Programación hacia la obesidad infantil

Annales Nestlé
Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2011;58(suppl 1):30–41
DOI: 10.1159/000328038
Programación hacia la obesidad
infantil
Patrick Tounian
Departamento de Nutrición Pediátrica, Armand Trousseau Hospital, París, Francia
Mensajes clave
• En un ambiente obesogénico, la investigación
sugiere que una red de genes e interacciones
entre genes son las principales responsables de la
obesidad infantil y su predisposición, al alterar ya
sea el sistema regulador central del peso corporal
o el control hipotalámico del apetito. Los papeles
exactos de estos genes y los efectos de la “dosificación génica” requieren comprenderse.
• La investigación futura necesita enfocarse en las
contribuciones respectivas entre programación
genética y factores del estilo de vida en el desarrollo de obesidad infantil. El manejo clínico debe
dirigirse sólo a aquellos niños en riesgo y sus
familias en lugar de las estrategias actuales menos
promisorias a nivel poblacional.
Palabras clave
Obesidad infantil • Predisposición genética • Programación
de obesidad
Resumen
Ahora se cuenta con evidencia considerable de que la susceptibilidad constitucional a la ganancia de grasa es necesaria para que los niños se tornen obesos bajo la presión
de un ambiente obesogénico; esto es la programación
hacia la obesidad. El papel de la genética en esta programación es dominante. Además de las raras formas monogénicas recesivas de la obesidad secundaria a mutaciones
en genes implicados en las rutas hipotalámicas de control
del apetito, la obesidad vinculada con mutaciones en los
© 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
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Fax +41 61 306 12 34
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receptores de melanocortina 3 y 4 son más frecuentes debido a su modo dominante de transmisión. La predisposición a la obesidad común es poligénica e implica una red
de genes; sin embargo, es necesaria mayor investigación
para elucidar su papel exacto. La programación fetal y
quizás la posnatal temprana también son posibles. La nutrición excesiva e insuficiente, la diabetes, el tabaquismo
materno durante el embarazo han demostrado promover
obesidad ulterior y podrían afectar el sistema regulador
central del peso corporal durante el desarrollo fetal. El
papel de factores posnatales tempranos como la alimentación con fórmula en lugar de la lactancia materna, el exceso de ácidos grasos poliinsaturados n-6 o la ingesta proteica y la ganancia ponderal excesiva en etapas tempranas
de la vida es más cuestionable y requiere mayor investigación. Tener en cuenta que la obesidad infantil es una enfermedad programada debería modificar su manejo clínico.
La obesidad infantil ya no debe considerarse el resultado
de hábitos alimenticios inadecuados o inactividad excesiva para aliviar la discriminación de los niños obesos y la
culpabilidad de sus padres. Dado que el tratamiento de los
niños obesos requiere una motivación sustancial para luchar de modo continuo contra el impulso de comer excesivo y programado, parece más sabio esperar que el niño
cuente con la edad suficiente, con lo cual esté más motivado para comenzar la restricción de energía. Incluso, con la
gran mayoría de los niños sin predisposición a la obesidad,
las estrategias de prevención no deberían dirigirse a toda
la población pediátrica sino a aquellos niños bajo riesgo.
La mejoría del conocimiento sobre programación hacia
obesidad es esencial para desarrollar más estrategias preventivas y terapéuticas promisorias.
Copyright © 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
Patrick Tounian
Department of Pediatric Nutrition, Armand Trousseau Hospital
26 avenue du Dr. Arnold-Netter
FR–75571 Paris Cedex 12 (France)
Tel. +33 1 4473 6446, E-Mail p.tounian @ trs.aphp.fr
Introduction
Durante las últimas décadas, la mayor disposición de alimentos palatables y las condiciones de menor actividad
física (motorización/juegos sedentarios) incrementó de
manera drástica la prevalencia de obesidad infantil en
países industrializados. En fecha más reciente, la ocurrencia de este ambiente obesogénico en países en vías de desarrollo provocó un aumento rápido de la prevalencia de
obesidad infantil en regiones urbanas, mientras muchos
de los niños aún presentan nutrición insuficiente en regiones rurales de los mismos países.1
Esto indica que la ganancia ponderal excesiva sólo
ocurre en niños que viven en un ambiente de alto riesgo
que favorece la obesidad, con sólo una minoría de los niños afectada. De hecho, hay evidencia considerable de que
una susceptibilidad constitucional a la ganancia de grasa es necesaria para tornarse obeso bajo la presión de un
ambiente obesogénico.2–4 En otras palabras, sólo los niños
programados para desarrollar obesidad están en riesgo; la
disponibilidad de alimentos abundantes o la inactividad no
tienen efecto sobre niños sin predisposición. Por lo tanto,
el ambiente obesogénico es un factor desencadenante pero
no la causa principal de obesidad; sólo permite la expresión
fenotípica en niños programados para presentar sobrepeso.
El propósito de este artículo es revisar todos los mecanismos que programan a un niño para la obesidad. El
primero es la predisposición genética a la obesidad, pero
también se discuten otros posibles factores tempranos de
programación que ocurren dentro del útero o durante los
primeros meses de vida. Por último, en vista de estos datos, las opiniones erróneas sobre el origen de la obesidad
infantil se hacen a un lado y se deduce la práctica clínica
relevante (Figura 1).
Evidencia de la necesidad de una susceptibilidad
constitucional para volverse obeso
El incremento del peso corporal en niños saludables sigue
curvas bien establecidas incluidas en gráficas específicas,
sin importar las disparidades energéticas diarias. Este proceso, el cual mantiene un aumento constante del peso corporal dentro de un intervalo estrecho e individualizado, se
conoce como adipostat. Con probabilidad, por medio de
las señales de adiposidad periférica,5 en particular la leptina
y la ghrelina, el hipotálamo coordina las respuestas adaptativas a los desequilibrios energéticos mediante alteraciones
recíprocas en el apetito y el gasto de energía para mantener
un incremento estándar del peso corporal. Es claro que todos estos procesos que controlan el peso corporal de los humanos y programan el aumento del peso corporal en niños
se basan sobre todo en la genética.6
Es probable que el aumento del peso corporal en niños obesos también esté programado, pero en un mayor
grado que sus contrapartes sin obesidad. Esta hipótesis es
Programación hacia la obesidad infantil
S
b
epti
usc
o ns
ilidad c
titucional/predisposición
ge n é
tica
Abundante
disponibilidad
de alimentos
Actividad
física
disminuida
Expresión
fenotípica/
¿otros factores
desencadenantes?
Obesidad infantil
Figura 1. Esquema representativo de los conceptos respecto a la
obesidad infantil. El filtro cónico representa el requerimiento
de una predisposición genética. Para los niños que no están
predispuestos por la genética, la inactividad o la disponibilidad
de alimentos abundantes no tendrán efecto sobre el riesgo de
desarrollar obesidad infantil durante la infancia.
más plausible que una disregulación de su adipostat que
induzca una ganancia ponderal excesiva cuando los niños
comen más de lo que consumen. Incluso, cuando los niños obesos tratan de perder peso, su adipostat resiste de
manera activa al estimular el apetito7 y disminuir el gasto
energético8 para mantener el peso corporal elevado. En
niños obesos, esta ganancia ponderal elevada programada
también recibe influencia principal de los genes.
En una revisión sistemática de estudios en gemelos y
niños adoptados, Silventoinen y colaboradores3 mostraron
que los factores genéticos tienen un efecto más fuerte que
los factores ambientales sobre la evolución del índice de
masa corporal (IMC) en niños de hasta 18 años de edad. Es
interesante que si los factores ambientales afectaran de manera moderada la variación de IMC en la infancia, su efecto
desapareciera en la adolescencia a partir de los 13 años de
edad. Esto sugiere que los padres pueden influir sobre la
evolución del IMC de sus hijos durante la primera década
de vida, pero la curva de IMC regresa su evolución programada cuando los adolescentes son menos dependientes de
sus familiares para comer y moverse.
La influencia genética predominante sobre la evolución del IMC persiste hasta la adultez. Stunkard y colaboradores9 mostraron que la correlación intrapar de los
valores para IMC a los 21 años de edad fue similar en
gemelos idénticos ya sea criados aparte (en un ambiente
distinto) o juntos (en el mismo ambiente), y 2.5 a 5 veces
mayor en gemelos monocigóticos que en gemelos dicigóticos. En un estudio de cohorte longitudinal, se encontró
una correlación fuerte entre el IMC de los padres y el de
sus hijos tanto en la infancia (11 años) como en la media-
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31
Raras formas monogénicas recesivas de la obesidad
Hipotálamo
PCSK1
LEPR POMC
MSH
MC4R
MC3R
SIM-1
BDNF
Ingesta de alimentos
disminuida
Leptina
Tejido adiposo
Figura 2. Ilustración simplificada de las rutas de señalización
hipotalámicas de leptina-melanocortina. MSH: hormona estimuladora de melanocitos α; SIM-1: homólogo resuelto 1.
na edad (44 a 45 años).10 Estas relaciones no se afectaron
por el ajuste de una amplia gama de factores del estilo de
vida. De nuevo, estos estudios muestran que la evolución
del IMC recibe una fuerte influencia de los antecedentes
genéticos de cada sujeto por muchas décadas, mientras
el efecto de los factores ambientales es mucho menos
importante.
La programación de la curva de IMC en niños no significa que la evolución hacia la obesidad sea ineludible. Tanto la restricción de energía como la actividad física incrementada pueden contener o limitar la ganancia ponderal
programada, incluso en etapas tempranas de la vida. Los
factores genéticos son predominantes para la evolución espontánea del IMC, pero sólo los eventos ambientales son
capaces de modificar la curva del IMC. Sin embargo, estos
cambios de comportamiento no alteran la programación
previa de la curva de ganancia ponderal, la cual permanece
idéntica debido a que el adipostat resiste de manera continua la pérdida ponderal al estimular el apetito y disminuir
el gasto energético. Esta es una posible explicación para la
falla del tratamiento tradicional de la obesidad.
Genética de la obesidad infantil
Potentes líneas de evidencia apoyan la contención de que
las diferencias individuales en la predisposición a la ganancia ponderal se basan en un perfi l genético personal.
En contraste con las formas monogénicas de la obesidad
que son, además de raras, graves, la obesidad común es
poligénica sin herencia mendeliana simple observable,
y su expresión requiere la presión de un ambiente obesogénico. Resulta interesante observar que cualesquiera
que sea el origen de la obesidad, la mayoría de los genes
implicados regula la ingesta de alimentos y el equilibrio
energético.
32
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Por lo menos 200 casos de obesidad humana se han relacionado con formas homocigóticas de una mutación
génica única.11 En individuos afectados, la obesidad se
desarrolla desde que las alteraciones genéticas impiden
seguir los pasos clave en las rutas de señalización hipotalámicas de leptina (LEP)-melanocortina que regulan la
ingesta de alimentos y, en menor extensión, el consumo
energético.11 Las mutaciones mejor conocidas afectan a
LEP por sí misma o su receptor (LEPR), proopiomelanocortina (POMC) y prohormona convertasa de subtilisina/
kesina tipo 1 (PCSK1). Estos péptidos se incluyen en vías
que generan el péptido anoréctico hormona estimulante
de α-melanocitos, que ejerce su efecto mediante su unión
a los receptores de melanocortina 3 (MC3R) y melanocortina 4 (MC4R) (Figura 2). Las mutaciones en los genes
humanos que codifican para LEP, 12 LEPR,13 POMC,14 y
PCSK115 provocan obesidad de inicio temprano (Cuadro
1). Los pacientes muestran un incremento de peso drástico y veloz, como se ilustra por la curva de peso de individuos deficientes de LEPR (Figura 3). Además del patrón
impulsivo frecuente de una conducta de alimentación y
un trastorno de búsqueda de alimentos, los pacientes sufren estas formas monogénicas raras de obesidad y además se caracterizan por la presencia de fenotipos relacionados como disfunciones endocrinas o desarrollo puberal
alterado (Cuadro 1). Hasta ahora, sólo la deficiencia congénita de leptina, que afecta sólo a 13 niños en el mundo,
puede tratarse. En estos pacientes, el reemplazo de leptina
con leptina humana recombinante promueve la desaparición del hambre obsesiva, lo que produce una pérdida ponderal rápida, y la normalización del desarrollo puberal.16
El descubrimiento de estas mutaciones ha permitido
desentrañar los mecanismos centrales que regulan el peso
corporal y disipar la noción preconcebida de que la obesidad representa un defecto individual sin bases biológicas.
En fecha más reciente, las mutaciones en tres genes
implicados en el desarrollo neural han probado ocasionar
obesidad monogénica rara: homólogo resuelto 1,17 receptor
de tirosincinasa neurotrófico tipo 218 y factor neurotrófico
derivado de cerebro (FNDC).19 Estos genes están implicados en el funcionamiento del hipotálamo y las alteraciones
en la secuencia de nucleótidos desencadena hiperfagia. Las
mutaciones de FNDC se identificaron de modo original
como una causa de la obesidad monogénica rara, pero revelaron ser lo suficiente frecuentes para comprender una
proporción nada despreciable de casos de obesidad común.19 Se requieren más estudios para confirmar esto.
Obesidad ligada a MC4R
Debido a su modo dominante de transmisión, la obesidad
vinculada con MC4R es la forma más prevalente de obe-
Tounian
Cuadro 1. Formas monogénicas de obesidad infantil
LEP
Modo de Obesitransmi- dad
sión
recesiva
grave
Fenotipos relacionados
insuficiencia gonadotrópica y
tirotrópica
LEPR
recesiva
grave
insuficiencia gonadotrópica,
tirotrópica y somatotrópica
POMC
recesiva
grave
insuficiencia de ACTH, hipotiroidismo leve y cabello
de jengibre si la mutación
provoca ausencia de producción de POMC
PCSK1
recesiva
grave
insuficiencia gonadotrópica y
de ACTH, hipoglucemia
MC4R
dominante común ninguno
MC3R
dominante común ninguno
ACTH = Hormona adrenocorticotrópica.
66
64
62
60
58
56
54
52
50
48
46
IMC
Gen
70
68
44
42
40
38
36
34
32
30
28
26
P97
P90
P75
P50
P25
P5
24
22
sidad monogénica identificada hasta ahora. Representa
alrededor de 2 a 3% de los casos de obesidad infantil con
190 mutaciones diferentes a través del gen descrito en diferentes poblaciones.11 El alcance de esta enfermedad por
lo general es incompleto y su expresión clínica es variable.
Esto sugiere una implicación adicional del ambiente y otros
factores genéticos moduladores que explique por qué algunos portadores de la mutación son delgados.20
En contraste con las formas recesivas monogénicas de
la obesidad, incluso un análisis clínico meticuloso no detecta con facilidad obesidad proveniente de mutaciones de
MC4R debido a la ausencia evidente de fenotipos asociados (Cuadro 1). En portadores heterocigotos de la mutación en MC4R, el inicio y magnitud de la obesidad varían
y se relacionan con la gravedad de la alteración funcional
causada por la mutación. En la mayoría de los casos, los
niños muestran una obesidad de inicio temprano paralela
a un crecimiento lineal aumentado, en especial en los primeros cinco años de vida, pero no parecen ser más altos
en la adultez.21, 22 Los niños obesos que portan mutaciones de MC4R tienen hiperfagia marcada que disminuye
con la edad, pero no tienen tendencias específicas a las
comilonas. 23 La tasa metabólica no está disminuida.23 Los
pacientes no padecen alteraciones endocrinas relacionadas.20–22 Las únicas anomalías fisiológicas, informadas en
niños del Reino Unido,22 fueron un incremento de la densidad mineral ósea, que puede explicarse al menos en parte,
por una disminución de la resorción ósea, y la hiperinsulinemia en ayuno.24
Los portadores homocigóticos de la mutación en
MC4R son muy raros. Se han encontrado cuatro portadores de mutaciones homocigóticas nulas en el receptor
del gen.22, 25, 26 Los portadores presentan un inicio muy
Programación hacia la obesidad infantil
20
18
16
14
12
10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Edad (años)
P97
P90
P50
P25
MC4R nulo
LepR 1
MC4R heterocigótico
Controles obesos
P75
P5
LepR 2
Figura 3. Curvas de IMC de dos mutantes homocigóticos del
receptor nulo de leptina (LepR 1 y 2), un paciente homocigótico
con receptor nulo de melanocortina 4 (MC4R nulo), seis heterocigóticos (MC4R heterocigótico) y 40 controles obesos sin
mutación. Las curvas de referencia son las curvas de percentiles
estándar francesas [derivado de la ref. 11].
temprano de obesidad grave, la ganancia de peso no se
relaciona con adicionales fenotipos relacionados.
Se han llevado a cabo numerosos experimentos para
destacar las anormalidades funcionales que subyacen al
papel de las mutaciones de MC4R en la génesis de la obesidad relacionada (Figura 4). Las mutaciones pueden ocasionar un perfil variado de alteraciones: expresión anormal de MC4R de membrana, respuesta agonista alterada,
anomalías en la actividad tónica basal del receptor, o una
disrupción del transporte intracelular de la proteína por
retención citosólica. La última se ha descrito para la mayoría de las mutaciones de MC4R27 y explica la respuesta
alterada a los agonistas.
Se ha proyectado una nueva línea directa de investigación sobre los factores determinantes genéticos de la obesidad infantil, con el descubrimiento de variantes genéticas en MC3R (Cuadro 1). MC3R, otro receptor activado
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Hipotálamo
Señal de saciedad
por leptina
POMC
Señal incorrecta de
regulación del peso
MSH
Neuronas de orden
más elevado que
contienen MC4R
a
b
c
Proteínas reguladoras del
peso/apetito en el citosol
Figura 4. La obesidad ligada a MC4R es la forma más prevalente de obesidad monogénica identificada hasta
ahora. Se ilustran las anormalidades funcionales. a = expresión anormal de MC4R o respuesta agonista
alterada (saciedad); b = alteración de la actividad tónica basal del receptor; c = disrupción del transporte intracelular de proteínas por retención citosólica (p. ej., BDNF). MSH = hormona estimulante de melanocitos α.
con péptidos derivados de POMC, tiene un papel complementario importante en la regulación de la homeostasis energética junto a MC4R. Las variantes comunes se
relacionaron con obesidad pediátrica debida a una mayor
ingesta energética pero sin consumo energético disminuido.28 En fecha reciente, varias raras mutaciones con alteraciones funcionales probaron estar vinculadas con obesidad grave en niños.29, 30 Más investigación epidemiológica
y funcional respecto a la importancia de las mutaciones
de MC3R podría brindar luz a la importancia de las mutantes de MC3R y posibles efectos combinados con otros
genes en la obesidad grave de inicio temprano.
En conclusión, la obesidad infantil vinculada con
mutaciones en MC4R, y con probabilidad en MC3R, se
parece a las formas comunes de la obesidad de inicio temprano y se encuentra entre las formas excepcionales de la
obesidad monogénica recesiva con penetrancia completa
y las formas poligénicas de la obesidad común.
Formas poligénicas de obesidad común
Durante los últimos 15 años, los numerosos estudios realizados para delinear la arquitectura de la predisposición
genética a la obesidad común han promovido el descubrimiento de una red de genes implicados y de interacción
entre genes, al ser tan sofisticada como un circuito cerebral. Sin embargo, su papel aún debe elucidarse. El hecho
de que, en contraste con la obesidad monogénica, cada
mutación provoca una variante que brinda sólo una susceptibilidad y requiere la presencia de otras variantes más
un ambiente obesogénico para determinar el fenotipo,
convierte al descubrimiento en una dura tarea. De modo
cronológico, la identificación de genes de susceptibilidad,
primero, se ha basado en estrategias epidemiológicas genéticas, es decir, estudios de vinculación genómica amplia
y de asociación con genes candidatos. En años recientes,
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se ha progresado de manera significativa a través de estudios de asociación genómica amplia que proporcionan
localizaciones genómicas más precisas para genes relacionados con obesidad y se ha permitido confirmar o descartar la implicación de variantes sugeridas por estrategias de
primera generación.
Los rastreos de vinculación genómica amplia basados en familias examinan si los marcadores genéticos,
localizados en diferentes loci a lo largo del genoma completo, cosegregan con una enfermedad o un rasgo a través de las generaciones. Los resultados de vinculación
han identificado genes candidatos prometedores como
GAD2 (glutamato descarboxilasa 2) en el origen del ácido γ-aminobutírico que regula de modo ascendente la ingesta de alimentos, ENPP1 (ectonucleótido pirofosfatasa/
fosfodiesterasa 1), que actúa en la percepción de insulina
en el cerebro, y SLC6A14 (familia de transporte de membrana de solutos 6 en membrana 14), un transportador
de triptófano implicado en la regulación del apetito.31 Los
análisis de vinculación tienen éxito cuando las variantes
son comunes y ejercen un efecto bastante fuerte. La falla
para replicar asociaciones en muchos loci en los estudios
sugiere que las variantes tienen sólo un efecto genético
pequeño cuando se observan solas.32
En estudios de vinculación de genes candidatos, los
polimorfismos en genes que se sabe codifican para proteínas implicadas en la regulación del equilibrio de energía
en modelos animales u obesidad monogénica humana se
prueban en busca de asociaciones con rasgos relacionados con obesidad en la población. Entre los genes evaluados, los polimorfismos en LEP y LEPR así como diferentes variantes que se sabe tienen un papel en la conducta
de alimentación (PCSK1, POMC o BDNF), señalización
neural, p. ej., receptor de cannabinoide (CNR1), receptor de dopamina (DRD2), o receptor de serotonina (2C
Tounian
HTR2C), o función (SLC6A4) han demostrado una re- mica que abarca genes de receptores olfativos. Sin embarlación con obesidad o predecir el IMC.31 Es interesante go, el autor concluyó que la relación con la obesidad era
que los polimorfismos raros en MC4R se han relacionado demasiado pequeña para contribuir de manera sustancial
de manera bastante consistente con un efecto protector a la base genética del inicio temprano de la obesidad.38 Por
contra obesidad.33 Los estudios de genes candidatos han el contrario, de nuevo en niños con obesidad grave, los que
proporcionado evidencia sugestiva de que múltiples genes portan una rara deleción grande en una región cromosómiestán implicados en la predisposición a obesidad. Sin em- ca que comprende al gen SH2B1, que se sabe está implicada
bargo, estos genes están apoyados por datos provenientes en la señalización de leptina e insulina, presentaban hiperde estudios sin poder suficiente; por lo tanto, la replica- fagia y resistencia grave a la insulina con retraso mental.39
ción en estudios a gran escala y estrategias metaanalíticas Por último, las VNC (duplicaciones o deleciones) en ocho
podrían no concluir un efecto definitivo para la mayoría loci han probado contribuir a la susceptibilidad genética
de las variantes citadas con anterioridad.31
de la obesidad infantil común.40 La investigación sobre el
Los estudios de asociación genómica amplia han revo- papel de las VNC en la génesis de la obesidad infantil se
lucionado el campo de la epidemiología genética ya que expande con rapidez. Debido a que las variantes génicas
rastrean el genoma completo con una resolución bastante sólo explican una pequeña proporción de la heredabilidad
elevada (cientos de miles de variantes genéticas). Por ello, global, hay esperanza para que las VNC prueben contribuir
hacen posible identificar con precisión aquellas variantes a la heredabilidad faltante.
con un vínculo robusto con la obesidad mientras tienen
El refinamiento de las estrategias metodológicas, el
tamaños de efecto más o menos pequeños. Hasta ahora, uso de cohortes a gran escala con fenotipos estandarizaen adultos se han descubierto alrededor de 20 loci con una dos y el desarrollo de herramientas estadísticas específicas
asociación consistente con rasgos relacionados con obemás precisas destacarán con seguridad la implicación de
sidad.34 En niños, el loci más importante se descubrió en
loci insospechados y especificará el papel de aquellos ya
la masa grasa y el gen relacionado con obesidad FTO. Las
identificados, en especial en términos de interacciones
variantes de FTO se relacionaron con peso incrementado
entre genes. Incluso, señalar la contribución respectiva de
e índice ponderal a partir de
la predisposición genética y
las dos semanas de edad.35
el estilo de vida para deterLa epigenética se refiere
FTO se expresa con ampliminar el peso individual es
tud en el cerebro, en especial
a los procesos que inducen cambios
la tarea que debe recibir maen los núcleos hipotalámiyor atención. Los próximos
en
la
expresión
génica
sin
alterar
la
cos implicados en la reguhallazgos incrementarán en
lación del equilibrio enersecuencia de los genes.
verdad nuestra comprengético. Los niños que portan
sión sobre la regulación del
el alelo de riesgo presentan
una ingesta de alimentos incrementada y en ocasiones equilibrio de energía en humanos y, con optimismo, tamepisodios de comilonas con una preferencia por alimen- bién proporcionarán nuevos caminos para el tratamiento
tos densos en energía36 así como saciedad disminuida.37 y la prevención efectivos, ya que se basan en el perfil geEntre todos los demás genes descubiertos, la mayoría de nético de niños en riesgo.
ellos actúa a través de efectos en el sistema nervioso central, aunque los efectos en otros tejidos para algunos de
Programación temprana de la obesidad infantil
estos genes permanecen posibles.34 El siguiente paso para Algunas observaciones sugieren que los ambientes fetal y
todos estos novedosos genes es aclarar el papel biológico posnatal temprano pueden tener un papel para favorecer
de cada variante en obesidad.
la ocurrencia de sobrepeso u obesidad en etapas posteEn fecha más reciente, ha aumentado el entusiasmo en riores de la vida (Cuadro 2). Estos factores determinanrelación con una variabilidad genómica descubierta hace tes tempranos de la obesidad futura representan factores
poco debido a la variación en la cantidad de copias de un constitutivos que no se inscriben en el patrimonio genégen. La variación del número de copias (VNC) se define tico y, en general, no se transmiten a través de las generacomo una variación entre una persona a la siguiente en la ciones. La mayoría de ellos aún no se han descubierto. Es
cantidad de copias (deleción, inserción o duplicación) de probable que tengan un origen epigenético.41 La epigenéun gen determinado. Este efecto de “dosificación génica” tica se refiere a los procesos que inducen cambios heredacrea un riesgo para cierta enfermedad, o confiere protec- bles en la expresión de los genes sin alterar la secuencia de
ción contra la misma. Hasta ahora, se han identificado va- los mismos. Consisten sobre todo en metilación del DNA
rias VNC para la obesidad común en niños con obesidad y modificaciones de las histonas alrededor de las cuales el
extrema. Consistieron en deleciones en una región genó- DNA se enreda.
Programación hacia la obesidad infantil
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35
Nutrición excesiva o insuficiente durante el embarazo
Los estudios en individuos expuestos a hambrunas in utero durante la Segunda Guerra Mundial muestran que las
madres que las padecieron durante la concepción y en el
primer trimestre del embarazo dieron a luz a niños con
un peso normal al nacimiento pero presentaron un mayor
riesgo de obesidad ulterior.42 Por el contrario, en individuos cuyas madres estuvieron expuestas a la hambruna
durante el último trimestre del embarazo, el riesgo de
obesidad estuvo ausente.42 El mecanismo propuesto bajo
esta relación es una disfunción en los núcleos hipotalámicos que controlan el equilibrio energético. Se ha propuesto la hipótesis de que la nutrición insuficiente durante el
desarrollo del sistema nervioso central (primeros meses
de la gestación) genera un proceso que favorece una mejor eficiencia metabólica para compensar el déficit energético. Este sistema adquirido ahorrador de energía podría
provocar un almacenamiento de grasa excesivo cuando se
dispone de suficientes alimentos. La ausencia de un efecto
cuando se priva a la madre de alimentos sólo durante el
último trimestre podría explicarse por el hecho de que
el desarrollo del sistema regulador central del peso corporal se obtuvo cuando ocurrió la nutrición insuficiente.
La obesidad antes del embarazo en las madres y la
ganancia ponderal gestacional también se relacionan de
modo positivo con la obesidad de la descendencia desde
la infancia hasta la adultez.43 Es probable que esto refleje
el efecto genético en la obesidad. Sin embargo, la pérdida
ponderal materna mediante cirugía bariátrica previene la
transmisión de la obesidad a los niños en comparación
con los hijos de madres que no se sometieron a cirugía y
permanecieron obesos.44 Es obvio que el mecanismo subyacente a la relación entre estado nutricional de la madre
y la predisposición a la obesidad en niños aún requieren
elucidarse. Se han sugerido factores epigenéticos, ya que
la ingesta materna de nutrientes también ha demostrado
alterar la metilación de genes, lo que ocasiona efectos sobre el desarrollo fetal y en etapas tempranas de la vida.41
Tabaquismo materno durante el embarazo
Los hijos de madres que fumaron durante el embarazo se encuentran en mayor riesgo de presentar sobrepeso desde la infancia hasta la adultez.45 Los mecanismos
por los cuales el tabaquismo materno puede programar
el peso de la descendencia aún no se han caracterizado.
Debido a que la relación entre tabaquismo materno y sobrepeso infantil es independiente del peso al nacimiento,
del crecimiento fetal o de la ganancia ponderal posnatal,
puede excluirse una ganancia de peso posnatal más rápida como causa de obesidad ulterior.45 La nicotina, que
se transporta a través de la placenta, puede actuar a nivel
cerebral fetal durante su desarrollo al alterar el centro de
control del apetito. La programación fetal resultante pue-
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de ser responsable de la mayor obesidad mediante alteraciones del control de la ingesta de alimentos. La modificación del control del apetito observada en la descendencia
de madres que fumaron durante el embarazo apoya esta
hipótesis.46
Diabetes gestacional
La diabetes gestational se ha relacionado con una tasa elevada de obesidad infantil en los vástagos,47 aunque el riesgo parece ser pequeño.48 Algunos factores de confusión
como la obesidad materna o la mayor susceptibilidad a la
resistencia a insulina, que favorecen la ocurrencia tanto
de diabetes gestacional como de obesidad familiar, pueden explicar este vínculo, de tal modo que la relación es
pequeña a nivel estadístico. Por lo tanto, la diabetes gestacional sería un rasgo de la predisposición familiar a la
obesidad y no la causa del sobrepeso en la descendencia.
Sin embargo, también es posible que la exposición a hiperglucemia materna ocasione hiperinsulinemia fetal que, a
su vez, podría alterar el desarrollo del centro de regulación del
peso corporal en el cerebro. Así, la obesidad futura de los descendientes sería la consecuencia de la impronta metabólica.49
Peso elevado al nacimiento
Un peso al nacimiento de > 4 kg se relaciona con un mayor riesgo de obesidad en etapas posteriores de la vida.50
Sin embargo, con probabilidad, esta relación se debe a
factores de confusión vinculados con características maternas, entre las cuales la obesidad materna podría ser que
predomine.50 Por lo tanto, el peso elevado al nacimiento
no debe considerarse un factor de riesgo para obesidad
en el futuro.
Rápida ganancia ponderal en etapas tempranas
de la vida
Se ha sugerido que la mayor ganancia ponderal en etapas
tempranas de la infancia es un factor de riesgo importante
para desarrollar obesidad en el futuro.51 Una relación directa entre la ganancia ponderal excesiva en etapas tempranas de la vida y la ocurrencia ulterior de sobrepeso
hace surgir la preocupación sobre la relevancia del alcance en el peso de neonatos pequeños para su edad gestacional. Estos resultados también sugieren nuevas estrategias
para prevenir la obesidad al limitar la ganancia ponderal
en etapas tempranas de la infancia.52
Sin embargo, puede especularse si esta mayor ganancia
ponderal temprana es la causa de obesidad subsecuente o
si sólo es una expresión temprana de una predisposición
genética a la obesidad. Estudios recientes que utilizaron
marcadores genéticos robustos de obesidad demuestran
con claridad que la ganancia ponderal en la infancia temprana representa la expresión fenotípica temprana de los
Tounian
Cuadro 2. Programación temprana en la obesidad infantil: resumen de los posibles factores constitutivos
Factores
Relevancia para el riesgo/etiología de la obesidad infantil
Programación fetal (es decir, estado materno durante el embarazo)
Nutrición insuficiente o excesiva El estado nutricional de la madre puede alterar la metilación de los genes, lo que ocasiona efectos
sobre el desarrollo fetal/crianza en etapas posteriores de la vida41
Los efectos de la exposición a una nutrición insuficiente observados sólo en el primer trimestre
del embarazo42
La pérdida ponderal materna mediante cirugía bariátrica previno la transmisión de la obesidad44
Tabaquismo
Mecanismos aún no caracterizados del todo
Los datos sugieren que los niños de madres que fumaron durante el embarazo están en mayor
riesgo de presentar sobrepeso/obesidad45
Diabetes gestational
Existen varios factores de confusión (es decir, rasgo de predisposición familiar)
Relacionada con un pequeño incremento de la tasa del riesgo de obesidad infantil47, 48
Posible impronta metabólica mediante la exposición a hiperglucemia materna, que altera el desarrollo de los centros reguladores en el cerebro49
Programación posnatal temprana
Peso elevado al nacimiento
> 4 kg puede relacionarse con un riesgo incrementado; sin embargo, existen factores de confusión debido a las características maternas
Ganancia ponderal rápida
No es un problema en neonatos pequeños para la edad gestacional: los marcadores genéticos sugieren que la ganancia ponderal rápida temprana en la infancia sólo representa una expresión
fenotípica y no una etiología53
Es más probable el riesgo elevado de enfermedades cardiovasculares o síndrome metabólico
ulteriores54
Prácticas alimenticias
Los estudios que demuestran efectos protectores putativos de la lactancia materna contra la obesidad ulterior pueden ser sesgos inherentes o factores de confusión58
El papel de la ingesta excesiva de ácidos grasos poliinsaturados n-6 en madres lactantes61 y el
posible vínculo entre una ingesta elevada de proteína en la infancia y el riesgo de obesidad
ulterior62–65 no son concluyentes hasta ahora
factores genéticos que predisponen a obesidad futura y no
su etiología.53 Por ello, la ganancia ponderal rápida en etapas tempranas de la vida no debe considerarse como un
problema respecto a la prevención de la obesidad ulterior,
en particular en neonatos pequeños para su edad gestacional. No obstante, los riesgos de enfermedades cardiovasculares o síndrome metabólico en etapas posteriores
parece ser más convincente.54
Alimentación con fórmula vs. lactancia materna
La prevención de la obesidad en etapas ulteriores se reconoce como uno de los múltiples beneficios de la lactancia materna. 55 Cuando se compara con la alimentación
con fórmula, el menor contenido de proteína y energía,
el mejor control de la cantidad de leche consumida y el
menor crecimiento durante el primer año de vida son los
principales mecanismos subyacentes sugeridos que explican el efecto protector de la lactancia materna contra la
obesidad subsecuente.56
Sin embargo, la mayoría de los estudios que buscan
demostrar que la lactancia materna ocasiona una disminución del riesgo de obesidad ulterior presentan sesgos
importantes. Primero, los factores de confusión como el
estado socioeconómico, la etnicidad o el IMC parental son
Programación hacia la obesidad infantil
difíciles de tomar en cuenta en los análisis estadísticos y de
este modo pueden explicar la relación entre lactancia materna y protección contra la obesidad. Incluso, por razones
éticas obvias, casi todos los estudios no son de asignación
aleatoria. Se sabe que la lactancia materna es más frecuente en familias con mayor estatus socioeconómico en que el
riesgo de la obesidad disminuye. Reducir el efecto de este
importante factor de confusión en los análisis estadísticos
es insuficiente para excluir el gran sesgo introducido por
la ausencia de una asignación aleatoria. En un informe, los
neonatos pretérmino se asignaron al azar para recibir leche
materna de un banco o fórmula infantil. No se observaron diferencias significativas en el peso corporal durante
el seguimiento ni a los 13 a 15 años de edad.57 Por todas
estas razones, surgen preocupaciones serias sobre el efecto
putativo protector de la lactancia materna contra la obesidad ulterior.58 Es necesaria mayor evidencia para evaluar el
papel potencial de la lactancia materna para disminuir
el desarrollo de la obesidad en etapas subsiguiente.56, 58
Excesiva ingesta de ácidos grasos poliinsaturados n–6
Estudios en animales han demostrado que un incremento de
la ingesta relativa de ácidos grasos poliinsaturados n-6 y n-3
durante el embarazo y la lactancia promueve el desarrollo de
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tejido adiposo en la descendencia, lo cual a su vez puede incrementar el riesgo de obesidad en etapas posteriores.59 De
manera subsecuente, algunos autores postularon la hipótesis
de que el aumento dramático durante las últimas décadas de
la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados n-6 en madres
y neonatos en lactancia podría contribuir a la epidemia de
obesidad infantil.60 Sin embargo, se carece de datos robustos
de estudios en humanos que apoyen esta hipótesis.61 Se requieren más estudios para probar la relación putativa entre
la ingesta excesiva de ácidos grasos poliinsaturados n-6 y la
obesidad en etapas posteriores de la vida.
Excesiva ingesta de proteína
los factores posnatales en la programación de la obesidad
temprana (alimentación con fórmula en lugar de lactancia
materna, ingesta excesiva de ácidos grasos poliinsaturados
n-6 o de proteína) requiere mayor investigación. En cualquier caso, la programación genética hacia la obesidad infantil parece ser más relevante que la programación fetal o
posnatal tempranas. No obstante, podría asumirse que los
factores ambientales tempranos pueden acelerar la expresión fenotípica de una predisposición genética, lo que explicaría en parte por qué los niños parecen tornarse obesos
más temprano en su vida que sus padres.66
Aplicación en el manejo de la obesidad infantil
La ingesta incrementada de proteína durante los primeros En concordancia con los datos presentados de manera
meses de vida se ha relacionado con un aumento de la com- previa, se considera que la obesidad infantil es una enferposición grasa corporal en etapas posteriores de la niñez.62 medad programada para la cual la expresión fenotípica reComo consecuencia, se ha sugerido un vínculo entre la in- quiere un ambiente obesogénico. El estrés psicológico, los
gesta proteica en la infancia y el riesgo de obesidad ulte- fármacos, los tumores cerebrales o el daño cerebral debido
rior. Una mayor ingesta de proteína estimula la secreción a sueño insuficiente han demostrado iniciar una ganancia
de factor de crecimiento paponderal excesiva en niños.
recido a insulina 1, la cual a
Sin embargo, la mayoría de
Es claro que algunos factores
su vez podría inducir la proellos actúa como un factor
liferación de células adiposas
desencadenante en un niño
ambientales parecen inducir una
y el aumento consecutivo del
predispuesto en lugar de
programación fetal hacia la obesidad, como una causa auténtica.
tejido adiposo. No obstante, estudios consecutivos no
pero el papel putativo de los factores Al considerar que los niños
confirmaron estos resultase tornan obesos debido a
posnatales en la programación
dos.63, 64 Para probar la hipóteque están programados para
temprana de la obesidad requiere
hacerlo, la ingesta excesiva
sis de que una mayor ingesta
de energía y la inactividad
proteica en la infancia promayor investigación.
deberían considerarse una
voca una ganancia ponderal
consecuencia de la enfermemás rápida y un incremento
subsecuente del riesgo de obesidad en etapas posteriores, se dad y no su causa.67, 68 De este modo, la obesidad infantil no
llevó a cabo un estudio europeo multicéntrico.65 Más de 600 debe considerarse el resultado de hábitos alimenticios inlactantes se asignaron al azar para recibir fórmula con menor adecuados o la abdicación de las responsabilidades pareno mayor contenido proteico durante el primer año de vida. tales. Los padres no deben culparse por la obesidad de sus
Los resultados preliminares a dos años mostraron un puntaje hijos; no obstante, su papel en la evolución del tratamiento
Z de IMC incrementado de forma significativa en el grupo de la obesidad de sus hijos aún es fundamental. Desafortualimentado con la fórmula con menor cantidad de proteína. nadamente, estas nociones no son comunes y la mayoría
Sin embargo, la diferencia promedio fue tan pequeña entre de las personas aún piensa lo opuesto, lo cual contribuye a
los grupos (180 g para el peso corporal y 2 mm para la talla) incrementar la discriminación y estigmatización de los nique incluso si el seguimiento del estudio pudiese confirmar ños obesos y sus padres. Es urgente informar a las personas
la tendencia observada a los dos años, el papel de una ingesta sobre el origen real de la obesidad infantil para aliviar el
excesiva de proteína en etapas tempranas de la vida en el de- estrés de los niños obesos y sus familias.
sarrollo de obesidad futura, si estuviera presente, podría de
El origen constitucional de la obesidad pediátrica tamhecho considerarse insignificante.
bién puede explicarse por la evolución usual sin éxito a largo
plazo de su manejo.69, 70 El tratamiento de la obesidad infantil requiere una restricción energética y actividad física
Conclusiones
Es claro que algunos factores ambientales parecen inducir continuas para luchar contra la curva programada del IMC.
una programación fetal hacia la obesidad (nutrición insu- Cualquier decaimiento induce un retorno ineludible y rápificiente o excesiva y tabaquismo materno durante el em- do del IMC a su curva programada previa. Mantener una
barazo, o diabetes gestacional), pero el papel putativo de restricción energética a largo plazo es lo más difícil, ya que
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el adipostat resiste la pérdida de peso al incrementar el apetito.7 Por lo tanto, es necesaria una motivación sustancial para
resistir la curva programada del IMC. Es probable que esto
explique la tasa más elevada de falla del tratamiento para la
obesidad en niños más jóvenes.71 Debido a que la precocidad
de establecer el tratamiento no es un factor predictivo de la
evolución a largo plazo,72, 73 no es necesario comenzar la restricción energética tan pronto como sea posible en niños. Por
el contrario, es más sabio esperar a que el niño se encuentre
lo suficiente motivado para comenzar una dieta, dado que el
hambre inducida por la restricción energética es más difícil
de sobrellevar en niños pequeños. Debe recordarse que en
cualquier momento en que se inicie el tratamiento, no tiene
influencia sobre la programación de la curva de IMC.72, 73
Los drásticos y decepcionantes resultados de los programas de prevención también pueden deberse a la programación de la obesidad infantil.74, 75 De hecho, estas intervenciones colectivas dirigidas a prevenir la obesidad
están enfocadas en la población pediátrica por completo,
mientras sólo una minoría de los niños predispuestos está
afectada. Incluso, esta estrategia preventiva podría incrementar la discriminación de los niños obesos e inducir
trastornos alimenticios en la gran cantidad de niños sin
predisposición.74 Debido a que la mayoría de los niños no
está predispuesta a la obesidad, las estrategias de prevención deben dirigirse a los niños en riesgo. Estos niños con
predisposición a tornarse obesos son aquellos con por lo
menos un padre obeso y aquellos que presentan rebote de
la adiposidad antes de los seis años de edad.76 Dichos niños
en riesgo deben detectarse para beneficiarlos con rapidez
mediante una intervención personalizada para evitar una
mayor ganancia de grasa. No obstante, la eficacia de las intervenciones individualizadas aún debe demostrarse.
Conclusiones
Se dispone de evidencia considerable que apoya la existencia de una programación hacia la obesidad infantil, pero
los mecanismos subyacentes aún continúan inexplorados.
Es claro que el papel de la genética es dominante, pero debe
llevarse a cabo mayor investigación para identificar los genes implicados. La programación fetal y quizás la posnatal
temprana también son posibles, pero aún son necesarios
muchos estudios para confirmar su contribución a la obesidad pediátrica. Además de esta programación, otros factores como virus77 o la composición de la microbiota78 también podrían estar implicados y requieren elucidarse. En
el futuro, el mejor conocimiento sobre la fisiopatología de
la obesidad infantil es por completo esencial para permitir
el desarrollo de estrategias terapéuticas y preventivas más
promisorias.
Declaración de conflictos de interés
El autor declara que no existen conflictos económicos de
interés o de otro tipo relacionados con el contenido del
artículo. La redacción de este artículo recibió fondos de
Nestlé Nutrition Institute.
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Reimpreso con permiso de:
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