causa de drogas que causan inhibición enzimática de
alguno de estos sistemas, como es el caso de los Inhibidores de la Enzima convertidora
de la Angiotensina (IECAs) (12), o del Acido acetil-salicílico (u otros AINEs potentes
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inhibidores de la vía de la Ciclooxigenasa) siendo necesario resaltar que el mecanismo
de este tipo de angioedema, al menos en el caso de los IECAs, aunque consecuencia de
una reacción adversa a drogas, no está en ningún caso inducido por mecanismo
alérgico,
ni
paraalérgico y no responde a tratamiento con corticoides o
antihistamínicos.
A pesar de esta importante salvedad, en todos los casos podremos hallar como
punto final, una liberación y/o generación de péptidos vasoactivos desde determinadas
células (en el caso del angioedema de base alérgica, histamina) o liberados de los
componentes de activación temprana del complemento (C2-cinina en presencia de
Plasmina) y/o del sistema de contacto de la coagulación intrínseca o sistema cinina
(Bradikinina, en este caso). (13-15) (Figura 1)
PATOFISIOLOGIA
El sistema de la inflamación, y el sistema de activación del complemento, como
el sistema de la coagulación y de la fibrinolisis, constituyen sistemas estrechamente
regulados (e interrelacionados) para asegurar un adecuado equilibrio y el mantenimiento
de la homeostasis y la circulación sanguínea (16). Así mismo, todos estos sistemas,
incluido el sistema de la coagulación, forman parte de alguna forma del sistema de la
inmunidad innata del individuo.
La familia de las Serpinas
(Serín-proteasas inhibidoras),
tiene entre sus
miembros al C1-Inhibidor, así como a otras proteínas reguladoras, como la AntiTrombina III, la Alfa-1-antitripsina, el Angiotensinógeno o la alfa-2-antiplasmina. La
Plasmina también es una proteasa reguladora en estos sistemas (17) (18). Estas
proteínas inactivan sus substratos o proteínas-diana, formando con ellas complejos
estables.
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Los mecanismos diversos de regulación y de interrelación de estas proteínas no
se han podido desentrañar aún por completo, ( no podemos
explicarnos aún por
ejemplo, por qué en esta enfermedad heterocigota, ciertos familiares de pacientes ya
diagnosticados, pueden ser identificados como afectados bioquímicamente y sin
embargo no manifiestan nunca un ataque agudo).
No obstante, se ha avanzado mucho en los últimos 15 años principalmente a
partir del conocimiento del gen que codifica la proteína deficitaria en el Angioedema
Hereditario y de los ensayos clínicos puestos en marcha para intentar nuevas
terapéuticas que controlen esta enfermedad e incluso otras afines en su patofisiología
(19)
C1-Inhibidor (C1INH) es el único inhibidor que se conoce de C1r y C1s,
subcomponentes del componente 1 del complemento sérico. En estos últimos años se ha
podido dilucidar que C1INH también inhibe componentes de la vía intrínseca de la
coagulación (sistema de contacto y sistema de cininas) e incluso de la vía fibrinolítica.
El C1-INH inactiva el Factor Hageman o Factor XII de la coagulación, así como la
Kalicreína y también la Plasmina (20). La ausencia de C1-INH da lugar a la activación
en cascada del complemento desde complejo C1, C4 y C2 antes que otros inhibidores
puedan detenerla.
Cada vez parece más claro el protagonismo principal del sistema Cininas en la
formación de edema que ello desencadena (a un cierto nivel) y el incremento
locoregional de Bradikinina como causa fundamental del marcado incremento de la
permeabilidad vascular. La Bradikinina es causante de importante vasodilatación capilar
y relajación de músculo liso, así como de quimiotaxis neutrofílica, aunque podría existir
también participación de un metabolito de C2: C2-cinina, activo en presencia de
Plasmina (21) (22).
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Tanto en el edema familiar recurrente típicamente no asociado a urticaria, como
en el angioedema individual, no familiar, a menudo asociado a urticaria, podremos
hallar en el lugar de afectación un acúmulo circunscrito de líquido en el espacio
intersticial extravascular por un
marcado incremento a nivel locoregional de la
permeabilidad de capilares y vénulas postcapilares a lo largo de un determinado
territorio de la economía. Este edema se manifiesta a nivel de tejido subcutáneo y/o
submucoso, habitualmente sobre tejidos más o menos laxos, y se trata de una condición
en general autolimitada, que permanece en actividad de unas 12 a unas 72 horas, pero
que puede amenazar la vida del paciente, principalmente cuando se localiza en zona de
cuello o facial (23)
La posible progresión del edema hacia orofaringe o laringe e incluso en raras y
contadas ocasiones hasta zonas intratorácicas del árbol respiratorio, puede impedir que
una traqueostomía o una intubación logren salvar eficazmente el obstáculo, pudiendo
generar la muerte por asfixia, no demasiado infrecuente en la primera mitad del siglo
XX y aún desgraciadamente posible en nuestros días aunque escasamente frecuente
(anteriormente al tratamiento de los brotes agudos con C1-Inhibidor plasmático o a la
terapia de mantenimiento con andrógenos atenuados, la mortalidad en ataques agudos
llegaba a ser de hasta un 30%) (24).
Es de destacar por tanto que aunque vamos a hablar de una enfermedad de tan
baja prevalencia como ésta, es de nuestro interés dejar en el ánimo de la audiencia,
sobre todo de los futuros especialistas en alergología, una invitación a la reflexión
acerca de la importancia de su estudio en profundidad y los grandes avances que su
estudio ha aportado a la investigación y al conocimiento de mecanismos
fisiopatológicos implicados en enfermedades más frecuentes, como las isquémicas
cardiovasculares y en general las que implican cuadros de isquemia-reperfusión como el
ictus isquémico o alteraciones asociadas a cuadros de shock séptico (25)
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Bibliografía:
(1) Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary
angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C´1-esterase. Am J Med 1963; 35:
37 – 44.
(2) Agostoni A, Aygören-Pürsün E, Binkley KE et al. History of
angioedema from Quincke and Osler to today. Hereditary and acquired angioedema:
Problems and progress: Proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency
workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol 2004; 114 (3) Suppl: 52-3.
(3) Quincke HI. Ubre akutes umsschriebenes Hautödem (About an acute
described skin edema). Monatshe Prakt Dermatol 1882; 1:129-131
(4) Donati M. De medica historia mirabile. Mantua Osana, 1586: VII:
Cap iii: 304.
(5) Milton IL. On giant urticaria. Edinburgh Med J 1876;22: 513 – 4
(6) Osler W. Hereditary angioneurotic angioedema. Am J Med Sci 1888;
95: 362 – 7.
(7) Crowder JR, Crowder TR. Five generations of angioneurotic edema.
Arch Intern Med 1917; 20: 840 – 852.
(8) Theriault A, Whaley K, McPhaden AR, Boyd E, Connor JM.
Regional assignment of the human C1-inhibitor gene to 11q11-q13.1. Hum Genet 1990;
84: 477 – 9
(9) Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitor
deficiency: biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine (Baltimore)
1992; 71: 206 – 215.
(10) Juhlin L, Michaelson G. Vascular reactions in hereditary
angioneurotic edema. Acta Derm Venereol. 1969; 49 (1) :20 -5.
8
Angioedema recurrente: A modo de Introducción.
Dra. González-Quevedo
(11) Davis AE 3rd. Hereditary and acquired deficiencies of C1 inhibitor.
Immunodefic Rev. 1989 ;1(3):207- 226.
(12) Agostoni A, Cicardi M. Drug-induced angioedema without urticaria.
Drug Saf 2001; 24: 599 – 606.
(13) Gigli I, Mason JW, Colman RW, Austen KF. Interaction of plasma
kallikrein with the C1 inhibitor. J Immunol.1970;104 (3):574-581.
(14) Cicardi M, Bergamaschini L, Cugno M, Beretta A, Zingale LC,
Colombo M, Agostoni A. Pathogenetic and clinical aspects of C1 inhibitor deficiency.
Immunobiology. 1998;199 (2): 366 - 376.
(15) Cicardi M, Bergamaschini L, Zingale LC, Gioffre D, Agostoni A.
Idiopathic nonhistaminergic angioedema. Am J Med. 1999;106(6): 650 - 4.
(16) Han ED, McFarlane RC, Mulligan AN, Scafidi J, Davis AE 3rd.
Increased vascular permeability in C1-inhibitor deficient mice mediated by the
bradykinin type 2 receptor. J Clin Invest 2002; 109: 1057 -1063.
(17) Hadjiyannaki K, Lachmann PJ. Hereditary angio-oedema: a review
with particular reference to pathogenesis and treatment. Clin Allergy. 1971 ;1(2):221233.
(18) Donaldson VH, Rosen FS, Bing DH. Role of the second component
of complement (C2) and plasmin in kinin release in hereditary angioneurotic edema
(H.A.N.E.) plasma. Trans Assoc Am Physicians 1977; 90: 174 – 183.
(19) Caliezi C, Wuillemin WA, Zeerleder S, Redondo M, Eisele B, Hack
CE. C1-Esterase inhibitor: an anti-inflammatory agent and its potential use in the
treatment of diseases other than hereditary angioedema. Pharmacol Rev. 2000;52(1):91112.
9
Angioedema recurrente: A modo de Introducción.
Dra. González-Quevedo
(20) Kaplan AP, Ghebrehiwet B, Silverberg M, Sealey JE. The intrinsic
coagulation-kinin pathway, complement cascades, plasma renin-angiotensin system,
and their interrelationships. Crit Rev Immunol. 1981 Sep;3(1):75-93.
(21) Cullmann W, Kovary PM, Muller N, Dick W. Complement,
coagulation and fibrinolytic parameters in hereditary angioedema (HAE). Clin Exp
Immunol. 1982; 49(3): 618 - 622.
(22) Kaplan AP. Hageman factor-dependent pathways: mechanism of
initiation and bradykinin formation. Fed Proc. 1983; 42(14): 3123 - 7.
(23)
Davis AE 3rd. The pathogenesis of hereditary angioedema.
Transfus Apher Sci. 2003; 29(3): 195-203.
(24)
Donaldson VH, Rosen FS. Hereditary angioneurotic edema: a
clinical survey. Pediatrics. 1966;37(6):1017-1027.
(25) Rosen FS, Davis AE 3rd. Deficiencies of C1 inhibitor. Best Pract
Res Clin Gastroenterol. 2005; 19(2): 251- 261.
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Fig.1
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Leyenda Fig.1: Distintos sistemas de activación de proteasas séricas y sus interrelaciones. ACE, angiotensin converting enzyme. IECAs, inhibidor de la enzima
convertidora de la angiotensina. PGs, prostaglandinas. HMWK, high molecular
weight kininogen.
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