Funcion del oxido nltrico en infeccion parasitaria causada por

UNIVERSIDAD VERACRUZANA
FACULTAD DE BIOANALISIS
CIENCIAS DE LA SALUD
CAMPUS XALAPA
i
EXPERIENCIA RECEPCIONAL
CAT. M.C. Sandra Luz Gonzalez Herrera
“Funcion del oxido nltrico en infeccion
parasitaria causada por Plasmodium sp”
QUE PRESENTA:
Yessica Del Carmen Guzman Aguilar
MODALIDAD: Monografra
DIRECTOR
M en C. Cirenia Hernandez Trejo
Nombre de los miembros del Jurado
Q.C. Ricardo Vazquez Ballona
Q.C. Francisco Solis Paez
Q.C. Claudia Arronte
INDICE
1. Introduccion
1
2. Antecedentes
3
3. Justification
4
4. Objetivo
5
5. Capitulo I. Generalidades del Paludismo
6
1.1. Modo de Transmision
8
I.II. Cuadro clinico
11
I.III. Ciclo de vida
13
I.IV. Respuesta inmune a la Malaria
16
6. Capitulo II. Papel del oxido nitrico en la respuesta inmune del
mosquito
7. Capitulo III. Biosintesis del oxido nitrico
18
8. Capitulo IV. Funciones importantes que cumple el oxido nitrico
22
19
en el organismo
9. Capitulo V. Oxido nitrico en la respuesta inmune contra la
25
malaria.
10. Capitulo VI. Mecanismos de accion del oxido nitrico
28
11. Conclusion
30
12. Bibliografias
32
1
INTRODUCCION
El Oxido nitrico (NO) es un compuesto muy importante para la fisiologia de
nuestro organismo debido a la gran cantidad de funciones que cumple, esta
molecula ha sido propuesta como crucial en la patogenesis del paludismo, pero su
mecanismo de accion durante la enfermedad es controversial, parece ser muy
importante mediador de la respuesta inmune protectora durante todos los estadios
de la infeccion por Plasmodium. (Brunet LR, 2001). Es por esto que se ha decidido
hacer una revision de sus funciones en la enfermedad para reunir y sintetizar esta
interesante informacion.
El NO es una molecula
unica,
con
las caracteristicas propias de
un
neurotransmisor; tiene actividad vasodilatadora, estimulante de la sintesis de
musculo liso vascular, antiagregante plaquetario, y esta involucrado en la genesis
de enfermedades como hipertension, shock
septico, inflamacion y demencia,
entre otras (Vallance y Collier, 1994; recuperado: Court y col., 2002).
El interes por el papel del Oxido Nitrico en la respuesta inmune no especifica
contra ambos estadios del parasito (sanguineos y hepaticos) y en proteccion
contra la patologia de paludismo severo, se a incrementado recientemente. El NO
es un mediador “rio abajo” de la actividad de citocinas, con expresion de iNOS
(Oxido nitrico sintetaza inducible) y produccion de NO regulada positivamente por
citocinas Th1 y negativamente por citocinas Th2. El NO desregula la produccion
de TNFa y tambien tiene un efecto importante en la expresion endotelial de
receptores usados por los eritrocitos parasitados para adherirse al endotelio
vascular. (Malaguarnera & Musumeci. 2002).
Por una parte, se ha propuesto que el NO es producido en exceso y mata al
parasito Plasmodium con los desafortunados efectos por daho oxidativo o
senalizacion aberrante en el cerebro y contribucion en anemia. Por otra parte,
existen datos que indican que la biodisponibilidad del NO es baja en la vasculatura
durante la malaria, debido a que los niveles de produccion de NO son bajos por
hipoargininemia, y por el aumento en la desaparicion del NO libre por su
interaccion con hemoglobina superoxido. (Sbolewski, et. al. 2005).
Son muchos los agentes capaces de aumentar la expresion de NO en el
organismo, aunque es importante mencionar que la produccion elevada de este
tambien puede ser perjudicial para el organismo, provocando dano tisular y
disfuncion o muerte celular. Las grandes concentraciones de oxido nltrico en los
pacientes con malaria se relacionan con la rapida elimination de la parasitemia.
Se ha encontrado que las especies derivadas del oxido nltrico de monocitos y
hepatocitos, inhiben el desarrollo de los parasitos de la malaria (Gyan,
Troyeblomberg, Perlmann, & Bjorkman. 1994); sin embargo, en estudios recientes
se cuestiona el papel antiparasitario de los monocitos humanos mediante el oxido
nltrico, ya que se ha observado que estas celulas son incapaces de producirlo en
presencia de diferentes estlmulos,
incluyendo hemozolna,
lipopolisacarido
bacteriano o interferon gamma (IFN-y) (Skorokhod, Schwarzer, Ceretto, & Arese.
2007).
Recientemente se ha incrementado la importancia del papel del oxido nltrico ante
enfermedades parasitarias, existen la evidencia de que la inmunidad cllnica es
mediada por anticuerpos antitoxina, aunque la expresion cronica de la enzima
oxido nltrico sintetasa inducible (iNOS) de leucocitos y produccion de oxido nltrico
pueden estar involucrados. (Malaguarnera & Musumeci. 2002).
ANTECEDENTES
La accion del oxido nitrico durante la enfermedad es controversial. Por una
parte, se ha propuesto que si el NO es producido en exceso y mata al parasito
Plasmodium, pero provocando a su vez efectos por dano' oxidativo o senalizacion
aberrante en el cerebro y contribucion en anemia, agravando los sintomas. En
este caso, inhibidores de la enzima oxido nitrico sintetasa (como el L-NAME [NGnitrol-arginine methyl ester]) o ‘limpiadores’ de NO (“NO scavengers” como
compuestos de rutenio) podrian funcionar como adyuvantes en la terapia para
paludismo Severo causado por P. falciparum. El NO tiene una funcion importante
en el mantenimiento de la homeostasis vascular la cual se rompe durante la
patogenesis de la malaria. Por lo tanto la restauracion o regulacion de la
biodisponibilidad
del
NO,
por disminucion
de
la desaparicion
del
NO,
suministrando NO exogeno o restableciendo los niveles de arginina, podrian ser
un medio eficaz en la terapia contra la enfermedad.
La actividad relacionada con NO contra los estadios hepaticos y sexuales
sanguineos es antiparasitico. La disminucion de la enfermedad asociada a la
produccion de NO en fases asexuales sanguineas en infecciones in vivo, al menos
en malaria murina, parece deberse mas a efectos protectores hacia el hospedero
que con un efecto antiparasito. Asi mismo, la asociacion entre la produccion de
NO y protection contra la enfermedad mostrada en ninos africanos puede'ser
mediada por la habilidad del NO de inhibir o desregular la expresion de receptores
utilizados por eritrocitos parasitados para adherirse al endotelio vascular (Anstey
et al. 2002).
JUSTIFICACION
El paludismo represents un importante problema de salud publica a nivel mundial.
Se calcula que cada ano se presents de 300 a 500 millones de casos clinicos y
mas de un millon de personas mueren a causa de esta enfermedad. (World
Malaria Report. 2012).
El paludismo es causado por el protozoo del genero Plasmodium. Se han
identificado alrededor de 150 especies pero son de relevancia las especies que se
han adaptado al hospedero humano y son transmitidas principalmente por un
vector anofelino son: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium
malariae y Plasmodium ovale. (Cox-Singh J. 2012).
El ciclo de vida del parasito implica dos componentes: el agente vector (mosquitos
del genero Anopheles, siendo en Mexico Anopheles albimanus y Anopheles
pseudopunctipennis las principales especies transmisoras) y el hospedero
vertebrado (marmferos, aves y reptiles). (Chan , Rodriguez , Torres, Rodriguez,
Villareal. 1994). En el primero, se lleva a cabo la reproduccion sexual del parasito,
mientras que en el vertebrado se realiza la reproduccion asexual. (EA. 2008).
DebidO a la complejidad del ciclo de vida del parasito la respuesta inmune contra
Plasmodium tambien es compleja y el mecanismo de proteccion contra cada
estadio de infeccion no se ha entendido completamente.
Desde el descubrimiento del ciclo de vida del parasito de la malaria, hace mas de
un siglo, se ha avanzado mucho en el conocimiento del mismo y de la
enfermedad. Sin embargo, la mortalidad por paludismo sigue representando uno
de los problemas mas importantes de salud publica a nivel mundial. El reto actual
sera asegurarnos de que el conocimiento en la actividad biologica del Oxido nitrico
y su funcion en el paludismo nos ayudara en la generacion de nuevas estrategias
profilacticas, terapeuticas y de vacunacion, ya que a partir de su descubrimiento
se han ido realizando varios estudios para determinar los diversos efectos que
tiene, los mismos que se han visto que pueden ser positivos o negativos; es
esta la razon por la que en la actualidad se dispone de una gran cantidad de
estudios, pero pese a toda la informacion que se ha obtenido, la gran cantidad de
articulos que se han dirigido al estudio de este topico dificultan el conocimiento
completo de sus acciones en el paludismo, ya que no siempre se puede acceder a
todos los estudios, o esto es muy largo de hacer. Es por ello que hemos decidido
hacer esta revision, para reunir y sintetizar todos los principales conocimientos que
del NO y el paludismo se han obtenido hasta la actualidad.
Existe un gran impacto a nivel global debido a que mas del 40 % de la poblacion
mundial esta expuesta a la malaria, existen 108 paises endemicos (Crawley J,
2010) y ocurren entre 300 y 500 millones de casos anuales. En |os ultimos anos
han aumentado las campanas para la prevencion, el diagnostico y el tratamiento
de la malaria, lo que ha llevado a una reduccion superior al 50 % de los casos
confirmados en 37 paises y a una disminucion en el numero de muertes, que paso
de 985.000 en 2000 a 781.000 en 2009, de las cuales, 85 % fueron en menores de
cinco anos (World Health Organization, 2010 ).
OBJETIVO
Recopilar y sintetizar informacion actualizada, util y relevante sobre la importancia
y funcion del Oxido Nitrico en el Paludismo, creando un panorama mas amplio de
la participacion de este en la respuesta inmune y patogenesis de la enfermedad.
CAPITULO I
Generalidades del paludismo
El paludismo, conocido tambien como malaria por su origen etimologico, que en
latln sigriifica “mal aire”, fue causante de mas bajas en el ejercito americano en el
Pacifico durante la Segunda Guerra Mundial y en Vietnam, que las bajas por
heridas de guerra (Park TS, 2003). Se calcula que cada ano se presentan de 300
a 500 millones de casos clinicos y mas de un millon de personas mueren a causa
de esta enfermedad. En el ano 2010, Jos casos estimados sumaron alrededor de
675 000. (World Malaria Report. 2012).
Se han identificado alrededor de 150 especies pero son de relevancia las especies
que se han adaptado al hospedero humano y son transmitidas principalmente por
un vector anofelino: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium
malariae y Plasmodium ovale. (Cox-Singh J. 2012). Las formas intraeritrociticas de
estas especies tienen caracteristicas morfologicas distintivas que permiten su
identification.
El parasito de la malaria es el miembro mas importante de los Apicomplexa. La
proliferation de estos organismos se produce por la invasion de una celula
huesped y es seguido por el crecimiento y la division celular hasta que la celula
huesped es destruida por las replicas del parasito. Los parasitos liberados por la
lisis de la celula huesped deben rapidamente invadir otras celulas del huesped
para poder sobrevivir. Los ciclos reiterados de invasion celular, replication del
parasito, lisis de la celula huesped explica gran parte del tejido danado asociado
con las infecciones de los Apicomplexa. (Morrissete 2002).
Los miembros del genero Plasmodium, son parasitos intracelulares de eritrocitos y
de otras celulas (hepatocitos), que pertenecen al phylum Apicomplexa y se
caracterizan morfologicamente, por la presencia del aparato conoidal o complejo
conoidal, integrado por un conjunto de microtubulos que forman: el anillo polar, los
roptries, los micronemas, el conoide y los microtubulos subpeliculares. Este
phylum engloba tambien a otros protozoarios patogenos para el hombre y
animales: Toxoplasma gondii, Babesia spp, Sarcocystis spp, etc.
PHYLUM APICOMPLEXA
Clase ESPOROZOEA
Subclase COCCIDIDA
SUBORDEN ElMERliNA (NO HEMATICOS)
Familia Cryptosporidiidae
Genero Cryptosporidium: Cryptosporidium. Patvum
Familia Eimeriidae
Genero Isospora: Isospora belli
Genero Cyclospora: Cyclospora cayetanensis
Familia Sarcocystidae
O
z
LU
X
o
Genero Sarcocystis
Genero Toxoplasma: Toxoplasma gondii
cc SUBORDEN HAEMOSPORINA (HEMATICOS)
LU
I—
LU Familia Plasmodiidae
X
Genero Plasmodium: Plasmodium sp
Segun las ultimas estimaciones, en 2010 se produjeron 219 millones de casos de
paludismo (con un margen de incertidumbre que oscila entre 154 millones y 289
millones) que ocasionaron la muerte de unas 660 000 personas (con un margen
de incertidumbre que oscila entre 490 000 y 836 000). La tasa de mortalidad por
malaria se ha reducido en mas de un 25% desde el ano 2000 a nivel mundial, y en
un 33% en la Region de Africa de la OMS. La mayorla de las muertes se producen
entre ninos que viven en Africa, donde cada minuto muere un nino a causa del
paludismo. Las estimaciones disponibles correspondientes a 2010 sobre la carga
de morbilidad de los paises revelan que aproximadamente el 80% de las muertes
por paludismo se produce en 14 paises y que alrededor del 80% de los casos se
registra en 17 paises. Solamente Nigeria y la Republica Democratica del Congo
dan cuenta de mas del 40% del numero total estimado de defunciones por
paludismo en el mundo.
El paludismo debe considerarse una emergencia medica debido a la rapida
progresion y desarrollo de complicaciones, en ocasiones graves y mortales. El
paludismo sigue siendo un problema de salud publica en Mexico, en donde el
control de los vectores no ha sido totalmente exitoso. Los casos de paludismo
grave se deben, frecuentemente, a Plasmodium falciparum, aunque no de manera
exclusiva (Kaneko Wada FT y col, 2009), ya que este no es la unica especie
endemica en Mexico existe tambien P. vivax y P. malariae con una menor
incidencia pero estos casos pueden ser de gravedad causando de igual forma la
muerte.
1.1 MODO DE TRANSMISION
El paludismo se transmite exclusivamente por la picadura de mosquitos del genero
Anopheles. La intensidad de la transmision depende de factores relacionados con
el parasito, el vector, el huesped humano y el medio ambiente.
En el mundo hay unas 20 especies diferentes de Anopheles que tienen
importancia local. Todas las especies importantes como vector pican por la noche.
Estos mosquitos se crian en agua dulce de poca profundidad (charcos, campos de
arroz o huellas de animales). La transmision es mas intensa en lugares donde los
vectores tienen una vida relativamente larga que permite que el parasito tenga
tiempo para completar su desarrollo en el interior del mosquito, y cuando el vector
prefiere picar al ser humano antes que a otros animales. Por ejemplo, la larga vida
y la fuerte preferencia por los humanos que presentan las especies que actuan
como vector en Africa son la causa de que mas del 85% de las muertes por
paludismo se registren en ese continente.
El paludismo tambien se puede transmitir por la transfusion de productos
sangumeos contaminados con el parasito. Las especies de Plasmodium son
estables en plasma y sangre completa durante, al menos, 18 dias, si se
almacenan a 4 °C y durante periodos prolongados en estado de congelacion,
logrando sobrevivir en los componentes criopresevados. Cualquier componente
que contenga eritrocitos puede transmitir la infeccion de las formas asexuales
intraeritrocitarias del parasito (World Health Organization, 2010 ).
En los productos sanguineos de donantes, los protocolos para la deteccion de
infecciones, como la malaria, cuya epidemiologia y nivel de riesgo es diferente
entre regiones, se han dividido en:
1) Areas endemicas, cuando los receptores de las unidades de productos
sanguineos son parte de los grupos en riesgo y 2) en areas no endemicas, cuando
los donantes han viajado o vivido en zonas endemicas (World Health Organization,
2 0 1 0 ).
Se ha demostrado que hasta 9,6 % de las personas infectadas con diferentes
especies de Plasmodium pueden ser asintomaticas y que el periodo de incubacion
puede ser de hasta 44 ahos despues de la exposition para P. malariae, de 5 afios
para P. falciparum y 2,5 ahos para P. wVax. Los donantes implicados en este tipo
de transmision generalmente son asintomaticos y presentan inmunidad parcial, por
lo que presentan niveles de parasitemia por debajo del umbral de deteccion de las
pruebas diagnosticas rutinarias, porno la gota gruesa (Mungai M, 2001).
En las regiones endemicas y en las no endemicas, la exclusion de los donantes
puede no ser totalmente efectiva y, finalmente, puede afectar el suministro de
hemoderivados. Por lo tanto, se necesitan otras estrategias para garantizar la
seguridad con eficacia. (Kitchen AD, 2006).
El analisis de las donaciones con las pruebas para malaria no esta exento de
problemas. Aunque la gota gruesa sigue siendo la base para el diagnostico de la
malaria aguda, en la mayoria de situaciones no es lo suficientemente sensible
para detectar donantes infectados en los bancos de sangre. En las zonas
endemicas, se debe evitar recolectar sangre, aunque, si no es posible el traslado
de hemoderivados de zonas no endemicas a estas zonas o es imprescindible la
transfusion, es recomendable practicar pruebas moleculares, como la PCR, y la
administration de medicamentos antipaludicos a los receptores de transfusiones,
con lo que se podria ayudar a prevenir la transmision (Kitchen A, 2005).
La introduction de una prueba serologica como ELISA y hemaglutinacion indirecta
asi como pruebas de diagnostico rapido, ParaSigh (detection inmunologica de
proteina - II, rica es histidina) y OptiMAL (detecta la enzima
Lactato
deshidrogenasa), junto con la aplicacion de los criterios estandar para una
adecuada selection de donantes, podria conducir al aplazamiento de los donantes
mas propensos a tener infecciones asintomaticas y a reducir el riesgo de la
malaria transmitida por transfusion.
En los paises industrializados la mayoria de los casos ocurre a traves de
inmigrantes o personal militar que regresan de zonas endemicas. En mujeres
embarazadas, mas vulnerables, principalmente ante infecciones por P. falciparum,
puede presentarse paludismo severo, parto prematura, aborto y transmision
congenita. (Rodriguez, 2002).
Los pacientes no tratados o insuficientemente tratados pueden ser fuente de
infection para los mosquitos durante varios anos en el caso de paludismo por P.
malariae, hasta cinco afios en el caso de P. vivax y por lo regular no mas de un
ano en el caso de P. falciparum; el mosquito se mantiene infectante durante toda
su vida.
La transmisidn tambien depende de condiciones climaticas que pueden modificar
el numero y la supervivencia de los mosquitos, como el regimen de lluvias, la
temperatura y la humedad. En muchos lugares la transmision es estacional, por
ejemplo en el verano alcanza su maxima intensidad, la estacion lluviosa favorece
la proliferacion del mosquito. Se pueden producir epidemias de paludismo cuando
el clima y otras condiciones favorecen subitamente la transmision en zonas donde
la poblacion tiene escasa o nula inmunidad, o cuando personas con escasa
inmunidad se desplazan a zonas con transmision intensa, como ocurre con los
refugiados o los trabajadores migrantes. (OMS, 2013).
La inmunidad humana es otro factor importante, especialmente entre los adultos
residentes en zonas que reunen condiciones de transmision moderada a intensa.
La inmunidad se desarrolla a lo largo de anos de exposition y, a pesar de que
nunca proporciona una protection completa, reduce el riesgo de que la infeccion
cause enfermedad grave. Es por ello que la mayoria de las muertes registradas en
Africa corresponden a ninos pequenos, mientras que en zonas con menos
transmision y menor inmunidad se encuentran en riesgo todos los grupos de edad.
(OMS, 2013).
I ll CUADRO CLINICO
El paludismo es una enfermedad febril aguda. Los sintomas aparecen a los 7 dias
o mas (generalmente entre los 10 y los 15 dias) de la picadura del mosquito
infectivo (Anopheles). Puede resultar difieil reconocer el origen paludico de los
primeros sintomas (fiebre, dolor de cabeza, escalofrios y vomitos). Si no se trata
en las primeras 24 horas, el paludismo por P. falciparum puede agravarse,
llevando a menudo a la muerte. Las personas residentes de zonas endemicas con
enfermedad grave suelen manifestar una o mas de las siguientes presentaciones
sindromicas: anemia grave, sufrimiento respiratorio relacionado con la acidosis
metabolica o paludismo cerebral, tambien es frecuente la afectacion multiorganica.
En las zonas donde el paludismo es endemico, las personas pueden adquirir una
inmunidad parcial (debido a que se documenta la participation de las celulas T y
las celulas CD8+ y celulas CD4+), lo que posibilita la aparicion de infecciones
asintomaticas. (OMS, 2013).
En los casos de paludismo por P. vivax o P. ovale pueden producirse recidivas
clinicas semanas o meses despues de la infeccion inicial, aunque el paciente haya
abandonado la zona paludica. Estos nuevos episodios se deben a presencia de
formas hepaticas "durmientes" del parasito (inexistentes en el caso de P.
falciparum y P. malariae), y para lograr la curacion completa es obligatorio un
tratamiento especial dirigido contra esas formas hepaticas.
Entre los grupos de poblacion que corren un riesgo especial se encuentran:
•
Los ninos pequenos de zonas con transmision estable que todavia no han
desarrollado inmunidad protectora frente a las formas mas graves de la
enfermedad. Los ninos pequenos son el grupo que mas contribuye a la
mortalidad mundial por paludismo.
•
Las embarazadas no inmunes. El paludismo produce tasas elevadas de
aborto (hasta un 60% en el caso de la infeccion por P. falciparum) y tasas
de mortalidad materna del 10% al 50%.
•
Las embarazadas semiinmunes de zonas con alta transmision. El
paludismo puede producir abortos y bajo peso al nacer, especialmente
durante los dos primeros embarazos. Se calcula que anualmente mueren
200 000 lactantes a consecuencia del paludismo adquirido durante el
embarazo.
•
Las embarazadas semiinmunes infectadas por el VIH de zonas con
transmision estable corren mayor riesgo de sufrir el paludismo en todos sus
embarazos. Las mujeres con infeccion paludica placentaria tambien corren
mayor riesgo de transmits la infeccion a sus hijos recien nacidos.
•
Los pacientes con VIH/sida.
•
Los viajeros internacionales procedentes de zonas no endemicas
corren mayor riesgo de sufrir el paludismo y sus consecuencias, pues
carecen de inmunidad.
•
Los emigrantes de zonas endemicas y sus hijos residentes en zonas no
endemicas tambien corren mayor riesgo cuando vuelven de visita a sus
paises, debido a la inexistencia o atenuacion de la inmunidad.
Las cuatro formas de paludismo humano pueden ser tan semejantes respecto a
sus sintomas iniciales que dificulten su diferenciacion por especies, sin estudios
de laboratorio. Aun mas el patron febril de los primeros dias de la infeccion se
asemeja al que se observe en las etapas incipientes de otras enfermedades
bacterianas, viricas y parasitarias. Incluso demostrar la presencia del parasito no
significa obligadamente que el paciente tiene paludismo (puede haber tambien
fiebre amarilla, de Lassa y otras mas en sus comienzos). (GeoSalud, 2011).
El paludismo por vivax, malariae y ovale, salvo la periodicidad, tiene la misma
expresion cllnica: el acceso febril paludico. El inicio es subito, con escalofrio
intenso de 30 a 60 minutos de duracion, seguido de la fase febril con elevacion
rapida de temperatura hasta 40°C a 41 °C; la cefalea es intensa, puede
acompafiarse de nauseas, vomitos y molestias epigastricas. En los ninos es
frecuente una fase de delirio aun cuando la fiebre haya remitido. A continuation
aparece la fase de sudoracion, la diaforesis es profusa y generalizada, puede
prolongarse por dos o tres horas, al cabo de las cuales el paciente duerme.
Cuando despierta se siente cansado. En total, el acceso paludico puede durar
hasta 10 horas. En el acceso paludico por falciparum e! principio puede ser
diferente del esperado, con cefalea y trastornos gastrointestinales; a veces el inicio
es brusco, con sensacion de frio mas que escalofrio, elevacion gradual mas
prolongada, en ocasiones con dos picos; sudoracion no rnuy evidente y la
sensacion de bienestar posterior al acceso no es clara. La tendencia al delirio y el
decaimiento subsecuente son sintomas evidentes. La periodicidad clasica es de
48 horas para vivax y ovale, de 72 horas para malariae, y variable en falciparum
(casi siempre 48 horas).
En malaria grave las principales complicaciones son: malaria cerebral, anemia
grave,
insuficiencia
respiratoria,
insuficiencia
renal,
hipoglicemia,
colapso
circulatorio, y alteraciones en la coagulation.
I.Ill CICLO DE VIDA
El ciclo de vida del parasito implica dos componentes: el agente vector (mosquito
del genero Anopheles, siendo en Mexico Anopheles albimanus y Anopheles
pseudopunctipennis las principales especies transmisoras) y el hospedero
vertebrado. (Chan , Rodriguez , Torres, Rodriguez, & Villareal , 1994).
En el
primero se lleva a cabo la reproduccion sexual del parasito, mientras que en el
vertebrado se realiza la reproduccion asexual. (EA, 2008).
Transcurren por tres fases invasivas: merozoitos, oocinetos y esporozoitos.
(figural).
Mcrozoito
ht>ptrm
Oocineto
F ig u r a I , E s o u e m a o t l a s fas e s in v a s iv a s o e P l a s m o d iu m
EN EL QUE SE HUESTRAN LOS ORGANELOS APICALES (ROPTRIAS.
MICRONEHAS r GRANULOS OENSOS), QUE CONSTITUTEN E l
COMPLEJO APICAL RCPRiSENTATiVO OE LOS " z o iT O S " DE PARA5ITOS DEL W OM APICOMPUXA
En su extremo apical cuentan con organelos (roptrias, micronemas y granulos
densos) de secrecion esenciales en los procesos de motilidad, invasion,
biogenesis de la membrana parasitofora y remodelamiento de la celula hospedera.
Dada su participacion en procesos esenciales del parasito, las proteinas de estos
organelos se consideran como moleculas bianco principal para la produccion de
vacunas antimalaricas. Como otros apicomplexa, Plasmodium tiene proteosoma y
apicoplasto.
El
proteosoma
consiste
en
proteasas
multimericas
autocompartimentalizadas cuya actividad principal es el control de calidad de las
proteinas, la traduccion de senates y la regulacion del ciclo celular. El apicoplasto
es un organelo plastidico no fotosintetico que participa en la sintesis de acidos
grasos, isoprenoides y el grupo hemo. (Foth BJ, McFadden Gl, 2003).
El ciclo de vida de los parasitos del genero Plasmodium es complejo e involucra
diferentes estadios en el mosquito y el humano (figura 2). En este ultimo comienza
con la inoculacion de esporozoitos moviles durante la picadura del mosquito,
formas invasivas que viajan por el torrente sanguineo al higado, donde comienza
el desarrollo asexual tisular; luego de 10 a 12 dias ocurre la ruptura de hepatocitos
infectados, liberandose miles de merozoitos que invaden los globulos rojos para
dar continuidad al ciclo asexual sanguineo. En el ciclo eritrocitario, el parasito
crece, se replica y libera merozoitos a la sangre para invadir nuevas celulas cada
48 horas. (Miller LH, 2002).
El Plasmodium, en el eritrocito, evoluciona desde la forma anular (trofozoito),
hasta el esquizonte maduro, como resultado de la multiplicacion nuclear y
protoplasmica, individualizandose como merozotos eritrociticos, que son liberados
al romperse la celula sanguinea. El numero de merozoitos eritrociticos por cada
esquizonte y su tiempo de desarrollo, son especificos para cada especie
parasitica. Los merozoitos eritrociticos liberados, van a invadir, con su aparato
conoidal, a otros eritrocitos, reproduciendo nuevamente los eventos parasitocelulares, denominandose a esta fase ciclo eritrocitico, que tiene, como control
parasitario el desarrollo progresivo de la inmunidad por parte del hospedero
vertebrado.
Figura 2.
15
I.IV RESPUESTA INMUNE A LA MALARIA
Debido a la complejidad del ciclo de vida del parasito, la respuesta inmune contra
Plasmodium tambien es compleja y el mecanismo de proteccion contra cada
estadio de infeccion no se ha entendido completamente. Tanto la inmunidad
especifica como la no especlfica son importantes.
La respuesta especlfica contra cada estadio suele ser de vida corta, y la
proteccion es limitada debido a la enorme diversidad y variation en los antlgenos
presentados por Plasmodium, particularmente en los estadios sanguineos. La
respuesta inmune contra esporozoltos es mediada por anticuerpos. La proteccion
contra los estadios hepaticos es mediada por celulas T, predominantemente
CD8+, aunque tambien participan celulas CD4+. (Malaguarnera & Musumeci,
2002 ).
Dos formas de inmunidad a los estadios sanguineos se desarrollan despues de
repetidas exposiciones al parasito en areas endemicas: “inmunidad cllnica”
(tambien conocida como antienfermedad/inmunidad antitoxica o tolerancia), la cual
aminora la enfermedad a pesar de la persistencia de fases sangulneas del
parasito es eliminando o se reduce en numero. Estudios epidemiologicos sugieren
que la inmunidad cllnica se desarrolla mas temprano en areas endemicas que la
inmunidad anti-parasito, con alto Indice de parasitemia asintomatica en ninos,
disminuyendo con un incremento en la edad. Existen evidencias de que la
inmunidad cllnica es mediada por anticuerpos antitoxina, aunque la expresion
cronica de la enzima oxido nltrico sintetasa inducible (iNOS) de leucocitos y
production de oxido nltrico (NO) pueden estar involucrados. En la inmunidad
antiparasito estan involucrados mecanismos tanto de la inmunidad humoral como
de la mediada por celulas contra parasito estan involucrados mecanismos tanto de
la inmunidad humoral como de la mediada por celulas contra parasitos de estadios
sanguineos. La proteccion humoral parece ocurrir a traves de fagocitosis
dependiente de anticuerpos de merozoltos y parasitos intraeritroclticos por
monocitos y neutrofilos. La inmunidad celular independiente de anticuerpos
involucra celulas T CD4+, celulas NK citoliticas, y celulas T y8. Recientemente, se
ha incrementado el interes por el papel del NO en la respuesta inmune no
especlfica contra ambos estadios del parasito, sangulneos y hepaticos y en
protection contra la patologia de paludismo severo. El NO es un mediador “rio
abajo” de la actividad de citocinas, con expresion de iNOS (Oxido nitrico sintetasa
inducible) y produccion de NO regulada positivamente por citocinas Th1 y
negativamente por citocinas Th2. El NO desregula la produccion de TNFa y
tambien tiene un efecto importante en la expresion endotelial de receptores
usados por los eritrocitos parasitados para adherirse al endotelio vascular.
(Malaguarnera & Musumeci, 2002).
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Estadios
pre-eritrociticos
Estadios
sexuales
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Estadios
asexuales
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Figura 3.
17
CAPITULO II
PAPEL DEL OXIDO NITRICO EN LA RESPUESTA INMUNE DEL MOSQUITO
Existen numerosos estudios donde se demuestra que el NO tambien juega un
papel importante durante el desarrollo del parasito en su hospedero invertebrado.
Durante la infeccion con Plasmodium, el intestino de Anopheles produce oxido
nltrico. La expresion de la enzima oxido nltrico sintetasa (NOS) se induce por la
infeccion con P. berghei en A. gambiae, A. stephensi y A. pseudopunctipennis y la
produccion de NO induce apoptosis en las celulas epiteliales. Asimismo, se ha
observado que la induccion en la produccion oxido nitrico por el intestino de los
mosquitos puede presentarse en respuesta a diferentes microorganismos,
incluyendo bacterias y levaduras, como se demostro en el mosquito A.
pseudopunctipennis. En Drosophila se encontro que el oxido nitrico es capaz de
regular la expresion de peptidos antimicrobianos como diptericino. (Nappi AJ, Vass
E, Frey F, Carton Y, 2000).
Nappi y colaboradores observaron un incremento en la produccion de NO durante
la encapsulacion melanotica mediana por hemocitos, y encontraron que el NO
exogeno es capaz de inducir la expresion del peptido antimicrobiano diptericia. Por
otra parte, la infeccion con bacterias Gram-negativas induce la expresion de la
enzima NOS y la inhibicion de esta incrementa la sensibilidad de Drosophila a la
infeccion con bacterias Gram-negativas y evita la induccion en la expresion de
diptericina. (Sbolewski , Gramaglia, Fragos , Inteaglietta , & Van der, 2005).
Utilizando reporteros para los peptidos antimicrobianos se observo que el NO es
capaz de activar la respuesta inmune en larvas no infectadas. En el gusano de la
seda Bombix mori se observo que la inyeccion de un donador de NO induce la
expresion del gen que codifica para cecropina B. Todos estos datos surgieren que
el oxido nitrico producido por los insectos durante la infeccion esta involucrado en
la transduccion de senates como una molecula de senalizacion para la expresion
de genes de respuesta inmune.
CAPITULO III
BIOSINTESIS DEL OXIDO NITRICO
El oxido nitrico es un gas simple que se libera por la conversion de L-Arginina en
L-citrulina. Tambien se requiere de la presencia de calmodulina y de 4 cofactores
que son: flavin mononucleotido, flavin adenina dinucleotido, tetrahidrobiopterina y
NADPH.
La enzima que cataliza esta reaccion es la oxido nitrico sintetasa. Se han
identificado 3 isoformas de oxido nitrico sintetasa (NOS): la endotelial o tipo III
(eNOS), la neural o tipo I (nNOS) y la calcio independiente (iNOS).
Las dos primeras son calcio/calmodulina dependientes, se encuentran en el
citosol, y solo producen cantidades importantes de NO al ser activadas por una
elevacion del calcio intracelular.
La ultima (iNOS) es tambien denominada inducible o tipo macrofago, es inducida
por la liberacion endogena de citoquinas proinflamatorias y endotoxinas que
producen grandes concentraciones de NO que son citotoxicas y citostaticas para
las celulas bianco (Petroff., 2000). Se produce en macrofagos, PMNs, musculo liso
y endotelio vascular.
La NOS puede ser inhibida por derivados estructurales de dicho aminoacido: Nmono-metil-L-arginina (LNMMA), la N-nitro-L-arginina (LNAME), y por otras
sustancias.
En presencia de la calmodulina los electrones donados por el NADPH son
transportados por el FAD y por el FMN hacia el grupo hemo. La L-arginina se
convierte en N-hidroxialanina y luego en NO y L-citrulina.
El oxido nitrico por ser un radical libre se une al oxigeno, dando dos productos
principals que son: nitritos (N02) y nitratos (N03).
El principal bianco del NO sintetizado por las isoformas constitutivas NOS
(endotelial y neuronal) es la guanilato-ciclasa soluble. Esta enzima cataliza la
formacion de guanosin-monofosfato ciclico (GMPc). El NO interactua con el motivo
heme de esta enzima para activarla, y el incremento en la concentration de GMPc
(guanosin-monofosfato ciclico) provoca capibios en la funcion celular, afectando
frecuentemente las concentraciones intracelulares de calcio. (Figura4)
Figure 4
La guanil cidasa soluble es un heierodimero que posee un grupo Heme
con hienro ferroso <Fe*) pentasotiado. 0 NO aciiva la GC soluble. La finalization
se produce por la disodadon del NO de su posiddn en el grupo heme. Como
resuttado, se produce liberation de GMPc, el cual actuara como segundo mensajero.
En las neuronas, la sintesis de oxido nitrico es producida por la liberacion de acido
glutamico que, al unirse a sus receptores NMDA y/o metabotropicos, activa la
entrada de Ca++. Este, a su vez, actua sobre la calmodulina que se une a la
sintetasa del oxido nitrico, la cual oxida a su sustrato, el aminoacido arginina, y
produce oxido nitrico y su coproducto de reaccion, la citrulina. Este mecanismo de
sintesis en la postsinapsis y de accion en la presinapsis para producir la liberacion
de acido glutamico y formar un circuito de retroalimentacion, hizo que se
propusiera a esta molecula como una de las responsables de la potenciacion de
larga duracion, que es uno de los mecanismos de plasticidad neuronal asociado
con los procesos de memoria de larga duracion.
Como radical libre, el oxido nitrico produce al reaccionar efectos directos o
indirectos; los primeros se relacionan con procesos asociados con mecanismos de
senalizacion celular que se presentan en condiciones normales, como es el caso
de la activacion de la guanilato ciclasa para producir GMP ciclico. Por otro lado, el
efecto indirecto consiste en la reaccion del NO con moleculas que tienen actividad
por si mismo, como los radicales superoxido (02-), que al reaccionar con NO
originan los peroxinitritos (ONOO-), y que en concentraciones altas producen
estres oxidativo, dano celular y muerte.
Estos efectos del oxido nitrico se correlacionan con sus enzimas de sintesis, ya
que la NOS (Oxido nitrico sintetasa) endotelial y la neuronal produce nanomolas
de NO, mientras que la NOS inducible sintetiza micromolas de este compuesto.
Cuando se produce algun tipo de lesion cerebral o infeccion, Sse sintetizan
diferentes moleculas asociadas con los procesos inflamatorios, como las citocinas.
Se sabe que estas inducen la expresion de la iNOS que sintetiza altas
concentraciones de NO por periodos largos. Las infecciones producidas por el
virus de la hepatitis, la coriomeningitis y el VIH activan la expresion de iNOS en
astrocitos. Asimismo, se ha detectado la expresion en glia de dicha enzima en
Parkinson y Alzheimer, asi como en casos de isquemia cerebral. Sin embargo, no
se conoce bien el efecto del oxido nitrico como agente neurodegenerativo o
protector del sistema nervioso. Si bien las concentraciones altas de esta molecula
pueden tener efectos indirectos y participar en el estres oxidativo, existen reportes
que muestran que su papel puede estar asociado con la neuroproteccion.
CAPITULO IV
FUNCIONES IMPORTANTES QUE CUMPLE EL OXIDO NITRICO
EN EL ORGANISMO
Tiene efecto modulador del tono vascular donde el sistema nervioso controla la
liberation de NO a nivel de los vasos; los nervios parasimpaticos que terminan en
las arterias cerebrates, retinianas, renales, pulmonares y gastrointestinales
contienen NOS que al liberar NO difunde hacia las celulas del musculo vascular
liso, originando vasodilatacion. Como neurotransmisor central y periferico.
Mecanismo inmunologico, en algunas situaciones, el NOS inducible de los macrofagos, produce grandes cantidades de NO, que inhibe la produccion de adenosin
trifosfato y de ADN, por consiguiente impide la proliferation patogena de bacterias,
hongos y parasitos. La excesiva produccion de NO por parte de los macrofagos en
el caso de shock septico, puede producir marcada vasodilatacion periferica con la
consiguiente hipotension. Efectos sobre la agregacion plaquetaria, el oxido nitrico
producido a nivel del endotelio vascular, difunde hacia la pared de los vasos, pero
tambien hacia la luz, ingresando al interior de las plaquetas, este oxido nitrico
inhibe la agregacion plaquetaria disminuyendo la coagulation. Entre otros efectos
en el organismo numerosos autores estudian la participation del NO en multiples
procesos fisiologicos y patologicos: en el aprendizaje y la memoria, en la
regulation del sueno, en la reproduction, puede estar asociado con trastornos
patologicos de la enfermedad de Alzheimer, en el asma bronquial posee accion
vasodilatadora y actua como neurotransmisor y mediador de la inflamacion, en la
disfuncion de celulas B de los islotes pancreaticos en la diabetes mellitus
insulinodependiente, que causa inhibicion de la secrecion de insulina.
Esta es una pequena y simple molecula, compuesta de un atomo de oxlgeno y
uno de nitrogeno. Se conocia mas como un gas toxico y como ingrediente de la
polucion del aire hasta 1987, cuando se mostro que era producido por diversas
celulas en todo el cuerpo humano. Desde entonces, se ha encontrado que toma
parte en un amplio rango de actividades que incluyen el aprendizaje, la memoria,
la regulation de la presion sangulnea y la lucha contra las infecciones y el cancer.
Pero tambien puede ser peligroso: mucho oxido nitrico puede contribuir al dano
cerebral causado por trauma y a la peligrosa caida de la presion sangulnea, que
sucede en el shock septico, que ocurre en algunas infecciones.
Los nuevos hallazgos sugieren que el oxido nitrico ayuda al cuerpo a defenderse
contra la malaria y que sus niveles de oxido nitrico podrlan ser inclusive un factor
clave en determinar si un niho contraera una forma moderada o grave de la
enfermedad.
El estudio tuvo sus orlgenes en un artlculo publicado en 1992 por un grupo
liderado por Ian Clark, de la Australian National University de Camberra. Clark y
sus colegas sugirieron que grandes cantidades de oxido nitrico, producido por el
cuerpo en un esfuerzo por acabar la malaria, podrlan contribuir con la
complicacion mas peligrosa de la enfermedad: la malaria cerebral.
Esta condition, que puede causar coma y convulsiones, es relativamente rara,
pero da cuenta de muchas de las muertes atribuidas a la malaria. Los cientlficos
no estan seguros de que causa esta complicacion, o porque solamente algunas
personas la desarrollan. Una de las teorlas es que, en esos pacientes, los globulos
rojos infectados con los parasitos desarrollan una tendencia a adherirse a las
paredes de los capilares (vasos sangulneos diminutos) que alimentan el cerebro,
bloqueando el suministro de sangre y oxlgeno.
Se cree que esta tendencia esta ligada a niveles excesivamente altos de factor de
necrosis tumoral, una sustancia hecha por el sistema inmune en respuesta a
tumores y a ciertas infecciones, incluyendo la malaria.
Clark tiene una idea diferente. El y sus colegas dudan de que la deprivation de
oxigeno cause la malaria cerebral y sugieren en su lugar, que el factor de necrosis
tumoral impulsa a las celulas a liberar un torrente de oxido nitrico que a su vez
disminuye la funcion cerebral causando coma y convulsiones.
23
El nuevo estudio efectuado por un equipo de cientificos, dirigido por Nicholas
Anstey, midio los niveles de oxido nitrico en la sangre y la orina de 191 nifios de
Tanzania de edades entre 6 meses y nueve anos. De 141 con malaria, 86 tenian
la forma cerebral.
Los otros cincuenta estaban saludables: no estaban infectados con malaria o
tenian parasitos en su sangre pero sin signos de enfermedad.
Los nifios muy enfermos con malaria cerebral tenian los niveles mas bajos de
oxido nitrico, y los niveles mas elevados fueron encontrados en nifios que
permanecian saludables a pesar de estar infectados con los parasitos.
Contrario a sus expectativas, el oxido nitrico ejercia aparentemente un efecto
protector. En la mayoria de ninos africanos debia ayudar a desarrollar algun grado
de resistencia, o semiinmunidad contra la enfermedad. El cuerpo humano nunca
puede desarrollar una inmunidad perfecta a la malaria debido a que el parasito
tiene la capacidad de impedirselo.
Los investigadores afirman que se necesitan estudios adicionales para determinar
exactamente como el oxido nitrico afecta los parasitos y al cerebro.
CAPITULO V
OXIDO NITRICO EN LA RESPUESTA INMUNE CONTRA LA MALARIA.
Los linfocitos T juegan un papel central en la regulation de la respuesta inmune
adaptativa generada por el hospedero frente a la agresion por agentes patogenos,
mediante el reconocimiento de peptidos antigenica expuesta en la superficie de
celulas presentadoras de antlgeno (APC). La presencia de celulas necroticas, la
infection por virus u hongos, ciertas endotoxinas bacterianas (como por ejemplo el
LPS) o las citocinas proinflamatorias IFN-y, TNFa e IL-1IJ activan la expresion de
la forma inducible de oxido nltrico sintetasa (iNOS) en macrofagos y con ello la
produccion de altas concentraciones de oxido nltrico (NO) cuya funcion mas
reconocida en estas celulas es mantener una actividad microbicida e inhibir la
proliferacion de agentes infecciosos. Sin embargo, la produccion de NO y su
participation en la resolution de la respuesta inmune no es una caracterlstica
exclusiva de la expresion de iNOS en macrofagos. Evidencias recientes indican
que la expresion de las isoformas constitutivas de NOS (cNOS: NOS endotelial y
NOS neuronal) por parte de otras celulas inmunitarias tambien juega un
importante papel en el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa. La presente
revision trata de integrar los hallazgos iniciales y otros estudios mas recientes en
los cuales el NO ha sido considerado un mediador qulmico con una importante
funcion reguladora para el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa,
centrandonos en la controversia suscitada en torno a su produccion y funcion en
los linfocitos T. (S.Ibiza, J.M. Serrador, 2008).
La destruction de un parasito se lleva a cabo por la produccion del NO y
productos inorganicos derivados de el a partir de la L-arginina.
Los macrofagos, que son celulas del sistema inmune, producen NO cuando se
estimulan por senates que provienen del propio sistema inmune despues de
detectar a un agente patogeno.
El oxido nitrico esta relacionado con el sistema inmune, es efector de la
citotoxicidad mediada por macrofagos, inhibe la proliferacion de celulas T,
particularmente las T ayudadoras tipo 1 (Th1), y ayuda a mantener el balance
entre Th1/Th2 importante en la respuesta inflamatoria y la funcion inmune. La
concentracion elevada de NO por accion de la iNOS es necesaria para prevenir la
sobre expansion de las celulas Th1, las cuales estan involucradas en el desarrollo
de inflamacion persistente o no controlada que produce shock severo y disfuncion
organica. (Shigeki Miki, 2005 Vol. 33, No 4.).
El oxido nitrico que producen los macrofagos resulta toxico para las celulas
infectadas y ios agentes patogenos, debido a que ingresa en las celulas e inactiva
a las proteinas que son importantes para la produccion de energia, la transduccion
de senates y la sintesis de los acidos nucleicos, lo cual provoca la muerte celular.
Es
un
compuesto
producido
por
las celulas fagociticas
mononucleares
estimuladas con interferon gama conjuntamente con otras citoquinas, entre ellas
el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina 1. Su mecanismo de accion se
desconoce, pero se postula que el oxido nitrico puede reaccionar con grupos que
contengan hierro y azufre (Fe-S) para formar complejos de hierronitrosil que
pueden( inactivar funciones a nivel de la mitocondria. Por otro lado, el oxido nitrico
puede reaccionar con anion superoxido para formar anion peroxinitrito, el cual se
transforma en radical hidroxilo, un agente altamente oxidante que causa dano en
el ADN de patogenos e inhibe la respiracion (inhibiendo la produccion metabolica
de energia necesaria para la division celular).
El oxido nitrico es producido en exceso y mata al parasito Plasmodium, con los
desafortunados efectos por dano oxidativo o senalizacion aberrante en el cerebro
y contribucion de anemia, agravando los sintomas.
Por otra parte, existen datos que indican que la biodisponibilidad del NO es baja
en la vasculatura durante la malaria, debido a que los niveles de produccion de
NO son bajos por hipoargininemia, y por el aumento en la desaparicion del NO
libre por su interaccion con hemoglobina superoxido. El NO tiene una funcion
importante en el mantenimiento de la homeostasis vascular, la cual se rompe
durante la patogenesis de la malaria. Por lo tanto, la restauracion de la
Biodisponibilidad
del
NO,
por disminucion
de
la desaparicion
del
NO,
suministrando NO exogeno o restableciendo los niveles de arginina, podrla ser un
medio eficaz en la terapia contra la enfermedad. (Sbolewski , Gramaglia, Fragos ,
Inteaglietta , & Van der, 2005).
Parece ser un importante mediador de la respuesta inmune protectora durante
todos los estadios de la infeccion por Plasmodium. La actividad relacionada con
NO contra los estadlos hepaticos y sexuales sanguineos es antiparasltico.
La asociacion entre la production de NO y protection contra la enfermedad puede
ser mediada por la habilidad del NO de inhibir o desregular la expresion de
receptores utilizados por eritrocitos parasitados, para adherirse al endotelio
vascular.
La action
inmunologica del oxido nltrico tiene una respuesta bimodal;
dependiendo de las concentraciones de oxido nltrico sera la respuesta obtenida.
Si las concentraciones de oxido nitrico son bajas, se favorece la mitogenesis de
los linfocitos T. Por el contrario, si son altas el efecto es inhibidor. (Brunet LR,
2001 ).
E fe cto del N O en el p arasito y su e fe cto en la p a to g e n e sis del p a lu d ism o
E fe cto del NO
P a ra sito
E fecto del NO en la p a to g e n e sis
en el p arasito
P. fa lc ip a ru m
No m ata al
El N O es b en e fico (los nive les de m R N A y p ro te in a de
p a ra sito ni in
iN O S c o rre la tio n in v e rs a m e n te con la e n fe rm e d a d ;
vitro ni in vivo
h ip o a rg in e m ia co rre la cio n a con la s e ve rid a d de la
e nfe rm e d a d ).
El NO es p erjud icial (e le va d o s nive les de iN O S en
ce re b ro se asocian con m alaria ce re bral; e le va d o s
niveles de N O co rre la cio n a n con m uerte).
P. b e rg h e i
P. c h a b a u d i
P. y o e lii
No m ata al
parasito . In
v itro , m a ta a I
parasito.
M ata al p a ra sito
No m ata al
p arasito
C o n trove rsia l (papel de m u ta cio n e s en el p ro m o to r de
N O S).
D e ficie ncia o in h ibicio n de N O S no tie n e efecto.
D e ficie ncia o in h ibicio n de N O S in cre m e n ta el in d ic e de
m o rta lid a d
Inh ib icion de N O S in cre m e n ta el in d ice de m o rta lid a d ..
CAPITULO VI
MECANISMOS DE ACCION DEL OXIDO NITRICO
Su mecanismo de accion se desconoce, pero se postula que el oxido nitrico puede
reaccionar con oligoelementos como por ejemplo hierro y azufre (Fe-S) para
formar complejos de hierronitrosil que pueden inactivar funciones a nivel de !a
mitocondria. Por otro lado, el oxido nitrico puede reaccionar con anion superoxido
para formar anion peroxinitrito, el cual se transforma en radical hidroxilo, un agente
altamente oxidante. (Liew FY, 1991).
El NO es producido por una amplia variedad de tipos celulares que incluyen
celulas epiteliales, nerviosas, endoteliales e inflamatorias. Existen tres formas de
NOS, 2 denominadas constituitivas y dependientes del calcio (cNOS), que son la
endotelial y la neuronal, las cuales sintetizan NO en condiciones normales, y una
inducible e independiente del calcio (iNOS), que no se expresan o lo hacen muy
debilmente en condiciones fisiologicas.
Es sintetizado por las celulas endoteliales, macrofagos y cierto grupo de neuronas
del cerebro. En las neuronas puede funcionar como neurotransmisor, atravesando
facilmente las membranas celulares por su caracter lipofilo. Cuando es producido
en las celulas endoteliales de los vasos sanguineos funciona como regulador
paracrino; difunde al interior de las celulas musculares lisas, donde induce la
produccion de GMPc (guanosin monofosfato ciclico) por la enzima guanilato
ciclasa, que a su vez produce un efecto de relajacion en la musculatura con vaso y
broncodilatacion. Los macrofagos sintetizan NO para destruir los microorganismos
que han sido fagocitados.
Los efectos del NO pueden mediar importantes eventos fisiologicos en regulacion
celular, comunicacion celula a celula, y senalizacion. El NO puede funcionar como
un mensajero intracelular, neurotransmisor y hormonal. (Murad, 2004).
El NO sintetizado por la isoforma inducible tambien activa la guanilato ciclasa,
pero su principal efecto es toxico, debido a las altas concentraciones en que se
produce. Altas concentraciones de NO
inactivan enzimas con metales de
transicion, incluidas ciertas enzimas mitocondriales. El NO sintetizado por iNOS
(NOS inducible) de macrofagos murinos activados es un mecanismo importante de
defensa del huesped. Este es capaz de matar patogenos incluidos: Leishmania,
Mycobacterium tuberculosis, el parasito de la malaria y ciertos hongos. Tambien
media
la inmunidad “no-especifica” y es toxico para celulas tumorales.
(MacMicking J, 2003). El NO y particularmente su derivado, el peroxinitico causa
dano en el ADN patogenico e inhibe la respiracion (inhibiendo la produccion
metabolica de energia necesaria para la division celular). Asimismo, puede
interrumpir la replication del ADN y la sintesis de proteinas de ciertos virus,
posiblemente bloqueando la actividad de la ribonucleotido reductasa y la
generation de intermediaries del ciclo del acido tricarboxllico.
CONCLUSION
La recopilacion bibliografica incluida en este trabajo indica que el Oxido Nitrico
juega un papel importante en la patogenesis del paludismo. Su papel puede ser
benefico o perjudicial esto depende de muchos factores, incluidos la calidad de la
respuesta inmune de cada paciente, la produccion de otras citocinas y mediadores
de la respuesta inmune, y de los organos blancos de la infeccion. Un incremento
en la produccion del NO puede limitar exitosamente el numero del parasito, debido
a que ingresa en las celulas e inactiva a las proteinas que son importantes para la
produccion de energla, la transduccion de senales y la sintesis de los acidos
nucleicos, lo cual provoca la muerte celular, pero al mismo tiempo este incremento
puede afectar la funcion normal del NO y ser responsable de patologias mediadas
por la inmunidad.
La recopilacion ha estado enfocada a entender el mecanismo inmune que se
activa en infecciones causadas por los parasitos en este caso por Plasmodium sp,
la produccion de NO en los seres vivos es un proceso altamente regulado, con un
fino balance entre la proteccion y el dano causado al huesped, por lo que resulta
importante seguir explorando los mecanismos que regulan la sintesis del NO para
poder estimular o interrumpir su sintesis, dependiendo del resultado que se desee
lograr, en especial con fines terapeuticos.
Desde el descubrimiento del ciclo de vida del parasito de la malaria, hace mas de
un siglo, se ha avanzado mucho en el conocimiento del mismo y de la
enfermedad. Sin embargo, la mortalidad por paludismo sigue representando uno
de los problemas mas importantes de salud en el nivel mundial. El proposito actual
de esta monografla es dar a saber la actividad biologica del NO y su funcion en
paludismo lo cual podra dar la iniciativa a la generation de nuevas estrategias
profilacticas, terapeuticas y de vacunas.
Serla muy tentador concluir con que la malaria podrla ser tratada con alguna
droga para aumentar los niveles de oxido nitrico, pero hacen falta mas
experimentos que avalen la eficacia de esto, aim queda un largo camino por
recorrer.
Las drogas que probablemente ayudaran a incrementar los niveles de oxido nltrico
pudiera ser que ocasionen serios efectos colaterales y para poder lograr estos
resultados se tendria que tratar con personas infectadas de esta enfermedad y
esto no seria facil ya que se trata de pacientes muy delicados.
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