Regulación Automática de Glucosa en Pacientes Diabéticos

1
Regulación Automática de Glucosa en
Pacientes Diabéticos Insulinodependientes.
Guillermo R. Cocha*, Melina Podestá**, Carlos E. D’Attellis***
*U.T.N. Facultad .Regional La Plata., gcocha@frlp.utn.edu.ar
**Universidad Favaloro
***Grupo de Ing. Clínica U.T.N. Rectorado, Escuela de Ciencia y Tecnología, UNSAM.
Resumen—La Diabetes Mellitus Insulino Dependiente es
una enfermedad de gran implicancia social, que produce un
grave deterioro del sistema cardiovascular, renal, etc. Se ha
demostrado que la forma más eficaz de prevenir estas
complicaciones es por medio de la infusión continua y
controlada de insulina.
En la actualidad se dispone de sensores continuos de
glucosa y bombas dosificadoras de insulina portables.
Todavía falta agregar al conjunto “bomba-sensor” la
inteligencia necesaria para cerrar el lazo de control de forma
tal que el sistema se vuelva “transparente” para el paciente.
Además, dado que los procesos biológicos son no lineales,
cualquier solución posible debe considerar necesariamente
esta característica. Por esta causa, nuestro enfoque del
problema hace uso de una bien conocida herramienta dentro
del control no lineal, ampliamente usada y probada en otras
áreas de la ingeniería como son la linealización exacta y el
desarrollo de observadores no lineales.
El presente trabajo plantea una estrategia de control no
lineal basada en un modelo matemático de la dinámica de la
glucosa-insulina, que por medio de la medición de la
concentración de la glucosa en sangre y la estimación del resto
de las variables, realiza la regulación de la concentración de
glucosa en sangre frente perturbaciones exógenas, y que forma
parte de un modelo más completo en desarrollo.
Los resultados obtenidos en las simulaciones permiten
observar que esta estrategia de control tiene ventajas
interesantes respecto a otros métodos propuestos.
Palabras clave— Diabetes Mellitus, Control No Lineal,
Observadores de Estado.
Referencia— Este trabajo se desarrolla en el marco del
proyecto “Modelización de la Diabetes Mellitus. Propuestas de
Control No Lineal” de la Universidad Tecnológica Nacional
dentro del “Programa de Ingeniería Clínica y Bioingeniería” y
se lleva a cabo en las Facultades Regionales La Plata y San
Nicolás de la U.T.N. y en la Escuela de Ciencia y Tecnología de
la Universidad Nacional de San Martín.
I. INTRODUCCIÓN
a Diabetes Mellitus es un conjunto de enfermedades
que se caracterizan por el incremento de los niveles de
concentración de glucosa en sangre. En la Diabetes
Insulino Dependiente o Diabetes Tipo 1(DMT1) y en etapas
avanzadas de la Diabetes Tipo 2 (DMT2), se requiere la
administración regular de insulina.
La terapia tradicional de la enfermedad consiste en la
administración de dosis de insulina junto con la medición
de los valores de glucemia, durante el día.
Estudios clínicos como
Diabetes Control and
Complications Trial (DCCT) [1] llevado a cabo desde 1983
hasta 1993 ha demostrado que mantener los niveles de
L
glucosa lo más cerca posible de los valores de un individuo
sano permite disminuir en forma dramática de las
complicaciones de la enfermedad.
El estudio,que involucró a casi 1500 voluntarios que
sufrían de DMT1, comparó los efectos de la terapia
tradicional con los de un control intensivo de los valores de
glucemia, manteniendo los valores de A1C dentro de un
rango de un 6% respecto de los valores de un individuo
sano.
Al DCCT le siguió el Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications (EDIC) [1], que es un
estudio clínico que compara las complicaciones derivadas
de la enfermedad cuando se usa terapia tradicional y las que
se producen cuando el control es intensivo, así como un
análisis de costos cuando se usa el control intensivo.
Del DCCT surgen algunos datos interesantes, como son
por ejemplo, que usando el control intensivo, el riesgo de
sufrir retinopatía diabética disminuye en un 76 %; el de
sufrir una enfermedad de los riñones, un 50%, y se tiene un
50% menos de probabilidades de sufrir problemas
relacionados con el sistema nervioso.
En cuanto al EDIC, demostró que existe un 42% menos
de probabilidades de sufrir un evento cardíaco fatal y un
57% de un evento cardiovascular no mortal con el control
intensivo. Estos datos son importantes también para los
afectados de DMT2 ya que el deterioro de las paredes
arteriales es similar en ambas enfermedades. Si bien la
DMT2 puede tratarse con hipoglucemiantes orales, se ha
encontrado evidencia que el tratamiento temprano con
insulina mejora el pronóstico de la enfermedad a largo
plazo [2].
En casos de complicaciones, el tratamiento intensivo en
Unidades de Cuidados Intensivos permite una mejoría
sustancial en el cuadro clínico [3].
Todos estos datos muestran la importancia del
monitoreo y del control estricto de la glucemia. Para
mantener los valores de glucosa dentro de un rango normal,
la infusión continua de insulina tiene ventajas respecto de la
inyección subcutánea varias veces al día.
En cuanto a la tecnología de las bombas de infusión de
insulina y los sensores continuos de glucosa se ha
evolucionado mucho desde la época del Biostator, el primer
equipo desarrollado para el control de la glucosa [4] pero
todavía quedan varias cuestiones a resolver, ya que la
concentración de glucosa en sangre depende de un
complejo equilibrio neurológico y hormonal muy difícil de
estimar.
Desde el punto de vista de la instrumentación de un
proceso, aunque solo podemos medir los valores de glucosa
a nivel intravenoso (IV) o subcutáneo (SC), sabemos que el
2
sistema glucoregulatorio utiliza hormonas como el
glucagón entre otras [5], en tanto que la ingestión de
alimentos, la actividad física o los niveles de stress afectan
la absorción celular de glucosa o su liberación en el hígado.
Desde el punto de vista del control basado en modelo, el
uso de variables de estado que no están disponibles en
forma directa implica el desarrollo de observadores de
estado [6], [7].
A fin de evitar los retardos producidos por la medición
subcutánea de glucosa y la infusión subcutánea de insulina,
se ha considerado la medición intravenosa de glucosa y la
infusión intravenosa de insulina. Se conoce que el
suministro de insulina por vía subcutánea no es fisiológico
ya que el páncreas secreta insulina directamente al sistema
circulatorio a través de la vena porta, mientras que si se
realiza la infusión a nivel subcutáneo se debe considerar el
retardo que se produce en la acción de la insulina que debe
llegar al torrente sanguíneo y luego al compartimiento
extracelular. El tiempo necesario para que se realice este
proceso es variable de paciente a paciente, y aún en el
mismo paciente, varía según el horario del día, condición
física, tipo de ingesta, velocidad a la cual se lleva a cabo la
ingesta, etc. Ello plantea dificultades a los algoritmos de
control, ya que una sobredosificación de insulina inducirá
episodios de hipoglucemia.
Respecto a la monitorización continua de glucosa se
observan problemas de exactitud y gran dispersión en la
medición, afectando especialmente al rango de valores
basales con el riesgo de provocar hipoglucemia.
Esto es una limitación en la utilidad práctica de los
dispositivos portables, también llamados “páncreas
artificial”, que necesariamente, siguen la ruta SC-SC, ya
que el acceso por vía IV expone al usuario en el uso
ambulatorio del dispositivo al riesgo de infecciones. Sin
embargo, cuando el paciente se encuentra internado en una
Unidad de Cuidados Intensivos, tiene normalmente
canalizaciones venosas para el monitoreo de signos vitales
y la administración de medicamentos. Es decir, sin entrar a
considerar las complicaciones propias del acceso SC,
todavía es posible el desarrollo de un dispositivo de control
con una aplicación práctica de gran importancia terapéutica.
Otra razón para utilizar un modelo IV-IV es que nos
permite analizar con más detenimiento la dinámica de la
glucosa en las cercanías del valor basal. En condiciones de
ayuno nocturno, la absorción de glucosa es realizada
predominantemente por las células nerviosas, de un modo
independiente de la acción de la insulina, ya que en el tejido
nervioso el ingreso de glucosa se produce debido al
gradiente de concentración entre los medios extracelular e
intracelular, haciendo que el control en estas condiciones
se vuelva extremadamente no lineal.
Los algoritmos de control utilizados hasta el momento
incluyen métodos de control lineal y no lineal, basados en
modelos o usando lógica difusa y redes neuronales.
Una reciente recopilación de modelos y métodos de
control puede verse en [8].
del control de procesos es importante que el modelo usado
describa lo esencial de la dinámica del proceso pero que, al
mismo tiempo, sea lo más simple posible. Uno de los
modelos adecuados para el control es el modelo de
Bergman (MMB) [12], [13], llamado “de mínima” porque
es el que usa la menor cantidad de ecuaciones.
El modelo original es un modelo de dos compartimientos
cuyas ecuaciones están dadas por
;
;
0 , (1)
0 0, (2)
Donde la ecuación (1) representa el compartimiento
vascular de la glucosa G expresada en mmoles/L, la
ecuación (2) es una función auxiliar que representa la
capacidad de absorción de glucosa por los tejidos insulinodependientes y es proporcional a la concentración de
insulina en el tejido intersticial, también llamado
compartimiento remoto [mU/L], I es la concentración de
insulina en plasma [mU/L].
Gb e Ib son los valores basales de glucosa e insulina
respectivamente en tanto que es la efectividad la Glucosa
en tanto que la sensibilidad a la Insulina, se puede expresar
como el cociente .
El modelo es usado para realizar el Test de Tolerancia
Intravenosa a la Glucosa (IVGTT), en el cual se inyecta por
vía endovenosa un bolo de glucosa y se observa su
evolución temporal, tomando muestras periódicas de los
valores de glucosa e insulina a nivel plasmático. En la Fig.
1 se muestra un ejemplo de los datos obtenidos de un
estudio IVGTT. Adquirió utilidad para el control gracias al
agregado de tercera ecuación
El modelo ampliado en [11] está dado por
3
,
,
4
,
5
la variable t representa el tiempo transcurrido luego de la
ingestión inicial de glucosa, es la tasa de liberación de
insulina pancreática luego del bolo de insulina; h es el
umbral de concentración de glucosa por debajo del cual no
hay liberación de insulina.
V es el volumen de distribución de Insulina y n es la tasa
de decaimiento de insulina en sangre en tanto que u es la
entrada externa de insulina, en nuestro caso, el control.
P1, P2 y P3 son parámetros del modelo que dependen del
sujeto o paciente.
En el caso de un paciente con DMT1, la ecuación (5) se
convierte en la (6) ya que no hay producción endógena de
insulina,
u(t)/V.
II. MATERIALES Y MÉTODOS
A. El modelo matemático.
Los modelos matemáticos que describen la dinámica del
sistema glucoregulatorio, ([9], [10] y [11] son ejemplos de
ellos), son variados y su complejidad varía desde los muy
detallados hasta los más simples. Desde el punto de vista
Fig. 1: Valores típicos de un estudio IVGTT
6
3
0
O *0
0
Con
Una forma equivalente de expresar al conjunto (3),(4),(6)
es la que se presenta en [14], está más extendida en el
presente y es la que se usará en el presente trabajo
,
,
/
Este sistema no lineal puede ser expresado en forma
canónica
# $% &%
( )%,
7
donde x es un vector n- dimensional y u es el control
escalar. Así, el MMB queda como
*
+ ,
/ % .
10
0
, 0 - (t),
1
(9)
B. Control geométrico no lineal.
Existen procesos donde el sistema es no lineal en sus
estados y lineal en su control. Si el sistema tiene su grado
relativo igual al número de estados y si x0 es un punto de
equilibrio del sistema podemos efectuar la transformación
(11) que convierte al sistema no lineal en uno lineal y
controlable.
%
1
67 %
: . 11
1 * 2 + Φ1 5
2
13
38
467 %9
con
8
;1 6@ 638
7 Φ 1,
=1 637 AΦ8 zC.
(12)
13
14
El término v es el componente no lineal del control que
puede ser sintonizado por métodos de control lineal [6].
En base a [19] y teniendo en cuenta las condiciones 1. y
2. es posible determinar el grado relativo r del sistema en
un entorno de x0
6@ 6G7 % 0,
6@ 6L8
7 %M N 0
DEFFó 1.
H 0, 1, … , J 2.
DEFFó2.
En el caso del MMB, tiene un grado relativo igual a 3,
igual al número de estados, con lo
cual podemos
desarrollar un control lineal de la forma.
1 O1 P>,
/ D1,
15
16
0
0
1+ , P *0+ , D 1
1
1
0
0.
C. El Observador No Lineal
A excepción de la concentración de glucosa, no es
posible medir directamente los valores de las restantes
variables, por lo que es necesario desarrollar un conjunto de
observadores no lineales para poder estimar el conjunto de
variables.
Basados en la teoría de observadores no lineales [18], es
posible escribir la matriz de observabilidad
%
6
%
7
:.
Q%R SS% 5
2
38
467 %9
Si esta matriz existe, tiene inversa, 637 % y 638
7 %
son uniformente lypschinianas, y el control uniformente
acotado es posible realizar un cambio de coordenadas que
transforman al sistema (7) en
# T $%R &%
U8 %RVT <(
)%? ,
/ %
17
Que aplicado al MMB, queda como
0
W W XW Y *
+ ,
- , 0 - W Z
1
Z U8[ %R\T </ %? ,
(18)
Además se puede establecer una ley de control no lineal u
definida alrededor de x0
1;1 <=1 >?,
1
0
0
Y como r = 3, n = 3; la matriz de controlabilidad es
%
S
6
] S% , 7 %U#
67 %
SS% ,
-,
La matriz inversa de Q%R resulta ser:
] U8[ #
1
5
_ ^
4
`
0
1
`
0
0:
a,
` 9
` A1 C < X2 2
2 Y
2 2
?
4
` A1 C 2 2
2 ` 8
Glucose
Glucose Observer
Disturbance
7
El vector VT de la expresión (17) es un vector con tres
constantes que deben ser encontradas a fin de que la salida
observada coincida con la salida real que debe ser
sintonizado de acuerdo al modelo y al proceso real.
6
mmol/Litro
5
4
3
2
III. RESULTADOS
1
0
Siguiendo a Lam et.al, [19] la perturbación utilizada para
medir la respuesta del controlador tiene una expresión del
tipo:
(19)
100
150
200
250
Tiempo (min)
300
350
400
0
Glucose Observer
-0.002
mmol/Litro
-0.004
-0.006
-0.008
-0.01
-0.012
0
50
100
150
200
250
Tiempo (min)
300
350
400
Fig. 3: Simulación de la diferencia entre la respuesta fisiológica a una
inyección de glucosa real y observada.
-4
4
x 10
2
0
-2
mU/Litro
Esta perturbación de la expresión tiene un valor pico de
1mmol/litro se muestra en la Fig. 2.
En trabajos anteriores [6] y [7] pueden verse gráficas de
simulaciones realizadas con las mismas técnicas aquí
desarrolladas pero basadas en el MMB desarrollado en [11].
La respuesta del controlador puede hacerse tan agresiva
como se pretenda pero el objetivo es simular el
comportamiento de un páncreas normal lo cual determina
la elección de los parámetros del control lineal y del
observador. La respuesta del sistema se encuentra dentro de
valores aceptables ya que logramos una reducción de los
niveles de glucosa en un intervalo de tiempo menor a 100
minutos, sin embargo no llevamos a la glucosa al valor
basal elegido (4,5 mmoles/litro) ya que como todas la
variables fisiológicas, es un valor relativo y variable para
cada sujeto en particular. Además, dado que el error de los
sensores de glucosa es de un10 a 15%; este valor nos
asegura evitar los riesgos de la hipoglucemia debido a una
lectura errónea del sensor. Por otra parte, es muy simple
cambiar los parámetros del control y modificar la respuesta
del sistema.
La respuesta de la glucosa se muestra en la Fig. 2, junto
con la perturbación debida a la ingesta. Obsérvese que la no
linealidad del proceso hace que la concentración de glucosa
en sangre se eleve muy por encima del valor de la
perturbación, aún con la acción del controlador. El error
absoluto o diferencia entre las concentraciones de glucosa
real y la estimada por el observador se muestra en la Fig. 3.
El error máximo lo tenemos entre el instante inicial y hasta
los 50 minutos aproximadamente que es donde se produce
la variación más rápida de los valores de concentración de
glucosa.
El error absoluto o diferencia entre la insulina y la
insulina estimada por el observador se muestra en la Fig. 4.
El valor máximo de la diferencia entre las
concentraciones de insulina real y de insulina estimada por
el observador tiene un valor máximo de 10 x10 -4.
El error o diferencia entre los valores medidos y
observados de la variable X se muestran en la Fig. 5. La
diferencia máxima entre ambos valores es de 6 x10 -8.
Recordemos que la variable X es la que no puede medirse
directamente y la razón por la cual se implementó el uso de
los controladores no lineales.
50
Fig. 2: Simulación de un bolo de glucosa y la respuesta de la concentración
de glucosa sobre el valor basal.
-4
-6
-8
-10
-12
0
50
100
150
200
Time (min)
250
300
350
400
Fig. 4: Simulación de la diferencia entre la concentración de insulina real
y la estimada por el observador.
-8
8
x 10
Remote Compartment Observer
6
4
mU/Litro
b c%dX ;e= Y.
0
2
0
-2
-4
-6
0
50
100
150
200
Time (min)
250
300
350
400
Fig. 5: Simulación de la diferencia entre los valores reales y los estimados
por el observador de la variable X.
5
IV. CONCLUSIONES
Este trabajo presenta algunos resultados sobre la
utilización de métodos de control no lineal en el problema
de la regulación de la glucosa en pacientes con DMT1 con
infusión de insulina IV y monitoreo continuo IV.
Este tipo de control con realimentación no lineal exige el
conocimiento de todos los estados, pero los valores de X(t)
no son medibles, por lo que se impone la utilización de un
observador para obtenerlos.
Los resultados obtenidos presentan una mejora respecto
de métodos de control basados en la linealización del
modelo. Se destaca especialmente la ausencia de sobrepaso
negativo al llevar a la glucosa nuevamente al valor basal
luego de la perturbación.
Con respecto a la regulación en el entorno de valores
basales, especialmente durante el ayuno nocturno puede
hacerse menos agresiva la acción del controlador
imponiendo un escalón o valor mínimo por debajo del cual
la salida del controlador sea nula.
El desarrollo de este tipo de dispositivos puede ayudar en
tratamientos intensivos con insulina a pacientes con DMT1
o con DMT2 y brinda una oportunidad muy interesante para
que estas personas no desarrollen las consecuencias de esta
grave enfermedad.
REFERENCIAS
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
Página
WEB
de
National
Diabetes
Clearinghouse
http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/control/
Ultimo acceso
06/09/2010.
Conget, I; Giménez, M; “Insulinización temprana,¿a favor o en
contra?”; Avances en Diabetología; 2008; 24(6): 507-508.
Van den Berghe, et.al. “Terapia intensiva con insulina en las
unidades de cuidados intensivos. Estrategias terapéuticas en
pacientes graves.” The New England Journal of Medicine.
http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=39377
Ultimo acceso 06/09/2010.
Clemens, A.H., P.H. Chang and R.W. Myers, “The development of
Biostator, a glucose controlled insulin infusion system (GCIIS)”.
Horm Metab Res S7,1977, 23-33.
Northrop , R.; "Endogenous and Exogenous Regulation and Control
of Phisiological Systems." Chapman & Hall/CRC. 1999.
Cocha, G., Costanza, V., D’Attellis, C., “Control No Lineal de la
Diabetes Mellitus”. Anales de la RPIC 2009.
Cocha, G.R. D’Attellis C. E. (2009), “Observadores No Lineales en
el Control de la Diabetes Mellitus”. Anales 1º Congreso de
BioIngeniería, Costa Rica 2009. Vol 1, 325-331.
Cobelli, C, Dalla Man, C, Sparacino, G, Magni, L, De Nicolao, G,
Kovatchev, P, “Diabetes:Model, signals and Control” IEEE
REVIEWS IN BIOMEDICAL ENGINEERING, VOL. 2, 2009, pp 54-96.
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
Sorensen, J T (1985) “A Phisiologic Model of Glucose Methabolism
In Man And Its Use to Design and Assess improved insulin
Therapies for Diabetes”. (Tesis Doctoral, Massachustetts Institute of
Technology, Massachusetts).
Bergman, R.N. Phillips, L.S. Cobelli,C. “Physiologic evaluation of
factors controlling glucose tolerance in man. Measurement of
insulin sensitivity and _ -cell glucose sensitivity from the response to
intravenous glucose,” En:Journal of Clinical Investigation,
1981,Vol. 68, 1456–1467.
H.C: Morris, B.O´Reilly, D Streja "A New Bifasic Minimal Model",
Proceedings of the 26th Annual International Conference of the
IEEE EMBS, San Francisco USA, Septiembre 1-5, 2004.
Merchante Alfaro, A, “Seminarios de Diabetes, Modelo Mínimo”;
Avances en Diabetología; 2008; 24(4); 312-319.
Bergman, R; “Minimal Model: Perspectives from 2005.” Hormone
Research, Horm Res 2005;64(suppl 3):8–15, January, 2006.
Lynch, S.; Bequette, W; "Model Predictive Control of Blood
Glucose in Type I Diabetics Using Subcutaneous Glucose
Measurements." Proceedings of American Control Conference.
Anchorage AK May 8-10, 2002.D
[15] A. M.S. Ibbini, M. A. Masadeh. “A fuzzy logic based closed-loop
control system for blood glucose level regulation in diabetes.”
Journal of Medical Engineering& Technology, Vol 29, N° 2, March
April.
[16] F. Chee and T. Fernando, “Closed-loop control of blood glucose,”
Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2007.
[17] E. H.C: Morris, B.O´Reilly, D Streja "A New Bifasic Minimal
Model", Proceedings of the 26th Annual International Conference of
the IEEE EMBS, San Francisco USA, Septiembre 1-5, 2004.
[18] Carlos E. D´Attellis " Introducción a los sistemas no lineales de
control y sus aplicaciones." AADECA. 1992.
[19] Lam, Z. H, Hwuang, K.S. , Geofrey C., Wake, G, "Active Insuline
infusión using Optimaland Derivative Weighted Control". Medical
Engineering & Physics, Volumen 24, Cap. 10, Pp 663-672,
Diciembre 2002.