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Criterios de respuesta para linfoma
Poster no.:
S-0765
Congreso:
SERAM 2012
Tipo del póster: Presentación Electrónica Educativa
Autores:
E. Gálvez González, B. Prieto Hernández, M. Villanueva Delgado,
N. Alegre Borge, C. Bermúdez López, A. Garrote Pascual;
Salamanca/ES
Palabras clave:
Ganglios linfáticos, TC, PET-TC, Educación, Estudios
comparativos, Linfoma
DOI:
10.1594/seram2012/S-0765
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Objetivo docente
El linfoma es una patología muy prevalente la cual ha dado lugar al desarrollo de
muchas terapias. Para poder comparar la efectividad entre dichos tratamientos se han
desarrollado unos criterios por el IWG "International Working Group", que definen la
respuesta del linfoma al tratamiento.
El objetivo de este trabajo es conocer la guía estandarizada que evalúa la respuesta al
tratamiento de los linfomas.
Revisión del tema
Introducción
Estandarizar los criterios de respuesta proporciona objetivos comunes para los ensayos
clínicos, lo que permite la comparación entre estudios y facilita la identificación de las
terapias más eficaces así como su aprobación por las agencias reguladoras.
Previo a 1999 había una considerable variabilidad entre los grupos de ensayos clínicos
respecto al tamaño de un ganglio linfático normal, la frecuencia de evaluación, el
tiempo para evaluar la eficacia de la respuesta, el método usado para evaluar la
respuesta, evaluación de la respuesta prospectiva o retrospectivamente, el porcentaje
de incremento necesario para determinar progresión de la enfermedad y otros muchos
factores.
En 1999 el IWG (International Working Group) compuesto por clínicos, radiólogos y
patólogos con experiencia en la evaluación y el manejo de pacientes con linfoma no
Hodgkin, publicó una guía con criterios de evaluación de respuesta y de medidas.
Varios puntos de esta guía fueron malinterpretados, particularmente el término
"remisión completa/no confirmado" y las recomendaciones de no incluir la enfermedad
extraganglionar en los criterios de respuesta. Además en la actualidad está generalizado
el uso de la PET para el diagnóstico y seguimiento de los linfomas. Por esto ha sido
necesaria una reevaluación de los criterios descritos por el IWG que ha llevado a cabo
por el International Harmonization Proyect, el cual se ha dividido en subcomités de
criterios de respuesta, objetivos de los ensayos clínicos, imágenes, clínica y patología.
Modificaciones de los criterios del IWG
PET
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La PET-FDG ofrece una imagen funcional de la enfermedad y se utiliza en el estadiaje y
la valoración de la respuesta del tratamiento. Pero existen unas recomendaciones para
el uso de la PET dependiendo del tipo de linfoma y su avidez por la FDG y los objetivos
del ensayo clínico.
1. La PET está recomendada antes del tratamiento para determinar la extensión de la
enfermedad en los linfomas con alta avidez por la FDG y potencialmente curables como
el linfoma difuso de células B y el linfoma Hodgkin. En cambio no se recomienda para
los linfomas que aunque presentan avidez por la FDG sean incurables o tengan una
histología agresiva como el linfoma folicular o el linfoma de células del manto. Tampoco
se recomienda para aquellos linfomas con poca avidez por la FDG. Con respecto a
los objetivos del ensayo clínico, sólo se recomienda realizar PET previo al tratamiento
cuando el objetivo es determinar la tasa de respuesta.
2. Estudios han demostrado que la realización de PET tras uno o dos ciclos de
quimioterapia predice el resultado terapéutico. Pero no hay datos que demuestren una
mejoría del resultado si se cambia de tratamiento basándose en esta información, por lo
que la realización de PET en mitad del tratamiento sólo se debe realizar en los ensayos
clínicos.
3. En el postratamiento la PET se recomiendo para valorar el linfoma difuso de células
B y el linfoma Hodgkin. Sólo se recomienda en otros linfomas si se realizó PET
pretratamiento y fue positivo. En los ensayos clínicos se recomienda cuando el objetivo
es la tasa de respuesta. Hay que tener en cuenta que los cambios inflamatorios tras el
tratamiento duran 2 semanas si se ha usado quimioterapia o 2-3 meses si se ha tratado
con radiación o radio y quimioterapia, por lo que se recomienda realizar el estudio por
lo menos 3 semanas después del tratamiento aunque es preferible que sea de 6 a 8
semanas.
4. No se recomienda usar PET para la vigilancia postratamiento.
Evaluación de la médula ósea
La reevaluación de la médula ósea tras el tratamiento se utiliza para valorar la respuesta
terapéutica. Esta determinación se realiza con el estudio morfológico de la biopsia
medular. Se ha demostrado que otras técnicas como la inmunohistoquímica, la citometría
de flujo y la reacción encadena de la polimerasa, detectan enfermedad oculta, pero no
existe un protocolo para su utilización.
Las características de una médula ósea que ha respondido al tratamiento son de una
histología normal con una población clonal de células B pequeña (<2%) detectada por
citometría de flujo.
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Con la inmunohistoquímica se puede detectar enfermedad oculta en una médula ósea
morfológicamente normal, porque utiliza anticuerpos específicos (CD5, ciclina D1, CD23,
CD10, DBA44 y cadenas ligeras kappa y lambda).
Estos métodos de diagnóstico más sensibles deben ser incorporados a los ensayos
clínicos para determinar su utilidad a la hora de dirigir la terapia, pero no se recomienda
que en la práctica clínica las decisiones se basen sólo en ellos en ausencia de datos
que los corroboren en la morfología.
Medidas de los ganglios linfáticos
Se consideran nódulos linfáticos patológicos aquellos que tienen un eje mayor superior
a 1,5 cm, independientemente de su eje menor.
Si un ganglio linfático tiene un eje mayor entre 1,1 y 1,5 cm, se consideran patológicos
si su eje menor es superior a 1 cm.
Los ganglios linfáticos con eje mayor y menor inferiores o iguales a 1 cm se consideran
normales.
Enfermedad extranodal
La valoración de la enfermedad extranodal medible debe de realizarse de modo similar
que la utilizada para la enfermedad nodal. Por ejemplo en las lesiones esplénicas se
darán las medidas del eje largo y corto.
La enfermedad que es solamente valorable, como el derrame pleural, la ascitis o la
lesión ósea, se registrará como presente o ausente. Si estos hallazgos persisten tras el
tratamiento deberá confirmarse su negatividad mediante histología.
Criterios de respuesta (Table 1)
Respuesta completa
Requiere que se cumplan los siguientes criterios:
1.- Desaparición completa de toda evidencia clínica de enfermedad detectable y de los
síntomas relacionados con la enfermedad que hubiera antes del tratamiento.
2a.- Linfomas con avidez típica para FDG: En los pacientes en los que no se disponía de
PET previo al tratamiento o cuando ésta era positiva antes del tratamiento, se permite
la presencia de masa residual postratamiento de cualquier tamaño, siempre que la PET
postratamiento sea negativa.
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2b.- Linfomas con avidez variable o desconocida para FDG: En pacientes sin PET
antes del tratamiento, o cuando la PET pretratamiento era negativa, todos los ganglios
linfáticos y masas nodales deberán haber regresado a tamaño normal por TAC (# 1,5 cm
en su diámetro mayor para los que eran > 1,5 cm. antes del tratamiento). Los ganglios
linfáticos previamente afectados y que tenían tamaño entre 1,1-1,5 cm. en su eje mayor
y >1 cm en su eje menor antes del tratamiento, deberán haber disminuido su eje menor
a #1 cm después el tratamiento (Fig. 1).
3- Bazo y/o hígado: Si se consideraron aumentados de tamaño antes del tratamiento,
mediante examen físico o TAC, tras el tratamiento no deberán ser palpables y tendrán un
tamaño normal por técnicas de imagen; y los nódulos en relación con el linfoma deberán
desaparecer tras el tratamiento.
Sin embargo, la determinación de la afectación esplénica no es siempre posible
de establecer ya que un bazo de tamaño normal puede todavía tener enfermedad
linfomatosa, mientras que un bazo aumentado de tamaño puede ser debido a variación
anatómica, volumen sanguíneo, uso de factores de crecimiento hematopoyético u otras
causas distintas de linfoma.
4- Desaparición de la infiltración de médula ósea tras el tratamiento. La muestra para la
biopsia debe ser de calidad adecuada (mayor de 20 mm). Si el resultado del estudio no
es concluyente por morfología deberá ser negativo por técnicas de inmunohistoquímica.
Una muestra con resultado negativo por inmunohistoquímica pero con presencia de una
pequeña población de linfocitos clonales por citometría de flujo, se considerará respuesta
completa.
Respuesta parcial
Requiere la presencia de todos los siguientes criterios:
1.-Disminución de al menos un 50% en la suma del producto de los diámetros de hasta
seis de los ganglios linfáticos o masas ganglionares dominantes (Fig. 2).
Estos ganglios o masas a estudiar se seleccionan en base a los siguientes criterios:
ser claramente medibles en al menos 2 dimensiones perpendiculares; si fuera posible
deberían ser de regiones diferentes del cuerpo; y deberán incluir los presentes en áreas
retroperitoneal y mediastínica cuando estén afectadas.
2.- No debe haber aumento de tamaño de otros ganglios, hígado o bazo.
3.- Los nódulos esplénicos o hepáticos deben reducirse #50% en la suma del producto
de sus diámetros. En caso de un nódulo único, se deberá reducir #50% en su diámetro
transverso mayor.
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4.- Con la excepción de nódulos esplénicos o hepáticos, la afectación de otros órganos
es generalmente valorable y no debe haber enfermedad medible.
5.- La valoración de la médula ósea es irrelevante para la determinación de respuesta
parcial si fue positiva antes del tratamiento. Sin embargo, si fue positiva, se debería
especificar el tipo celular.
Los pacientes que alcanzan remisión completa clínica por los criterios anteriores, pero
con persistencia de afectación morfológica en médula ósea se considera que alcanzan
sólo respuesta parcial. Cuando la médula ósea estaba infiltrada antes del tratamiento y
se alcanza remisión completa clínica pero no se reevalúa la médula ósea postratamiento,
se considerarán en situación de remisión parcial.
6.- No evidencia de nuevo sitios de enfermedad.
7.- Linfomas con avidez típica para FDG: En pacientes en que no se disponga de
PET antes del tratamiento o si la PET era positiva antes del tratamiento, el resultado
postratamiento debe ser positivo en al menos una localización previamente afectada.
8.- Linfomas con avidez variable o no conocida para FDG: En pacientes en los que no
se disponga de PET antes del tratamiento o en aquellos en que la PET era negativa, se
utilizaran los criterios aplicables a la TAC.
En pacientes con linfoma folicular o linfoma de células del manto, la PET sólo está
indicada con una o como mucho dos masas o lesiones residuales que hayan disminuido
más del 50% en la TAC; aquellos pacientes con más de dos lesiones residuales
raramente tendrán PET negativa y deberían ser considerados respondedores parciales.
Enfermedad estable
Se define por los siguientes criterios:
1.- Cuando no alcanza criterios de remisión completa o remisión parcial, pero tampoco
reúne los criterios de enfermedad en progresión (Fig. 3).
2.- Linfomas con avidez típica para FDG: PET positiva en localizaciones anteriormente
afectadas pero sin aparición de nuevas áreas de enfermedad.
3.- Linfomas con avidez variable o no conocida para FDG: En pacientes en los que no
se disponga de PET antes del tratamiento o en aquellos en que la PET era negativa, no
debe haber cambios en el tamaño de las lesiones iniciales en la TAC postratamiento.
Recaída o progresión de la enfermedad
Se definen por los siguientes criterios:
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1.- Aparición de cualquier nueva lesión >1,5 cm en alguno de sus ejes, durante o
finalizado el tratamiento, incluso si otras lesiones han disminuido su tamaño.
El aumento de la captación de FDG en una localización previamente no afectada, sólo
se considerara recaída o progresión tras la confirmación con otra técnica.
En pacientes sin historia previa de infiltración pulmonar por linfoma, la aparición de
nuevos nódulos pulmonares por TAC sugiere generalmente benignidad. Por esto, una
decisión de tratamiento no se debe realizar únicamente en base a la PET sin la
confirmación histológica.
2.- Incremento de al menos un 50% respecto a la suma de los productos de los diámetros,
o en un ganglio sólo de forma aislada, o el tamaño de otras lesiones (Fig. 4).
Para considerar progresión de la enfermedad, un ganglio linfático con un diámetro en
su eje menor <1 cm, debería aumentar #50% y hasta un tamaño de 1,5 x 1,5 cm o >1.5
cm en su eje mayor.
3.- Incremento de al menos un 50% en el diámetro mayor de cualquier ganglio único
previamente identificado que fuera >1cm en su eje menor.
4.- La PET deberá ser positiva en linfomas con avidez típica para FDG o si la lesión fue
PET positiva antes del tratamiento, a menos que la lesión sea demasiado pequeña para
ser detectada (<1,5 cm en su eje mayor por TAC).
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Table 1: Criterios de respuesta
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Fig. 1: Mujer de 76 años con respuesta completa en un linfoma no Hogkin folicular
de bajo grado. La primera fila corresponde a cortes axiales de TC tras administración
de contraste donde se observan adenopatías cervicales, preaórticas y en cadenas
inguinales. La segunda fila es el TC de control en el que no se identifica ninguna de las
lesiones anteriores.
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Fig. 2: Varón de 51 años con respuesta parcial de un linfoma no Hodgkin folicular
grado 3ª. La primera fila corresponde a cortes axiales de TC del diagnóstico, donde se
observa una masa heterogénea abdominal que se asocia a ascitis y engrosamiento del
omento, así como adenopatías diafragmáticas. En el control postratamiento la ascitis,
el engrosamiento del omento y las adenopatías diafragmáticas han desaparecido, y la
masa ha reducido su tamaño en más del 50%.
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Fig. 3: Mujer de 17 años con enfermedad estable en un linfoma Hodgkin tratado con PET
+. En la primera fila de cortes axiales de TC se observa una masa con calcificaciones
en mediastino anterior, adenopatía calcificada hiliar derecha, lesión focal hepática y
adenopatías retroperitoneales. La segunda fila corresponde con la TC tras el tratamiento,
donde se observa una disminución del producto de la suma de sus adenopatías, pero
menor del 50%, y la lesión hepática persiste.
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Fig. 4: Mujer de 58 años con progresión de la enfermedad de un linfoma de células
grandes. La primera fila de cortes axiales de TC corresponde al diagnóstico, donde se
observa una masa axilar izquierda. Pero en la TC de control postratamiento se visualiza
un aumento mayor del 50% de esta masa axilar, con nuevas adenopatías prevasculares
y retroperitoneales, además de derrame pleural.
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Conclusiones
Es importante una correcta y estadarizada evaluación de la respuesta terapéutica de los
pacientes con linfoma, la cual debe ser incorporada en la práctica diaria del radiólogo.
Se define respuesta completa como desaparición de toda evidencia clínica de
enfermedad y de sus síntomas, respuesta parcial como reducción en al menos un 50%
de la suma de las adenopatías, enfermedad estable si no reúne criterios de remisión ni
de progresión y progresión de enfermedad como aparición de una nueva lesión mayor
de 1,5 cm o aumento en al menos un 50% la suma de las adenopatías o de cualquier
ganglio con eje corto mayor de 1 cm.
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