MEDICAMENTO QUE CONTIENE HIDROGENO.(ES2210585)

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
11 Número de publicación: 2 210 585
51 Int. Cl. : A61K 33/00
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A61P 11/00
A61P 35/00
ESPAÑA
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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA
T3
86 Número de solicitud europea: 97944778 .6
86 Fecha de presentación: 22.08.1997
87 Número de publicación de la solicitud: 0921807
87 Fecha de publicación de la solicitud: 16.06.1999
54 Título: Medicamento que contiene hidrógeno.
30 Prioridad: 27.08.1996 DE 196 34 530
07.08.1997 DE 197 34 279
45 Fecha de publicación de la mención BOPI:
01.07.2004
73 Titular/es: Messer Griesheim GmbH
Fritz-Klatte-Strasse, 6
65933 Frankfurt am Main, DE
72 Inventor/es: Eschwey, Manfred;
Krebs, Christian;
Van Bonn, Rolf y
Germann, Peter
45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:
74 Agente: Lehmann Novo, María Isabel
ES 2 210 585 T3
01.07.2004
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de
la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se
considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCIÓN
Medicamento que contiene hidrógeno.
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El invento se refiere a medicamentos que contienen hidrógeno gaseoso, a procedimientos para su preparación, y
a su utilización para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades pulmonares y de
procesos inflamatorios en el cuerpo de animales mamíferos y de seres humanos.
La utilización de mezclas gaseosas que contienen monóxido de nitrógeno para el tratamiento de una vasoconstricción pulmonar reversible y de una constricción bronquial se describe en el documento de solicitud de patente
internacional WO 92/10228-A1. La mezcla gaseosa con NO se añade a un gas para respiración.
En el sector medicinal se emplean para la anestesia gases, por ejemplo gas hilarante (N2 O) y xenón.
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No se conoce ninguna utilización de hidrógeno gaseoso como medicamento.
El invento se basa en la misión de poner a disposición un medicamento destinado al tratamiento de procesos
inflamatorios en el cuerpo.
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De un modo sorprendente, se encontró que la administración de mezclas gaseosas que contienen hidrógeno previene un quebranto para los pulmones de animales mamíferos. Además, se observa un efecto general inhibidor de las
inflamaciones o anti-inflamatorio de las mezclas gaseosas que contienen hidrógeno.
Es objeto del invento, por consiguiente, un medicamento que contiene hidrógeno gaseoso o una fuente de hidrógeno
gaseoso. El medicamento sirve para el tratamiento de animales mamíferos y seres humanos.
El concepto de hidrógeno (H) ha de entenderse en un sentido general y abarca todos los isótopos del hidrógeno,
es decir protio (P o 1 H), deuterio (D o 2 H) y tritio (T o 3 H). El hidrógeno molecular abarca por lo tanto todas las
combinaciones posibles de los isótopos del hidrógeno unos con otros, es decir P2 , PD, PT, DT, D2 y T2 .
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El hidrógeno gaseoso contiene normalmente hidrógeno molecular. El hidrógeno gaseoso consta por ejemplo de
P2 , PD o D2 o de mezclas, tales como las de P2 con PD, de PD con D2 , de P2 con D2 , de P2 con PD y con D2 ,
conteniendo el hidrógeno gaseoso (H2 ) normal más de 99% en volumen de P2 . El hidrógeno gaseoso puede contener
también hidrógeno atómico (hidrógeno en estado naciente = in statu nascendi). El hidrógeno molecular existe en las
dos formas: la de hidrógeno “orto” (con espines nucleares orientados paralelamente) y la de hidrógeno “para” (con
espines nucleares orientados anti-paralelamente). Ambas formas se encuentran en un equilibrio térmico entre ellas. Por
encima de la temperatura de 200 K se presenta una mezcla con una composición constante a base de 75% en volumen
de hidrógeno orto y 25% en volumen de hidrógeno para. El hidrógeno gaseoso con esta composición es denominado
n-hidrógeno (= hidrógeno normal).
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Los datos de contenido (p.ej., % en volumen), los datos de volumen y los datos de presión se refieren a las condiciones normales (20ºC, 1,013 bares). La unidad de ppm (partes por millón) es definida como una parte en volumen por
106 partes en volumen. El concepto de “mezcla gaseosa que contiene hidrógeno” abarca también el hidrógeno gaseoso
puro.
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El hidrógeno gaseoso se presenta en el comercio dentro de botellas de acero, p.ej. a 200 bares, o se almacena en
estado líquido (criogénico) a -253ºC dentro de recipientes altamente aislados del calor.
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El medicamento conforme al invento se puede emplear en formas diversas. El medicamento puede ser una mezcla
gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso o bien una formulación líquida (p.ej. una mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso, o hidrógeno gaseoso puro, dispersado en una emulsión grasa) o sólida (p.ej. como un gas incluido en
clatratos).
Los medicamentos líquidos se aplican de modo preferido por vía intravenosa sistémica o tópica. Los medicamentos
sólidos o los medicamentos que contienen materiales sólidos, se aplican preferiblemente por vía tópica (sobre la
superficie del cuerpo). La mezcla gaseosa puede constar por ejemplo de uno o varios gases inertes y de hidrógeno o
de uno o varios gases inertes, de oxígeno y de hidrógeno. Los gases inertes son nitrógeno y gases nobles tales como
helio, neón, argón, criptón, xenón y radón.
Los medicamentos gaseosos sirven de modo preferido para la inhalación. En el caso de los medicamentos gaseosos,
o bien el medicamento es una mezcla gaseosa respirable, p.ej. una mezcla gaseosa de hidrógeno gaseoso con 15 a 30%
en volumen de oxígeno o el medicamento se añade al gas respiratorio (gas para respiración), p.ej. como se describe en
el documento de solicitud de patente europea EP 0.621.051-A2, al que se hace referencia. Un medicamento inhalable
se prepara por ejemplo por mezclamiento de una mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso, p.ej. hidrógeno
gaseoso en un gas inerte, con aire o con un gas para respiración. Un medicamento inhalable, que contiene hidrógeno
gaseoso o una fuente de hidrógeno gaseoso, es p.ej. también un aerosol.
El medicamento o un precursor para la preparación del medicamento contiene hidrógeno gaseoso en una cantidad
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farmacológicamente eficaz. Una cantidad farmacológicamente eficaz de hidrógeno gaseoso en la mezcla gaseosa se
presenta por lo general en el intervalo de desde 1 ppm hasta 100% en volumen, de manera ventajosa en el intervalo de
desde 100 ppm hasta 80% en volumen, de manera especialmente ventajosa en el intervalo de desde 0,1% en volumen
hasta 4% en volumen, y en particular en el intervalo de desde 1 hasta 4% en volumen de hidrógeno gaseoso. El período
de tiempo para la administración de hidrógeno gaseoso, de gas purísimo o de una mezcla gaseosa o de un medicamento
que contiene hidrógeno gaseoso puede ser de breve duración, p.ej., puede extenderse a lo largo de algunos segundos,
algunos minutos o algunas horas, o de larga duración, p.ej., puede extenderse a lo largo de varios días o incluso de
varias semanas.
Para la preparación del medicamento se puede utilizar hidrógeno gaseoso puro. Por razones de seguridad o por
razones de conseguir una capacidad de dosificación más sencilla, para la preparación del medicamento se utilizan
ventajosamente mezclas gaseosas que contienen hidrógeno. Una mezcla gaseosa apropiada para la preparación del
medicamento es por ejemplo una mezcla de hidrógeno y un gas inerte, p.ej. de 0,1 a 10% en volumen de hidrógeno
en nitrógeno. Para la preparación de las mezclas gaseosas o de los medicamentos que contienen hidrógeno gaseoso,
se recomienda utilizar gases con una pureza muy alta (p.ej. hidrógeno gaseoso o nitrógeno gaseoso con una pureza
de 6,0 o más alta). Los gases de partida, las mezclas gaseosas que contienen hidrógeno gaseoso o los medicamentos
en forma gaseosa, se almacenan habitualmente en estado comprimido dentro de recipientes para gases a presión.
El almacenamiento de la mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso en un recipiente para gases a presión, es
ventajoso por cuanto que con ello resulta posible una mejor dosificación. El hidrógeno para la mezcla gaseosa que
contiene hidrógeno se puede preparar o poner a disposición también por electrólisis.
El hidrógeno gaseoso no está limitado en su acción a la fase gaseosa. De un modo correspondiente a la Ley de
Henry se disuelve físicamente en líquidos una cierta proporción del hidrógeno gaseoso. Como consecuencia de ello el
hidrógeno gaseoso es eficaz también en soluciones acuosas (p.ej. un líquido corporal).
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Además de ello, el hidrógeno gaseoso puede actuar por medio de su solubilidad en medios lipófilos. El hidrógeno
gaseoso disuelto desarrolla su efecto curativo, por ejemplo, en o junto a membranas de sistemas biológicos, entre
las que se cuentan, además de la membrana del citoplasma, también las membranas del retículo endoplasmático,
del aparato de Golgi, de los lisosomas, de la membrana nuclear, así como de las mitocondrias. Esto presenta una
importancia especial, por cuanto que en tales sistemas de membranas transcurren decisivas reacciones biológicas, que
se distinguen, entre otras cosas, por su carácter dirigido.
Junto a la posibilidad fundamental de que el medicamento conforme al invento contenga el hidrógeno gaseoso
ya en la forma de un gas, el medicamento puede contener también una fuente de hidrógeno gaseoso. En el caso de
las fuentes de hidrógeno gaseoso, el hidrógeno se presenta en una forma combinada química o físicamente, a partir
de cuyas formas se pone en libertad el hidrógeno gaseoso en el momento deseado (p.ej. compuestos que desprenden
hidrógeno, hidruros metálicos, clatratos o micropartículas).
Los medicamentos que contienen hidrógeno gaseoso sirven para el tratamiento de procesos inflamatorios en el
cuerpo, p.ej. de inflamaciones de órganos (p.ej. de los pulmones) o de inflamaciones en la piel o la mucosa. Los medicamentos que contienen hidrógeno gaseoso son apropiados en particular para el tratamiento de procesos inflamatorios
en los pulmones, esto es por regla general todos los procesos que acompañan a un efecto vasoconstrictor o constrictor
bronquial. Los medicamentos que contienen hidrógeno gaseoso, en particular los medicamentos inhalables que contienen hidrógeno gaseoso, son apropiados para el tratamiento y la prevención de las siguientes enfermedades: ARDS
(de Adult Respiratory Distress Syndrome = síndrome de angustia respiratoria de adultos), asma bronquial, COPD (de
Chronic Obstructive Pulmonary Disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica), bronquitis, neumonía, trauma
pulmonar y vasoconstricción debida a una hipoxia.
Sin estar vinculado con la constatación, de acuerdo con el nivel actual de los conocimientos el efecto farmacológico
del hidrógeno gaseoso en condiciones fisiológicas parece ser debido, entre otras razones, a que en el caso de los
procesos inflamatorios se efectúa una segregación aumentada de especies reactivas tales como radicales (de peroxinitrito, o un radical hidroxilo), que son capturados por reacción con hidrógeno gaseoso, en particular la reacción de
hidrógeno gaseoso con radicales de peroxi-nitrito e hidroxilo formados endógenamente parece ser esencial para el
efecto farmacológico del hidrógeno gaseoso.
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De modo sorprendente, se encontró un efecto tóxico de mezclas gaseosas que contienen deuterio sobre células de
tumores. Las mezclas gaseosas que contienen deuterio, es decir las mezclas gaseosas con D, D2 o PD, son apropiadas
en particular como un medicamento inhalable para el tratamiento o la prevención de un cáncer de pulmón o para
apoyar el tratamiento de un cáncer de pulmón en combinación con otros medicamentos. Para la terapia por inhalación
se puede utilizar por ejemplo un gas para respiración con 0,1 a 4% en volumen de D2 , PD o una de sus mezclas, 20 a
30% en volumen de oxígeno y nitrógeno como gas restante. Una mezcla gaseosa que contiene deuterio puede contener
también H2 . Un medicamento de este tipo reúne los favorables efectos farmacológicos de un gas que contiene deuterio
y del hidrógeno gaseoso. El medicamento puede ser, por ejemplo, un gas para respiración que tiene de 0,1 a 4% en
volumen de D2 , PD o una de sus mezclas, y de 0,1 a 4% en volumen de H2 , realizándose que el gas que contiene
deuterio y el hidrógeno gaseoso no sobrepasan en conjunto una proporción de 4% en volumen, y que tiene de 20 a
30% en volumen de oxígeno, y nitrógeno como gas restante.
Para la prevención de un cáncer de pulmón se puede utilizar por ejemplo un gas para respiración con 10 a 1.000
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ppm, en particular con 10 a 100 ppm de D2 , PD o una de sus mezclas. Por ejemplo, en el caso de grandes fumadores
se puede emplear un aparato móvil con un gas que contiene deuterio para añadirlo al gas respiratorio. Los gases para
respiración se humedecen por regla general antes de la inspiración.
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En lo que se refiere a la dosificación de hidrógeno gaseoso en correspondientes mezclas gaseosas hay que tomar en
consideración los correspondientes límites de encendido y respectivamente explosión, que se modifican dependiendo
de la cantidad del oxígeno contenido, así como de la humedad de los gases, como es conocido para un experto en la
especialidad.
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El ventajoso efecto farmacológico de las mezclas gaseosas que contienen hidrógeno se puede aplicar también en
los casos de cultivos de células, tejidos y órganos. Por ejemplo, los cultivos de células se pueden gasear con mezclas
gaseosas que contienen hidrógeno. Sin embargo, también se pueden utilizar formulaciones líquidas, gelatinosas o
sólidas que contienen hidrógeno gaseoso, o fuentes de hidrógeno gaseoso como partes constituyentes o aditivos del
medio nutritivo o de soluciones nutritivas para cultivos de células, microorganismos, tejidos u órganos.
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La recepción de oxígeno en los pulmones se puede mejorar por tratamiento con una mezcla gaseosa que contiene
hidrógeno gaseoso como medicamento.
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Mediante el pequeño tamaño molecular del hidrógeno, y las favorables propiedades para el transporte que van
aparejadas con él, que se expresan en una baja viscosidad, una alta capacidad de fluencia y de difusión, se mejoran la
respiración, en particular en el caso de oclusiones de las vías respiratorias (existencia de atelectasias), y el intercambio
de sustancias que está vinculado con ella. Sin quedarse comprometido con ello, el mejorado intercambio de sustancias
parece estar en conexión con el hecho de que las moléculas de oxígeno son conjuntamente arrastradas en la resaca (o
el tiro de aspiración) de las moléculas de hidrógeno.
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La respiración se puede aumentar aún más por adición de helio a la mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso. Una mezcla gaseosa con hidrógeno gaseoso, helio y oxígeno gaseoso sirve por lo tanto para la preparación de un
medicamento inhalable destinado al tratamiento de un intercambio perturbado de gas en los pulmones y al tratamiento de oclusiones de las vías respiratorias. Un medicamento inhalable o gas para respiración de este tipo contiene por
ejemplo de 0,1 a 4% en volumen de hidrógeno gaseoso, de 0,1 a 60% en volumen de helio, de 20 a 35% en volumen de
oxígeno y el resto nitrógeno, dando todas las proporciones en común 100% en volumen, o contiene de 0,1 a 4% en volumen de hidrógeno gaseoso, de 20 a 35% en volumen de oxígeno y el resto helio (en común 100% en volumen). Con
el fin de mejorar el intercambio de sustancias y para realizar el tratamiento de oclusiones de las vías respiratorias se
utilizan como medicamento de modo preferido mezclas gaseosas con hidrógeno gaseoso que tienen una composición
de 1 a 4% en volumen de hidrógeno gaseoso, de 1 a 50% en volumen de helio, de 20 a 30% en volumen de oxígeno y
el resto nitrógeno (en común 100% en volumen), en particular de 3 a 4% en volumen de hidrógeno gaseoso, de 10 a
50% en volumen de helio, de 20 a 30% en volumen de oxígeno y el resto nitrógeno (en común 100% en volumen) o
de 3 a 4% en volumen de hidrógeno gaseoso, de 20 a 30% en volumen de oxígeno y el resto helio (en común 100%
en volumen).
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La mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso puede contener un gas farmacológicamente eficaz, p.ej. NO
(monóxido de nitrógeno), N2 O (óxido de dinitrógeno), acetileno (etino; C2 H2 ), etileno (eteno; C2 H4 ) o monóxido de
carbono (CO). La concentración del gas farmacológicamente eficaz puede estar situada en el intervalo de 1 ppm a 99%
en volumen, de modo preferido en el intervalo de 1 ppm a 80% en volumen, y de modo especialmente preferido en el
intervalo de 1 ppm a 50% en volumen. Para medicamentos en forma gaseosa, que son pertinentes para la inhalación,
la concentración de NO o CO en la mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso está situada por lo general en el
intervalo de 1 a 1.000 ppm, de modo preferido en el intervalo de 1 a 500 ppm, y de modo especialmente preferido en
el intervalo de 50 a 400 ppm. Los componentes N2 O, etileno y acetileno pueden estar contenidos en los medicamentos
para inhalación por ejemplo en concentraciones situadas en el intervalo de 1 ppm a 80% en volumen, de modo preferido
en el intervalo de 1 ppm a 50% en volumen, y de modo especialmente preferido en el intervalo de 1 ppm a 2,5% en
volumen.
De modo sorprendente, se encontró que las mezclas gaseosas con hidrógeno gaseoso y NO no solamente se complementan ventajosamente en cuanto a su efecto, sino que adicionalmente se aumenta el efecto del NO en la terapia
por inhalación de enfermedades pulmonares. Como gas farmacológicamente eficaz para la adición a una mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso se prefiere por lo tanto especialmente NO. El efecto farmacológico del NO, que
también se forma endógenamente, está descrito en la cita de “Nüssler, A.K.; PZ, Nº 2, anualidad 141º, edición del
11.1.1996; páginas 11-20”, a la que se hace referencia. El NO empleado procede por lo general de una mezcla gaseosa
como fuente de NO, que es obtenible en el comercio p.ej. como una mezcla de 900 ppm de NO en nitrógeno (para
finalidades medicinales) dentro de botellas para gas a presión.
Como fuente de NO son apropiadas también sustancias que entregan NO (donantes de NO), p.ej. S-nitroso-N-acetil-penicilamina, S-nitroso-cisteína, nitroprusiato, nitroguanidina, trinitrato de glicerilo, nitrito de isoamilo, un nitrito
inorgánico, una azida e hidroxil-aminas.
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Las mezclas gaseosas que contienen hidrógeno gaseoso con NO o con una fuente de NO sirven para la preparación
de un medicamento destinado al tratamiento de vasoconstricciones pulmonares reversibles e irreversibles (contracción
espasmódica de vasos pulmonares), de una constricción bronquial (estrechamiento espasmódico de los bronquios)
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y de procesos inflamatorios de los pulmones, en particular para el tratamiento o la prevención de las enfermedades
neumonía (inflamación pulmonar), trauma pulmonar, asma bronquial, ARDS (pulmón conmocionado grave, de Adult
Respiratory Distress Syndrome = síndrome de angustia respiratoria aguda), PPHN (alta presión congénita en la zona
de la corriente pulmonar arterial; de Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn = hipertensión pulmonar
persistente del recién nacido), COPD (de Chronic Obstructive Pulmonary Disease = enfermedad pulmonar obstructiva
crónica), bronquitis (inflamación de los bronquios), vasoconstricción debida a una hipoxia (contracción espasmódica
de vasos por defecto de oxígeno), embolia grasa en los pulmones (obstrucción de las arterias pulmonares), edema pulmonar agudo (inclusión aguda de líquido en los pulmones), enfermedad aguda de las alturas (en inglés acute mountain
sickness = mal agudo de la montaña), hipertensión pulmonar aumentada después de intervenciones quirúrgicas en
el corazón (en inglés postcardiac surgery acute pulmonary hypertension), síndrome de aspiración del recién nacido
(en inglés perinatal aspiration syndrome), enfermedad de la membrana hialina (en inglés hyaline membrane disease),
embolia pulmonar aguda (en inglés acute pulmonary thromboembolism), reacciones a heparina y protamina, sepsis,
ataque de asma (en latín status asthmaticus), abastecimiento insuficiente de oxígeno (hipoxia), hipertensión pulmonar
crónica (en inglés chronic pulmonary hypertension), desarrollo defectuoso de los pulmones y los bronquios (en inglés
bronchopulmonary dysplasia = displasia broncopulmonar), embolia pulmonar crónica (en inglés chronic pulmonary
thromboembolism), hipertensión pulmonar idiopática o primaria (en inglés idiopathic pulmonary hypertension o primary pulmonary hypertension) o abastecimiento insuficiente crónico de oxígeno (hipoxia crónica).
En vez de la administración simultánea de hidrógeno gaseoso y NO en una mezcla gaseosa en el caso de la terapia
por inhalación, puede ser ventajosa una administración por separado de hidrógeno gaseoso y de NO. Por ejemplo,
un gas que contiene hidrógeno gaseoso y un gas que contiene NO se pueden dosificar, independientemente uno de
otro, en un gas para respiración, lo cual hace posible una dosificación de los gases individuales, adaptada en cada caso
terapéuticamente, durante la evolución del tratamiento en el curso del tiempo. Dependiendo de cual sea la reacción del
cuerpo de un paciente, se pueden hacer variar por lo tanto la cantidad de hidrógeno gaseoso y la cantidad de NO.
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En lo que se refiere a las combinaciones cronológicas de la administración de una mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso y de un gas que contiene NO o de una fuente de NO inhalable, se pueden emplear fundamentalmente
todas las combinaciones.
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Así, por ejemplo, se puede aportar primeramente NO al gas para respiración y tan sólo después de ello hidrógeno
gaseoso, o en orden inverso.
En lo sucesivo, por los conceptos de “mezclas gaseosas con un contenido de hidrógeno gaseoso” o bien de mezclas
gaseosas o composiciones “con un contenido de hidrógeno gaseoso”, que contienen hidrógeno gaseoso (puro o en
mezcla), hidrógeno gaseoso y NO, o hidrógeno gaseoso y un gas farmacológicamente eficaz.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas líquidas (medicamentos), la mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso se puede disolver o dispersar en una fase acuosa bajo la presión normal o bajo una presión más alta.
La fase acuosa puede contener azúcares, azúcar-alcoholes, dextrosa, dextranos, polisacáridos (p.ej. almidones, celulosa, amilosa, pectina, agar), polisacáridos derivatizados (p.ej. metil-celulosa), proteínas (p.ej. una albúmina), agentes
tensioactivos y/o sales. En los documentos EP 0122624-A1 y EP 0123235-A1, a los que se hace referencia, se describen composiciones acuosas, que contienen gases. La viscosidad de la fase acuosa se puede ajustar mediante aditivos
(p.ej. un poli(etilen-glicol), metil-celulosa, etc.). La fase acuosa es apropiada de modo preferido para la infusión y
cumple las condiciones fisiológicas (soluciones isotónicas).; también se pueden utilizar composiciones acuosas con
hidratos de carbono (p.ej. azúcares, polisacáridos) y/o una proteína o mezclas de proteínas (p.ej., una albúmina) para
la preparación de microburbujitas (en inglés microbubbles) con un contenido de hidrógeno gaseoso. La preparación
de microburbujitas que contienen gases se describe en el documento WO 96/38181-A1, al que se hace referencia. Se
obtienen, por ejemplo, composiciones acuosas con microburbujitas que tienen un contenido de hidrógeno gaseoso,
mediante tratamiento con ultrasonidos de una solución de 1 parte de una solución acuosa con 5% en peso de albúmina
humana y 3 partes de una solución con 5% en peso de dextrosa bajo una atmósfera con un contenido de hidrógeno
gaseoso. Las microburbujitas que contienen gases tienen por lo general un diámetro de 1 a 10 micrómetros.
La preparación de microgotitas (en inglés microdroplets) que contienen gases se describe en el documento de
patente de los EE.UU. US 4622219, al que se hace referencia.
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Las composiciones farmacéuticas líquidas o gelatinosas se pueden preparar también disolviendo o dispersando la
mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso en una fase lipófila bajo la presión normal, o de modo preferido bajo
una presión más alta.
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La fase lipófila contiene como constituyentes lipófilos un alcano o una mezcla de alcanos (p.ej. heptano, alcanos
superiores, un aceite mineral), aceites vegetales o animales (p.ej. aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de
soja, aceite de cardo, aceite de pescado), éteres (p.ej. dipropil-éter, dibutil-éter), éteres (p.ej. ésteres de cadena larga o
ésteres hidrófobos), siliconas, compuestos de carbono y flúor (p.ej. perfluoro-poliéteres, perfluoro-decalina, perfluorotripropil-amina, perfluorometil-adamantano, sustancias sustitutivas de sangre, perfluoro-bromo-alquil-éteres, perfluoro-hexil-éteres, perfluoro-butil-eteno, perfluoro-isopropil-hexil-eteno, bromuro de perfluoro-octilo, las clases generales de perfluoro-alquil-éteres, perfluoro-alquil-alquenos, perfluoro-alquil-aril-éteres, perfluoro-alquil-aril-alquenos,
perfluoro-aril-éteres, perfluoro-aril-alquenos), uno o varios lípidos (p.ej., hidrocarburos tales como tricontano, escualeno, carotinoides; alcoholes tales como alcoholes cerosos, retinol, colesterol; éteres, ácidos carboxílicos tales como
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ácidos grasos; ésteres (grasas neutras, mono-, di-, tri-acil-gliceroles, ceras, ésteres de ácido esteárico); amidas (ceramidas); glicolípidos o fosfolípidos (p.ej., fosfatidil-colina, fosfatidil-etanolamina, fosfatidil-serina, fosfatidil-glicerol,
fosfatidil-inositol o lecitina). La fase lipófila puede contener en particular liposomas, o puede constar de liposomas.
La fase lipófila contiene de modo preferido un agente tensioactivo. La fase lipófila que contiene hidrógeno gaseoso
se puede emplear directamente como medicamento o se puede mezclar con una fase hidrófila (formación de una dispersión, emulsión o suspensión). La fase hidrófila puede contener agua y/o un disolvente hidrófilo tal como etanol,
glicerol, o un poli(etilen-glicol). La emulsión contiene de modo preferido uno o varios agentes tensioactivos y/o uno
o varios emulsionantes. Apropiados emulsionantes son p.ej. fosfátidos de soja, gelatinas o un fosfátido de huevo. Las
emulsiones o suspensiones contienen p.ej. de 10 a 30% en peso de una fase lipófila. Apropiadas emulsiones grasas
se pueden obtener comercialmente, p.ej. de la entidad Pharmacia & Upjohn, Erlangen, los productos Intralipid®10
(100 g de aceite de soja, 6 g de fosfatidil-colina, 22 g de glicerol, y hasta 1.000 ml de agua) e Intralipid®20 (200 g de
aceite de soja, 12 g de fosfatidil-colina, 22 g de glicerol, y hasta 1.000 ml de agua). Las mezclas a base de una fase
lipófila y una fase hidrófila (p.ej., una emulsión grasa) son provistas del gas, por ejemplo haciendo pasar o burbujear
el gas a través de la mezcla a la presión normal o a una presión más alta (p.ej. 1-300 bares) a una temperatura de por
ejemplo 0ºC a 50ºC. De modo preferido, la mezcla que contiene hidrógeno gaseoso se prepara dentro de un autoclave
a alta presión mediante reunión de la mezcla y del gas a una presión de 100 a 300 bares. También se puede cargar,
en primer lugar, la fase lipófila con una mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso y luego se puede efectuar el
mezclamiento con la fase hidrófila.
Las composiciones farmacéuticas líquidas o gelatinosas pueden ser liposomas con un contenido de hidrógeno gaseoso o líquidos que contienen liposomas con un contenido de hidrógeno gaseoso. Los liposomas con un contenido de
hidrógeno gaseoso se pueden preparar de acuerdo con métodos usuales. La preparación de liposomas con un contenido
de gases se describe en el documento US 5334381, al que se hace referencia. Las composiciones farmacéuticas con
liposomas que contienen hidrógeno gaseoso se emplean por lo general como medicamentos inyectables. También se
pueden preparar pomadas con liposomas que contienen hidrógeno gaseoso. Las pomadas se emplean por ejemplo por
vía externa.
Para la preparación de soluciones o emulsiones, en particular liposomas, con un contenido de hidrógeno gaseoso,
se pueden emplear métodos usuales tales como procedimientos de ultrasonidos o procedimientos mecánicos de homogeneización. Como aparato de homogeneización se puede utilizar por ejemplo el aparato Ultra-Turrax® de la entidad
Jahnke & Kunkel. También se pueden preparar composiciones líquidas con un contenido de hidrógeno gaseoso haciendo burbujear a través del líquido (p.ej. con un cuerpo sinterizado para distribución fina en una botella para lavado
de gases). La carga con un gas que contiene hidrógeno gaseoso se efectúa preferiblemente bajo presión.
Las composiciones farmacéuticas líquidas o gelatinosas pueden contener micropartículas con un contenido de hidrógeno gaseoso. Las micropartículas tienen por lo general un diámetro de partículas de 0,1 a 40 micrómetros. Las
micropartículas están constituidas por ejemplo a base de polímeros y contienen el gas dentro de una envoltura polimérica. Los polímeros son de modo preferido biodegradables. Son polímeros apropiados, por ejemplo, homo-polialdehídos
o co-polialdehídos con unos pesos moleculares comprendidos en el intervalo de 1.000 a 12.000 dalton. Son monómeros apropiados, p.ej., aldehídos insaturados en alfa, beta tales como acroleína y aldehído glutárico. Las funciones de
aldehído (grupos formilo) de las micropartículas son apropiadas, directamente o después de una transformación en
otros grupos funcionales (p.ej. en un grupo hidroxi o carboxilo), para la derivatización con los más diferentes agentes
de acoplamiento, p.ej. hidroxil-amina, tris(hidroximetil)amino-metano, ácido 3-amino-1-propano-sulfónico, hidrocloruro de D-glucosamina, amino-manitol, urea, albúmina humana, hidrazina, péptidos, proteínas, poli(glicol-aminas),
amino-poli-alcoholes (p.ej. HO-PEG-NH2 o NH2 -PEG-NH2 ; PEG: poli(etilen-glicol)) o compuestos que contienen
grupos de ácidos (p.ej. PEG - engarzador - ácido glutámico, PEG - engarzador - DTPA o PEG – engarzador - EDTA;
PEG: poli(etilen-glicol)). Los grupos PEG tienen por regla general un peso molecular situado por debajo de 100.000
dalton, de modo preferido por debajo de 40.000 dalton. La producción y la formulación de micropartículas que contienen gases se describen en el documento de patente europea EP 0.441.468 - B1, al que se hace referencia con esto. Las
micropartículas que contienen hidrógeno gaseoso se pueden emplear en las más diferentes formulaciones galénicas
(p.ej. 50 mg de micropartículas que contienen hidrógeno gaseoso, 860 mg de cloruro de sodio, y hasta 100 ml de
agua). Las composiciones farmacéuticas contienen por ejemplo de 0,1 microgramos a 100 mg de micropartículas / ml,
de modo preferido de 10 microgramos a 10 mg de micropartículas / ml.
Se emplean cuerpos cavitados o clatratos de gases como agentes de contraste por ultrasonidos. Su preparación
se describe p.ej. en el documento EP 0.357.163-A1, al que se hace referencia. Las composiciones farmacéuticas
con cuerpos cavitados o clatratos de mezclas gaseosas que contienen hidrógeno gaseoso constan por ejemplo de
hidroquinona, urea o tiourea como la denominada molécula hospedadora (sustancia hospedadora) e hidrógeno gaseoso
como la molécula huésped. La preparación de los clatratos se efectúa por lo general con soluciones de la sustancia
hospedadora en un disolvente, siendo llevada la solución caliente (p.ej. a 60, 70ºC o a una temperatura más alta,
dependiendo de la sustancia hospedadora) dentro de un autoclave a alta presión y siendo alimentada la solución con el
gas que contiene hidrógeno a una alta presión (p.ej. de 150 a 300 bar).
El autoclave a alta presión se regula térmicamente (atempera) luego habitualmente durante algún tiempo (p.ej.
a 80ºC durante 2 horas). A continuación de esto, el autoclave a alta presión se enfría gradualmente (p.ej. durante 5
días). Los cristales precipitados se separan seguidamente y por lo general se lavan con el disolvente. El tamaño de
granos de los cristales se puede hacer variar mediante las condiciones de su producción o mediante procedimientos
mecánicos de desmenuzamiento de partículas. Los clatratos cristalinos se pueden revestir con sustancias auxiliares
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hidrófilas, lipófilas o anfífilas. Para su aplicación, los clatratos se recogen (suspenden) ventajosamente en un sistema
acuoso estéril junto con aditivos para el ajuste de la viscosidad, de la tensión superficial, del valor del pH y de la
presión osmótica. Para la hidroquinona como sustancia hospedadora es adecuado por ejemplo un sistema acuoso con
la siguiente composición: 1% de una solución de gelatina, 1% de una solución de albúmina, 10% de una solución
de glicerol, 15% de una solución de propilen-glicol, mezclas de colato de sodio y fosfatidil-colina en agua, 0,01-1%
de una dispersión (acuosa) de fosfatidil-colina, 1% de metil-celulosa, 1-2% de una solución de dextrano, 1% de una
solución de agar, 2% de una solución de un Tween (Tween 80) y 1% de goma arábiga.
Mediante la disolución del clatrato se pone en libertad el gas contenido. La velocidad de la liberación del gas es
dependiente, entre otros factores, de la sustancia hospedadora, del tamaño de granos y del sistema acuoso utilizado,
y se puede ajustar dentro de amplios límites. Con ayuda de los clatratos se pueden obtener por una vía sencilla
formulaciones farmacéuticas inyectables, que contienen hidrógeno gaseoso.
10 mg del complejo de hidroquinona y H2 (complejo 3:1) ponen en libertad por ejemplo en total en torno a 0,03
mg de H2 .
Los medicamentos que contienen hidrógeno gaseoso (p.ej. con o sin NO, CO, N2 O, acetileno o etileno) se utilizan,
entre otras conformaciones, en forma de supositorios, pomadas, soluciones, dispersiones, emulsiones, microgotitas
(en inglés microdroplets), microburbujitas (en inglés microbubbles), liposomas, micropartículas, aerosoles, espumas,
medios en forma de partículas, píldoras, pastillas, cápsulas, microcápsulas, tipos de gomas de mascar, en soportes (en
inglés carrier) o como parte constituyente de un apósito.
Los medicamentos en forma gaseosa se pueden aplicar superficialmente (por vía tópica) p.ej. con recipientes en
forma de campana.
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Ejemplo
Respiración con hidrógeno gaseoso para la profilaxis
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En un ensayo con corderos se investigó el efecto profiláctico del hidrógeno gaseoso en un gas para respiración. Un
fracaso pulmonar (ARDS) artificial se provocó mediante ácido oleico. El gas para respiración normal constaba de 50%
en volumen de oxígeno, y de nitrógeno como resto. El gas para respiración que contenía hidrógeno gaseoso era una
mezcla gaseosa a base de 50% en volumen de oxígeno, 3,6% de hidrógeno gaseoso y el resto nitrógeno. El gas para
respiración se administró mediante un aparato de respiración artificial; en este caso se mantuvo la FiO2 constantemente
= 0,5 (FiO2 : en inglés fraction of inspiratory oxygen = fracción de oxígeno inspirado) (es posible una variación con
progresión continua de la proporción de oxígeno de 21-100%).
Los animales fueron equipados instrumentalmente 2 días antes del experimento, es decir, se emplearon, mediando
narcosis, catéteres venosos centrales para la administración de medicamentos y líquidos, así como para la vigilancia
(en inglés monitoring) invasiva. La vigilancia invasiva comprendía una medición del caudal volumétrico del corazón
(rendimiento de bombeo del corazón en l/min, abreviadamente designado como CO), mediante un catéter de SwanGanz, que trabaja según el principio de la termodilución; una medición de la presión en la vena cava superior delante
de la aurícula derecha, de la arteria pulmonar y de una arteria periférica. La determinación del contenido de agua en los
pulmones se efectuó mediante una sonda de fibra óptica en la arteria femoral (COLD, de la entidad Pulsion, Munich,
Alemania).
Durante el experimento, los animales en ensayo fueron anestesiados con un narcótico para inhalación (isofluran)
mediando inducción de la narcosis controlada mediante la presión (Servo SV 900, Siemens, Alemania).
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A través de un denominado mezclador de gases a disco, que normalmente se utiliza para la anestesia con N2 O, la
mezcla gaseosa con 3,5% en volumen de H2 y el resto nitrógeno (en una botella de gas a presión, de Messer Griesheim)
se llevó al circuito de respiración del animal en ensayo. A través del factor de conversión por cálculo a densidades
así como a través de una escala colocada externamente junto al mezclador de gases a disco, se podía aplicar una
concentración exacta de H2 . Se vigilaron las concentraciones de H2 del gas de inspiración (gas inspirado) y del gas de
espiración (gas espirado). Como aparatos de medición de H2 utilizaron aparatos de medición electrosensoriales (de la
entidad Compur) y aparatos de medición que trabajan según el principio de conductibilidad del calor (Hydros, de la
entidad Rosemount). Los parámetros de respiración ya no se regularon durante el tratamiento, una vez que se hubieron
fijado las especificaciones de valores.
El tratamiento con un gas para respiración que contenía hidrógeno gaseoso duró 60 minutos. Después de ello se
provocó el fracaso pulmonar con ácido oleico (véase la cita de: Clinical Lessons from the Oleic Acid Model of Acute
Lung Injury [Lecciones clínicas obtenidas a partir del modelo de lesión pulmonar aguda provocada con ácido oleico],
Daniel P. Schuster, Am. J. Respir. Crit. Care Med., volumen 149, 1994, páginas 245-260).
Los resultados están recopilados en la tabla.
Tabla: Resultados de medición en el caso de un tratamiento profiláctico con hidrógeno gaseoso antes de la provo7
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cación de un fracaso pulmonar artificial en un cordero y en un cordero con fracaso pulmonar inducido sin tratamiento
con hidrógeno gaseoso en comparación con los valores iniciales de ARDS de los corderos.
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(Significan: paO2: presión parcial de oxígeno (en inglés partial oxygen pressure) en el gas para respiración; paCO2:
presión parcial de dióxido de carbono (en inglés partial carbon dioxide pressure) en el gas para respiración; SaO2:
saturación con oxígeno (en inglés saturation of oxygen) en la sangre; PAPmedia: presión arterial pulmonar media (en
inglés mean pulmonary arterial pressure); CO: rendimiento de bombeo del corazón (en inglés cardiac output);
los valores numéricos provistos de un signo son desviaciones relativas, los valores numéricos puestos entre parentesis son valores absolutos)
Parámetro
Valores iniciales de
ARDS después de
administración de
ácido oleico
Cordero con tratamiento
previo con H2 y un
ARDS inducido
Cordero sin tratamiento
previo con H2 y con un
ARDS inducido
paO2 / mm de Hg
(54)
+20 (65)
+12 (60)
paCO2 / mm de Hg
(48)
-10 (43)
-5 (46)
paO2 / paCO2
(134)
+50 (201)
+35 (187)
SaO2 / %
(78)
+15 (90)
+8 (84)
(32,5)
+18 (34)
+20 (39)
Agua en los pulmones / ml/kg
(15)
-6 (14)
+/- 0 (15)
PAPmedio / mm de Hg
(15)
+5 (14)
-8 (14)
CO / l/min
(4,5)
+3 (4,5)
’15 (3,8)
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Caudal linfático / ml/h
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Sobre la base de los resultados reseñados en la tabla, se puede sacar la conclusión, acerca del tratamiento con
hidrógeno gaseoso, de la existencia de un efecto protector en el caso de un quebranto de los pulmones, provocado por
ácido oleico. La aplicación de ácido oleico conduce, a través de la activación de diferentes mediadores de inflamación,
a una liberación de radicales de oxígeno, que conducen a un daño tisular tóxico del tejido pulmonar. Mediante este
quebranto de la barrera celular se llega a una inclusión aumentada en los tejidos intersticial y alveolar de los pulmones,
lo cual conduce a una grave perturbación del intercambio de gases. Los resultados de los ensayos muestran para el
tratamiento con hidrógeno gaseoso una reducción de la perturbación del intercambio de gases y un aumento del caudal
linfático así como una disminución del agua en los pulmones, lo cual habla en favor de una protección de la barrera
celular.
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REIVINDICACIONES
1. Medicamento, que contiene hidrógeno gaseoso o una fuente de hidrógeno gaseoso.
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2. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se presenta en forma gaseosa, líquida,
gelatinosa o sólida.
3. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el hidrógeno gaseoso contiene uno
o varios de los isótopos del hidrógeno protio, deuterio o tritio.
4. Medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, que contiene monóxido de nitrógeno, monóxido
de carbono, óxido de dinitrógeno, acetileno o etileno.
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5. Medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene una mezcla gaseosa con un contenido de hidrógeno gaseoso con 1 ppm (v/v = volumen/volumen) hasta 99% en volumen de monóxido de nitrógeno,
monóxido de carbono, óxido de dinitrógeno, acetileno o etileno.
6. Medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el medicamento con
un contenido de hidrógeno gaseoso se utiliza como gas inhalable, en forma de supositorios, pomadas, soluciones,
dispersiones, emulsiones, microgotitas, microburbujitas, liposomas, micropartículas, aerosoles, espumas, medios en
forma de partículas, píldoras, pastillas, cápsulas, microcápsulas, tipos de gomas de mascar, en soportes o como parte
constituyente de un apósito.
7. Medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se contienen en el medicamento microgotitas, microburbujitas, liposomas, micropartículas o clatratos que tienen un contenido de hidrógeno
gaseoso o que contienen hidrógeno gaseoso y uno o varios de los gases monóxido de nitrógeno, monóxido de carbono,
óxido de dinitrógeno, acetileno o etileno.
8. Utilización de una composición o mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de ARDS (de Adult Respiratory Distress Syndrome = síndrome
de angustia respiratoria de adultos), asma bronquial, COPD (de Chronic Obstructive Pulmonary Disease = enfermedad
pulmonar obstructiva crónica), bronquitis, neumonía, trauma pulmonar, vasoconstricción debida a una hipoxia, o al
tratamiento de oclusiones de las vías respiratorias (atelectasias) o de procesos inflamatorios.
9. Utilización de una composición o mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso y monóxido de nitrógeno
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una vasoconstricción pulmonar,
de una constricción bronquial u de oclusiones de las vías respiratorias.
10. Utilización de una composición o mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso y monóxido de nitrógeno
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de vasoconstricciones pulmonares reversibles e irreversibles (contracción espasmódica de vasos pulmonares), de una constricción bronquial (estrechamiento espasmódico
de los bronquios) y de procesos inflamatorios de los pulmones.
11. Utilización de una composición o mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso y monóxido de nitrógeno
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de las enfermedades neumonía (inflamación pulmonar), trauma pulmonar, asma bronquial, ARDS (pulmón conmocionado grave, de Adult Respiratory
Distress Syndrome = síndrome de angustia respiratoria aguda), PPHN (alta presión congénita en la zona de la corriente pulmonar arterial; de Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn = hipertensión pulmonar persistente del
recién nacido), COPD (de Chronic Obstructive Pulmonary Disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica), bronquitis (inflamación de los bronquios), vasoconstricción debida a una hipoxia (contracción espasmódica de vasos por
defecto de oxígeno), embolia grasa en los pulmones (obstrucción de las arterias pulmonares), edema pulmonar agudo
(inclusión aguda de líquido en los pulmones), enfermedad aguda de las alturas (en inglés acute mountain sickness
= mal agudo de la montaña), hipertensión pulmonar aumentada después de intervenciones quirúrgicas en el corazón
(en inglés postcardiac surgery acute pulmonary hypertension), síndrome de aspiración del recién nacido (en inglés
perinatal aspiration syndrome), enfermedad de la membrana hialina (en inglés hyaline membrane disease), embolia
pulmonar aguda (en inglés acute pulmonary thromboembolism), reacciones a heparina y protamina, sepsis, ataque
de asma (en latín status asthmaticus), abastecimiento insuficiente de oxígeno (hipoxia), hipertensión pulmonar crónica (en inglés chronic pulmonary hypertension), desarrollo defectuoso de los pulmones y los bronquios (en inglés
bronchopulmonary dysplasia = displasia broncopulmonar), embolia pulmonar crónica (en inglés chronic pulmonary
thromboembolism), hipertensión pulmonar idiopática o primaria (en inglés idiopathic pulmonary hypertension o primary pulmonary hypertension) o abastecimiento insuficiente crónico de oxígeno (hipoxia crónica).
12. Utilización de una mezcla gaseosa que contiene deuterio para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento o a la prevención de un cáncer.
13. Utilización de una mezcla gaseosa que contiene deuterio para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento o a la prevención de un cáncer de pulmón.
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14. Utilización de una mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso para el gaseo de cultivos celulares.
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15. Utilización de una mezcla gaseosa que contiene hidrógeno gaseoso o de una composición que contiene hidrógeno gaseoso para la preparación de un medicamento destinado a disminuir la concentración de peroxi-nitrito o de
radicales hidroxilo en el cuerpo de animales mamíferos o de seres humanos.
16. Utilización de una mezcla gaseosa con hidrógeno gaseoso, helio y oxígeno gaseoso para la preparación de un
medicamento inhalable destinado al tratamiento de un intercambio perturbado en los pulmones y al tratamiento de
oclusiones de las vías respiratorias.
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17. Utilización de un líquido con un contenido de hidratos de carbono, de lípidos, de péptidos o de proteínas para
la preparación de un medicamento que contiene hidrógeno gaseoso.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la
Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del
Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas
antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran
protección a productos químicos y farmacéuticos como tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva.
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