Neuroimagen funcional en el diagnóstico de pacientes con
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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;33(4):215–226 Colaboración especial Neuroimagen funcional en el diagnóstico de pacientes con síndrome parkinsoniano: actualización y recomendaciones para el uso clínico夽 J. Arbizu a,∗ , M.R. Luquin b , J. Abella c , R. de la Fuente-Fernández c , R. Fernandez-Torrón d , D. García-Solís e , P. Garrastachu f , J.M. Jiménez-Hoyuela g , M. Llaneza c , F. Lomeña h , C. Lorenzo-Bosquet i , M.J. Martí j , J.C. Martinez-Castrillo k , P. Mir l , M. Mitjavila m , J. Ruiz-Martínez n y L. Vela o a Grupo de Trabajo de Neuroimagen de la SEMNIM, Servicio de Medicina Nuclear, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España Grupo de Trastornos del Movimiento de la SEN, Departamento de Neurología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España Servicio de Neurología, Hospital A, Marcide, Ferrol, España d Servicio de Neurología, Hospital Universitario Donostia, Área de Neurociencias, Instituto de Investigación Biodonostia, CIBERNED, San Sebastián, España e Servicio de Medicina Nuclear, UDIM, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Sevilla, España f Servicio de Medicina Nuclear, Hospital San Pedro, CIBIR, Logroño, España g Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga, España h Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Clinic, Barcelona, España i Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Vall d′ Hebron, CETIR-ERESA, Unitat Teknon, Barcelona, España j Unidad de Parkinson y Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, ICN, CIBERNET, Hospital Clinic, Barcelona, España k Servicio de Neurología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, España l Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología y Neurofisiología Clínica, Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), Hospital Universitario Virgen del Rocío, Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Sevilla, España m Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid, España n Unidad de Parkinson y otros Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital Universitario Donostia, CIBERNED, Instituto de Salud Carlos III, San Sebastián (Guipúzcoa), España o Servicio de Neurología, Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Alcorcón, España b c información del artículo r e s u m e n Historia del artículo: Recibido el 18 de enero de 2014 Aceptado el 4 de febrero de 2014 Las técnicas de neuroimagen funcional se han utilizado tradicionalmente en la investigación de los pacientes que presentan un síndrome parkinsoniano. Sin embargo, la aparición de radiofármacos comerciales junto a la disponibilidad de equipos de tomografía por emisión de fotón único (SPECT) y más recientemente de la tomografía por emisión de positrones (PET), han permitido su empleo rutinario en la práctica clínica. Precisamente el desarrollo y grado de evidencia clínica alcanzado por los biomarcadores de neuroimagen durante las 2 últimas décadas ha conllevado que progresivamente se estén incluyendo en los criterios clínicos de diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas que cursan con un síndrome parkinsoniano. No obstante, la diversidad de radiofármacos que permiten evaluar la funcionalidad de las vías anatómicas involucradas en la neurodegeneración presente en los diferentes síndromes parkinsonianos (vía nigroestriatal dopaminérgica, actividad neuronal de los ganglios basales y la corteza, inervación simpática miocárdica), junto a las técnicas de neuroimagen (gammagrafía, SPECT y PET) han originado cierta controversia con respecto a la indicación de las pruebas de neuroimagen como exploración complementaria. En esta revisión realizada por un panel de expertos en medicina nuclear y neurología se analizan las técnicas de neuroimagen funcional disponibles haciendo especial énfasis en las consideraciones prácticas del diagnóstico de pacientes con un síndrome parkinsoniano de origen incierto y la valoración de la progresión de la enfermedad de Parkinson. © 2014 Elsevier España, S.L. y SEMNIM. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Enfermedad de Parkinson Parkinsonismo Gammagrafía SPECT PET Diagnóstico diferencial Functional neuroimaging in the diagnosis of patients with parkinsonism: Update and recommendations for clinical use a b s t r a c t Keywords: Parkinson’s disease Parkinsonism Scintigraphy SPECT PET Differential diagnosis Functional Neuroimaging has been traditionally used in research for patients with different parkinsonian syndromes. However, the emergence of commercial radiotracers together with the availability of single photon emission computed tomography (SPECT) and, more recently, positron emission tomography (PET) have made them available for clinical practice. Particularly, the development of clinical evidence achieved by functional neuroimaging techniques over the past two decades have motivated a progressive inclusion of several biomarkers in the clinical diagnostic criteria for neurodegenerative diseases 夽 Este documento de consenso cuenta con el aval científico de la Sociedad Española de Neurología (SEN) y de la Sociedad de Medicina Nuclear e Imagen Molecular (SEMNIM). Javier Arbizu y M. Rosario Luquin han colaborado de forma similar en la elaboración de este trabajo y deben de considerarse primeros autores. ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: jarbizu@unav.es (J. Arbizu). 2253-654X/$ – see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. y SEMNIM. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2014.02.001 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 216 J. Arbizu et al / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;33(4):215–226 that occur with parkinsonism. However, the wide range of radiotracers designed to assess the involvement of different pathways in the neurodegenerative process underlying parkinsonian syndromes (dopaminergic nigrostriatal pathway integrity, basal ganglia and cortical neuronal activity, myocardial sympathetic innervation), and the different neuroimaging techniques currently available (scintigraphy, SPECT and PET), have generated some controversy concerning the best neuroimaging test indicated for the differential diagnosis of parkinsonism. In this article, a panel of nuclear medicine and neurology experts has evaluated the functional neuroimaging techniques emphazising practical considerations related to the diagnosis of patients with uncertain origin parkinsonism and the assessment of Parkinson’s disease progression. © 2014 Elsevier España, S.L. and SEMNIM. All rights reserved. Introducción al problema clínico En los últimos años estamos asistiendo a una paulatina inclusión de diferentes biomarcadores de neuroimagen en los criterios de diagnóstico clínico de enfermedades neurodegenerativas. Sin duda, este cambio se debe al notable progreso y avance que las modalidades de imagen han experimentado en la última década. En concreto, las técnicas funcionales de medicina nuclear como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía por emisión de fotón único (SPECT) han mostrado una destacada contribución al conocimiento de la fisiopatología de las distintas enfermedades neurodegenerativas, pero también al diagnóstico en las fases más incipientes de la enfermedad cuando todavía no se aprecian los cambios estructurales. El diagnóstico de las enfermedades neurodegenerativas que cursan con un síndrome parkinsoniano puede resultar complejo en sus fases iniciales, por la similitud inicial de los síntomas en todos ellos. La precisión diagnóstica mejora con la progresión de la enfermedad, al hacerse evidentes algunos signos atípicos incompatibles con el diagnóstico de enfermedad de Parkinson (EP) idiopática. En este escenario la posibilidad de evaluar in vivo y de forma no invasiva la integridad de la vía nigroestriatal dopaminérgica, la actividad neuronal de los ganglios basales y de la corteza, así como la inervación simpática miocárdica puede resultar útil como complemento al diagnóstico clínico, mejorando la especificidad y facilitando la toma de decisiones. Actualmente disponemos de una gran diversidad de técnicas de neuroimagen funcional con objetivos comunes, pero existe una cierta controversia sobre la capacidad diagnóstica de cada técnica. Por tanto, resulta necesario determinar la utilidad de todas y cada una de ellas con la finalidad de establecer unas recomendaciones de uso en el diagnóstico clínico de los pacientes con parkinsonismo de origen incierto. Este documento es el resultado del consenso alcanzado por un panel de expertos en neuroimagen de la Sociedad Española de Medicina Nuclear e Imagen Molecular y en trastornos de movimiento de la Sociedad Española de Neurología tras una revisión exhaustiva de la bibliografía. Características clínicas de los síndromes parkinsonianos El parkinsonismo se define como un síndrome clínico caracterizado por la combinación de los siguientes síntomas cardinales: temblor de reposo, rigidez, bradicinesia, pérdida de los reflejos posturales, alteración de la marcha y bloqueos motores o fenómenos de congelación. El parkinsonismo puede presentarse en enfermedades neurodegenerativas, hereditarias o no, pero también puede ser secundario a múltiples causas, incluyendo las estructurales, infecciosas, medicamentosas, tóxicas o traumáticas. La forma más frecuente de parkinsonismo degenerativo es la EP pero existen otras causas a las que se les ha denominado parkinsonismos plus o atípicos, y que a diferencia de la EP no responden al tratamiento con levodopa o lo hacen de forma leve y transitoria. Entre los parkinsonismos atípicos se encuentra la atrofia multisistema (AMS) con Tabla 1 Características clínicas clásicas de los parkinsonismos degenerativos Progresión Respuesta l-dopa Parkinsonismo Asimetría Disautonomía Piramidalismo Sd. cerebeloso Déficits oculomotores Apraxia extremidades EP AMS PSP DCB Lenta Excelente Mixto + Tardía - Rápida Leve e inicial R-A Precoz e intensa + +/− + - Rápida Ausente R-A – + ++ - Rápida Ausente R-A ++ – +/− + + AMS: atrofia multisistémica; DCB: degeneración corticobasal; EP: enfermedad de Parkinson; Mixto: con temblor de reposo, bradicinesia con/sin rigidez; PSP: parálisis supranuclear progresiva; R-A: parkinsonismo con rigidez y bradicinesia. sus variantes parkinsoniana y cerebelosa, la parálisis supranuclear progresiva (PSP) y la degeneración corticobasal (DCB) (tabla 1)1 . Los pacientes con EP pueden presentar diferentes fenotipos clínicos y de progresión de la enfermedad, pero en general presentan unas características que ayudan en el diagnóstico diferencial con otros parkinsonismos degenerativos. La EP suele iniciarse en un hemicuerpo, manteniéndose asimétrica a lo largo de su evolución y es característica la presencia de temblor de reposo. Aunque con ciertas diferencias dependiendo de la edad de inicio, la progresión de la EP es más lenta que en los parkinsonismos atípicos y los trastornos de la marcha y el equilibro suelen presentarse en estadios avanzados de la enfermedad. Los pacientes presentan una buena respuesta al tratamiento dopaminérgico y la mayoría desarrollan complicaciones motoras del tipo de las fluctuaciones de la movilidad y los movimientos involuntarios o discinesias a los pocos años del inicio del tratamiento con levodopa. Son muy frecuentes los síntomas no motores del tipo de los déficits cognitivos, que suelen progresar a franca demencia, y las alteraciones del humor como la depresión y la ansiedad, pero también lo son las alteraciones del sueño, las alteraciones disautonómicas, la fatiga y el dolor entre otras, de las que en su mayoría desconocemos la fisiopatología subyacente y que en algunos casos preceden en muchos años al cuadro motor clásico. La AMS se presenta como un síndrome parkinsoniano en combinación variable con síntomas-signos cerebelosos, piramidales y disautonómicos. La escasa respuesta a la levodopa, la prominencia y precocidad de la disautonomía y una progresión más rápida y tortuosa, la diferencian de la EP. La PSP se presenta clásicamente como un síndrome rígidoacinético simétrico, con rigidez axial predominante y alteración precoz del equilibrio y caídas frecuentes; parálisis de los movimientos oculares de tipo supranuclear, síndrome bulbar y alteraciones cognitivas de tipo frontal. En los últimos años se han descrito otros fenotipos tales como el tipo parkinson (PSP-p), en los que inicialmente los pacientes presentan un parkinsonismo con temblor de reposo y cierta respuesta a la levodopa, una forma con bloqueos de la marcha o acinesia pura y un síndrome corticobasal o de afasia progresiva de tipo no fluente2 . Estos diferentes fenotipos dificultan Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 217 J. Arbizu et al / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;33(4):215–226 Tabla 2 Resumen de las características y diferencias de las técnicas tomográficas SPECT y PET Características SPECT PET Instrumentación Radioisótopos Distribución Adquisición estática Adquisición dinámica Reconstrucción Resolución espacial Sensibilidad Especificidad Cuantificación relativa Cuantificación paramétrica Análisis basado en vóxeles Multimodalidad Disponibilidad Gammacámara Emisores gamma Comercial 30-40 min de duración Equipos neurodedicados Automatizada 12-16 mm Inferior a PET Menos radioligandos. Alta para TDA Índice captación estriatal (SUR) Uso muy limitado Posible, limitado por resolución espacial Fusión SPECT-TC y SPECT-RM Todos los servicios de medicina nuclear Tomógrafo dedicado Emisores de positrones Comercial y síntesis radiofarmacia con ciclotrón 10-20 min de duración Dinámica y modo lista Automatizada 4-6 mm Alta Lista amplia de radioligandos de mayor afinidad y especificidad SUV. Índice captación estriatal (SUR) Hardware, software y radioligandos adecuados Uso amplio, en expansión Fusión PET-TC y PET-RM Disponibilidad amplia, pero aún inferior a la de SPECT SUV: valor de captación estándar en estudios PET; TDA: transportador de dopamina. el diagnóstico diferencial clínico con entidades como la misma EP o la degeneración fronto-temporal. La DCB se presenta con lo que se ha denominado síndrome corticobasal, es decir un síndrome acinético-rígido muy asimétrico acompañado en general de distonía de las extremidades afectas y de signos corticales que incluyen apraxia, alteración sensitiva cortical, mano ajena y mioclono en respuesta a estímulos. Valoración de la actividad del sistema dopaminérgico mediante PET y SPECT Sistema neurotransmisor dopaminérgico estriatal La vía nigroestriatal se origina en las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra y en el área retrorrubral e inerva el estriado dorsal (caudado y putamen). Su degeneración es la responsable de los principales signos y síntomas de la EP y otros parkinsonismos neurodegenerativos3 . La dopamina se sintetiza a partir de la tirosina en el citosol de las neuronas dopaminérgicas. La tirosina se metaboliza por la tirosinahidroxilasa a levodopa y posteriormente es descarboxilada mediante la dopa-descarboxilasa a dopamina. La dopamina se almacena en vesículas localizadas en la parte terminal del axón neuronal por la acción de un transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT-2) y se libera a la sinapsis mediante exocitosis. La dopamina liberada en la sinapsis se une a los receptores dopaminérgicos postsinápticos y la no unida a receptores es recaptada de la sinapsis por los transportadores presinápticos y almacenada de nuevo en las vesículas presinápticas para su posterior reutilización. La dopamina se degradada por la acción de la catecol-o-metiltransferasa (COMT). Existen 5 tipos de receptores dopaminérgicos postsinápticos que constituyen 2 familias, el tipo D1 (receptores D1 y D5) y el tipo D2 (receptores D2, D3 y D4) que son los comúnmente relacionados con la actividad motora. La síntesis de dopamina se autorregula por la inhibición de la tirosina hidroxilasa, la liberación de dopamina al espacio sináptico y la densidad de receptores dopaminérgicos postsinápticos. Este sistema de autorregulación es el responsable de compensar la pérdida de neuronas dopaminérgicas que ocurre en la EP y en consecuencia del retraso en la aparición de síntomas en la EP. El incremento en el número de receptores postsinápticos D2 y el aumento del recambio de dopamina son los 2 mecanismos más importantes que se inducen para compensar la reducción de los niveles de dopamina estriatal. El buen funcionamiento de los sistemas de compensación hace que los síntomas de la EP no parezcan hasta que la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la SN no alcanza el 50-60%. SPECT y PET La PET y la SPECT son 2 técnicas de medicina nuclear que permiten obtener una imagen en 3 D del sistema dopaminérgico estriatal (tabla 2). Ambas requieren de la inyección previa de radiofármacos o radioligandos (tabla 3) y su captación estriatal tendrá un significado distinto dependiendo del radioligando empleado. Los radioligandos con afinidad por las moléculas que participan en la síntesis de dopamina y por los transportadores de dopamina evalúan la neurona presináptica o nigroestriatal. Los radioligandos con afinidad por los receptores dopaminérgicos valoran la integridad de las neuronas postsinápticas o estriatotelencefálicas. La información contenida en las imágenes de PET y SPECT es funcional (integridad de la vía nigroestriatal) y molecular (distribución y concentración de dopa-descarboxilasa, transportadores, receptores). Puede añadirse información anatómica del cuerpo estriado, empleando imágenes de fusión PET/RM o SPECT/RM4 . Imagen estriatal PET La PET dispone de un gran número de trazadores que permiten la evaluación pre y postsináptica dopaminérgica. Mediante esta técnica podemos estudiar 3 aspectos de la neurona presináptica: 1) la concentración o actividad del transportador de membrana de aminoácidos, la actividad de la dopa-descarboxilasa y la reserva dopaminérgica vesicular se estudian con 18 F-DOPA y 18 F-FMT (6-18 F-fluoro-m-tirosina); 2) la densidad del transportador VMAT-2 utilizando 11 C-DTBZ (11 C-dihidrotetrabenazina) y 3) la concentración o densidad de transportador proteico presináptico Tabla 3 Principales radiofármacos PET y SPECT que permiten evaluar la actividad dopaminérgica pre y postsináptica Trazador Mecanismo Sinapsis Síntesis dopamina Transportador vesicular VMAT-2 Transportador dopamina Antagonista D2/D3 estriatal Antagonista D2/D3 estriatal Antagonista D2/D3 extraestriatal Antagonista D1 estriatal Agonista D2 estriatal Pre Pre Pre Post Post Post Post Post Antagonista D2/D3 estriatal Antagonista D2/D3 estriatal Transportador dopamina Transportador dopamina Transportador dopamina Post Post Pre Pre Pre PET 18 F-DOPA C-DTBZ F-FP-CIT 11 C-raclopride 18 F-falipride 11 C-FLB-457 11 C-SCH 23390 11 C-MNPA 11 18 SPECT 123 I-IBZM 123 I-epidepride 123 I-ß-CIT 123 I-FP-CIT 99m Tc-TRODAT Post: post-sináptico; Pre: pre-sináptico. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 218 J. Arbizu et al / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;33(4):215–226 de la dopamina mediante 11 C-dMP (d-threo-metilfenidato), 11 C o (2-carbomethoxy-3-[4-fluoro] tropano), 11 C o 18 F-PE2I, 18 F-FP-CIT. La integridad de las neuronas postsinápticas puede ser evaluada utilizando antagonistas de receptores dopaminérgicos estriatales D2/D3 como trazadores, como 11 C-raclopride o 11 C-falipride; antagonistas de receptores dopaminérgicos D2/D3 extraestriatales como 11 C-FLB-457; antagonistas de receptores dopaminérgicos D1 estriatales, como 11 C-SCH 23390 y 11 C-NNC 112 y agonistas de receptores dopaminérgicos D2, como 11 C-MNPA5 . Todos estos trazadores se emplean casi únicamente en investigación. La 18 F-DOPA es el único radioligando de uso clínico para diagnóstico diferencial del síndrome parkinsoniano de origen degenerativo. 18 F-CFT Imagen estriatal SPECT El número de radioligandos utilizados con la SPECT es más reducido. El 123 I-ioflupano o 123 I-N-3-fluoropropil-2b-carbometoxi3b-(4-iodofenil) nortropano (123 I-FP-CIT) es el radioligando presináptico para SPECT de uso clínico más empleado. En el estudio de receptores postsinápticos dopaminérgicos se emplea la 123 I-IBZM, una benzamida análoga del raclopride con afinidad por receptores D2 estriatales5 . No está registrado como radiofármaco en España y se emplea para el diagnóstico diferencial entre EP y los parkinsonismos atípicos mediante el procedimiento de medicación extranjera. PET con 18 F-DOPA La 18 F-DOPA es el trazador PET más utilizado en el estudio de la EP y de los parkinsonismos atípicos, con unas cifras muy buenas de sensibilidad y especificidad y una buena correlación con la severidad y la progresión de la enfermedad, similares al SPECT cerebral con 123 I-FP-CIT, pero con una mayor resolución espacial de las imágenes estriatales, ya que permite analizar por separado el caudado y el putamen e identificar el núcleo accumbens (fig. 1). Para su realización se recomienda suspender la medicación antiparkinsoniana (L-Dopa entre 6-12 horas, y antagonistas dopaminérgicos 24 horas), y administrar carbidopa (150 mg) 60 minutos antes de la inyección de la 18 F-DOPA. Esto permite inhibir la acción de la dopadecarboxilasa periférica y así mejorar la disponibilidad de la DOPA en las terminaciones dopaminérgicas presinápticas. La adquisición de las imágenes PET en la práctica clínica se realiza a los 70 minutos de la inyección de 111-185 MBq de 18 F-DOPA y se puede emplear un modo estático 3 D, con una duración aproximada de 10-20 minutos. En investigación se emplea el modo dinámico, con una duración de 90 minutos desde el momento de la inyección, siendo este un requisito obligatorio para la cuantificación absoluta de la constante de decarboxilación (K3 o Ki). De forma similar a los estudios de SPECT con 123 I-FP-CIT (ver más adelante), los estudios de 18 F-DOPA se pueden interpretar Caudado visualmente atendiendo a su distribución en el estriado. La cuantificación se realiza mediante un análisis de la captación por regiones de interés. En el caso de la imagen estática, se extrae el promedio de la actividad en las regiones con captación específica (estriado) y de una región con captación no específica (occipital), y se calcula la ratio entre ambas para cada hemisferio (SUR). En el caso de un estudio dinámico, el parámetro que se cuantifica es la constante de descarboxilación (Ki) y se obtiene mediante el modelado de un sistema compartimental simplificado (gráfico de Patlak con región de referencia) a partir del cual se construye una imagen paramétrica del parámetro Ki. Actualmente, en nuestro entorno la 18 F-DOPA se encuentra registrada y comercializada por Cis Bio International (DOPACIS® ) y por Barnatrón SA (NeuroPET® ). SPECT con 123 I-FP-CIT FP-CIT o ioflupano marcado con 123 I, registrado como DaTSCAN (GE Healthcare) es un análogo de la cocaína, que presenta una alta afinidad por el transportador de la dopamina (ki 3,5 nM), con una especificidad buena (selectividad TDA/SERT de 2,8/1), por lo que es un excelente marcador de viabilidad y funcionalidad de las neuronas nigroestriatales. La captación se concentra en la región terminal del axón de la neurona nigroestriatal, donde existe una alta concentración de DAT, alcanzándose la captación máxima en equilibrio a las 3-6 horas de su administración endovenosa de 150-250 MBq (normalmente 185 MBq). Para su realización se recomienda retirar la toma de cocaína 2 días, anfetamina 7 días, metilanfetamina 3 días, metilfenidato 2 días, dexanfetamina 7 días, mazindol 3 días, fentermina 14 días, modafinil 3 días, bupropion 8 días y de benzatropina 5 días. Así mismo se debe de administrar lugol por vía oral para bloquear la captación tiroidea de 123 I. La interpretación visual de las imágenes de SPECT es suficiente para el diagnóstico (fig. 2). La cuantificación de la captación estriatal respecto a la captación occipital (SUR) puede ser útil de forma complementaria para detectar diferencias significativas respecto a sujetos sanos6 . Los falsos positivos (captación estriatal patológica con vía nigroestriatal intacta) son poco frecuentes y están relacionados con interferencias farmacológicas (fármacos que bloquean los transportadores de dopamina) o con artefactos metodológicos7 . Los falsos negativos (captación estriatal normal con degeneración de la vía nigroestriada) son aún menos frecuentes, siendo el valor predictivo positivo de la SPECT superior al 90% en casi todas las series. La SPECT con 123 I-FP-CIT detecta cambios en la captación estriatal en pacientes con síntomas premotores de EP (trastornos olfatorios, de conducta del sueño fase REM del sueño) y en sujetos asintomáticos portadores de mutaciones de genéticas en casos de EP familiar. Accumbens Putamen A B C D Figura 1. Patrones de normalidad y patológicos del estudio cerebral de PET con 18 F-FDOPA. (A) Patrón normal, corte axial, de PET 18 F-DOPA: captación estriatal conservada de ambos caudados y putámenes. (B) Patrón normal, corte coronal, de PET 18 F-DOPA: captación estriatal conservada de ambos caudados, putámenes y accumbens. (C) Patrón patológico asimétrico de PET 18 F-DOPA: hipocaptación putaminal derecha y captación normal del putamen izquierdo y de ambos caudados. (D) Patrón patológico simétrico de PET 18 F-DOPA: ausencia de captación de ambos putámenes y captación preservada de los caudados. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. J. Arbizu et al / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;33(4):215–226 219 Figura 2. Patrones de normalidad y patológicos del estudio SPECT con 123 I-FP-CIT. (A) Corte anatómico axial del encéfalo que muestra los núcleos caudados y putámenes. (B) Patrón normal de SPECT con 123 I-FP-CIT: captación simétrica de núcleos caudados y putámenes. (C) Patrón patológico asimétrico de SPECT con 123 I-FP-CIT: hipocaptación del putamen izquierdo y captación normal de ambos caudados y putamen derecho. Corresponde a un paciente con EP unilateral derecho. (D) Patrón patológico asimétrico de SPECT con 123 I-FP-CIT: falta de captación en putamen izquierdo. Hipocaptación en putamen derecho. Captación en caudados normal. Corresponde a un paciente con EP unilateral derecho. La SPECT detecta alteración nigroputaminal derecha antes de que aparezcan síntomas motores en hemicuerpo izquierdo. (E) Patrón patológico bilateral de SPECT con 123 I-FP-CIT: hipocaptación putaminal bilateral, con captación más conservada en caudados. Corresponde a un paciente con EP bilateral unilateral derecho. (F) Patrón patológico bilateral de SPECT con 123 I-FP-CIT: hipocaptación estriatal global bilateral, que se acompaña de un aumento relativo de la captación extraestriatal. Este patrón no suele aparecer en la EP, siendo más típico de la demencia de cuerpos de Lewy y de los parkinsonismos atípicos. Cuando aparece este patrón hay que descartar alguna interferencia medicamentosa. Valoración de la actividad postsináptica neuronal mediante poner PET con FDG El aumento de la actividad neuronal glutamatérgica (actividad sináptica excitatoria) condiciona un aumento de la utilización de glucosa cerebral a través de la unidad metabólica neurona-glía. La 2-[18 F] fluoro-2- desoxi-D-glucosa (18 FDG), análogo de la glucosa, se incorpora a las células por los transportadores de glucosa. Una vez en el interior de la célula la 18 FDG es fosforilada a 18 FDG-6fosfato por la enzima hexoquinasa. La presencia del átomo de 18 F impide su isomerización a fructosa-6-fosfato, por lo que la 18 FDG no sigue las vías metabólicas de la glucólisis ni de la síntesis de glucógeno. La retención de 18 FDG-6-fosfato es proporcional al consumo tisular cerebral de glucosa. Por tanto, la 18 FDG se emplea en la valoración del metabolismo glicídico cerebral regional como un biomarcador de la actividad neuronal y sináptica8 . En el caso del estudio de enfermedades neurodegenerativas que cursan con un síndrome parkinsoniano, la 18 FDG permite evaluar la actividad neuronal en los ganglios de la base. Por todo ello, se ha sugerido que el estudio PET con 18 FDG es un buen marcador de la actividad postsináptica de la vía nigroestriada. La realización de un estudio PET cerebral con 18 FDG requiere que los pacientes permanezcan en ayunas al menos 4 horas para disminuir los niveles de glucemia (entre 110-160 mg/dl), ya que niveles de glucemia elevados disminuyen la relación señal entre la sustancia gris y blanca, y elevan el ruido estocástico en la imagen lo que puede conllevar una mayor dificultad a la hora de interpretar el estudio. El empleo de insulina para corregir los niveles elevados de glucemia no ha demostrado ser eficaz, por lo que los estudios deben adquirirse en estados euglucémicos controlados previamente9 . Asimismo, es importante conocer la medicación que está recibiendo el paciente ya que determinados psicofármacos pueden influir en el consumo cerebral de glucosa10 . En el caso de que la situación del paciente lo permita, es recomendable retirar los fármacos con acción central con antelación a la prueba. En los pacientes que presentan parkinsonismo es importante conocer el estado del paciente ya que la levodopa influye en la captación de la 18 FDG11 . Tras la administración intravenosa de 125-250 MBq de 18 FDG (generalmente 150 MBq), el paciente deberá permanecer tumbado en reposo durante 30-40 minutos en una habitación sin ruido, con luz tenue evitando hablar, leer o realizar cualquier actividad física. En el caso de que exista una falta de colaboración por parte del paciente y se precise sedación, esta debe iniciarse al menos 20 minutos después de la inyección del trazador. El protocolo para la adquisición del estudio PET 18 FDG consiste en una imagen estática del cerebro de aproximadamente 10-15 minutos de duración en función de las características del tomógrafo PET-TC. Las imágenes resultantes se reorientan según el ángulo orbito-meatal y se procede a la interpretación de forma cualitativa, visual, o cuantitativa. En el análisis visual debemos reconocer posibles áreas de hipometabolismo y en el caso de sospechar una alteración estructural es recomendable el corregistro con el estudio morfológico TC o de RM. Posteriormente se identificará si los hallazgos corresponden a alguno de los patrones descritos en enfermedad neurodegenerativa (fig. 3). Existen varios programas de análisis cuantitativos basados en vóxeles que sirven como complemento al análisis visual. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 220 J. Arbizu et al / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;33(4):215–226 18F-FDG A B C Figura 3. Imagen PET de 18 FDG en un sujeto normal (A) en el que se aprecia una actividad en ganglios basales predominante, homogénea y simétrica; con enfermedad de Parkinson (B) similar al sujeto normal con una mayor actividad en la región posterior de putamen; y con una AMS-P (C) en el que se aprecia una marcada disminución en la región posterior de putamen en ambos hemisferios. Valoración de la inervación simpática mediante gammagrafía cardíaca con 123 I- metayodobenzilguanidina La gammagrafía miocárdica de inervación con 123 Imetayodobenzilguanidina (123 I-MIBG) refleja la captación noradrenérgica neuronal específica, y es un marcador funcional de la integridad y distribución de las terminaciones presinápticas posganglionares. La 123 I-MIBG compite con la NA por la captación en las terminaciones simpáticas posganglionares, permitiendo visualizar «in vivo» la inervación simpática. La 123 I-MIBG no se une a los receptores postsinápticos, ni es degradada por las enzimas COMT y MAO, que metabolizan las catecolaminas endógenas. Tras la administración de 111-370 MBq de 123 I-MIBG (generalmente 370 MBq) existe una rápida captación miocárdica, reflejando el mayor flujo a los espacios extraneuronales. En las horas siguientes, la 123 I-MIBG entra de forma activa en la terminal simpática, especialmente del ventrículo izquierdo, lavándose del tejido no neuronal. La acumulación neuronal de 123 I-MIBG es máxima entre 3-4 horas, reflejando la captación neuronal activa sin componentes pasivos (fig. 4)12 . La administración de 123 I-MIBG se realiza en reposo, evitando sustancias o fármacos que pueda alterar su captación y después de haber realizado el bloqueo tiroideo mediante la administración oral de una solución de lugol, o 500 mg de perclorato potásico. Se adquieren imágenes planares en proyección anterior de tórax, de manera precoz a los 15-20 minutos y de forma tardía, entre las 3-4 horas, con una duración de 10 minutos por imagen, una ventana energética de 159 KeV ± 20% y una matriz de 256 x 256. 123I-MIBG A B Figura 4. Estudio de inervación miocárdica mediante gammagrafía planar de tórax anterior obtenida a las 4 horas tras la administración de 123 I-MIBG, (A) con captación cardiaca normal, (B) con captación cardiaca disminuida en un paciente con enfermedad de Parkinson. Se recomienda el uso de colimadores de media energía, ya sean de propósito general (LEAP) o de alta resolución (LEHR), debido a la presencia en el 123 I de fotones con fotopico energético más elevado que los del 99m Tc, pero cuestiones de orden práctico inclinan a algunos centros a realizar el estudio con los de baja energía13,14 . La captación miocárdica regional de MIBG tiende a ser heterogénea, algo menor en apex y cara inferior. Esta heterogeneidad limita la valoración cualitativa de las imágenes y ha originado el desarrollo de parámetros semicuantitativos. La relación de cuentas entre corazón y mediastino se utiliza como un índice de la captación global de MIBG (ICM, índice corazón/mediastino). Estos ICM se obtienen dibujando regiones de interés (ROI), tanto en la imagen anterior de tórax como sobre todo el territorio cardíaco. Para la obtención del ICM se divide la media de cuentas por píxel del miocardio entre la media de cuentas por píxel del mediastino. La tasa de lavado o «washout» se obtiene mediante la siguiente fórmula: (cuentas por píxel en el miocardio a los 15 minutos – cuentas/píxel en el miocardio a las 4 horas)/cuentas por píxel en el miocardio a los 15 minutos. El «washout» refleja el tono del sistema nervioso simpático, por lo que su aumento podría ser un marcador precoz de disfunción simpática, traduciendo no solo un menor número de terminaciones simpáticas cardíacas, sino también un aumento del «spillover» o capacidad reducida de mantener la NA en las terminaciones simpáticas. La disminución de los ICM tardíos, junto con un aumento de la tasa de lavado, son parámetros indicativos de alteración de la inervación simpática cardiaca. Aunque algunos trabajos concretan valores de referencia de estos índices (ICM rango de 1,9-2,8, con una media de 2,2 ± 0,3), cada centro debe ajustar los suyos dependiendo de las circunstancias propias de equipamiento y protocolos empleados13–15 . Diagnóstico diferencial del temblor y síndrome parkinsoniano Aunque el temblor de la EP y el temblor esencial (TE) son fáciles de diferenciar (tabla 4), en ocasiones ni la anamnesis ni la exploración clínica permiten hacer el diagnóstico con una certeza suficiente. A esto se añade la frecuencia con que los pacientes con TE desarrollan EP. Cuando un paciente con TE presenta temblor de reposo hay que descartar que además presente una EP. A veces se trata de un temblor de actitud de gran amplitud que se trasmite al reposo cuando el paciente no se relaja bien. Se complica más el diagnóstico si el temblor es asimétrico, si el tono muscular está aumentado, y si los movimientos del paciente están relativamente enlentecidos. En este escenario, los estudios de neuroimagen funcional pueden ayudar en el diagnóstico diferencial. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. J. Arbizu et al / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;33(4):215–226 Tabla 4 Diferencias entre el temblor parkinsoniano y el temblor esencial Hallazgo Enfermedad de Parkinson Temblor esencial Edad de inicio (años) Historia familiar Frecuencia del temblor (Hz) Características del temblor Factores de influencia Reposo Acción Concentración Escribir 55-75 +/– 4-6 10-80 ++ 5-10 Pronación-supinación Flexión-extensión Aumenta Disminuye Disminuye Disminuye (micrografía) aumenta (temblorosa) Aumenta – Re-emergente (latencia) +/– Asimétrico Disminuye Aumenta Aumenta Cara, mandíbula, labios, barbilla Cabeza, voz Caminar Alcohol Temblor postural Temblor cinético Temblor de extremidades Otras localizaciones Disminuye Disminuye Sin latencia Sí Bastante simétrico Modificado de Jankovic21 . Los estudios de la vía dopaminérgica presináptica con PET o SPECT tienen una sensibilidad del 90% para diferenciar entre EP y pacientes con TE o controles sanos16 . Sin embargo, el patrón de referencia para la comparación se ha sustentado en los criterios clínicos17,18 y no en la anatomía patológica. Con este patrón, la probabilidad pretest (el grado de incertidumbre clínico) será, como mucho, igual a la probabilidad postest con lo que queda patente la debilidad de los estudios diagnósticos en este campo. Como señala de la Fuente19 se necesitan nuevos estudios neuropatológicos para evaluar la exactitud diagnóstica de las pruebas de neuroimagen. Otro aspecto interesante de las pruebas de neuroimagen es que un 10-15% de pacientes con criterios clínicos de EP evaluados por neurólogos expertos, tienen estudios normales con 18 F-DOPA o 123 I-FP-CIT. A estos individuos se les ha denominado sujetos sin evidencia de degeneración dopaminérgica (SWEDD). Estos pacientes suelen presentar un fenotipo de temblor de reposo, que algunos califican como temblor distónico, y enlentecimiento con dudosa bradicinesia. La evolución y estudios de imagen de seguimiento indican que lo más probable es que estos pacientes no presenten una EP lo que apoyaría la normalidad de las pruebas de neuroimagen funcional20,21 . Los pacientes con temblor de reposo aislado muestran de forma «consistente» captación dopaminérgica presináptica anómala en el estriado (figs. 1 y 2) mientras que en los pacientes con temblor postural aislado la captación es normal. Algunos pacientes diagnosticados de TE muestran una disminución de la captación dopaminérgica en el putamen, en el mismo rango que los pacientes con EP, sugiriendo una disfunción nigroestriatal precoz. Sin embargo, no hay un seguimiento clínico suficiente de estos pacientes que confirmen el desarrollo de una EP típica. También se ha descrito una disminución de la captación de 18 F-DOPA en el putamen en familiares asintomáticos de pacientes con EP y en pacientes con temblor postural aislado, los cuales fenomenológicamente son idénticos al TE. Parece evidente que puede haber un solapamiento entre la EP y el TE, ya que la EP es más prevalente en familias con TE y viceversa. Las pruebas de marcadores de la vía dopaminérgica pueden ser de utilidad para diferenciar ambas entidades, de hecho la ficha técnica del 123 I-FP-CIT (DaTSCAN® ) incluye la indicación del diagnóstico diferencial entre TE y enfermedades relacionadas con la EP. Es difícil sostener un diagnóstico de EP con una vía dopaminérgica indemne. Del mismo modo, si hubiera alteración de la vía 221 dopaminérgica el diagnóstico de TE es posible, pero con una alta sospecha de que pueda evolucionar a EP. Diagnóstico diferencial de los parkinsonismos atípicos degenerativos El pronóstico de los parkinsonismos atípicos es muy diferente al de la EP, por lo que en las fases iniciales en las que puede existir una mayor incertidumbre diagnóstica puede ser necesario presentar recurrencias a exploraciones complementarias de neuroimagen funcional. PET con 18 FDG en los parkinsonismos atípicos En la EP el estudio de PET cerebral con 18 FDG es normal o muestra un aumento de captación en putamen, mientras que en los parkinsonismos atípicos se han descrito patrones de hipometabolismo en ganglios basales, tálamo o corteza que varían dependiendo de la entidad que los cause (tabla 5). Atrofia multisistema En la AMS-parkinsoniana, el hallazgo más característico observado es una disminución de captación de 18 FDG en ambos putámenes con un gradiente rostro-caudal (fig. 3), hallazgo con una sensibilidad cercana al 95% y una especificidad del 100%22 . En estos pacientes también puede detectarse un déficit de captación en cerebelo, tálamo, troncoencéfalo y áreas corticales. Por tanto, el segundo consenso para los criterios diagnósticos de AMS ha establecido que el hipometabolismo en putamen, mesencéfalo y cerebelo es una característica adicional para el diagnóstico de una variante parkinsoniana de AMS posible23 . En el estudio de Tang para la generación de patrones metabólicos mediante el componente principal, este patrón tiene un valor predictivo positivo del 88% en los primeros 2 años de enfermedad y del 100% a los 5 años24 . En los pacientes con AMS-cerebelosa, el hipometabolismo de los hemisferios cerebelosos anteriores y del vermis puede detectarse al año de inicio de los síntomas, aunque también se puede observar un hipometabolismo putaminal común a las variantes parkinsonianas25 . La presencia de este patrón metabólico es de una gran ayuda para diferenciar estos pacientes de otros con sintomatología cerebelosa predominante, como son las ataxias espinocerebelosas u otras enfermedades que cursan con ataxia y síntomas rígido-acinéticos, motivo por el que el segundo consenso para los criterios diagnósticos de AMS ha establecido que el hipometabolismo en putamen es una característica adicional para el diagnóstico de una AMS-cerebelosa23 . A diferencia de los pacientes con fenotipo parkinsoniano, en los que padecen formas hereditarias de la variante cerebelosa, no se detecta déficit metabólico cortical. Parálisis supranuclear progresiva En estos pacientes existe un hipometabolismo de 18 FDG en caudado, putamen (patrón caudo-rostral) y córtex prefrontal25 aunque el signo que aparece de manera más precoz es la disminución del metabolismo en el mesencéfalo. Es importante mencionar que el hipometabolismo frontal no es específico ya que puede observarse en otras enfermedades neurodegenerativas como la variante de la demencia frontotemporal con alteración predominantemente del comportamiento, la enfermedad de Huntington, la EP y pacientes con depresión. Los estudios mediante análisis estadísticos de imagen de PET con 18 FDG han mostrado una sensibilidad de 88%, una especificidad del 94% y un 91% de valor predictivo positivo para el diagnóstico de AMS que puede aumentar hasta el 100% en fases precoces de la enfermedad24 . Sin embargo, los datos obtenidos en el último estudio que analiza pacientes con sospecha de parkinsonismos atípicos con seguimiento longitudinal son Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 222 J. Arbizu et al / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;33(4):215–226 Tabla 5 Resumen de los hallazgos más característicos de las pruebas de neuroimagen funcional en los pacientes con parkinsonismos atípicos AMS-P AMS-C DCB PSP DCLewy PET 18 FDG ↓putamen, pálido, caudado, cerebelo ↓cerebelo anterior, putamen, pálido, caudado, tálamo ↓asimétrica frontal, parietal, temporal, tálamo y estriado ↓occipito-lateral, prefrontal, parieto-temporal PET 18 FDOPA ↓putamen, caudado, globo pálido externo, núcleo rojo, locus coeruleus ↓putamen posterior > caudado ↓estriado ↓putamen, caudado, globo pálido externo, núcleo rojo, locus coeruleus ↓ putamen posterior > caudado ↓estriado ↓asimétrica caudado y putamen ↓mesencéfalo, corteza medial prefrontal, tálamo, caudado, cíngulo anterior ↓ caudado, putamen anterior y posterior ↓asimétrica estriado ↓estriado ↓ putamen, caudado, áreas límbicas y asociativas prefrontales ↓estriado Normal ↓estriado ↓estriado SPECT 123 I-FP-CIT SPECT 123 I-IBZM; PET 11 C-Raclopride AMS-P: atrofia multisistema variante parkinsoniana; AMS-C: atrofia multisistema variante cerebelosa; DCB: degeneración corticobasal; DCL: demencia por cuerpos de Lewy; PSP: parálisis supranuclear progresiva. ligeramente inferiores con una sensibilidad de 73% y una especificidad del 95,2%26 . Degeneración corticobasal En estos pacientes la mayor reducción del metabolismo 18 FDG se produce de manera asimétrica en las regiones frontal posterior, parietal inferior y temporal superior, junto a un hipometabolismo en tálamo y el estriado más acusada en el lado opuesto a las extremidades más afectadas25 . Mediante el análisis estadístico de imagen es posible diferenciar el patrón metabólico de pacientes con DCB (mayor hipometabolismo parietal) del de los pacientes con PSP (mayor hipometabolismo mesencefálico y talámico)27 . Demencia por cuerpos de Lewy En estos pacientes es característica la disminución simétrica del metabolismo de 18 FDG en la corteza de asociación incluyendo la occipital que es inicialmente lateral28 . Este hallazgo tiene una sensibilidad del 83-90% y especificidad del 86-88% para diferenciar una enfermedad de cuerpos de Lewy de una enfermedad de Alzheimer. A pesar de ello, esta técnica no ha mostrado ser más específica que la SPECT con 123 I-FP-CIT. Estudios de funcionalidad presináptica y del transportador de dopamina en los parkinsonismos atípicos Los estudios de la vía dopaminérgica presináptica con PET o SPECT de pacientes con parkinonismos atípicos muestran una disminución de la captación del trazador en el estriado similar a la de los pacientes con EP con el mismo tiempo de evolución (tabla 5). Sin embargo, son de gran ayuda para diferenciar la demencia por cuerpos de Lewy de otras demencias, por lo que se ha incluido dentro de los criterios diagnósticos29 . Estudios postsinápticos en los parkinsonismos atípicos La SPECT con 123 I-IBZM en pacientes con AMS muestra una disminución de captación estriatal del radioligando en las fases precoces de enfermedad a diferencia de lo que sucede en la EP en los que la captación está incrementada. Sin embargo, este patrón no es específico ya que puede observarse también en otros parkinsonismos atípicos y puede no diferenciarse de los sujetos normales (tabla 5). A diferencia de lo que sucede en la AMS y en la PSP, la SPECT con 123 I-IBZM suele ser normal en pacientes con DCB30 . Estudios recientes han mostrado la inferioridad de los estudios de 123 I-IBZM respecto a la 18 FDG en el diagnóstico diferencial de los parkinsonismos atípicos26 . Estudios de gammagrafía cardíaca en los parkinsonismos atípicos En la EP se ha observado una disminución de la captación cardiaca de 123 I-MIBG (fig. 4), con reducción significativa de los ICM y aumento de la tasa de lavado frente a sujetos controles31 . La sensibilidad de la gammagrafía cardíaca con de 123 I-MIBG en la EP con menos de 3 años de evolución es inferior a la de pacientes con más de 3 años de evolución (73,3 y 90% respectivamente)32 , siendo superior en estos pacientes el estudio con 123 I-FP-CIT (sensibilidad del 83%). En pacientes con EP de predominio tremórico, la gammagrafía con 123 I-MIBG se encuentra menos alterada que en los casos rígidos-acinéticos33 . Aunque la mayoría de los parkinsonismos atípicos muestran un estudio de 123 I-MIBG cardíaca sin alteraciones significativas, puede ser patológico hasta en un 30% de los casos, (especialmente la AMSparkinsoniana), por lo que esta técnica podría ser de mayor utilidad en los casos de fenotipo cerebeloso34 . Finalmente, esta técnica podría ser de interés en el diagnóstico diferencial entre la demencia por cuerpos de Lewy, especialmente en estadios precoces de la enfermedad35 . Parkinsonismo secundario Con frecuencia resulta difícil diferenciar la clínica de los parkinsonismos degenerativos de los secundarios, pero su reconocimiento es importante desde el punto de vista del pronóstico y del tratamiento. Se han descrito numerosas causas de parkinsonismo secundario o sintomático, pero las más frecuentes en nuestro medio son el parkinsonismo farmacológico (PF) y el llamado parkinsonismo vascular (PV). Parkinsonismo farmacológico El PF es la segunda causa más frecuente de síndrome parkinsoniano, solo por detrás de la EP. Puede aparecer por la toma de fármacos que bloquean los receptores de dopamina o que disminuyen los niveles de dopamina almacenada36 , pero también estos fármacos pueden poner en evidencia una EP subyacente en situación preclínica. La diferenciación de estas 2 situaciones clínicas es de suma importancia, ya que en el parkinsonismo farmacológico requiere la suspensión de la medicación responsable. La desaparición de los síntomas parkinsonianos ocurre en un plazo de tiempo que es muy variable, (semanas, meses e incluso años). Esta variabilidad puede inducir a un diagnóstico incorrecto de EP y por tanto a la instauración de tratamiento inadecuado. En el PF los síntomas son mayoritariamente simétricos pero aproximadamente en el 50% de los pacientes con PF la asimetría está presente. Existen otros síntomas como temblor postural, discinesia orofacial, acatisia, distonía, etc., que podrían orientar hacia el PF, Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. J. Arbizu et al / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;33(4):215–226 pero la realidad es que resulta complejo diferenciarlo del producido por EP. La PET con 18 F-FDOPA o la SPECT con 123 I-FP-CIT muestran una actividad dopaminérgica indemne en la mayoría de los pacientes en los que su sintomatología parkinsoniana es exclusivamente debida a la acción del fármaco (> 90%), mientras que es patológica en aquellos en los existe una EP subyacente. La sensibilidad de la SPECT con 123 I-FP-CIT para diferenciar estos sujetos es del 100% y su especificidad del 90,6%, constituyendo una herramienta muy útil para el diagnóstico diferencial37 . Parkinsonismo vascular El PV o «parkinsonismo de la mitad inferior» hace referencia a un cuadro caracterizado fundamentalmente por trastorno de la marcha, bradicinesia y rigidez que aparece en personas de edad avanzada con historia de arterioesclerosis e ictus de repetición. Hasta hace poco ha sido un concepto controvertido, pero en los últimos años está resurgiendo la idea de considerar el PV como una entidad con características propias. Se trata de una entidad heterogénea que puede ser causada por lesiones vasculares difusas de la sustancia blanca, infartos lacunares y menos frecuentemente, infartos territoriales38 . La diferencia entre PV de EP en ocasiones es difícil y representa un reto diagnóstico. Hay diversos rasgos clínicos que se han asociado a PV como son la afectación simétrica de los miembros inferiores, trastorno de la marcha, pasos cortos, inestabilidad postural, caídas frecuentes y ausencia de temblor de reposo, junto a la ausencia de una buena respuesta al tratamiento con levodopa. Estos síntomas muestran una gran variabilidad en su presentación y el diagnóstico de PV no se puede confirmar con exactitud basado, exclusivamente, en las manifestaciones clínicas. La neuroimagen estructural (TC y RM) tampoco se puede considerar un método exacto para el diagnóstico de PV. Por una parte por la alta proporción de pacientes con lesiones vasculares cerebrales que no desarrollan signos de parkinsonismo y por otra, porque no es infrecuente la existencia de patología cerebrovascular en pacientes con EP. La neuroimagen funcional del sistema dopaminérgico con PET o SPECT permite diferenciar con bastante exactitud el PV de los parkinsonismos neurodegenerativos39 . No obstante, el patrón de imagen en el PV es variable y refleja en cierto modo la heterogeneidad de los mecanismos fisiopatológicos que lo originan: 1) imagen normal en un tercio de los casos; 2) disminución de la captación de los estriados, siendo la afectación homogénea en caudados y putámenes, de intensidad variable (en general leve) y sin asimetrías significativas a diferencia de los parkinsonismos degenerativos; 3) hipocaptación homogénea exclusivamente unilateral o bien como un defecto focal de captación, intenso y bien delimitado en cualquier localización de los estriados. Cuando estos defectos de captación afectan a los putámenes (uni o bilateralmente) se puede confundir con EP y en estas situaciones es necesario comparar con las de TC o RM, la coincidencia con la imagen de infarto. La SPECT con 123 I-FP-CIT SPECT presenta una sensibilidad del 83,7% y especificidad del 99,4% en la diferenciación entre PV y EP40 . Las técnicas de neuroimagen que valoran la integridad del sistema nigroestriado deben plantearse en pacientes que presentan con un síndrome parkinsoniano con algunas características atípicas, como trastorno de la marcha precoz y/o una respuesta al tratamiento dopaminérgico insatisfactoria y que tienen patología cerebrovascular asociada. Parkinsonismo hereditario (LRRK2) Las formas hereditarias de EP suponen un 5-10% de los casos de EP. De entre ellas destacan por su frecuencia, las asociadas a 223 mutaciones en el gen LRRK2, que codifica una proteína denominada dardarina. En las primeras publicaciones de estas formas familiares se describía un fenotipo clínico muy similar a la EP no asociada a mutaciones. De la misma forma, la disfunción nigroestriada demostrada mediante PET con 18 F-DOPA en los pacientes portadores de algunas de las mutaciones patógenas como R1441G41 , Y1699C42 , R1441C42 , G2019S43 , es indistinguible de la que se observa en la forma clásica de EP (fig. 1). Teniendo en cuenta esta similitud clínica y de neuroimagen funcional, la presencia de portadores asintomáticos de estas mutaciones permite contar con un modelo prospectivo de estudio de progresión de la enfermedad desde fases muy iniciales, en las que aún no se han desarrollado los síntomas motores clásicos. El estudio de la vía nigro-estriada mediante PET o SPECT en esta población de riesgo nos puede proporcionar información relevante sobre esta fase «premotora» de la EP, y puede ayudar a evaluar marcadores clínicos y moleculares, de evolución a EP, y futuros tratamientos de neuroprotección en etapas tempranas de la enfermedad. Estudios en portadores asintomáticos han detectado una reducción del transportador de dopamina (PET con 11 C-Metilfenidato) como signo subclínico precoz de disfunción dopaminérgica, y de progresión hacia la captación anormal de 18 F-DOPA, característica de la EP44 . También en portadores de mutaciones en LRRK2, los estudios de PET con diversos radiofármacos han podido determinar la presencia de mecanismos de compensación previos al desarrollo de la enfermedad, en forma de aumento del recambio de dopamina, hallazgo que no aparece en pacientes con la EP ya sintomática45 . Los estudios con 123 I-MIBG realizados en series cortas de pacientes con EP de base genética y portadores de las mutaciones R1441G y G2019S en el gen LRRK2 han descrito una mayor o menor afectación en la inervación cardíaca frente a la EP idiopática46,47 . Los estudios PET o SPECT en la EP asociada a mutaciones en LRRK2, pueden resultar más eficaces que la gammagrafía cardíaca, tanto para el diagnóstico de la enfermedad, como para el estudio de estadios preclínicos, por estar dirigidas a áreas donde existe una degeneración neuronal demostrada, que se corresponde con su fenotipo clínico. Utilidad en la evaluación de la progresión de la enfermedad de Parkinson Estudios neuropatológicos sugieren que la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la EP sigue un curso exponencial negativo48 . Estos estudios tienen una limitación importante ya que necesariamente ofrecen estimaciones transversales que no tienen en cuenta la variabilidad intraindividual. Los estudios longitudinales mediante técnicas de neuroimagen funcional evitan esta deficiencia ya que ofrecen la posibilidad de evaluar in vivo la progresión de la EP, permitiendo objetivar cambios tanto inter como intraindividuales49 . Los primeros estudios de neuroimagen funcional utilizando marcadores dopaminérgicos presinápticos aportaron resultados muy variables en lo que se refiere a la tasa anual de progresión de la EP, con valores que oscilaban entre el 2-10% de pérdida de terminales dopaminérgicas nigroestriatales49 . Diferencias en la técnica empleada (PET versus SPECT) así como diferencias en el trazador utilizado podrían explicar esta variabilidad. En cualquier caso, la mayoría de los estudios son concordantes en que la progresión del daño dopaminérgico es sustancialmente mayor durante los primeros años de la enfermedad50–52 . Este hecho apoya el modelo de EP que ya sugerían los estudios neuropatológicos mencionados anteriormente. Los resultados de un reciente estudio longitudinal de PET confirman que la progresión de la EP sigue, en efecto, un curso exponencial negativo53 . En este estudio, pacientes y controles sanos Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 224 J. Arbizu et al / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;33(4):215–226 Onset = 53 years Normalized DTBZ data (%) 100 80 60 40 20 0 –30 –20 –10 0 10 20 30 PD symptom duration (years) Figura 5. Curva de progresión del daño dopaminérgico presináptico de acuerdo a los resultados obtenidos mediante PET con 11 C-DTBZ. Los datos han sido normalizados con respecto a los valores normales presentes durante los primeros años de vida, de modo que la curva expresa el porcentaje de terminales dopaminérgicas presentes en cada momento. El segmento recto en verde corresponde al declinar propio del envejecimiento normal. La curva en rojo es específica para la EP (Parkinson’s disease, PD). Los síntomas motores comienzan al tiempo 0 (en este caso, a la edad de 53 años, que era la media de edad de inicio en el grupo de pacientes analizados) (figura adaptada de de la Fuente-Fernandez 201153 ). fueron seguidos durante 8 años, con 3 mediciones de PET (al inicio, a los 4 años y a los 8 años), utilizando 3 marcadores dopaminérgicos presinápticos diferentes en cada una de ellas. Se trata por tanto de un gigantesco estudio, que incluía un total de 679 mediciones de PET. Esto permitió a los autores desarrollar un modelo matemático para estimar la pérdida de terminales dopaminérgicas nigroestriatales no solo durante la fase sintomática de la enfermedad, sino también durante la fase presintomática. La figura 5 muestra la curva obtenida para uno de los trazadores (dihidrotetrabenazina, 11 C-DTBZ). En consecuencia se pueden extraer las siguientes conclusiones. Primero, parece claro que la mayor parte del daño dopaminérgico ocurre durante la fase presintomática de la enfermedad y después prácticamente se completa durante los primeros 5-10 años de la fase sintomática (fig. 5). A partir de ese momento la pérdida de terminales dopaminérgicas nigroestriatales es muy limitada y, de hecho, tiende a alcanzar valores asintóticos. Tal y como muestra la figura 5, cuando aparecen los primeros síntomas motores (duración de síntomas = 0), solo quedan preservadas un 33% de las terminales dopaminérgicas. Segundo, la fase presintomática de la enfermedad parece ser considerablemente más larga de lo que sugerían los estudios neuropatológicos y algunos estudios previos de neuroimagen funcional48,49 . Así, en pacientes con una edad de inicio de los síntomas motores a los 53 años, se estima que el daño dopaminérgico nigroestriatal comenzó aproximadamente 17 años antes (esto es, a la edad de 36 años). Curiosamente, los pacientes más jóvenes tienen un periodo presintomático más largo que los pacientes más mayores (25 años versus 10 años) y progresan más lentamente53 . Tercero, incluso en las etapas más avanzadas de la enfermedad (esto es, 30 años tras el inicio de los síntomas motores), todavía permanecen viables un número significativo de terminales dopaminérgicas (aproximadamente un 15%). Además de tener implicaciones conceptuales importantes, estos hallazgos ofrecen también algunas claves clínicas. Por un lado, amplían la ventana terapéutica para potenciales tratamientos neuroprotectores durante los 10-25 años de fase presintomática de la enfermedad. Por otro, indican al clínico que una parte de las complicaciones motoras probablemente no estén relacionadas con la propia progresión de la EP. Síndrome parkinsoniano de origen incierto RM Secuencias T1 y T2 + –/+ Parkinson secundario: - Vascular - Tumor - Otros Neuroimagen de la actividad dopaminérgica presináptica: SPECT 123I-FP-CIT PET 18F-FDOPA + – - Temblor esencial - Parkinson secundario: - Vascular - Farmacológico Síndrome parkinsoniano neurodegenerativo Cuadro típico o buena respuesta farmacológica Enfermedad de Parkinson Síntomas atípicos o mala respuesta farmacológica – PET 18F-FDG + AMS; PSP; DCB Figura 6. Algoritmo diagnóstico propuesto en pacientes con síndrome parkinsoniano de origen incierto (modificado de Brooks 201054 ). Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. J. Arbizu et al / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;33(4):215–226 Algoritmos diagnósticos Las técnicas de neuroimagen funcional facilitan el diagnóstico clínico en determinados pacientes con síndrome parkinsoniano, especialmente en aquellos que presentan síntomas iniciales, síndromes incompletos o en los que la respuesta farmacológica resulta compleja de evaluar. La diversidad de técnicas actualmente disponibles en nuestro país puede generar confusión respecto a qué prueba de neuroimagen complementaria puede resultar más útil en cada caso. En esta revisión un panel de expertos de medicina nuclear y neurología hemos realizado una revisión bibliográfica exhaustiva de la utilidad de las técnicas de neuroimagen funcional en el diagnóstico diferencial del síndrome parkinsoniano que nos ha permitido consensuar una serie de consideraciones prácticas que se pueden emplear a modo de recomendaciones en la práctica clínica. A pesar de que estas recomendaciones prácticas se centran en las técnicas de neuroimagen funcional, no hay que olvidar el interés de la neuroimagen por RM, sin duda, una técnica fundamental en el estudio de los pacientes con síntomas neurológicos. Los 2 aspectos de la neuroimagen funcional que más pueden contribuir al proceso diagnóstico clínico son la evaluación del sistema dopaminérgico presináptico y la actividad neuronal de los ganglios basales, así como de otras estructuras como tálamos, mesencéfalo, cerebelo y la corteza54 . En el caso de un paciente con un cuadro parkinsoniano de origen incierto se plantea en primer lugar el interés de realizar una prueba de neuroimagen con RM con secuencias T1 y T2 que nos permitan descartar o considerar que se trate de un parkinsonismo secundario (fig. 6). Independientemente del resultado puede tener interés detectar si existe un déficit dopaminérgico estriatal (SPECT 123 I-FP-CIT o PET 18 F-DOPA), puesto que podría ayudar a descartar entidades como el temblor esencial, el parkinsonismo de origen farmacológico o vascular. En el caso de confirmarse un déficit dopaminérgico estriatal y si el síndrome parkinsoniano tiene rasgos típicos, el diagnóstico clínico más probable sería una EP, máxime si el paciente responde al tratamiento farmacológico. No obstante, si la respuesta al tratamiento es pobre o existen síntomas atípicos la prueba de imagen que más información puede aportar en el diagnóstico diferencial del síndrome parkisoniano es la PET con 18 FDG. Dependiendo de las alteraciones del metabolismo cortical o subcortical la causa más probable del cuadro clínico sería una AMS, PSP o DCB. Si el paciente presenta un cuadro de deterioro cognitivo asociado, la prueba de neuroimagen que más puede ayudar para diferenciar entre una DCL y una EA es la SPECT 123 I-FP-CIT o PET 18 F-DOPA. En cualquier caso, los aspectos clínicos deberían ser siempre los determinantes fundamentales del diagnóstico. En el Parkinson hereditario, los estudios de SPECT 123 I-FP-CIT o PET 18 F-DOPA pueden detectar fases incipientes de la enfermedad con un patrón de captación de trazadores similar al de la EP idiopática. Esto permitiría evaluar marcadores clínicos y moleculares de evolución a EP, y futuros tratamientos de neuroprotección en etapas tempranas de la enfermedad. 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