public.1999 - Universidad Nacional de San Martín

UNIVERSIDAD NACIONAL DE
GENERAL SAN MARTIN
TECNICATURA UNIVERSITARIA EN DIAGNOSTICO
POR IMAGENES
PROYECTO FINAL INTEGRADOR
Tema: BIODISTRIBUCION Y CINETICA DE LOS
RADIOFARMACOS EMPLEADOS EN CARDIOLOGIA
NUCLEAR
Realizado por: ANGELA ADRIANA LETTIERI
Docente: Lic. AMALIA PEREZ
~1998~
1
INDICE
Página
SECCION I --------------------------------------------------------------------------Introducción -------------------------------------------------------------------------Clasificación de los agentes reocardiométricos ----------------------------------
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4
5
SECCION II --------------------------------------------------------------------------_Estudios de flujo -----------------------------------------------------------------Generalidades fisiológicas ----------------------------------------------------------Propiedades y requerimientos de los fármacos empleados ---------------------Indicadores difusibles del flujo coronario ----------------------------------------Radiofármacos utilizados ------------------------------------------------------------
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11
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14
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SECCION III ------------------------------------------------------------------------_Estudios de perfusión ------------------------------------------------------------Talio201: características, ventajas y desventajas. ---------------------------------99m
Tc-MIBI. Futuro sustituto del Talio ------------------------------------------Otros fármacos marcados con 99m Tc ----------------------------------------------
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SECCION IV -------------------------------------------------------------------------_Estudios de viabilidad miocárdica ---------------------------------------------Concepto de viabilidad, miocardio hibernado -----------------------------------Rol del 201Talio. ----------------------------------------------------------------------99m
Tc-MIBI. Principales inconvenientes ---------------------------------------Innovaciones con anticuerpos monoclonales antimiosina ----------------------Tc99m-Pirofosfato. Detección de áreas necróticas --------------------------------Otros fármacos marcados con tecnecio -------------------------------------------Nociones de imagenología metabólica del infarto --------------------------------
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39
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SECCION V --------------------------------------------------------------------------_Serie dinámica radioisotópica -----------------------------------------------------Estudios gatillados -------------------------------------------------------------------Estudios de primer paso -------------------------------------------------------------Información clínica obtenida --------------------------------------------------------
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52
53
53
SECCION VI --------------------------------------------------------------------------Apéndice A ----------------------------------------------------------------------------Apéndice B ----------------------------------------------------------------------------Bibliografía ------------------------------------------------------------------- ---------
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SECCION I
3
INTRODUCCION:
El objetivo de este trabajo es la comprensión del comportamiento de los agentes
radiotrazadores en los estudios de cardiología nuclear con cámara gamma. La
investigación de los procesos fisiológicos involucrados, así como también la
influencia de los errores de naturaleza técnica en el diagnóstico final.
Los estudios imagenológicos en esta área se basan en las propiedades
selectivas que poseen los radiofármacos empleados de concentrarse
mayoritariamente en un determinado órgano (órgano crítico); y la posibilidad de
detectar externamente esa localización gracias a la emisión de radiación gamma de
los nucleídos marcadores.
La selectividad de los fármacos marcados por un determinado órgano o sistema,
obedece a múltiples factores como ser: composición química, tamaño de las
partículas, estabilidad del compuesto, solubilidad lipídica, unión a proteínas
plasmáticas, sitios específicos de unión celulares, etc. Estas propiedades gobiernan
la biodistribución de la sustancia radiactiva; es decir, el arribo y posterior
concentración del fármaco marcado.
La biocinética, por otra parte, expresa los cambios de concentración que ocurren
en los órganos donde se ha localizado el agente trazador a medida que transcurre
el tiempo.
Las sustancias empleadas en cardiología nuclear pueden ser fármacos marcados
con nucleídos emisores (radiofármacos), o bien radionucleídos con propiedades
reocardiométricas que, sin la necesidad del agregado de un vehículo (el fármaco),
se concentran en el órgano crítico debido a sus propiedades fisiológicas.
Estos atributos que poseen los radiofármacos son ampliamente aprovechados en
cardiología nuclear, dado que se han formulado muchos compuestos que proveen
biolocalización cardíaca. Además, el comportamiento del agente marcador en
regiones normales del corazón difiere de aquel en zonas patológicas; lo que permite
el estudio fisiológico de las cardiopatías de un modo no invasivo, a diferencia de la
angiografía que requiere cateterización.
En la sección siguiente se expone una clasificación general de los agentes
reocardiométricos según diferentes aspectos de los mismos.
Clasificación de los agentes reocardiométricos:
La clasificación de los agentes radiotrazadores utilizados en cardiología nuclear
puede realizarse desde diferentes puntos de vista.
1. Según estructura química:
Compuestos catiónicos
Compuestos neutros
4
Anticuerpos monoclonales
2.Según conducta compartimental:
Trazadores inertes muy difusibles.
Trazadores celulares independientes
intravasculares
Trazadores celulares independientes
Trazadores celulares dependientes
no metabolizables.
Trazadores celulares dependientes
metabolizables.
3.Según utilidad clínica:
Marcadores de flujo
Trazadores de perfusión
Marcadores de viabilidad..
Trazadores para estudios dinámicos
De acuerdo a la clasificación realizada, un mismo compuesto presenta la
combinación de cada uno de los aspectos mencionados. Por ejemplo, el 201Tl es un
marcador catiónico, depende de la función celular sin ser metabolizado y es un
asesor de flujo regional, perfusión y viabilidad miocárdica.
Clasificación n0 1: Según estructura química
Compuestos catiónicos:
Se trata de sustancias con carga positiva (+1).
Ingresan del espacio intersticial al miocito por mecanismos dependientes de la
bomba Na-K, como ser el caso de los iones metálicos de 201Tl, 82Rb y 43K. Al ser
análogos del potasio, se incorporan al citoplasma de los miocitos a través de la
bomba descripta con la consiguiente utilización de energía en forma de ATP.
Otros compuestos de esta naturaleza eléctrica son, además, lipofílicos, es decir,
logran atravezar la membrana citoplasmática de los miocitos debido a la
composición fosfolipídica de esta última presentando, por lo tanto, afinidad con el
compuesto (difusión pasiva). El ingreso se ve también favorecido por gradientes de
potencial entre la membrana celular y las mitocondrias, como ser el caso del 99m TcMIBI
_Compuestos neutros:
La molécula del compuesto no presenta polaridad eléctrica alguna.
Ejemplos de estas sustancias la representa el gas raro 133Xe, así como la
teboroxima marcada con 99mTc: compuestos BATO (ácido bórico de la dioxima de
tecnecio),etc.
5
_Anticuerpos monoclonales:
Aprovechan la especificidad antígeno-anticuerpo. Se utilizan anticuerpos
antimiosina marcados con nucleídos emisores gamma que se acoplan a la miosina
que queda liberada del interior celular cuando la injuria miocárdica es irreversible;
señalando las áreas necróticas.
Clasificación n0 2: Según conducta compartimental
_Trazadores inertes muy difusibles:
Ej: antipirina marcada, gas 133Xe. Al ser inyectados en forma de bolo en el árbol
arterial, difunden rápidamenta en el espacio extravascular para luego reingresar. Su
clearance es proporcional al flujo.
La inyección intraarterial implica canalización. No es un método muy accesible.
_Trazadores celulares independientes intravasculares:
Son los que mejor reflejan el flujo regional instantáneo. Los miocitos no participan
en la localización del agente, ya que éste no abandona el compartimiento
intravascular. Ejemplo de esta variedad de trazador corresponde a las microesferas.
_Trazadores celulares independientes:
Pertenecen a este grupo aquellos compuestos que, sin bien abandonan el
compartimiento intravascular, no dependen de la integridad de los miocitos para
concentrarse en ellos; dado que se adosan a la membrana citoplasmática. (99mTcTeboroxima)
_ Trazadores celulares dependientes no metabolizables:
Son los cationes K+1, Rb+1 , Cs+1 y Tl+1. Ingresan al miocito por medio de un
transporte activo (bomba Na-K). Siendo su eficiencia de ingreso proporcional al
radio del cristal. Se incorporan al citoplasma celular, sin participar de los procesos
metabólicos de esta última.
_Trazadores celulares dependientes metabolizables.
Entra en esta clasificación el estudio del metabolismo de los ácidos grasos, como
una fuente de información en el asesoramiento del estado del miocardio.
Las cadenas largas de ácidos grasos son importantes fuentes de energía para el
corazón. La extracción por parte del tejido normal es rápida, mientras que en las
regiones isquémicas está reducida proporcionalmente al daño
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Clasificación n03: Según utilidad clínica
_Marcadores de flujo:
Se utilizan trazadores que tengan la habilidad de brindar una captación que sea
proporcional al estado de flujo regional, siendo más útil el marcador cuanto mayor
sea el rango de flujos que pueda reproducir fielmente.
Los estudios de flujo se refieren al comportamiento del trazador en la
macrocirculación (grandes vasos, arteriolas).
Los radiofármacos empleados pueden ser netamente intravasculares
(microesferas), difundir al espacio intersticial adosándose a membranas (99mTc –
Teboroxima) o incorporarse a los cardiomiocitos (201Talio, 99mTc-MIBI).
_Trazadores de perfusión:
Se utilizan aquellos agentes capaces de abandonar el compartimiento
intravascular, difundir al espacio intersticial y arribar a los miocitos con el fin de
informar sobre el estado de perfusión del miocardio.
Se estudia las características de la microcirculación y los fenómenos de difusión
capilar.
Los radiofármacos utilizados son el 201Talio, el 99mTc-MIBI y otros nuevos
productos marcados con 99mTc aún en fase experimental.
_Marcadores de viabilidad:
Su función es discriminar las áreas miocárdicas viables de las necróticas.
Pueden dividirse en dos grandes grupos según el patrón centellográfico que
presenten: a)Trazadores con avidez por la zona de infarto: la captación es
proporcional al grado de necrosis; por ejemplo: Anticuerpos monoclonales
antimiosina, 99mTc-pirofosfato. b)Trazadores no captados por células no viables, las
regiones patológicas se presentan hipocaptantes. Ejemplos: 201Talio, 99mTc-MIBI.
También se utilizan ácidos grasos marcados con 123I(iodo) para el estudio
metabólico del infarto.
_Trazadores para estudios dinámicos:
Su finalidad es informar sobre la dinámica de la circulación en los grandes vasos y
las cámaras cardíacas; como también ofrecer datos sobre la motilidad parietal
miocárdica mediante la obtención de la fracción de eyección ventricular.
La principal característica de los radiofármacos es que deben permanecer en el
compartimieto intravascular, especialmente para los estudios gatillados.Ej: glóbulos
rojos marcados, macroagregados de albúmina marcada.
Para las exploraciones de primer pasaje se puede utilizar una gama más amplia
de marcadores dependiendo de la forma que se desee completar el estudio.
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SECCION II
8
Estudios de flujo
Su objetivo fundamental es la cuantificación del flujo sanguíneo que circula por el
árbol arterial coronario.
Para que esto sea posible, el radiofármaco a emplear debe cumplir una serie de
requisitos para que pueda reproducir fielmente los valores de flujo.
La mejor condición es aquella en la cual el trazador no abandona el
compartimiento intravascular y se extrae mayormente en el primer pasaje. Otros
marcadores, si bien dejan el lecho vascular, pueden ser buenos indicadores de la
distribución del flujo si su retención en el tejido cardíaco es alta.
Generalidades fisiológicas
Para medir la magnitud del flujo coronario, se utilizan diversas técnicas. Una forma
de considerar la cantidad de trazador presente en el tejido, es medir la acumulación
de lo que ha ingresado al sistema menos lo que ha salido:
t
t
0
0
q(t) = F∫ Cin(τ )dτ − F∫ Cout(τ )dτ
q(t)= Cantidad de trazador en el sistema a tiempo t
F=Flujo por unidad de masa de tejido
Cin=Cantidad de marcador ingresante
Cout=Cantidad de marcador egresante
La primera integral refleja el área bajo la curva de la función de ingreso del
radiofármaco, mientras que el segundo término expresa lo que egresó sin ser
retenido. Esta diferencia informa sobre la cantidad de flujo por unidad de masa de
tejido a partir de un tiempo cero hasta un t determinado(límites de integración de la
ecuación).
Otra forma de cuantificar el flujo coronario es a través de la medida del tiempo de
tránsito medio y la distribución del volumen:
−
t =V'/ F
Donde V’ representa el volumen y F el flujo.
La medida del volumen se encuentra influenciada por la conducta compartimental
del trazador, es decir, si éste permanece o no en el lecho vascular. Por ejemplo, los
macroagregados de albúmina permanecen en el sistema arterial sin cambiar de
compartimiento; mientras que el iodoantipirina difunde rápidamente a través de los
tejidos, modificando los valores de V’.
9
Este modo de estimación del flujo es ideal para trazadores puramente
intravasculares, es decir, aquellos que no atraviesan ningún tipo de barrera; en este
caso la curva que refleja la eliminación desde el miocardio tiene una forma simple.
Existe otra forma de medición que considera la fracción del trazador inyectado que
aparece en el flujo de salida por unidad de tiempo:
t
R (t ) = 1 −
∫ h (τ ) d τ
0
R(t)= Fracción de trazador retenida en el miocardio
h(τ)= Fracción del trazador que abandonó el sistema.
Donde R(t) representa el total de la dosis inyectada menos el área bajo la curva
(integral del segundo término), que expresa lo que se ha eliminado.
El ingreso o función de entrada nunca es un impulso perfecto, se encuentra sujeto
a dispersiones. Por lo tanto deben hacerse ajustes para obtener valores más
fidedignos.
Propiedades y requerimientos de los fármacos empleados
_Utilización de microesferas:
Las microesferas representan uno de los mejores marcadores de flujo, dado que
se depositan en los capilares coronarios permitiendo una alta extracción en el
primer pasaje. Pero implican inyección intraarterial dado que si se administraran por
vía endovenosa, el sitio de localización serían los capilares pulmonares.
Debido al inconveniente mencionado, se lo utiliza mayormente como un modelo
comparativo respecto a los otros indicadores de flujo no invasivos.
Se trata de compuestos de macroagregados de albúmina o liposomas marcados
con 99mTc que producen una microembolización mínima de los capilares coronarios.
Requerimientos:
Llegada proporcional al flujo.
No sufrir agregación y quedar retenidas solo en capilares.
Extracción completa durante el primer pasaje.
Posibilidad de detección externa y desaparición rápida para
estudios in vivo
El mayor inconveniente radica en el hecho que las microesferas suelen
depositarse antes de llegar a los capilares. Si el tamaño de las primeras es grande,
el depósito en zonas de alto flujo será excesivo, mientras que en las regiones de
bajo flujo será muy pobre.
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Esto suele suceder cuando las microesferas inyectadas sufren procesos de
agregación, aumentando su diámetro. Los fragmentos quedan atrapados en vasos
como las arteriolas que miden de 20 a 30 µm, no se distribuyen uniformemente a lo
largo de los capilares. Cuando se efectúan técnicas de cuantificación de alta
resolución, aquellas regiones que se encuentren distales a la localización de los
fragmentos, no exhibirán patrones de flujo(tercera figura)
En la figura de la página anterior, los valores de cuantificación no se ven afectados
cuando la región a medir es grande(primera figura), o si existe algún tipo de simetría
en el depósito entre dos regiones vecinas(segunda figura). Pero cuando la división
se efectúa de un modo diferente, los valores se alteran(tercera figura).
Este inconveniente puede evitarse con un tratamiento ultrasónico de las esferas
previo a su inyección, que disgregan los fragmentos grandes.
Indicadores difusibles del flujo coronario
La cinética propia de cada marcador provee información para evaluar el nivel de
flujo coronario.
La clave en la detección de enfermedad coronaria es la observación de anomalías
en el flujo regional. Si existe una estenosis a nivel de algún vaso coronario, el flujo en
la porción distal al estrechamiento disminuirá, la velocidad también se verá afectada
en la red capilar lo que incrementará el tiempo de tránsito a través del sistema. Esta
situación favorece el intercambio con el compartimiento intersticial dado que existe un
gradiente que beneficia el abandono de la red sanguínea hasta la igualación de las
concentraciones en ambos compartimientos. Todo lo expuesto facilita una extracción
mayor a la esperada.
Por el contrario, en situaciones de alto flujo, el tiempo de tránsito medio se acorta
disminuyendo el pico de extracción. Pero esta hiperemia ofrece un volumen
transcapilar de flujo mayor, oponiéndose al factor primeramente mencionado;
condición que se mantiene hasta que el flujo es muy alto y la difusión se limita.
Requerimientos:
Alta extracción en el primer pasaje.
Suficiente retención en el miocardio.
Captación proporcional al flujo
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Una forma de estudiar estas propiedades es mediante el método del corazón
aislado y perfundido. Estos análisis si bien revelan con exactitud el comportamiento
de los radiofármacos, sus valores no son tan realistas a la hora de utilizarse en la
práctica clínica donde se trabaja con pacientes y no con modelos experimentales.
Como puede observarse en el gráfico superior, la inyección intracoronaria
experimental exhibe un comportamiento muy diferente a la administración
endovenosa del trazador como se efectúa en los pacientes clínicos.
En este modelo experimental se inyecta en la base de la aorta el trazador, mientras
el corazón recibe perfusión retrógrada con un amortiguador oxigenado o sangre. La
cinética del marcador se vigila con un detector de centelleo externo. Es un método
potente para valorar la permeabilidad capilar, la extracción por los tejidos y la
retención miocárdica ya que ofrece la ventaja de estudiar el comportamiento de los
marcadores independizándose de los efectos de flujo variable.
Con estos métodos pueden obtenerse curvas de dilución venosas que miden la
fracción del trazador que no se retuvo en el miocardio y que, por ende, se elimina en
el seno coronario donde se obtienen los datos. El complemento de esa fracción
detectada es la cantidad de marcador presente en el músculo cardíaco.
En la figura de la página siguiente se observan las curvas de dilución venosas: h(t)
para albúmina marcada con 111-Indio, 201Talio y 99mTc-MIBI. La menor de las curvas
indica poca eliminación en el seno coronario y corresponde al 201Talio, expresa la alta
extracción en el primer pasaje del mismo.
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Tiempo en segundos
El contenido regional del marcador en el miocardio refleja la llegada (flujo) y su
extracción; el producto de ambos parámetros expresa la captación que es un índice
del contenido del marcador en el tejido.
La captación del agente en relación al nivel de flujo indica la exactitud del trazador
para evaluar flujos coronarios variables.
La relación ideal sería aquella que fuera uno a uno, es decir, a un determinado
incremento de flujo, proporcional aumento de la captación.
Este modelo exacto se obtiene con el uso de microesferas. Por ello, el agente que
mejor se aproxime a su comportamiento es el de elección.
_Radiofármacos utilizados:
Los trazadores utilizados cumplen con los requerimientos antes mencionados, si
bien algunos presentan ciertas ventajas en algún aspecto respecto a otros.
201
Extracción inicial
Retención
Rango de flujos
Talio
Muy buena
Muy buena
Bueno
99m
Tc-MIBI
Buena
Alta
Bueno
99m
Tc-Teboroxima
Alta
Baja
Alto
En el cuadro anterior se describe cualitativamente las propiedades de los fármacos
más utilizados. Se observa que ninguno cumple en forma ideal con todos los
requerimientos; por lo tanto, en cada uno se ajusta un protocolo de adquisición de
imagenología acorde.
La teboroxima permite la mejor relación captación-flujo a expensas de una baja
retención; mientras que el 99mTc-MIBI muestra el comportamiento opuesto
especialmente en condiciones hiperémicas. El primer agente ofrece una extracción
alta al primer pasaje lo que minimiza los efectos de su rápida desaparición
(clearance) del miocardio; lo contrario al segundo agente cuyo pico de extracción
inicial es más tardío, pero su cinética de clearance también, permitiendo la
adquisición de las imágenes.
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El 201Talio muestra una posición intermedia, su extracción inicial es muy buena así
como su fidelidad en rango de flujos, pero inferior a la teboroxima. Su retención es
adecuada aunque no tan alta como en el caso del 99mTc-MIBI.
1)
2)
Tiempo en segundos
Tiempo en
segundos
Curvas de extracción inicial para 1) 201Talio (línea llena), 99mTc-Teboroxima (línea
discontínua) y 2) 201Talio(línea llena), 99mTc-MIBI(línea discontínua).
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SECCION III
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Estudios de perfusión:
En esta sección se tratarán los mecanismos implicados en la cinética de
captación y clearance miocárdico y su influencia en la toma de imágenes de
perfusión.
Requerimientos:
Arribo miocárdico proporcional al flujo
Suficiente retención para la adquisición de imágenes con buena
estadística fotónica.
Alto flujo fotónico para la obtención de imágenes diagnósticas.
Efectos metabólicos celulares mínimos durante el transporte del
agente.
En la primera condición se expresa que un buen agente de perfusión puede
asesorar acerca del estado del flujo regional en la toma temprana de imágenes,
pues inmediatamente después de la inyección del trazador el efecto dominante es la
distribución del flujo.
Los tiempos de retención obedecen a varios factores: comportamiento del agente
dentro de la célula, gradiente de concentración respecto al compartimiento
intravascular, cambios en el flujo, etc.
Los efectos derivados de la actividad inyectada en la calidad de las imágenes
fueron los precursores del diseño de nuevos fármacos marcados con Tecnecio
metaestable (99mTc) cuyo pico de energía (140 KeV) es ideal para los cristales
detectores de las cámaras gamma utilizadas y su T½ es de 6 hs, en contraposición
al 201Talio cuya energía útil para estudios de Medicina Nuclear es de 83 KeV, su T½
de 73 hs y presenta toxicidad renal.
Un buen marcador de perfusión debe revelar fielmente tal estado, si ocurren
episodios de anormalidad metabólica que afectan la cinética del compuesto, estos
episodios se interpretarán incorrectamente como defectos de perfusión.
Se utilizan técnicas de cultivo celular en monocapas que permite conocer los
efectos de la cinética de cada trazador. Poseen numerosas ventajas respecto al uso
de preparaciones disecadas; en ellas existe atrasos en la difusión dada la
complejidad de los espacios extracelulares, celularidad heterogénea, trauma por
disección, ausencia de condiciones de equilibrio.
Las monocapas cultivadas minimizan los efectos de atrasos en la difusión,
permitiendo mayor exactitud en los estudios de la cinética de captación
Otro método útil es la técnica indicadora de dilución que permite evaluar el
intercambio capilar-tejido por medio del análisis en el flujo venoso y el tiempo de
tránsito medio.
Este análisis permite medir la cantidad de trazador que no abandonó el lecho
vascular y así inferir la cantidad retenida en el tejido. Pero en la fracción retenida no
pueden diferenciarse los efectos de acumulación intersticial de aquellos celulares.
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201
Talio: características, ventajas y desventajas:
El uso de este elemento para centellografía cardíaca se encuentra ampliamante
difundido, cuenta con años de empleo otorgando, por lo tanto, experiencia.
Se administra en forma intravenosa en forma de cloruro de talio una dosis que
oscila entre los 2,2 a 4 mCi. Una vez en el torrente sanguíneo, esta sal se disocia
metabolizándose el anión cloro y actuando mayoritariamente a nivel cardíaco el
catión Talio.
Se prefiere que el paciente ayune la noche anterior al estudio para disminuir el
flujo esplácnico.
El 201Talio pertenece al grupo IIIA de la tabla periódica, Presenta polaridad
eléctrica positiva (+1), tiene un comportamiento biológico similar al potasio. Ingresa
a la célula mediante un mecanismo de transporte activo a través de la bomba Na-K
consumiendo energía en forma de ATP.
Su acción puede ser bloqueada por inhibidores de la bomba Na-K ATPasa, como
ser la ouabaína que, al administrarse, merma considerablemente el arribo del
201
Talio a las células.
La localización cardíaca representa sólo el 3 al 5% de la dosis inyectada. Otros
órganos de concentración son: hígado, bazo, músculo esquelético, cerebro y
riñones, eliminándose por medio de este último. También es un marcador oncótropo
pues se concentra en órganos cuyas células aumentan
anormalmente su
metabolismo.
Concentración cardíaca
determinada por:
Llegada (influencia del flujo)
Extracción(desde el compartimiento intravascular al
intracelular).
Washout(desaparición desde el miocardio)
Decaimiento isotópico.
Si bien el mecanismo mediado por la mencionada bomba representa la principal
forma de incorporación a los miocitos, también influyen factores de difusión pasiva a
través de la membrana citoplasmática favorecida por un gradiente electropotencial
transmembrana (interior celular negativo, exterior con carga positiva); estando la
eficiencia de ingreso relacionada con el tamaño del radio del cristal:
1
Ión(tamaño) =
eficiencia
O
El radio de sus cristales es de 1.44 A , la velocidad de captación es de 5 minutos.
17
Luego de la extracción inicial, el agente se elimina del miocardio. La cinética de
captación (washin) y de eliminación(washout o clearance) se manifiesta diferente en
las zonas normales del miocardio respecto a las áreas patológicas; otorgando a este
isótopo la facultad de diferenciar defectos de perfusión transitorios (isquemias)de
aquellos fijos(infartos).
Imágenes correspondientes a adquisición de SPECT en el eje corto. El grupo
superior representa el esfuerzo mientras que el inferior el reposo. La flecha en el
primer grupo indica defecto en pared inferior. En el reposo se observa la resolución
del defecto: isquemia transitoria.
En las imágenes iniciales se obtiene un patrón de la distribución del flujo, en las
tardías se puede evaluar la reversibilidad de los defectos observados.
Una vez inyectado el 201Talio, la concentración en el lecho vascular es mayor
respecto al espacio intersticial, lo que favorece un gradiente en la dirección del
espacio extravascular. Del mismo modo, la ausencia de este agente en el interior
celular facilita el ingreso del mismo desde el espacio intersticial.
La velocidad con la cual se incorpora el trazador a los cardiomiocitos dependerá,
además de las condiciones de flujo, del estado funcional de los mismos. Las zonas
normales concentrarán más rápido que las patológicas.
Luego de cierto tiempo, el gradiente se invierte, en el interior celular hay más
concentración de Talio respecto al lecho vascular; por lo tanto, el agente comienza a
desaparecer del miocardio para retornar a la circulación sanguínea.
Como las regiones patológicas tardaron más tiempo en concentrar el isótopo,
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tanto más tardía será la inversión del gradiente a favor del retorno a la red
circulatoria. En consecuencia la curva de washout se verá enlentecida. Esto se ve
reflejado en los valores de clearance obtenidos para zonas normales (T½=5.3hs),
isquémicas (T½=11hs) y en condiciones hiperémicas (T½=3.4hs).
Otra forma de evaluar este efecto es mediante la medición del washout miocárdico
con inyección intracoronaria (clearance intrínseco) y con inyección intravenosa
(clearance neto). En el primer caso la concentración cardíaca es más temprana, por
lo tanto la velocidad de desaparición se incrementa también; mientras que en el
segundo caso la acumulación es más tardía, por ende la eliminación también.
Factores que afectan el clearance:
Dos componentes:
Inicial rápido
Segunda fase lenta
El primero representa el Talio que no se ha extraído del espacio intersticial (7%),
mientras que el segundo es la fracción extraída de las células cardíacas.
El washout depende fundamentalmente de las concentraciones intracelulares e
intravasculares del trazador. Existen factores que disminuyen la fracción de 201Talio
intravascular, por lo tanto, aceleran el clearance miocárdico de zonas isquémicas y
normales: ingestión de insulina, glucosa, soluciones de potasio. El paciente bajo
exámen no debe comer alimentos ricos en estas sustancias entre las adquisiciones
de esfuerzo y reposo.
En el gráfico anterior se muestra la curva que expresa la desaparición del
marcador desde el miocardio en función del tiempo.
La situación mencionada se debe a que con la incorporación de estos alimentos
ricos en hidratos de carbono, el flujo sanguíneo se redistribuye con preferencia
hacia órganos como el hígado que se encarga de la transformación de la glucosa a
glucógeno; esta afluencia excesiva en la circulación hepática provoca una
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hipercaptación del radioisótopo en este órgano, reduciendo el aporte del Talio a
nivel coronario e interfiriéndo con la visualización de las paredes inferodorsales
cardíacas a causa de la captación subdiafragmática.
_Imagenología planar:
La llegada normal del 201Talio es homogénea en todas las proyecciones. Presenta
una pequeña disminución en el apex por menor grosor de la pared y en la región
valvular por carecer estas de miocardio. Se observa incremento en la pared del
ventrículo derecho durante el ejercicio.
En la primera figura se observa un punto hipocaptante patológico en el apex en la
proyección anterior. Las segunda imagen corresponde a la proyección oblicua
anterior izquierda, mientras que la última representa la vista lateral.
_Artificios que simulan defectos:
La atenuación mamaria es considerable en mujeres con mamas grandes, simula
defectos de la pared anterior, anterolateral o en el septum. En las personas obesas
cuyo diafragma es elevado, la proyección lateral dificulta la visualización del
segmento inferoposterior.
En la primera figura tomada en proyección lateral, se observa el artificio por
atenuación, en la segunda se rotó al paciente desapareciendo la zona hipocaptante,
confirmándose que se trataba de un artificio.
20
Las imágenes precedentes corresponden a una adquisición con SPECT en el eje
corto, tanto en esfuerzo(stress) como reposo(rest). Es normal la observación del
septum hipocaptante en la zona membranosa del mismo(flecha), no debe
confundirse con defecto de captación
La evaluación de la captación pulmonar permite estimar si existe incremento de la
presión en la aurícula izquierda, esto eleva la presión en las venas pulmonares
aumentando la fracción de extracción pulmonar.
Esta captación se clasifica en:
Ausente
Poco incrementada
Moderada
Severa
En la imagen anterior, gammagrama planar anterior con moderada captación
pulmonar del isótopo.
Puede estar causada por: estenosis mitral, aórtica, cardiomiopatía hipertrófica. La
estenosis coronaria severa causa disfunción del ventrículo izquierdo, aumentando la
presión en ese lado del corazón.
Resumiendo, entre las principales ventajas del 201Talio se debe considerar su
mecanismo de acción: es similar al comportamiento del potasio, no necesita la
adición de ningún fármaco para poder localizarse en los miocitos, lo que evita los
inconvenientes propios de la marcación de compuestos.
Cuenta con una amplia experiencia clínica, se lo ha usado extensamente dada su
habilidad de ofrecer patrones de flujo, perfusión y viabilidad, obteniéndose éstos en
una mismo estudio de pocas sesiones sin la necesidad de reinyectar al paciente.
Pero el diseño de nuevos agentes de perfusión marcados con 99mTecnecio se
produjo a causa de las múltiples desventajas del 201Talio: su pico energético
mayoritario (83 KeV) no es el adecuado para las cámaras gamma actuales, sus
fotones se atenúan y se dispersan con facilidad, efecto que se magnifica en
personas obesas o mujeres con mamas grandes. La dosis administrada debe ser
poca, dado que su vida media es larga (73hs), lo que agrava los problemas
21
anteriores. Al tratarse de un producto de ciclotrón su disponibilidad es limitada y la
dosis usual (2 mCi) se abona alrededor de 120 dólares norteamericanos.
99m
Tc-MIBI. Futuro sustituto del 201Talio
Entre los fármacos marcados con tecnecio, se ha extendido el uso de este
complejo isonitrilo, de características lipofílicas y carga positiva.
La razón de utilizar el radioisótopo Tecnecio 99 metaestable (99mTc) se debe a las
ventajas imagenológicas que presenta: pico energético de 140 KeV que disminuye
los efectos de atenuación y dispersión. T½=6 hs, lo que permite administrar una
dosis mayor y así obtener una mayor densidad de fotones detectados. Su estado de
valencia electroquímica (+4), le permite establecer fácilmente enlaces con otros
compuestos (los fármacos localizadores) para formar el radiofármaco.
Se provee comercialmente en kits liofilizados a los cuales se le agraga el tecnecio
seguido de 10 minutos de hervor, luego se enfría por 15 minutos. La pureza
radioquímica se chequea utilizando un plato plástico para cromatografía en capa
fina (TLC) que requiere 15 minutos adicionales. El control de calidad es algo
engorroso.
Luego de la inyección intravenosa (15 a 25 mCi), el trazador desaparece
rápidamente de la sangre. La captación es proporcional a la corriente sanguínea, su
fracción de extracción inicial es menor al 201Talio y su clearance miocárdico es muy
lento.
En la curva puede observarse la extracción neta de 201Talio(línea llena) y 99mTcMIBI (línea discontínua). La escasa variación en el tiempo de la última señala la
mínima eliminación desde el miocardio.
La redistribución (reorganización de la captación luego de la recirculación), es
mínima después de tres a cuatro horas.
Se acumula en: corazón, hígado, riñones, músculo esquelético, intestino delgado
y grueso, bazo, pulmón, tiroides, vesícula, glándulas salivales. También presenta
22
otras biolocalizaciones en presencia de ciertas neoplasias como metástasis
pulmonares, linfomas, carcinoma mamario, etc.
Su eliminación es hepatobiliar y renal.
Como se mencionó anteriormente, este compuesto tiene una naturaleza lipofílica y
una carga eléctrica positiva (+1). Su mecanismo de acción celular se fundamenta en
ambas propiedades.
La membrana celular, al ser una bicapa fosfolipídica, facilita el ingreso de aquellos
elementos que tengan afinidad con ella (lipofílicos). A su vez, la presencia de una
carga eléctrica neta en la molécula del trazador favorece la presencia de un
potencial eléctrico transmembrana (interior celular negativo, exterior positivo); así
como también la producción mitocondrial de energía genera grandes potenciales
negativos a lo largo de la membrana de esta organela, lo que aumenta la
concentración del trazador en el citosol.
Las propiedades celulares mencionadas: membrana fosfolipídica, interior celular
negativo y producción energética mitocondrial, son características comunes a todas
las células. Por qué este radiofármaco tiene preferencia, entre otros, por los
cardiomiocitos? Los siguientes factores pueden explicar el fenómeno:
1) Los potenciales transmembrana de las células cardíacas son mayores a los de
los fibroblastos, esto favorece la concentración del 99mTc-MIBI en el citosol de
los miocitos.
2) Los potenciales transmembrana mitocondriales son altos en los miocitos,
secuestrando mayor cantidad del agente en el tejido cardíaco.
3) El volumen mitocondrial es mayor en los miocitos, contribuyendo a una mayor
acumulación del trazador.
Se ha estudiado el efecto de la energía mitocondrial en la acumulación y retención
del trazador.
Con la administración de ciertos inhibidores de la F1F0 ATP sintetasa
(oligomicina) y de la cadena transportadora de electrones (NaN3) se observó una
marcada disminución en la retención del radiofármaco.
El efecto solitario de la oligomicina incrementa el arribo neto del 99mTc-MIBI, pues
al bloquear el accionar de la F1F0 ATP sintetasa, imposibilita el flujo protónico hacia
la matriz mitocondrial; esto provoca una hiperpolarización de las mitocondrias. Se
retrasa el clearance celular.
Por el otro lado, administrando solamente NaN3, se bloquea la cadena
transportadora de electrones; esto no disminuiría rápidamente la producción de
energía mitocondrial ( ∆ψ ). (Para más detalles de estos procesos, ver apéndice A)
23
Cualquier evento que disminuya el potencial transmembrana celular (Em) y la
energía mitocondrial ( ∆ψ ), inhibiría la acumulación y retención del trazador.
En la isquemia severa, E m y ∆ψ declinan, lo que provoca menor acumulación del
compuesto. Las mitocondrias, en zonas isquémicas, despolarizan más lentamente
durante la injuria; las zonas sanas acumulan normalmente como aquellas con
isquemias leves o moderadas. En pacientes con enfermedad coronaria severa los
potenciales transmembrana se alteran provocando una merma en la acumulación
del trazador y la cinética del clearance que resultan en imágenes heterogéneas
independientes de los efectos del flujo.
Si para obtener un buen patrón de perfusión la retención miocárdica es un factor
muy influyente, el 99mTc-MIBI ofrece el comportamiento ideal; dado que por los
mecanismos celulares descriptos, permanece en los cardiomiocitos el suficiente
tiempo para obtener las mejores imágenes, situación altamente beneficiosa para
estudios de SPECT.
El transporte de este compuesto a nivel capilar es más eficiente, a pesar que su
pico de extracción inicial es menor al 201Talio, la retención neta es mejor.
Por su rápida eliminación hepatobiliar y renal, permite la administración de una
dosis adecuada imagenológicamente con baja radiación para el paciente. Además,
facilita la aplicación de protocolos de doble inyección pues, al eliminarse
rápidamente, no interfieren imágenes de fondo.
Se deben considerar los tiempos de excreción vesicular, dado que a la hora de la
inyección ésta es máxima. El radiofármaco, entonces, aparece en la segunda
porción de duodeno (desembocadura de la vía biliar); esta actividad
subdiafragmática es perjudicial para identificar las paredes inferiores del corazón.
Si la inyección se realiza posterior a un esfuerzo, la actividad hepática se
incrementa así como la excreción vesicular; por lo tanto la toma de imágenes debe
efecuarse 15-20 minutos post-inyección.
Las otras biolocalizaciones propias de este trazador (metástasis pulmonares,
carcinoma mamario), pueden interferir con la visualización cardíaca.
Otros fármacos marcados con 99mTc
Entre los nuevos productos marcados con este radioisótopo se encuentra la
teboroxima.
Se trata de un complejo lipófilo neutro, también conocido como aducto del ácido
borónico de la dioxima de tecnecio (BATO). En la distribución espacial de su
estructura química el átomo de tecnecio ocupa el centro del complejo, rodeado por
24
átomos de nitrógeno y cloro. Su tamaño molecular es mayor al
al MIBI.
201
Talio, pero menor
Se comercializa en kits liofilizados que se marcan con el 99mTc, la solución se
calienta a 1000C por 15 minutos enfriándolo luego a temperatura ambiente. Se
determina su pureza radioquímica con métodos cromatográficos
Su mecanismo de acción se basa en su habilidad para atravezar membranas a
causa de su composición lipofílica. Pero a diferencia del 99mTc-MIBI, no exhibe un
patrón de selectividad celular; sino que hasta puede localizarse en células no
viables.
En estudios experimentales se confirmó lo expuesto arriba. Se utilizó un inhibidor
de la citocromo C oxidasa y un detergente con acción en la membrana celular. La
teboroxima fue captada a pesar de las graves lesiones inducidas.
Su extracción en el primer paso es grande, mayor a la del 201Talio, inclusive a
grandes velocidades de flujo. La difusión y permeabilidad capilar son altas.
Su desaparición sanguínea es biexponencial, cuyo componente principal presenta
un T½ de 0.79 minutos y más del 90% del trazador es eliminado a los tres minutos.
El clearance miocárdico también presenta un comportamiento biexponencial, siendo
el T½ de la fase rápida de 5.2 minutos (66% del total) y la fase lenta de 3.8 horas.
La eliminación es más rápida en aquellos segmentos miocárdicos normales que
desde zonas isquémicas y depende del flujo. Se estudia la proporción área
isquémica/normal con centellografía seriada.
Dado el rápido washout miocárdico, las imágenes deben adquirirse a lo sumo 20
minutos después de la inyección. Los estudios tomográficos (SPECT) no son los
más beneficiados utilizando este trazador debido a la baja retención tisular, a menos
que se utilicen sistemas de más de un cabezal detector, lo que acorta
considerablemente el tiempo de scan. La temprana desaparición permite protocolos
de doble inyección con escasa actividad de fondo.
Presenta una alta captación hepática alcanzando el punto máximo a los cinco
minutos post-inyección y permaneciendo hasta cuatro horas después. Representa
uno de los mayores inconvenientes en el uso de este marcador, dado que la
actividad subdiafragmática enmascara las paredes inferiores del corazón; efecto
que se agrava en pacientes con diafragma elevado.
Debido a su escasa especificidad tisular pero alta correlación flujo-captación en un
amplio rango de flujos, este agente podría sólo evaluar flujo y perfusión. Pero
además persiste otro inconveniente relacionado con su composición neutral
lipofílica: adhesión a glóbulos rojos.
El problema mencionado reduce la fracción de extracción miocárdica. Una
disminución contínua del marcador en el pool sanguíneo en el tiempo provoca un
clearance más rápido por mayor diferencia de concentración entre el
25
compartimiento celular y el intravascular, alterando la estimación correcta del estado
de perfusión.
_Nuevos agentes
Se destacan el tetrofosmín y el furifosmín. Lipofílicos y catiónicos.
El primero tiene una eliminación sanguínea y retención miocárdica alta, pequeña
actividad hepática y baja captación pulmonar. La vía de eliminación primaria es la
gastrointestinal (85%) seguida por la vesical (15%).
Presenta una buena relación tejido blanco/fondo y su reconstitución química es
sencilla y se realiza a temperatura ambiente.
El segundo agente presenta características similares al tetrofosmín, pero su
eliminación es hepatobiliar y renal. La reconstitución química requiere ebullición
durante 15 minutos.
Ambos trazadores se controlan con cromatografía de capa fina.
Su uso no se ha extendido a causa de encontrarse en fase experimental.
En síntesis:
Características deseables de un buen agente de perfusión
1)
2)
3)
4)
5)
6)
La alta fracción de extracción de la teboroxima.
Un tiempo de retención intermedio entre la teboroxima y el MIBI.
Buena linealidad con flujo verdadero para un amplio rango(como la teboroxima).
Baja captación pulmonar.
Baja captación hepática.
Posibilidad de inyección intravenosa inmediata sin la aplicación de controles de
calidad engorrosos.
7) Bajos costos, como el 201Talio.
26
SECCION IV
27
Estudios de viabilidad miocárdica
El objetivo fundamental de estos estudios es determinar si los sectores
ventriculares que presentan anormalidades mecánicas se corresponden con áreas
miocárdicas hibernadas o infartadas.
La correcta diferenciación entre áreas necróticas (lesión celular irreversible) y
sectores hibernados (células viables), permite al facultativo decidir si el paciente es
candidato o no a la cirugía de revascularización coronaria.
La gammagrafía cardíaca se destaca en ofrecer información sobre la viabilidad,
la ventriculografía y la ecocardiografía informan sobre la cinética parietal pero no
pueden diferenciar las regiones no viables de la viables pero no contráctiles. La
angiografía da un patrón detallado de la anatomía coronaria, pero no describe la
viabilidad ni las anormalidades del flujo sanguíneo microvascular o colateral.
Concepto de viabilidad. Miocardio hibernado.
La anormalidad mecánica ventricular (hipocinecia, acinecia o discinecia) puede
estar debida a una lesión irreversible miocárdica (infarto) o a un pasmo o
hibernación del músculo donde la integridad celular esté intacta; en este último caso
se puede obtener una mejoría en la función sistólica después de la
revascularización.
Entre los métodos de investigación de la viabilidad se encuentran el cultivo
celular y el corazón aislado.
En el método de cultivo celular se estudia el comportamiento de los agentes
marcadores en células cultivadas de miocardio lesionadas por inhibidores
metabólicos.
Por otro lado, utilizando el modelo de corazón aislado, se pueden observar los
efectos en la extracción de los agentes independientemente de los fenómenos de
flujo variable.
_Miocardio disfuncional. Miocardio hibernado.
En el primer caso se trata de una oclusión coronaria transitoria seguida de
restauración del flujo, donde la función contráctil ventricular puede verse afectada
incluso semanas.
En el miocardio hibernado la isquemia inducida por enfermedad coronaria intensa
es de larga duración, el flujo coronario es insuficiente pero no llega a afectar la
integridad celular.
Durante la isquemia severa las células endoteliales y los miocitos se engrosan,
bloqueando los capilares; el miocardio no muere pero queda pasmado.
28
En ambas circunstancias se observó franca mejoría de la cinética parietal
después de la revascularización coronaria.
Rol del 201Talio
Con la utilización de este isótopo, se pudo observar que la cinética de captación y
clearance celular no se vio afectada en los casos de miocardio hibernado pero
viable. Pero el tejido miocárdico irreversiblemente dañado no puede concentrar el
trazador.
La situación de baja perfusión crónica con posterior disfunción parietal no afecta
la extracción del marcador, siempre y cuando exista un flujo residual que permita la
llegada al cardiomiocito. Pero en situación de injuria irreversible, donde la
membrana celular está dañada, la concentración se ve seriamente afectada.
Una vez en el torrente sanguíneo, el 201Talio se intercambia contínuamente
desde el compartimiento vascular con el
miocárdico y viceversa; proceso
denominado redistribución.
En la imagenología centellográfica con 201Talio, la redistribución señala la
resolución parcial o total de los defectos observados en las imágenes precoces dos
a cuatro horas después de la administración del trazador. Aunque no es raro
observar este fenómeno recién 24 hs. después de la inyección para la correcta
diferenciación entre infarto e isquemia.
Si se utiliza una segunda dosis del marcador para la obtención de las imágenes
tardías, ya no se habla de redistribución sino de reversibilidad o no de los defectos
inicialmente observados. La técnica de doble inyección provee más actividad que
favorecerá un mayor número de eventos radiactivos detectados, la imagen es
menos ruidosa.
Durante la prueba de stress con ejercicio o vasodilatador farmacológico, las
diferencias de concentración dadas por disparidades en patrones de flujo entre
regiones normales e isquémicas se reflejan como sectores captantes e
hipocaptantes respectivamente. En situación de reposo, en cambio, el flujo entre
regiones normales y patológicas se homogeiniza, la redistribución tardía en estas
condiciones genera que las zones previamente isquémicas ahora acumulen el
radioisótopo en tanto las regiones sin patología lo eliminan; esto provee una imagen
de captación uniforme.
Cuando existe necrosis, no se observa patrón de redistribución. La imagen
exhibe un defecto persistente en la región irreversiblemente dañada. Las
proporciones del isótopo entre las regiones normales y patológicas se conserva con
el transcurso del tiempo.
29
SPECT en el eje largo horizontal en esfuerzo(stress) y reposo(rest). La pared
inferolateral no varía la concentración del trazador entre ambas adquisiciones,
señalando áreas necróticas.
Se pueden observar fenómenos de redistribución parcial en aquellas regiones
que presentan una combinación de tejido necrótico e isquémico, existencia de flujo
colateral o redistribución incompleta.
También una mala técnica de inyección puede generar que las imágenes de
redistribución tardías sean hipercaptantes respecto a las precoces. Si la inyección
del 201Talio se extravasó, la cantidad inicial circulante será menor dado que la mayor
parte de la actividad está acumulada en el sitio de inyección; con el tiempo esa
actividad extravasada se absorve, pasa al torrente sanguíneo y se capta
tardíamente en el miocardio. Este factor se conoce como “filling in” y puede
confundirse con enfermedad coronaria severa que presenta el mismo patrón.
En la imagen precedente, se obtuvieron centellogramas con 201Talio (SPECT)
tanto durante la fase inicial bajo stress(izquierda) como en forma tardía o
reposo(derecha). El grupo de arriba corresponde a un estudio normal, en el gráfico
se aprecia la mayor captación en la fase inicial con posterior decremento durante el
reposo; mientras que las adquisiciones del grupo inferior refleja o una enfermedad
coronaria grave o un déficit en la técnica de inyección, debido al mayor acúmulo del
trazador en las tomas tardías.
Resumiendo, la resolución de los defectos estudiados con
clasificarse en:
Reversibles
Parcialmente reversibles
Irreversibles
Redistribución inversa
201
Talio pueden
En el último caso hay una eliminación más rápida del nucleído desde la zona de
defecto.
30
99m
Tc-MIBI.Principales inconvenientes
En los estudios de viabilidad se corrobora la integridad o no del cardiomiocito, si el
sarcolema no está íntegro la cinética de captación de este marcador se ve
profundamente afectada.
El gráfico ilustra la especificidad de captación del
cardiomiocitos en relación a células cicatrizales (fibroblastos).
99m
Tc-MIBI por los
El principal inconveniente de este compuesto en ofrecer información sobre tejido
viable es su falta de redistribución; esto implica no poder diferenciar entre isquemia
(lesión transitoria) e infarto (lesión irreversible) en las adquisiciones de esfuerzo y
reposo.
Dada la falta del fenómeno de redistribución, se debe aplicar una segunda
inyección al día siguiente o tres a cuatro horas después de la adquisición de
esfuerzo para evitar actividad de fondo (considerando que este isótopo tiene un T½
de 6 hs.). De este modo se estudia la reversibilidad de los defectos inicialmente
observados.
La carencia de una redistribución significativa se debe a la fuerte adhesión del
Tc-MIBI a las estructuras mitocondriales y citoplasmáticas. Esto afecta el
clearance celular.
99m
Sin embargo, la alta retención producto de la mínima redistribución favorece las
adquisiciones de SPECT y la alta estadística fotónica permite la realización de
estudios dinámicos.
31
SPECT realizado con 99mTc-MIBI. Las imágenes superiores corresponden a las
adquisiciones de esfuerzo, mientras que las inferiores al reposo con reinyección. Se
observa defectos irreversibles en pared anterior, septal e inferior.
El hecho de tener que utilizar técnica de doble inyección implica un aumento del
costo del estudio. Si se utilizan dosis de 15-30 mCi, dos inyecciones suman
alrededor de 60 mCi con una energía fotónica de 140 Kev. Tratándose de una
sustancia muy lipofílica se adhiere al vial, la jeringa y al émbolo utilizados; por ende
se debe considerar pérdida de actividad por estos motivos.
Innovaciones con anticuerpos monoclonales antimiosina
Los marcadores hasta ahora descriptos señalan las áreas no viables o isquémicas
como regiones hipocaptantes en la imagen, es decir, no pueden concentrar el
radioisótopo.
Un grupo de trazadores, entre ellos los anticuerpos monoclonales antimiosina, se
concentran en aquellas regiones donde la célula cardíaca ha perdido su integridad.
De este modo, en la imagen centellográfica, las áreas patológicas son
hipercaptantes.
El anticuerpo monoclonal antimiosina es un fragmento Fab monoclonal murino
(obtenido de ratón). El material se obtiene al inmunizar un ratón con la cadena
pesada de miosina cardíaca humana, los linfocitos murinos son sensibilizados y
producen anticuerpos contra la miosina cardíaca, luego dichas células se separan
del bazo del ratón y se colocan en cultivo con células de mieloma humano:
producción del hibridoma, este último se clona para producir grandes cantidades de
anticuerpo, se obtienen los fragmentos Fab y se acoplan al DTPA(ácido
dietilentriaminopentaacético) para facilitar el marcaje con 111Indio o 99mTc (Para más
detalles técnicos sobre obtención y manejo de anticuerpos monoclonales, ver
apéndice B).
_Mecanismos celulares
Durante el episodio de muerte celular la membrana de la misma se desintegra, por
ende, quedan expuestos al exterior moléculas e iones intracelulares, entre ellos la
miosina. Este último elemento es la proteína intracelular contráctil más abundante.
La necrosis del miocardio provoca acidosis intracelular aguda con la consiguiente
activación de proteasas, estas enzimas disocian las cadenas ligeras de las pesadas
de la miosina, las últimas permanecen adosadas al sitio de rotura del sarcolema. Si
a ellas se dirigen anticuerpos marcados específicos, se puede identificar fácilmente
32
el miocardio necrótico; puesto que los cardiomiocitos sanos, en general, no son
permeables a los anticuerpos extracelulares.
.
Es importante destacar que el anticuerpo es proporcionalmente captado de
acuerdo al grado de necrosis y que, aún en profunda disminución o ausencia de
flujo sanguíneo, este compuesto es capaz de arrivar y destacar las áreas necróticas;
al parecer por un mecanismo de difusión.
El patrón de distribución se mantiene de 4 a 154 días luego del episodio de injuria
decayendo la intensidad de la misma con el tiempo. Esta particularidad permite el
diagnóstico y localización de la lesión hasta 14 semanas postinfracción.
La centellografía con antimiosina evidencia la lesión del cardiomiocito aún antes
del deterioro de la fracción de eyección ventricular.
_Anticuerpo marcado con 111Indio
La marcación con 111Indio comprende unos 20 minutos. Entre los materiales
utilizados se encuentra un frasco que contiene el anticuerpo Fab-DTPA y otro con
una solución de citrato amortiguadora; el contenido de ambos frascos se mezclan a
temperatura ambiente y luego se agrega 2.5 mCi de cloruro de 111Indio. La solución
final debe reposar unos diez minutos. El control de calidad de efectúa con
cromatografía de capa fina.
El anticuerpo marcado se administra en forma intravenosa. El T½ en sangre es de
2 a 3 hs. desapareciendo de ésta en forma exponencial; pero se prefieren
adquisiciones tardías de 48 hs. para la correcta diferenciación entre la captación
correspondiente a la lesión y la actividad del pool sanguíneo. La dosis inyectada se
limita a 2.2 mCi a causa de la alta dosimetría en riñón. No se han observado efectos
adversos en los parámetros hematológicos debido a la antimiosina.
Las adquisiciones planares son de buena calidad, pero el SPECT provee mayor
definición, aunque puede resultar incómodo para pacientes agudos.
La imagen obtenida puede clasificarse de acuerdo al grado de captación
miocárdico en relación al fondo como:
Débil
Moderada
Intensa
En el primer caso, las regiones señaladas como patológicas apenas superan el
fondo. El patrón moderado excede considerablemente el fondo pero es menor al
hígado; mientras que en la última situación la captación iguala o incrementa a la
hepática.
También se puede clasificar la imagen con antimiosina según la distribución de la
captación como:
33
Focal
Difusa
Los anticuerpos se metabolizan en el hígado, por tal motivo la captación en este
órgano es importante; considerando la relación anatómica de esta glándula con la
pared inferior cardíaca se infiere que esta biodistribución obstaculiza la visualización
correcta de la pared mencionada; problema que se resuelve con adquisiciones de
SPECT.
En la figura se observa un gammagrama planar realizado con antimiosina
marcada con 111Indio, la imagen fue obtenida 48 hs. después de inyectado el
radionucleído. Se observa captación patológica en la pared anterior y apical
correspondiente a una zona infartada.
Dada la alta energía fotónica del 111Indio(pico de 173 y 247 KeV), la atenuación es
poca; esto provoca que la captación en un sector se “refleje” en otro normal
simulando una lesión; este “brillo” producto de la escasa atenuación debe ser
diferenciado del patrón de captación remota.
La biodistribución de la antimiosina marcada con este isótopo es lenta, por lo
tanto, la permanencia en el compartimiento sanguíneo es prolongada; debido a esto
los rastreos precoces pueden exhibir falsas imágenes que no es más actividad que
aún circula por las cámaras cardíacas.
El T½ de 72 hs. del 111Indio permite rastreos de 48 hs postinyección.
La antimiosina marcada con 111Indio también puede detectar miocarditis,
cardiomiopatía, cardiotoxicidad por doxorubicina y rechazo de transplantes al poder
señalar el grado de infiltración linfocítica producto de la reacción inmunitaria.
_Anticuerpos marcados con 99mTc
34
El marcado de anticuerpos monoclonales con 99mTc es más dificultosos desde el
punto de vista químico y presenta mayor inestabilidad, aunque posee un más rápido
clearance del pool sanguíneo, es menos costoso y la calidad de la imagen es
mayor. El isótopo ideal químicamente sería el 131I(Iodo), pero su dosimetría es alta
por su pico energético (364 Kev) y su T½ (8 días); además de tener una
biodistribución que provoca la mayor concentración en tiroides del isótopo libre.
La disponibilidad del 99mTc es mayor y su clearance desde la sangre es más
rápido ( 1 hora) respecto al isótopo anterior, lo que permite la toma de imágenes
precoces sin interferencia de actividad circulando por las cámaras cardíacas. Las
primeras imágenes pueden adquirirse a las 8 horas.
La figura superior representa un estudio gammagráfico realizado con antimiosina
marcada con 99mTc. La imagen fue adquirida 24 hs después de inyectado el
trazador. La captación focal corresponde a un infarto de la cara inferior.
Dosimétricamente es mejor el 99mTc y habilita, por ello, a la administración de una
dosis de 30 mCi favoreciendo una mayor densidad de eventos radiactivos que
redundarán en una calidad de imagen superior.
_Imagen con doble isótopo
Las ventajas de la antimiosina para evidenciar necrosis y las del 201Talio para
observar perfusión pueden aplicarse en forma concomitante con la técnica de
imagen de doble isótopo.
Según la coincidencia o no en la captación de ambos trazadores, los patrones
centellográficos se clasifican en:
Match
Overlap
Mismatch
35
Las áreas con captación de antimiosina y defecto de 201Talio (match) señalan
miocardio necrótico no perfundido, mientras que la coincidencia de ambos
marcadores(overlap) demuestra necrosis parcial pero con áreas perfundidas.
La situación de miocardio viable pero mal perfundido se expresa como defecto en
la captación de ambos marcadores, el 201Talio no se concentra por la carencia de
vías de acceso y la antimiosina tampoco lo hace puesto que el miocardio es aún
viable(mismatch).
Pero si estos anticuerpos marcados presentan tantos beneficios. Por qué no se
utilizan a gran escala en los servicios de Medicina Nuclear? Una de las razones es
el alto coste económico que es considerablemente más elevado que los demás
productos.
Los anticuerpos, si bien son monoclonales, nunca son completamente específicos
y suelen ser muy inestables en permanecer asociados al isótopo marcador lo que
genera actividad libre con una biodistribución diferente a la deseada. Por ejemplo, si
el marcado se realizó con 111Indio y la antimiosina se disocia del mismo, el 111Indio
libre se biodistribuye en médula ósea, hígado y bazo por su alto contenido en
transferrina; en cambio si se utilizó 99mTc y éste se disoció del anticuerpo la imagen
resultante será de glándulas salivales, tiroides y estómago.
Con otros marcadores como, por ejemplo el 201Talio, no solo se estima el
miocardio necrótico sino que se obtiene un patrón de distribución del flujo y
perfusión , además de tratarse de un isótopo que sin la necesidad de un fármaco
localizador , cumple con su función sin presentar los inconvenientes propios de la
marcación.
El siguiente cuadro resume las principales ventajas y desventajas de los
radioisótopos utilizados para marcar antimiosina.
111
Indio
99m
99m
Tc
VENTAJAS
T½=72 hs(rastreos tardíos)
Energía: 173, 247 Kev
Detección de: miocarditis
Miocardiopatía, rechazo
DESVENTAJAS
Captación en sistema
reticuloendotelial (hígado,
bazo, médula ósea)
Dosis limitada: 2,2 mCi
Costoso
Buena dosis: 30 mCi
Rastreos precoces(rápida
biodistribución)
Permite ventriculografía
Marcación más dificultosa
T½=6 hs(no adecuado para
rastreos tardíos)
Más inestable al marcar
Tc-Pirofosfato. Detección de áreas necróticas
Otro de los trazadores utilizados que señalan las áreas patológicas como regiones
hipercaptantes en la imagen es el pirofosfato marcado con 99mTc.
36
Al producirse la muerte celular se produce la acumulación de calcio en forma
cristalina. El pirofosfato se adsorbe en regiones con reserva cálcica. De este modo,
donde haya cardiomiocitos necróticos, el trazador se captará por el mecanismo de
depósito de calcio mencionado.
La preparación del radiofármaco implica la adhesión del 99mTc al frasco que
contenga el pirofosfato. La eficiencia de marcación debe exceder el 95% de pureza,
esto se controla con cromatografía de capa fina.
Es muy importante controlar la unión del 99mTc con el pirofosfato; si el primero
queda libre permanece en el pool sanguíneo pudiendo causar centellogramas falsos
positivos; mientras que en la forma hidrolizada forma coloides que se acumulan en
el hígado enmascarando la pared inferior cardíaca.
Se administra en forma intravenosa una dosis de 20 a 30 mCi. El rastreo puede
ser planar o con SPECT 3 a 5 hs. de inyectado el radiofármaco. Pero las
adquisiones tardías mejoran el contraste por disminución de la actividad en tejidos
vecinos y el pool sanguíneo.
La biodistribución del compuesto es amplia, pues se adsorbe en toda superficie
que contenga cristales de calcio (huesos, cartílagos)
Captación determinada por:
Presencia de tejido necrótico
Existencia de flujo en la zona infartada
Rotura de membrana celular con acúmulo
intracelular de calcio y macromoléculas.
Intervalo transcurrido entre el comienzo de la
injuria y la administración del marcador.
El último ítem es de gran importancia para evaluar la sensibilidad de este
marcador. La actividad miocárdica suficiente para ser detectada se produce a las
10-15 hs de comenzado los síntomas, alcanzo el máximo entre las 24 y 72 hs y
disminuye para ya no detectarse entre los 10-15 días.
_Imagen gammagráfica
El centellograma de un sujeto normal con este producto se caracteriza por la
definición nítida de las estructuras óseas del torax y la ausencia de captación
cardíaca.
La captación patológica puede clasificarse de acuerdo a la
misma en el miocardio en relación a las estructuras óseas.
intensidad de la
Grado:
1=mínima
2=neta, pero menor a las costillas vecinas
3=actividad igual a las costillas
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4=captación mayor a las costillas.
El patrón imagenológico también puede clasificarse de acuerdo a la distribución
de la captación:
Focal
Difusa
a)
b)
Imágenes planares obtenidas con 99mTc-pirofosfato.a) Captación focal
anteroseptal de grado 4(flechas). b)Captación correspondiente a fractura de tres
costillas
Como se trata de un marcador flujo-dependiente, permite evaluar la existencia de
flujo colateral mediante la observación del patrón anular o “en rosca”; se produce en
la existencia de un área infartada con un centro sin flujo residual, mientras que
cuando hay una mínima perfusión toda la región se observa hipercaptante pues
tiene acceso vascular.
La primera figura representa la imagen “en rosca”: periferia necrótica pero
vascularizada(por ello puede concentrar el radiofármaco), centro hipocaptante no
perfundido. La segunda señala la existencia de necrosis pero con buen flujo residual
en toda el área patológica.
_Principales inconvenientes
La biodistribución del 99mTc-pirofosfato representa uno de los principales
inconvenientes, su afinidad por los depósitos cálcicos origina que no solo la necrosis
miocárdica lo capte, sino también otros tejidos como: piel, senos, músculos, hueso,
38
cartílago; las mencionados interfieren especialmente en las imágenes planares pero
ofrecen un patrón conocido y esperado. Pero ciertas lesiones tales como cicatrices
quirúrgicas, osificación de cartílagos, quemaduras por aplicación de cardioversión,
fracturas de costillas o esternón se muestran como regiones focales hipercaptantes
susceptibles de interpretarse como injuria miocárdica.
Con adquisiciones SPECT se soluciona el problema expuesto, se mejora el
contraste, se diferencia la actividad del pool sanguíneo, aumenta la resolución
espacial entre la zona de infarto y las estructuras vecinas.
Las imágenes con mayor exactitud diagnóstica se obtienen recién a las 24 hs de
la inyección, esto quita la posibilidad de detección precoz y aumenta el tiempo de
rastreo debido al corto T½ del 99mTc, en especial si se desea realizar SPECT.
La posibilidad de falsos positivos por interferencia de actividad en el
compartimiento vascular es importante. Para evitar esta situación se debe evaluar la
tasa de clearance sanguíneo (por ejemplo: en el muslo). Otra forma es identificar
con claridad las costillas, lo que indica buena adsorción del trazador en estructuras
con calcio y la consiguiente disminución del marcador circulando.
Otros fármacos marcados con 99mTc
Otro de los radiofármacos investigados es la teboroxima marcada con 99mTc.
Utilizando las técnicas de cultivo celular, se indujo lesión irreversible en los
cardiomiocitos utilizados y se observó que la captación del trazador no sufrió
grandes alteraciones. Esto indica que, a pesar de existir necrosis, el 99mTcteboroxima no exhibiría un patrón centellográfico que pudiera diferenciar el tejido
viable del necrótico.
En la figura inferior se observa como la captación de la teboroxima (CDO-MEB,
CDO-BOH), es semejante tanto en cardiomiocitos como en otras células
(fibroblastos).
39
Nociones de imagenología metabólica del infarto
La realización de estos estudios implica la incorporación de un radiofármaco
capaz de ser metabolizado por la célula cardíaca; los metabolitos resultado de tal
proceso reflejan el estado funcional del cardiomiocito que puede ser medido gracias
a la administración del agente radiactivo metabolizable.
Los sustratos primarios incorporados por el cardiomiocito en los procesos
metabólicos son la glucosa y las cadenas largas de ácidos grasos. El grado de
utilización de los mencionados dependerá de las demandas energéticas y las
reservas de sustratos.
Durante los procesos catabólicos productores de energía, los metabolitos
intermediarios que participan en la cadena respiratoria mitocondrial pueden
emplearse para medir la magnitud de la energía metabólica que se corresponde con
el estado funcional de las células cardíacas.
En la presente sección se exponen simplemente las nociones de este tipo de
imagenología con cámara gamma, dado que la realización de las mismas es más
fidedigna utilizando PET (tomografía por emisión de positrones).
El mayor uso del PET para estos propósitos radica en el hecho que su tecnología
permite la utilización de isótopos tales como el carbono-11, nitrógeno-13, oxígeno15, todos ellos interventores de la cadena metabólica productora de energía.
Entre los radioisótopos que se ajustan a los requerimientos de las cámaras
gamma se encuentra el 99mTc, pero no puede unirse covalentemente al oxígeno,
nitrógeno o carbono en forma de moléculas orgánicas.
El radioisótopo de elección para marcar sustratos metabólicos es el 123I, no solo
por su energía fotónica adecuada para cámaras gamma (159 KeV), sino por sus
propiedades químicas que lo hacen capaz de marcar los sustratos metabólicos.
_ Acidos grasos marcados con 123I
Los ácidos grasos marcados ingresan en la célula miocárdica y se unen a la
enzima acetil-CoA sintetasa. Luego se unen a proteínas de transporte; una parte se
utilizará para la síntesis de varios lípidos mientras que otra se incorpora en las
mitocondrias donde son catabolizados por la oxidación beta.
Los metabolitos producto de la vía catabólica descripta reflejan la situación
funcional celular y, por ende, las áreas miocárdicas viables.
Las adquisiciones pueden ser planares o SPECT, este último es de buena calidad
pero presenta problemas a causa de la atenuación y no tiene la resolución espacial
del PET.
40
SECCION V
41
Serie dinámica radioisotópica
Los estudios dinámicos realizados en Medicina Nuclear ofrecen la posibilidad de
estudiar el comportamiento sanguíneo intravascular, en las cámaras cardíacas así
como la movilidad parietal miocárdica sin la necesidad de la aplicación de
cateterismo como en el caso de la angiografía radiológica.
Estudios gatillados
También conocidos como angiografía en equilibrio. Permiten el estudio de la
motilidad parietal ventricular mediante la obtención de imágenes cíclicas que
representan el ciclo cardíaco promedio.
Los radiofármacos utilizados deben permanecer en el
intravascular durante el tiempo de adquisición de las imágenes.
compartimiento
Se utilizan glóbulos rojos marcados con 99mTc, previamente tratados con cloruro
estañoso para permitir la adhesión del 99mTc a los mismos. Existen tres formas de
marcado:
•
Técnica in vivo: es la más fácil y simple de ejecutar. Se inyecta de 1 a 2 µg de
cloruro estañoso, esta sal prepara a los glóbulos rojos para la posterior
marcación con el isótopo; 20 a 30 minutos después se administra el 99mTc (15 a
30 mCi) . Se denomina in vivo pues la unión del fármaco con el isótopo
radiactivo ocurre dentro del organismo.
•
Técnica in vitro: se extraen de 5 a 10 ml de sangre del paciente, se adiciona el
cloruro estañoso y luego de 20 a 30 minutos se marca con 99mTc. 10 minutos
después se reinyecta al paciente. La marcación del fármaco ocurre fuera de
organismo.
•
Técnica in vivitro: Constituye una forma intermedia entre las mencionadas, la
marcación ocurre en la jeriga que permanece conectada a la vena del paciente.
De todas, la más utilizada es la primera, es 90% efectiva y no presenta los
inconvenientes propios de manipular sangre: riesgo de contaminación,
coagulación, etc.
El cloruro estañoso se reconstituye con solución fisiológica, este procedimiento
es recomendable se realice con una anterioridad no mayor a 30 minutos de la
administración al paciente. Esta precaución está dada por la estabilidad del
compuesto.
Estudios de primer paso
42
Permite el estudio morfofuncional de las cámaras cardíacas y los grandes
vasos en consecuencia al primer paso de un trazador radiactivo tras su inyección
en forma de embolada.
La técnica de inyección debe ser cuidadosa, la actividad específica del
trazador debe ser elevada y la calidad de la embolada observarse estudiando el
tránsito del trazador por la subclavia o la cava superior.
Los radiofármacos utilizados pueden ser tanto los trazadores intravasculares
como el 99mTc libre. La elección dependerá de la forma en que se desee
completar el estudio; si además de primer paso se quiere realizar una
angiografía en equilibrio, el trazador elegido debe ser hematíes marcados o
macroagregados de albúmina de modo que no abandonen el compartimiento
intravascular. En cambio, si además del primer paso se quiere estudiar detección
positiva de infarto, se debe emplear un compuesto de pirofosfato marcado. Pero
si se efectua un estudio de reposo y ejercicio se puede emplear coloide marcado
con 99mTc que es rápidamente depurado por el hígado.
La dosis administrada oscila entre los 5 a 15 mCi.
Información clínica obtenida
_Estudios gatillados:
Información de la fracción de eyección ventricular
Las imágenes corresponden a una ventriculografía, donde se delimita el
ventrículo como región de interés (línea roja) tanto en el fin de diástole como el
fin de sístole. Las áreas numeradas expresan el valor de la fracción de expulsión
en cada región del ventrículo.
43
Imágenes de superficie tridimensionales de fracción de eyección ventricular,
vista del lado derecho del septum. El blanco corresponde a contracción normal,
mientras que las porciones verde-amarillas representan la escasa movilidad de
la región membranosa. ED=fin de diástole. ES=fin de sístole.
Permiten la evaluación de la cinética parietal ventricular, localización de áreas
de hipocinecia, aquinecia y discinecia gracias a la observación en modo cine de
las imágenes generadas.
Cálculo de los tiempos de vaciado y llenado ventricular, máxima velocidad de
llenado y vaciado.
Los trastornos de conducción y arritmias pueden se evaluados con
ventriculografía radioisotópica. En las valvulopatías los datos aportados por la
función global ventricular pueden ser decisivos en establecer indicación
quirúrgica.
En la cardiomiopatía hipertrófica se evidencia la disminución de la luz
ventricular y reducción de la fracción de eyección.
Si se estudia un derrame pericárdico, se comprueba visualmente una
desproporción entre el volumen ventricular y la silueta cardíaca, apreciándose un
halo hipoactivo ventricular.
_Estudios de primer paso
Obtención de parámetros hemodinámicos tales como: volumen de fin de
diástole, sístole, gasto cardíaco.
Cálculo de fracción
izquierda/derecha.
de
recirculación
en
caso
de
comunicación
Permite al cardiólogo la observación de datos morfológicos como
malformaciones de corazón o de los grandes vasos: transposiciones, estenosis,
aneurismas. Estudio de las valvulopatías mitral y aórtica
44
SECCION VI
45
Apéndice A
Glucólisis y respiración celular
La glucólisis y la respiración celular son procesos encargados de degradar
moléculas ricas en energía, como la glucosa, y almacenar dicha energía en
compuestos de enlaces de fosfato terminales: ATP (adenosina tri fosfato).
Desde la incorporación de la glucosa al citoplasma celular hasta la obtención
de ATP y otros productos, ocurren los siguientes procesos:
10 etapa: Glucólisis (en citoplasma)
20 etapa: Respiración celular (en mitocondrias):
♦ Ciclo de Krebs
♦ Transporte terminal
electrones
de
_Glucólisis
La molécula de glucosa consta de seis carbonos, con la utilización de energía
del ATP, esta molécula se escide en dos de tres carbonos cada una formando
ácido pirúvico. También se eliminan cuatro átomos de hidrógeno (H+), los
electrones y dos protones de estos átomos son incorporados a dos moléculas
aceptoras de electrones denominadas NAD+ que se convierten en NADH.
La ganancia neta de energía durante la glucólisis son dos moléculas de ATP y
dos moléculas de NADH por cada una de glucosa.
_Respiración celular
Este proceso tiene lugar en los mitocondrios y requiere la presencia de
oxígeno.
El ácido pirúvico producto de la glucólisis ingresa a la matriz mitocondrial
desde el citoplasma donde es degradado a grupos acetilo de dos carbonos.
Cada grupo acetilo se combina con una coenzima A formando Acetil CoA para
poder ingresar en el Ciclo de Krebs.
46
En la figura superior, estructura de una mitocondria.
Ciclo de Krebs:
Por una serie de reacciones, en este ciclo los grupos acetilo son oxidados a
CO2, por la oxidación de cada grupo se reducen cuatro aceptores de electrones
(NAD+ y FAD convertidos a NADH y FADH). En estos procesos también se
produce ATP.
Transporte terminal de electrones:
En las moléculas aceptoras de electrones (NADH y FADH) se almacena la
mayoría de la energía potencial de la molécula original de glucosa.
El transporte terminal implica una cadena que transporta los electrones
almacenados en las moléculas aceptoras mencionadas, utilizando unas enzimas
denominadas citocromos. La estructura proteínica de estos últimos difieren
individualmente, lo que permite mantener a los electrones a diferentes niveles de
energía. Cada citocromo acepta y libera alternadamente un electrón
transportándolo a otro citocromo de nivel energético inferior.
Los electrones, después de ceder toda su energía, son aceptados por
moléculas de oxígeno que al combinarse con H+ libre, forma agua.
Cada paso por esta “cascada energética” libera grandes cantidades de
energía. Esta liberación estimula el bombeo de H+ al exterior de la matriz
mitocondrial con la consiguiente aparición de un gradiente electroquímico de
energía potencial a través de la membrana interna del mitocondrio.
La membrana mencionada es impermeable a los iones, por ende, para que
iones H+ puedan fluir a la matriz a favor del gradiente de concentración utilizan
un canal representado por una enzima: la F1F0 ATP Sintetasa. A medida que se
produce este influjo, la energía liberada se acumula formando ATP a partir de
ADP y fosfato.
Si la enzima mencionada es inhibida por un compuesto como la Oligomicina,
los H+ no pueden ingresar a la matriz mitocondrial por ser la membrana interna
impermeable y estar el canal bloqueado por el inhibidor; en consecuencia la
membrana se hiperpolariza pues el gradiete electroquímico se mantiene.
El 99mTc-MIBI es un catión, al estar la membrana interna hiperpolarizada con
carga negativa, se retiene ávidamente y se retrasa el clearance celular.
Ello explica el incremento de captación de este trazador cuando se administra
un inhibidor de la F1F0 ATP Sintetasa.
47
Apéndice B
Mecanismo inmunológico antígeno-anticuerpo
El sistema inmune de los mamíferos se vale de la presencia de células
especializadas capaces de reconocer una sustancia extraña al organismo
(antígeno) y secretar, en respuesta, otra capaz de combatir ese antígeno
(anticuerpo).
Las células encargadas son los linfocitos B y T, sus receptores para antígenos
(inmunoglobulinas de superficie para los primeros y receptor TCR para las
segundas), pueden reconocer de manera específica cualquier molécula
biológica.
La distribución de los receptores antigénicos en la membrana de las células B
y T es clonal, es decir, una célula individual reconoce exclusivamente un
antígeno; esta interacción provoca la expansión de clones de linfocitos
específicos que expresan el receptor apropiado e inician la respuesta
inmune(teoría de la selección clonal).
_Respuesta policlonal:
La respuesta de anticuerpos frente a la inmunización con un antígeno complejo
está formada por los productos de un número variable y siempre cambiante de
clones de linfocitos B. La especificidad de cada clon, la afinidad de los
anticuerpos y su clase son diferentes y pueden cambiar durante el proceso de
inmunización.
Lo expuesto indica que es imposible controlar la composición de las
preparaciones de anticuerpos policlonales obtenidos de animales inmunizados.
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Estas preparaciones son heterogéneas en los anticuerpos que contienen,
difieren de animal a animal, e incluso en un mismo animal a distintos estadios del
proceso de inmunización.
_Anticuerpos monoclonales
Estos anticuerpos presentan especificidad, afinidad y clases conocidas. La
preparación se elabora a partir de las inmunoglobulinas producidas por un solo
clon de células B.
Pero no solo es necesaria la presencia del anticuerpo monoclonal, sino
también la existencia de la maquinaria responsable de generar grandes
cantidades de los mismos. Para ello se aprovechan los mielomas murinos que,
fusionados con los linfocitos B inmunizados con antígenos definidos(hibridoma),
generan grandes cantidades de anticuerpos a causa de la alta tasa proliferativa
tumoral propia del mieloma, pero con la producción molecular solo
correspondiente a la codificación del linfocito parenteral.
49
3
50
Bibliografía
1)Raymond Taillefer. “Estado actual de la cardiología nuclear”,Clínicas
Cardiológicas de Norteamérica.Vol 2/1994.Edit. Nueva Editorial Interamericana
2)A.S. Inkandian, F.A. Davis. “Nuclear Cardiac
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3)Simone Maurea, Alberto Cuocolo, Andrea Soricelli, Luisa Castelli, Antonio Nappi,
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4)B.Zaret, G. Beller. “Nuclear Cardiology” .1992. Edit. Mosby.
5)J.L. Perez Piqueras, J.P. Labanda Tejedor, I. Secades Ariz, J.L. Martinez-Aedo, A.
Sánchez Mayorga. “Medicina Nuclear Clínica”.1994. Edit. Marbán.
6)”Seminars in Nuclear Medicine”,Noncardiac Uptake of Technetium-99m MIBI
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7)Charles B. Sampson. “Textbook of Radiopharmacy” Theory and practice. Vol 3 A
series of monographs and texts .Second enlarged edition Series Editor 1995.
8)Jorge V. Gavilondo Cowley.”Anticuerpos monoclonales”Teoría y práctica. Ed Elfos
Scientiae. La Habana 1995.
9)Helena Curtis, N. Sue Barnes.”Biología” Capítulo 9: Cómo hacen ATP las células:
glucólisis y respiración. 5ta edición. Editorial médica panamericana.
10)Marc Coel, Jimmy Leung. “Atlas of Nuclear Medicine” Sección X: Cardiac
System. Edit Saunders. Philadelphia, Pennsylvania. 1996
51