neumología - Asociación Colombiana de Neumología y Cirugía de

revista colombiana de
neumología
VOLUMEN 23 Nº 1
CONTENIDO
EDITORIAL
•
Síndrome de apnea hipopnea del sueño (SAHS) .................................................................................................... 1
Robin Alonso Rada Escobar
ARTÍCULO ORIGINAL
•
Concordancia de lectura de test de ejercicio cardiopulmonar integrado utilizando un protocolo estándar en
una población con antecedente de trauma de guerra ............................................................................................. 2
Alirio Rodrigo Bastidas; Gustavo Adolfo Hicapie; Frank Boris Pernett; Angélica Viviana Fletcher;
Luis Guillermo Bastidas
REVISIÓN DE TEMAS
•
Receptor glucocorticoide humano y sus mecanismos génicos ............................................................................. 9
Ángela Mojica Rojas; Robin Rada Escobar; Azucena Martínez Caballero; Jaime Montaña López;
Oswaldo Rincón Sierra
•
Estado actual de la hipertensión pulmonar en 3 países de Latinoamérica y la Sociedad Latina de
Hipertensión Pulmonar ............................................................................................................................................ 16
Jaime Eduardo Morales-Blanhir; María de Jesús Rosas Romero; Julio Robledo Pascual; Alejandro Londoño V.;
Douglas Olivares Barroeta; Migdalia Denis
•
Ventilación mecánica en trauma de tórax severo:
Aspectos fisiopatológicos y nuevas perspectivas de manejo ............................................................................... 22
René R. Díaz; Rubén Dueñas; Ricardo Buitrago; Gladys Canchila; Marcela Poveda
REPORTE DE CASOS
•
Cáncer pulmonar en adultos jóvenes no fumadores ............................................................................................. 26
Luis Gerardo García-Herreros; Adolfo Torres Galán; Diana Ale-jandra Holguín Sanabria; Julio César Granada
•
Neumonía eosinofílica crónica en un paciente con artritis reumatoide en tratamiento con sulfasalazina ........ 30
Luis Fernando Guerrero González; Guillermo Garrido; Paulina Ojeda León
revista colombiana de
neumología
VOLUMEN 23 Nº 1
CONTENTS
EDITORIAL
•
Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSAS) ......................................................................................................... 169
Robin Alonso Rada Escobar
ORIGINAL ARTICLES
•
Concordance of integrated cardiopulmonary exercise testing interpretations using a standard protocol in a
population with a background of war trauma ............................................................................................................ 2
Alirio Rodrigo Bastidas; Gustavo Adolfo Hicapie; Frank Boris Pernett; Angélica Viviana Fletcher;
Luis Guillermo Bastidas
TOPIC REVIEW
•
The human glucocorticoid receptor and its genetic mechanisms .......................................................................... 9
Ángela Mojica Rojas; Robin Rada Escobar; Azucena Martínez Caballero; Jaime Montaña López;
Oswaldo Rincón Sierra
•
Important growth in Latin America concerning approach, diagnosis, and treatment of pulmonary arterial
hypertension ............................................................................................................................................................. 16
Jaime Eduardo Morales-Blanhir; María de Jesús Rosas Romero; Julio Robledo Pascual; Alejandro Londoño V.;
Douglas Olivares Barroeta; Migdalia Denis
•
Mechanical ventilation in severe chest trauma:
Pathophysiological aspects and new management perspectives ........................................................................ 22
René R. Díaz; Rubén Dueñas; Ricardo Buitrago; Gladys Canchila; Marcela Poveda
CASE REPORTS
•
Lung cancer in nonsmoking young adults .............................................................................................................. 26
Luis Gerardo García-Herreros; Adolfo Torres Galán; Diana Ale-jandra Holguín Sanabria; Julio César Granada
•
Chronic eosinophilic pneumonia in a patient with rheumatoid arthritis on treatment with sulfasalazine ........... 30
Luis Fernando Guerrero González; Guillermo Garrido; Paulina Ojeda León
¿Qué pasó con la calidad académica de nuestros hospitales?
Torres y Rada
EDITORIAL
Síndrome de apnea hipopnea del sueño (SAHS)
En medicina no es infrecuente que algunos conceptos se incorporen a la práctica clínica diaria. En ocasiones,
esto obedece a simples modas; en otros casos, se trata de la introducción en el mercado de un nuevo tratamiento
para una enfermedad. Pero los avances tecnológicos en un determinado momento pueden generar también cambios
en la forma de diagnosticar, entender o de tratar una enfermedad.
El síndrome de apnea hipopnea del sueño (SAHS) es una de esas enfermedades emergentes que gracias al
desarrollo tecnológico está cobrando importancia y de la cual al momento de realizar la búsqueda bibliográfica
encontré varias definiciones pero que consideré la definición del consenso SEPAR como una definición ajustada a la
realidad, la define este consenso como: "un cuadro de somnolencia excesiva, trastornos cognitivo-conductuales,
respiratorios, cardiacos, metabólicos o inflamatorios secundarios a pausas respiratorias como consecuencia de la
obstrucción parcial (hipopneas) o completa (apneas) de las vías aéreas superiores (VAS) de más de 10 segundos de
duración, en número de 10 ó más cada hora, que provocan casi siempre una reducción de la saturación arterial de
oxígeno (SaO2) durante el sueño". Estos episodios se miden con el índice de apneas-hipopneas (IAH). Un IAH > 5
asociado a síntomas relacionados con la enfermedad y no explicados por otras causas, confirma el diagnóstico. Pero
esta definición es controvertida, ya que considerar un IAH > 5 como anormal es discutible y es probable que el umbral
de anormalidad sea diferente, en relación al género y a la edad, por otra parte, la asociación del SAHS con la excesiva
somnolencia diurna (ESD) se estableció de manera arbitraria.
Según algunos estudios transversales se trata de un cuadro frecuente y se estima que afecta entre 2% y 4% de
la población general adulta en el mundo industrializado. El problema afecta preferentemente a varones de edad
media, y más del 60% de ellos son obesos. Las mujeres suman un 12%-35% de los casos y la mayoría de ellas son
posmenopáusicas.
Actualmente estamos viviendo el reconocimiento de la enfermedad con sus múltiples consecuencias desde el
punto de vista clínico; complicaciones neurológicas, cardíacas, respiratorias y psicológicas entre otras, se
observa además la coexistencia del SAHS con el síndrome de hipoventilación obesidad, con enfermedades metabólicas
y con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pero esta explosión en el diagnóstico se está traduciendo
también en un sobre tratamiento de la enfermedad, es por esto que debemos realmente definir el grupo de paciente
que necesitan tratamiento de corrección con CPAP, y hacer énfasis en corregir los factores asociados que tienen
impacto en la evolución de la enfermedad entre los que podemos mencionar la higiene del sueño, la obesidad, la
posición en cama, ingesta de sedantes, alcohol, tabaquismo, obstrucción nasal por alteraciones anatómicas, malformaciones o deformidades mandibulares y enfermedades que puedan asociarse a SAHS como el hipotiroidismo y/o
la acromegalia.
Sin duda, el perfeccionamiento en el desarrollo del estudio de la fisiología del sueño ha ayudado al diagnóstico y
tratamiento de esta enfermedad pero la sobre valoración en el momento de definir el tratamiento de corrección con
CPAP puede traducirse en mala práctica. Las indicaciones de tratamiento quedan reflejadas en el algoritmo del
documento de consenso SEPAR sobre el síndrome de apnea-hipopnea del sueño publicado en Archivos
Bronconeumologia 2005; 41:1-110 y de esta forma, reducir el sobre tratamiento actual de la enfermedad.
Por las razones expuestas en este editorial quiero muy respetuosamente exhortar al comité de sueño de nuestra
asociación a trabajar en el consenso de diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad que se ha convertido en una
carga económica importante en el sistema de salud.
Robin Alonso Rada Escobar, MD
Internista-Neumólogo
Editor, Revista Colombiana de Neumología
1
Revista Colombiana de Neumología
Volumen 23 Número 1 - 2011
ARTÍCULO ORIGINAL
Concordancia de lectura de test de ejercicio
cardiopulmonar integrado utilizando un protocolo estándar
en una población con antecedente de trauma de guerra
Concordance of integrated cardiopulmonary exercise testing
interpretations using a standard protocol in a population with a background of war trauma
Alirio Rodrigo Bastidas(1); Gustavo Adolfo Hicapie(2); Frank Boris Pernett(3); Angélica Viviana Fletcher(4); Luis Guillermo Bastidas(5)
RESUMEN
El test de ejercicio cardiopulmonar evalúa la tolerancia al ejercicio y provee una evaluación integral del sistema
respiratorio, cardiovascular y muscular siendo útil en el diagnóstico diferencial de alteraciones cardiopulmonares
específicas con desórdenes psicológicos o simulaciones, sin embargo, pueden existir diferencias en su interp
Objetivo: evaluar el grado de concordancia interobservador para la interpretación del test de ejercicio cardiopulmonar
utilizando el algoritmo diagnóstico de K. Wasserman en una población de pacientes jóvenes con heridas en combate.
Materiales y métodos: estudio de concordancia en la interpretación de 33 test de ejercicio cardiopulmonar por tres
observadores y dos porgramas computalizados. El análisis se realizó primero entre los resultados de cada una de las
observaciones con el diagnóstico final dado por consenso de los observadores y luego se realizó un análisis
interobservador con los diferentes diagnósticos a los cual se puede llegar mediante el test utilizando el coeficiente
kappa, considerándose estadísticamente significativo una p<0,05.
Resultados: las mejores concordancia entre observadores y el diagnóstico final fueron observadas bajo las categorías de normal y anormal, kappa con fuerza de concordancia de débil a buena (0,2725 - 06959 con p<0,05). Cuando los
diagnósticos son más específicos los valores kappa disminuyeron. La mejor concordancia entre los observadores se
encontró cuando se comparan entre diagnósticos específicos, con coeficientes kappa mas altos para el diagnostico
de enfermedades pulmonares.
Conclusión: el algoritmo diagnóstico utilizado para la interpretación de los test de ejercicio cardiopulmonar tiene bajos
coeficientes de concordancia en general en esta población requiriendo para la misma un adecuado enfoque con
historia clínica con algoritmos diagnósticos validados que pueden ser complementados con programas de computador específicos.
Palabras clave: test de ejercicio, estadística no paramétrica, heridas y lesiones.
ABSTRACT
Cardiopulmonary exercise testing assesses exercise tolerance and provides a comprehensive evaluation of the
respiratory, cardiovascular, and muscular systems. It is useful in the differential diagnosis of specific cardiopulmonary
alterations versus psychological disorders or malingering. However, different interpretations can arise.
Objective: to assess the degree of interobserver concordance in the interpretation of cardiopulmonary exercise testing
by using K. Wasserman's algorithm in a population of young patients wounded in combat.
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
Médico Internista, Neumólogo, Epidemiólogo Clínico. Clínica Universitaria Teletón, Profesor, Universidad de la Sabana. Bogotá, Colombia.
Neumólogo. Jefe del Servicio de Neumología, Hospital Militar Central, Profesor, Universidad Militar Nueva Granada. Bogotá, Colombia.
Médico Internista. Neumólogo. Hospital Militar Central. Bogotá, Colombia.
Médico epidemióloga. Universidad el Bosque. Bogotá, Colombia.
Abogado, Especialista en Derecho Médico, Candidato a Magíster, Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá, Colombia.
Correspondencia: Doctor Alirio Rodrigo Bastidas. Correo electrónico: aliriorodrigo@yahoo.com.
Recibido: 15 de marzo de 2011. Aceptado: 22 de marzo de 2011.
2
Correlacion de lectura de test de ejercicio cardiopulmonar integrado utilizando un protocolo estándar
Bastidas
Materials and methods: a study of concordance in the interpretation of 33 cardiopulmonary exercise tests by three
observers and two computerized programs. In the first place, the analysis was done between the results of each
observation with the final diagnosis given by a consensus of the observers. Secondly, an interobserver analysis was
done with the different diagnoses that can be reached by way of the kappa coefficient. A p<0,05 value was considered
to be statistically significant.
Results: the best correlations between the observers and the final diagnosis were observed under the categories
"normal" and "abnormal", kappa strength of agreement from weak to good (0,2725 - 0,6959 with p<0,05). Kappa values
diminished with more specific diagnoses. The best interobserver concordance was found when comparing specific
diagnoses, with higher kappa coefficients for the diagnosis of pulmonary diseases.
Conclusion: the diagnostic algorithm used for interpreting cardiopulmonary exercise testing has low overall concordance
coefficients for this population. As a consequence, this population requires adequate focusing by way of a clinical
history with validated diagnostic algorithms that can be complemented with specific computer programs.
Key words: exercise testing, nonparametric statistics, wounds and injuries
Rev Colomb Neumol 2011; 23(1): 2-7.
MÉTODOS
Se utilizaron 33 test de ejercicio cardiopulmonar realizados en el servicio de neumología del Hospital Militar
Central a un grupo de militares quienes consultaban por
intolerancia al ejercicio de etiología no clara después de
requerir manejo hospitalario por trauma de guerra.
Medición del test de ejercicio
cardiopulmonar
La espirometría fue realizada de acuerdo a los
parámetros establecidos por La Sociedad Americana de
Tórax (ATS) (vmsx 2130 spiromethrer, EU). A todos los
pacientes se les realizó cicloespirometría (sensormedics
viatis v6200 autobox (dimax) vmsx 2130 espiromethrer)
y valoración electrocardiográfica de doce derivaciones
adaptadas al mismo equipo. Tras la colocación de la
boquilla se determinaron los parámetros en reposo.
Posteriormente, los sujetos realizaron un periodo de
calentamiento de 2 a 4 minutos, seguido de trabajo en
rampa con un incremento constante de 20 W/min hasta
terminar la prueba por cansancio, dolor o disnea. Se
estableció como tiempo mínimo de prueba un lapso de
6 minutos. Los gases arteriales fueron obtenidos de
muestras de sangre en reposo y después del ejercicio,
y fueron analizados inmediatamente. Las variables a medir, incluyendo el consumo de oxígeno máximo fueron
obtenidas en el equipo de sensormedic de California USA
en concordancia con las recomendaciones de la ATS.
Cálculo de los valores normales y definiciones
Las mediciones directas realizadas son el electrocardiograma, consumo de oxígeno máximo (VO2 max),
umbral anaeróbico, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, presión arterial de oxígeno (PaO2) y la presión
arterial de dióxido de carbono (PaCO2), las mediciones
indirectas calculadas son la relación del delta de consumo de oxígeno con el delta de trabajo (∆VO2/∆WR),
oxígeno latido (O2 latido), ventilación minuto (Ve =
Vd+Va), reserva respiratoria= MVV-Ve, espacio muerto
Vd/Vt, D(a-a)O2, P(a-et)CO2. Los valores de normalidad
más importantes utilizados se muestran en la tabla 1.
Interpretación y lectura del test de ejercicio
cardiopulmonar
Todos los test de ejercicio cardiopulmonar fueron leídos de manera individual por dos médicos neumólogos
expertos, un médico neumólogo en formación y dos programas de computador diseñados para la interpretación
del test; uno sigue los parámetros de diagnóstico utilizados en el libro Principles of Exercise Testing and
Interpretation de K. Wasserman y el otro es un programa para la interpretación del test de ejercicio
cardiopulmonar de la ATS/ACCP.
Se tomó como estándar de oro la interpretación en
consenso de los tres evaluadores de cada test de ejercicio cardiopulmonar con el objeto de realizar una comparación con la interpretación individual de cada observador.
La reunión de consenso se realizó con una diferencia de
2 meses a la primera evaluación individual en el Hospital
Militar Central.
Las interpretaciones obtenidas fueron ingresadas a
una base de datos en Excel. Se tomaron como resultados posibles todas las categorías descritas por
Wasserman, a saber: normal, obesidad, pobre esfuerzo
o desorden musculoesquelético, enfermedad pulmonar
obstructiva, enfermedad pulmonar restrictiva, enfermedad
vascular pulmonar, enfermedad pulmonar con alteración
de la oxigenación periférica, isquemia miocárdica, falla
ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica y anemia. Se añadió una categoría adicional cuando se consideró que el test no era diagnóstico.
3
Revista Colombiana de Neumología
Volumen 23 Número 1 - 2011
ESTADÍSTICA
RESULTADOS
Se realizó un primer análisis de correlación de la lectura de test de ejercicio cardiopulmonar entre cada observador y el estándar de oro, agrupándose los resultados
inicialmente en normal y anormal, posteriormente en 5
categorías que incluían normal, obesidad, pobre esfuerzo, enfermedad cardiaca y enfermedad pulmonar y finalmente se realizó una última agrupación incluyendo todas
las categorías resultantes de la lectura de cada observador.
Correlación de la lectura del test de ejercicio
cardiopulmonar entre observador y estándar
de oro
El segundo análisis de correlación fue realizado comparando la lectura del test de ejercicio cardiopulmonar
entre todos los observados, sin incluir la lectura del
segundo programa de computador (validado por la ATS)
ya que se considero no comparable, en el contexto del
objetivo del estudio, puesto que era el único que seguía parámetros de lectura diferentes a los propuestos
por Wasserman. Para este análisis se utilizaron las
mismas 3 agrupaciones de las categorías descritas previamente, sólo que la última incluía todas las categorías diagnosticas resultantes de la lectura de los 33
test de ejercicio cardiopulmonar por parte de los 4 observadores.
Se utilizó el coeficiente Kappa de correlación para la
valoración entre las variables; todas categóricas. El análisis se realizó con el programa Epi Dat 3.1, disponible
de manera gratuita en la página de la Organización Mundial de la Salud. Se consideró significativo un valor de
p<0,05.
Comparación entre los resultados de normalidad y
anormalidad de cada observador contra el estándar de
oro.
Comparación de todas las categorías resultantes de
la lectura de cada observador contra el estándar de oro
incluyendo: normal, obesidad, pobre esfuerzo o desorden musculoesquelético, enfermedad pulmonar
obstructiva, enfermedad pulmonar restrictiva, enfermedad vascular pulmonar, enfermedad pulmonar con alteración de la oxigenación periférica, falla ventricular
izquierda, enfermedad arterial periférica y test no diagnóstico.
Comparación entre los resultados de 5 categorías de
cada observador contra el estándar de oro, se incluyó:
normal, obesidad, pobre esfuerzo o desorden
musculoesquelético, enfermedad pulmonar y enfermedad cardiovascular.
Al realizar la prueba de concordancia con el estándar
de oro, las correlaciones más altas fueron observadas
cuando se utilizaron para el diagnóstico las categorías
de normal y anormal, encontrándose los valores de kappa
con una fuerza de concordancia de débil a buena (entre
0,2725 y 06959). Los valores p fueron significativos
(p<0,05) excepto en un observador, aunque es de anotar
que todos los intervalos de confianza fueron amplios.
Tabla 1. Valores de normalidad.
Variable
Valor
VO2 (L/min.)
< 84% del predicho se considero anromal.
Umbral anaerobio (AU)
Punto de quiebre gráfica de consumo de oxígeno y producción CO2 valor
normal > 60%
Reserva de la frecuencia cardiaca
FC pico del predicho - FC observada, mayor de 15 L/min como normal.
Reserva ventilatoria
Valoración gráfica espirometria y/o valor mayor de 11 L/min como normal.
Máximo de la frecuencia respiratoria
55 respiraciones por minuto
O2 latido
< 80% fue considerado como anormal
Vd/Vt ejercicio máximo
Menor de 0,3
D(A-a)O2
Menor de 20 mmHg como normal
P(a-et)CO2
Menor de 5 mmHg como normal.
FEV1 y CVF
Según los valores publicados por la American Thoracic Society
VO2 /WR
Valor normal > 10 ml/min/W
4
Bastidas
Correlacion de lectura de test de ejercicio cardiopulmonar integrado utilizando un protocolo estándar
Tabla 2. Correlación observador individual con estándar de oro entre las categorías de normal y anormal.
Estándar de oro
Kappa
IC 95%
Valor p
Observador 1
0,3709
0,1086 - 0,6332
0,013
Observador 2
0,2725
-0,0603 - 0,6054
0,1102
0,0007
Observador 3
0,56
0,286 - 0,834
Programa 1
0,4261
0,0918 - 0,7604
0,0144
Programa 2 (ATS)
0,6959
0,422 - 0,9697
0,0001
Tabla 3. Correlación observador Individual con estándar de oro entre todas las categorías resultantes
Estándar de oro
Kappa
IC 95%
Valor p
Observador 1
0,349
0,1504 - 0,5476
0
Observador 2
0,2168
0,0118 - 0,4217
0,0104
Observador 3
0,2048
0,0434 - 0,3662
0,0036
Programa 1
0,2486
0,0082 - 0,489
0,0045
Programa 2 (ATS)
0,2687
-0,0012 - 0,5386
0,0015
Cuando se realizó la comparación con todas las categorías resultantes de la lectura de cada observador o
agrupándolas en 5 categorías, todos los valores de kappa
disminuyeron. Llama la atención que el segundo programa de computador validado por la ATS tiene una buena
concordancia para diferenciar lo normal de lo anormal,
sin embargo, pierde su concordancia al ser utilizado para
diagnósticos más específicos.
Correlación interobservador de la lectura
del test de ejercicio cardiopulmonar
Al estudiar la correlación interobservador entre normalidad y anormalidad se encontró un kappa de 0,2134
con un IC 95% entre 0,0165 y 0,4096 con una p de 0,0027.
Hubo un total de 9 categorías diagnosticas resultantes de la lectura de los 33 test de ejercicio
cardiopulmonar con las que se realizó una correlación
interobservador incluyendo: normal, obesidad, pobre
esfuerzo o desorden musculoesquelético, enfermedad
pulmonar obstructiva, enfermedad pulmonar restrictiva,
enfermedad vascular pulmonar, enfermedad pulmonar con
alteración de la oxigenación periférica, falla ventricular
izquierda, y test no diagnóstico. La categoría de enfermedad arterial periférica no se encuentra incluida ya que
sólo el estándar de oro realizó este diagnostico, por lo
que fue incluido en el primer análisis. Los resultados de
la concordancia diagnóstica entre los observadores se
muestran en la tabla 5.
Al agrupar los resultados en 5 categorías que incluyen
normal, pobre esfuerzo o desorden musculoesquelético,
obesidad, enfermedad cardiovascular o enfermedad
pulmonar se obtuvieron los resultados dados en la tabla 6.
Al realizar la prueba de concordancia interobservador
utilizando las categorías de normal y anormal se encuentra una concordancia débil aunque con un intervalo
de confianza amplio que indica que el valor verdadero
oscila entre una fuerza de concordancia de pobre a débil. Cuando se comparan todas las categorías, se encuentra una correlación de débil a moderada en
alteraciones pulmonares tipo enfermedad pulmonar con
alteración de la oxigenación periférica, enfermedad
obstructiva y restrictiva pulmonar, mientras que todas
las otras categorías muestran una correlación pobre,
incluso algunas no muestran correlación. Cuando se
realizó la comparación con menor número de categorías
no existieron diferencias significativas.
DISCUSIÓN
La lectura del test de ejercicio cardiopulmonar al utilizar los parámetros establecidos en los algoritmos diagnósticos de Wasserman varía tanto para la certeza
diagnóstica cuando se compara con un estándar de oro,
así como cuando se compara su lectura entre varios
observadores. Esta situación es similar a la observada
con otras pruebas diagnósticas como las radiografías,
citologías, electrocardiogramas, espirometrías, etc [6-8].
5
Revista Colombiana de Neumología
Volumen 23 Número 1 - 2011
Tabla 4. Correlación Observador Individual con estándar de oro con diagnósticos agrupados en 5 categorías
Estándar de oro
Kappa
IC 95%
Valor p
Observador 1
0,338
0,1425 - 0,5334
0,0001
Observador 2
0,2287
0,0054 - 0,4521
0,0378
Observador 3
0,2326
0,0565 - 0,4086
0,0037
Programa 1
0,234
-0,009 - 0,4771
0,0198
Programa 2 (ATS)
0,3456
0,0151 - 0,0016
0,0016
Tabla 5. Correlación interobservador con todas las categorías resultantes
Categoría
Normal
Kappa
0,2075
IC 95%
Valor p
0,0064 - 0,4079
0,0035
Pobre esfuerzo
0,1598
0,0719 - 0,2473
0,0246
Obesidad
0,2016
0,0643 - 0,3382
0,0046
Falla VI
-0,0233
- 0,0502 - 0,0037
0,7435
EPOP
0,4833
- 0,3418 - 1,3
0
EPR
0,2457
- 0,3558 - 0,8414
0,0005
EVP
-0,0233
- 0,0502 - 0,0037
0,7435
EOP
0,4844
- 0,5667 - 1,5152
0
Test no diagnóstico
-0,0313
- 0,0623 - - 0,0002
0,6601
Kappa global
-0,0233
0,0732 - 0,3538
0
EPOP: enfermedad pulmonar con alteración oxigenación periférica, EPR: enfermedad restrictiva pulmoanar, EVP: enfermedad vascular pulmonar, EOP: enfermedad obstructiva pulmonar.
Las principales mediciones del test de ejercicio
cardiopulmonar se basan en medidas cuantitativas directas de parámetros fisiológicos, los cuales pueden
variar dependiendo de la calibración del equipo e individuos evaluados, lo que podría corresponder en cierto
momento a un sesgo de medición (9, 10). Así mismo se
debe tener en cuenta que los test de ejercicio
cardiopulmonar interpretados fueron realizados en Bogotá; a 2640 msnm, hecho que puede alterar los
parámetros fisiológicos obtenidos en el test y tener un
impacto sobre el diagnóstico, ya que para la lectura se
siguieron los valores estrictos dados en el libro, que no
contemplan datos de normalidad en la altura (5).
Las consideraciones descritas son de vital importancia, sin embargo, no es lo anterior una explicación a las
variaciones de la interpretación de los resultados, ya que
lo que se evalúa en este caso es la correlación al interpretar un test de ejercicio cardiopulmonar ya realizado
con base en un algoritmo diagnóstico. Si bien, la concordancia se ve afectada y está directamente relacionada con el conocimiento particular de cada uno de los
6
observadores, no es este el único factor a considerar
cuando las correlaciones no son las esperables teniendo en cuenta que esta prueba diagnóstica puede catalogarse como relativamente objetiva (11, 12).
El análisis entre agrupar más o menos categorías
muestra una mayor correlación al distinguir entre lo anormal de lo normal, sin embargo, el número de categorías
adicionales posterior casi no influye en el resultado de
correlación. A pesar de lo anterior, la correlación entre el
diagnóstico de normalidad es baja para lo esperable de
un diagnostico que teóricamente es de fácil interpretación (5). Vale la pena destacar que de todas las correlaciones interobservador, los mejores coeficientes kappa
se presentaron en los diagnósticos de enfermedades
pulmonares específicas, hecho relacionado con la interpretación por observadores especialistas en el área de
neumología.
Con los resultados obtenidos al evaluar un algoritmo
especifico, se identifica la necesidad de plantear otra
forma de interpretación de los test de ejercicio
Bastidas
Correlacion de lectura de test de ejercicio cardiopulmonar integrado utilizando un protocolo estándar
Tabla 6. Correlación interobservador agrupándose los diagnósticos en 5 categorías
Categoría
Kappa
IC 95%
Valor p
Normal
0,2075
0,0064 - 0,4079
0,0035
Pobre esfuerzo
0,1598
0,0719 - 0,2473
0,0246
Obesidad
0,2016
0,0643 - 0,3382
0,0046
0,5796
Enfermedad cardiovascular
-0,0394
- 0,0741 - 0,0047
Enfermedad pulmonar
0,3585
0,0258 - 0,6896
0
Kappa global
-0,0394
0,07 - 0,3702
0
cardioplumonar en búsqueda de una mejor concordancia. En el momento se encuentran disponibles otros programas validados para la interpretación de esta prueba
diagnóstica (13) que tienen un buen rendimiento, sin
embargo, van a estar siempre subyugados a la evaluación clínica, ya que como se observa en los resultados,
cuando se realizan diagnósticos mas específicos se pierde la concordancia.
Parece ser que entre más complejo el algoritmo de
interpretación del test de ejercicio cardipulmonar, se presenta una mayor variabilidad en el resultado diagnóstico
final, por lo que es necesario evaluar la posibilidad de
desarrollar mecanismos diagnósticos más simples que
ayuden a optimizar no sólo la concordancia sino también la certeza diagnóstica (14).
La principal debilidad del estudio es el poco tamaño
de muestra y el grupo seleccionado de militares poco
representativo de la población general, no obstante, debe
tenerse en cuenta que el test de ejercicio cardiopulmonar
se encuentra indicado precisamente para situaciones
de difícil diagnóstico.
CONCLUSIÓN
El algoritmo diagnóstico utilizado en este caso para
la interpretación de los test de ejercicio cardiopulmonar
tiene un coeficiente de correlación pobre con todos los
diagnósticos posibles y aumenta ligeramente cuando se
utilizan menos categorías, mostrando la mayor correlación entre las categoría diagnósticas de normal y anormal. Sin embargo, considerando que el test de ejercicio
cardiopulmonar se encuentra indicado para diagnósticos difíciles, es necesario considerar otros algoritmos
más sencillos y de mejor rendimiento, que deben ser
validados en cada servicio de neumología, y siempre interpretados a la luz de la historia clínica como en cualquier prueba diagnóstica.
REFERENCIAS
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Gosselink R, et al. Recommendations on the use of exercise
testing in clinical practice. Eur Respir J 2007; 29 (1): 185-209.
2. Ross RM. ATS/ACCP statement on cardiopulmonary exercise
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3. Eschenbacher WL, Mannina A. An algorithm for the interpretation
of cardiopulmonary exercise tests. Chest 1990; 97 (2): 263-7.
4. Schmid A, Schilter D, Fengels I, Chhajed PN, Strobel W, Tamm M, et al.
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exercise tests. Respirology 2007; 12 (6): 916-23.
5. Wasserman K, Hansen J, Sue D, Stringer W, Whipp B. Principles
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Mojica y cols.
Receptor glucocorticoide humano y sus mecanismos génicos
REVISIÓN DE TEMA
Receptor glucocorticoide humano y sus mecanismos
génicos
The human glucocorticoid receptor and its genetic mechanisms
Ángela Mojica Rojas(1); Robin Rada Escobar(2); Azucena Martínez Caballero(1); Jaime Montaña López(3); Oswaldo Rincón Sierra(4)
RESUMEN
Los glucocorticoides (GC) realizan sus acciones a través de la unión a un receptor intracitoplasmático específico, llamado receptor
glucocorticoide humano (HGR), el cual pertenece a la superfamilia de receptores hormonales nucleares de factores de transcripción
activados por ligando (5), su expresión está regulada por el gen NR3C1 localizado en el brazo corto del cromosoma 5 (5q31.3), que
genera dos isoformas del receptor altamente homólogas entre sí denominadas α y β (6,7) (15) (14). Al igual que todos los miembros
de esta superfamilia, el HGR en su estado dimérico, media la transactivación de genes diana mediante su unión a "Elementos de
respuesta a glucocorticoides" (GRE) específicos en una región promotora del DNA (26), y su interacción con determinados coactivadores,
darán lugar a los dos mecanismos de acción génica: transactivación (inducción de la transcripción génica) o transrepresion (represión
de la transcripción genética) (30), controlando de esta forma la expresión de genes vinculados con procesos de inflamación,
respuesta a estrés, homeostasis de la glucosa y del metabolismo lipídico (5). Además, el complejo HGR:GRE tiene otros efectos como
por ejemplo, la interacción con el NF-KB para bloquear su actividad transcripcional y evitar la transcripción de citoquinas (IL-8),
quimioquinas, moléculas de adhesión celular (selectina E), factores del complemento, y la cicloxigenasa 2 (31). Las actualizaciones
sobre estos mecanismos, así, como nuevos efectos sobre el proceso inflamatorio mediado por los glucocorticoides (GC) y la causa
de la insensibilidad de respuesta a los glucocorticoides en los tejidos específicos en diferentes trastornos, como: el asma (22), la
artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, el Lupus eritematoso sistémico, la leucemia linfocítica crónica y los pólipos nasales
resistentes a glucocorticoides, será el objetivo de este artículo.
Palabras clave: glucocorticoides (GC), receptor glucocorticoide humano (HGR), elementos de respuesta a los glucocorticoides (GRE).
ABSTRACT
Glucocorticoids (GC) carry out their actions by binding to a specific intracytoplasmic receptor, called the human glucocorticoid receptor
(hGR). This receptor belongs to the superfamily of nuclear hormone receptors of ligand-activated transcription factors (5). Their
expression is regulated by the NR3C1 gene, which is localized in the short arm of chromosome 5 (5q31.3). This gene gives origin to two
highly homologous (6,7) (15)(14). Like all members of and isoforms of the receptor, called this superfamily, hGR in its dimeric state
mediates the transactivation of target genes by uniting with specific "glucocorticoid response elements" (GREs) in a promoting region
of DNA (26). Its interaction with certain coactivators gives place to one of two mechanisms of gene action: transactivation (induction
of gene transcription) or transrepression (repression of gene transcription) (30), thus controlling the expression of genes linked to
inflammatory processes, response to stress, glucose homeostasis, and lipid metabolism (5). Moreover, the hGR:GRE complex has
other effects such as interacting with NF-KB to block its transcription activity, and avoiding the transcription of cytokines (IL-8),
chemokines, cell adhesion molecules (E-selectin), complement factors, and cyclooxygenase-2 (31). The aim of this review is to give
an update on these mechanisms and on new GC-mediated effects and the cause of inadequate response to glucocorticoids in specific
tissues in disorders such as asthma (22), rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus, chronic lymphocytic
leukemia, and glucocorticoid-resistant nasal polyps.
Key words: glucocorticoids (GC), human glucocorticoid receptor (hGR), glucocorticoid response elements (GREs).
Rev Colomb Neumol 2011; 23(1): 9-15.
(1)
(2)
(3)
(4)
Estudiante de Medicina, Universidad Militar Nueva Granada. Bogotá, Colombia.
Internista Neumólogo, Hospital Militar Central. Jefe de Clínicas Médicas, Coordinador de pre y posgrado de medicina interna, Universidad
Militar Nueva Granada. Bogotá, Colombia.
Residente de Medicina Interna, Universidad Militar Nueva Granada, Hospital Militar Central. Bogotá, Colombia.
Internista Endocrinólogo, Hospital Militar Central. Profesor Asociado, Universidad Militar Nueva Granada. Bogotá, Colombia.
Correspondencia: Doctora Ángela Mojica, correo electrónico: angelitammr@hotmail.com y Doctor Robin Rada Escobar, correo electrónico:
robinrada1@hotmail.com
Recibido: 10 de enero de 2011. Aceptado: 20 de febrero de 2011.
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Revista Colombiana de Neumología
ESTRUCTURA RECEPTOR DEL
GLUCOCORTICOIDE HUMANO
El receptor del glucocorticoide humano (HGR) (Figura 1) pertenece a la superfamilia de hormonas esteroideas
con acción a nivel nuclear, donde actúa como factor de
transcripción regulado por ligando que al acoplarse a éste
sufre un cambio a nivel conformacional con posterior activación que le permite reconocer y unirse a una secuencia específica de nucleótidos, estas secuencias
específicas en el ADN son conocidas como elementos
de respuesta hormonal (HREs). Cuando los complejos
ligadores de receptores interactúan con el ADN, alteran
el nivel de transcripción (las respuestas pueden ser de
activación o represión) del gen asociado, controlando
de esta forma la expresión de genes vinculados con procesos de inflamación, respuesta a estrés, homeostasis
de la glucosa y del metabolismo lipídico (5).
Gen del receptor del glucocorticoide humano, empalme de variantes y translocación de
α y GRβ
β)
sus múltiples isoformas (GRα
El gen que regula la expresión del receptor del
glucocorticoide humano denominado NR3C1 (de la
subfamilia de receptores nucleares 3, grupo C, miembro 1) está localizado en el brazo corto del cromosoma
5 (5q31.3) y consta de 9 exones que genera dos
isoformas del receptor altamente homólogos entre sí
Volumen 23 Número 1 - 2011
denominados α y β (6,7), que son idénticas en 727
aminoácidos pero divergen en otros aminoácidos no
homólogos dentro de los cuales están 50 aminoácidos
de la isoforma HGRα (receptor de glucorticoide humano
isoforma α) y 15 aminoácidos de la isoforma HGRβ (receptor de glucorticoide humano isoforma β); los pesos
moleculares de estas isoformas son de 97 y 94 kiloDalton respectivamente. La isoforma HGRα reside principalmente en el citoplasma que funciona como un factor
de transcripción dependiente de ligando. El HGRβ ejerce un efecto dominante negativo sobre la actividad
trancripcional de HGRα (8), los cuales se abordarán a
continuación.
Isoforma HGRα
α: clásico
La isoforma α del receptor del glucocorticoide humano (HGRα) contiene 777 aminoácidos y tiene tres dominios principales funcionalmente distintos que son: el
dominio N-terminal o dominio inmunogénico (NTD), el
dominio de unión al ADN (DBD) y el dominio de unión al
ligando (LDB). La HGRα se encuentra principalmente en
el citoplasma en ausencia del ligando a glucocorticoides
como parte de los complejos hetero-oligoméricos que
contienen proteínas de choque térmico (HSP) 90, 70,
50, 20 (9).
El dominio N-terminal (NTD) de la isoforma HGRα
contiene un dominio de transactivación denominado función de activación ((AF)-1), que se encuentra localizado
Figura 1. Loa glucocorticoides ejercen su efecto antiinflamatorio por varios mecanismos.
Los corticoides se unen con el receptor corticoide induciendo cambios conformacionales que lo disocian de la proteína de shock térmico
y permiten su migración hacia el núcleo donde se unen a motivos específicos en asociación con un complejo coactivador que comprende
c-fos y c-jun; los corticoides ejercen su acción induciendo la expresión del inhibidor del factor nuclear ?? impidiendo las acciones de
este, el complejo corticoide-receptor también puede ligar directamente el NF??, por último el complejo corticoide-receptor corticoide
puede competir con el NF?? por la disponibilidad de coactivadores limitando sus acciones.
10
Receptor glucocorticoide humano y sus mecanismos génicos
entre los aminoácidos 77 y 262, región que es independiente del ligando y juega un papel importante en la
interacción del receptor con las moléculas necesarias
para la iniciación de la transcripción mediante
coactivadores, moduladores de cromatina y factores
basales de transcripción como la ARN polimerasa II, proteína vinculante TATA (TBP) entre otras proteínas asociadas (10).
El dominio LDB de 12 α hélices (que se arreglan en
un sándwich de 3 capas, las hélices 1-3 forman la capa
exterior del sándwich, las hélices 6, 7, 10 forman la capa
externa y 4 hélices 5, 8, 9 forman la capa media del
sándwich, creando una cavidad para la unión del ligando
en la mayoría de los receptores) y 4 hojas β, las hélices
3, 4, 12, 11 que forman un bolsillo de unión al para el
anclaje al glucocorticoide, después de unirse al ligando
el GR α sufre un cambio conformacional, se disocia con
las proteínas de choque térmico y se dimeriza a través
del polo nuclear, dependiente de ATP; proceso mediado
por las señales de localización nuclear NL-1 que se encuentra en el sitio de unión del DBD y NL-2. (11)
El dominio de unión al ADN (DBD) de la la isoforma
HGRα corresponde a los aminoácidos 420-480 que contiene dos enlaces de zinc a través de los cuales el
HGRα se une a secuencias específicas del ADN, este
dominio se encuentra altamente conservado en el receptor de esteroides. El DBD del HGR también contiene
secuencias importantes para la dimerización del receptor y translocación nuclear. La región de bisagra o la
región D es una región flexible entre el ADN y el ligando
del dominio de unión, su extremo amino-terminal es una
parte importante del DBD y participa en su dimerización;
de igual forma contiene un dominio de transactivación
denominado (AF)-2 que es ligando dependiente y tiene
importancia en la dimerización del receptor, la
translocación nuclear, la unión a proteínas de choque
térmico y la interacción con coactivadores (12).
Además de la transactivación de los genes, la
isoforma HGRα modula otras cascadas de transducción
de señales a través de interacciones proteína-proteína
con factores de transcripción específicos, que pueden
ser especialmente importantes en la supresión de la inflamación y de la respuesta inmune por los
glucocorticoides (13), influyendo en su capacidad para
estimular o inhibir la transcripción.
Isoforma HGRb: variante de empalme
Al igual que la isoforma HGRα, la isoforma original
HGRβ es ubicua y se encuentra expresada en la mayoría de los tejidos. Esta isoforma se identificó a nivel experimental en la zebra y el pez (14) pero no en los ratones
(15). En los humanos puede encontrarse tanto el núcleo
Mojica y cols.
como en el citoplasma y al igual que en la zebra y el pez
el gen consta de 9 exones que produce las proteínas
zGRα y zGRβ que contienen 746 y 739 aminoácidos,
que al unirse a los glucocorticoies ejercen una actividad
negativa sobre ellos (14).
La isoforma HGRβ en humanos contiene 742
aminoácidos, de ellos los primeros 727 aminoácidos
comparten el extremo N-terminal de la isoforma HGRα,
el HGRβ codifica para una serie de aminoácidos no
homólogos en el C terminal que a nivel nuclear carecen
total o parcialmente del dominio de ligando (LBD) y en
su lugar contiene una secuencia de empalme variante
específica de aminoácidos C-terminal. Se ha demostrado un total de 13 variantes en vertebrados y al menos
nueve de ellos se produce en los humanos, pero ninguno de ellos parece ser ligandos endógenos, estos solamente se unen para inducir la transcripción de los
promotores que contienen el elemento de respuesta para
la variante respectiva de estos receptores; curiosamente 10 de estas variantes de empalme C-terminal muestra una actividad dominante negativa sobre las
propiedades de transactivación de su equivalente (16).
EL EFECTO DOMINANTE NEGATIVO DEL
GRB EN GRA INDUCIDA POR LA ACTIVIDAD
TRANSCRIPCIONAL
En contraste con el GRα que tiene numerosas y diversas acciones, las acciones del GRβ no se habían
puesto de manifiesto hasta que se describió su efecto
dominante negativo inducido por la transcripción sobre
el GRβ, casi una década después de la identificación
original de esta isoforma del receptor (17).
La actividad dominante negativa del GRβ se demostró por primera vez en la transfección transitoria de ensayos en genes impulsadores del GR (receptor de
glucocorticoides); con posterior confirmación en genes
endógenos que respondían a glucocorticoides activados
por mitógenos, donde se destacan las proteínas quinasa
fosfotasa-1 (MPK-1), miocilina y fibronectina. Además,
se demostró que el GRβ tiene la capacidad de atenuar
la represión inducida por los glucocorticoides de genes
que codifican para el factor de necrosis tumoral alfa (TNFalfa) y la interleuquina-6 (IL-6) (18)
De igual forma, se confirmó el efecto negativo del
GRβ en GRα mediada por la transrrepresión en análisis
de microarrays (19), varios mecanismos han sido reportados, entre los cuales destacan: 1.) la competencia
por la unión a través de sus GRE compartida con el
DBD, 2.) heterodimerización con GRα y 3.) coactivación
a través del dominio AF-1 (20, 21); todos ellos parecen
ser eficaces en función de los promotores dentro de los
tejidos afectados por esta isoforma GR, varias investiga-
11
Revista Colombiana de Neumología
ciones sugieren que el GRβ es responsable del desarrollo a la insensibilidad de respuesta a los
glucocorticoides en los tejidos específicos donde se
expresan, y han sido descritos en diferentes trastornos,
la mayoría de ellos asociados a la desregulación de la
respuesta inmune, por ejemplo en patologías como: el
asma (22), la artritis reumatoide, la espondilitis
anquilosante, el lupus eritematoso sistémico, la leucemia
linfocitica crónica y los pólipos nasales resistentes a
glucocorticoides.
En estos estudios se ha visto que las células
inmunitarias expresan niveles elevados de GRβ, que se
correlaciona con una menor sensibilidad a los
glucocorticoides. Los niveles elevados de FNT-α, IL-1,
2, 4, 7, 8 y 18 podrían ser responsables en la mayor
expresión de las células de GRβ en pacientes con condiciones patológicas (23, 24) anteriormente citadas. Igualmente, la presencia de un polimorfismo de nucleósido
único en la región no traducida 3´ de ARNm del HGRβ,
aumenta la estabilidad del ARNm y, por lo tanto, causa
elevación del GRβ lo que se ha asociado a una mayor
incidencia de patologías como: hipertensión arterial (25),
artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedades isquémicas del corazón, que posiblemente sea
explicado por el efecto de la regulación negativa anteriormente mencionada.
MECANISMOS DE ACCIÓN GÉNICOS DE
LOS GLUCOCORTICOIDES
Los glucocorticoides (GC) realizan sus acciones a
través de la unión a un receptor intracitoplasmático específico, llamado receptor glucocorticoide humano (RG).
El RG es un miembro de la superfamilia de receptores
hormonales nucleares de factores de transcripción activados por ligando. Al igual que todos los miembros de
esta superfamilia, el RG en su estado dimérico, media
la transactivación de Genes Diana mediante su unión a
"elementos de respuesta a glucocorticoides" específicos en una región promotora del DNA (26).
De esta manera, se ha tratado de crear un modelo
donde al dividir el receptor en dominios, se facilita la
comprensión de su mecanismo de acción; este modelo
ha dividido al RG en tres dominios: el primero, dominio
de unión al ADN (DBD), constituye una zona central
corta común en todos los receptores, flanqueada por el
segundo dominio o extremo Nterminal (o aminoterminal),
el cual contiene la región AF-1 (o independiente de la
hormona), que se ha relacionado con la actividad
transcripcional y la unión con proteínas coactivadoras y
factores transcripcionales, y un extremo C-terminal (o
carboxiterminal) relativamente variable, llamado dominio
de unión al ligando (LBD), donde se encuentra la región
12
Volumen 23 Número 1 - 2011
AF-2, responsable de la unión a la hormona; aunque
existen crecientes evidencias de la posible capacidad
de esta región para interaccionar con otros factores y
coactivadores implicados en la transcripción genética.
Tanto la interacción entre GCs y RGs como la activación del complejo de iniciación de la transcripción, directamente relacionado con las interacciones entre AF-1/
AF-2 y los co-reguladores específicos, generan una actividad génica específica y coordinada. En una primera
aproximación, este modelo conceptual es útil, pero no
explica hechos, tales como el papel de las modificaciones post-transcripcionales (27).
En ausencia de ligando en RG inactivo, se encuentra
en el citoplasma formando un complejo proteico que incluye las proteínas Hsp90 (90 kDa heat shock protein) y
Hsp70 (70 kDa heat shock protein), unidas a través del
extremo C-terminal (28); formando que se conoce como
complejo de receptores heteroméricos (interacción entre el RG y las Hsps), el cual es de gran relevancia ya
que se ha demostrado que posee un secuencia llamada "señal de localización nuclear" necesaria en la posterior migración nuclear del RG activado. Dichos
resultados demuestran que la eficiencia de importación
nuclear se rige por la relativa estabilidad de los complejos de receptores heteroméricos (29). Una vez se une el
RG a la hormona, se libera de sus interacciones con las
Hsp90 o Hsp70 induciendo un cambio en la conformación del receptor, así su activación (26).
Una vez en el núcleo, el RG a través de su dominio
central, se vincula a lugares de unión al ADN (secuencias palindrómicas de 15 pares de bases 5-GGT ACA
NNN TGT TCT-3) conocidas como "elementos de respuesta a los glucocorticoides" (GRE), quienes están situados en la región 5' promotora de los genes Diana. La
interacción de los dímeros de RG-GC con la doble hélice de ADN en estas regiones y su interacción con determinados coactivadores, darán lugar a los dos
mecanismos de acción génica: transactivación (inducción de la transcripción génica) o transrepresion (represión de la transcripción genética) (30).
Represión de la transcripción de genes
inflamatorios
Aunque todavía no se conocen con exactitud los aspectos más críticos de las propiedades antiinflamatorias
de los GC, parece claro que los efectos inhibitorios sobre la síntesis de citocinas y quimiocinas son particularmente importantes (26). Uno de los mecanismos de
transrepresión se realiza mediante "elementos de respuesta a glucocorticoides negativos" o nGRE, los cuales se presume pueden bloquear la transcripción por la
unión directa con la maquinaria transcripcional (proteína
Receptor glucocorticoide humano y sus mecanismos génicos
de unión o promotora de la caja TATA y ARN polimerasa
II), sin embargo, los sitios nGRE actualmente no tienen
un completo consenso científico (32). Los genes de la
POMC (pro-opiomelanocortina), la prolactina y otros
genes neuroendocrinos, cuya represión antes considerada mediada por nGRE, más recientemente ha sido
atribuida al bloqueo de reguladores transcripcionales
positivos (factores de transcripción) (30). Por lo tanto, el
efecto inhibitorio de los GC parece ser en gran medida
secundario a interacciones proteína-proteína entre un GR
activado y factores de transcripción nuclear, tipo AP-1,
NF-KB o algunas proteínas STAT (signal transducer and
activator of transcription) como la STAT-3, STAT-5 y STAT6 (31).
Acetilación de histonas y la transcripción
génica
Estudios recientes apuntan a que los GC pueden tener
efectos sobre la estructura de la cromatina del ADN. En
la célula en reposo el ADN está firmemente enrollado
alrededor de los residuos de histona del núcleo y durante la activación celular, este compacto e inaccesible ADN
se hace accesible a los factores de transcripción iniciando la transcripción génica, la cromatina está compuesta de nucleosomas, que están formados por un
octómero de 4 histonas, las cuales contienen lisinas
altamente conservadas (K) en sus extremos N-terminales, que son los sitios de acetilación. La acetilación de
los residuos K se correlaciona con la activación de la
transcripción y está regulada por enzimas como la histona
acetil- tranfereasa (HAT) y por la histona deacetilasa
(HDAC) (33). El aumento de la transcripción de genes
está directamente asociado a un aumento en la
acetilación de las histonas, mientras que hipoacetilación
se correlaciona con la transcripción reducida o
silenciamiento génico (31).
La interacción entre los factores de transcripción
proinflamatorios y el GRC puede dar lugar a diferentes
efectos en la acetilación de las histonas/desacetilación,
a través de uno de los varios mecanismos que probablemente no son exclusivos. La acción represiva de los
glucocorticoides puede ser debido a la competencia
activa por el sitio de unión con varias moléculas, tales
como las proteínas de los receptores nucleares-1 y el
correpresor receptor nuclear-1, que se asocian con las
proteínas que tienen diferentes actividades histona
deacetilasa (34).
Varios factores de transcripción como el NF-KB y el
AP-1 se unen a grandes moléculas de coactivación,
como la proteína de fijación CREB (CBP), la cual tiene
actividad intrínseca de HAT y forma un puente con la
Mojica y cols.
maquinaria de transcripción basal y la ARN polimerasa
II para iniciar la transcripción, por lo tanto los factores de
transcripción unidos a la CBP llevan a la acetilación de
la histona e incrementan la transcripción genética (37).
El RG puede competir con los sitios de unión de otros
factores de transcripción en la CBP o, alternativamente,
activar moléculas correpresoras de la transcripción que
tienen actividad HDAC (35). Ito y colaboradores han demostrado que los GC inhiben la actividad HAT de la fracción p65 del NF-KB y que el RG recluta HDAC para inhibir
la acetilación de la histona H4 en las lisinas 8 y 12 inducida
por IL-1β y TNF-α y de esa forma realizar represión de genes
pro-inflamatorios (39).
Igualmente, la unión de complejos GC:RG a GREs
en la región promotora de los genes sensibles a
glucocorticoides, lleva a la concentración y activación
de moléculas co-activadoras transcripcionales como
PFC, SCR-1 o de otros cofactores que tiene actividad
instrínseca HAT, el proceso resulta en la activación de
genes que codifican proteínas antiinflamatorias, como
el inhibidor de la secreción de leucoproteasa (SLPI), receptores β2 adrenérgicos y CD163, hay que aclarar que
esta unión es transitoria y de corta duración (35). Es
decir, los GC ejercerían su acción antiinflamatoria por
un doble mecanismo: inhibiendo la acetilación de las
histonas mediada por los factores transcripcionales con
actividad intrínseca HAT y reclutando HDAC a los sitios
de transcripción (26).
MECANISMOS QUE AFECTAN DE MANERA
INDIRECTA LA EXPRESIÓN GÉNICA
ANTIINFLAMATORIA MEDIANA POR LOS
GLUCOCORTICOIDES
El complejo RG:GRE también interacciona físicamente con NF-KB para bloquear su actividad transcripcional,
se cree que aumenta la proteína llamada inhibidor IkBα,
que lo secuestra en el citoplasma en su estado inactivo,
y evita la transcripción de citoquinas (IL-8), quimioquinas,
moléculas de adhesión celular (selectina E), factores
del complemento, y la cicloxigenasa 2, al impedir la unión
del NF-KB a secuencias de ADN llamados elementos de
NF-KB (31). Otros mecanismos no genómicos propuestos incluyen el antagonismo de factores de transcripción dependientes de la vía de señales JNK (C-Jun
N-terminal kinasas), como demuestra el bloqueo de la
cascada de activación de las señales JNK mediante la
inhibición de la fosforilación en la serina 63/73 por el RG
(38). El RG también inhibe la síntesis de proteínas reduciendo la vida media del ARN mensajero mediante una
mayor transcripción de ribonucleasas específicas que
tienen como Diana las regiones ricas en AU de algunos
genes, como los que regulan el GM-CSF o la
ciclooxigenasa (32).
13
Revista Colombiana de Neumología
Represión postranscripcional
La represión postrancripcional se lleva a cabo por
deadenilación y desacetilación del ARNm, se ha descrito que elementos ricos en AU (adenina-uridina) (ARE),
en las regiones 3' no traducidas de los ARNm inestable
puede mediar tanto de la señal de estabilización o de
desestabilización por los glucocorticoides, además se
conoce que, la unión de tristetraprolin a los AREs, promueve la deadenilación y la desestabilización del ARNm,
para numerables citoquinas como la IL-1β, TNF-α y MCP1 (41). Otro mecanismo probable de acción de los
corticoides es la inhibición de la transducción del ARNm
en los ribosomas, en este sentido, se ha demostrado la
inhibición de síntesis de proteínas ribosomales y factores de iniciación de la transducción (32).
Transactivacion de genes antiinflamatorios
La unión del homodímero al DNA, en el GRE, aumentando la expresión de genes, se denomina
"transactivación trascripcional" y se denomina mecanismo de acción tipo I. La mayor parte de las acciones
metabólicas de los corticoides y por consiguiente sus
efectos secundarios se basan en este mecanismo (31).
Los GC también pueden realizar su efecto inhibitorio sobre
la inflamación incrementando la síntesis de proteínas
antiinflamatorias, como la lipocortina 1 o anexina -1, la
SLPI (serum leukoprotease inhibitor), IL-10 o el antagonista de los receptores de IL-1, así como el de los receptores β2. Los glucocorticoides incrementan la
expresión de los receptores B2 por aumento en la tasa
de transcripción de los mismos, a nivel de varios tipos
celulares, principalmente a nivel de células del epitelio
bronquial, lo cual previene el down regulatión que se puede
dar en los pacientes asmáticos que reciben en forma
crónica B2 de acción prolongada (34). La inducción de
la síntesis de estas proteínas es generalmente lenta,
por lo que parecen tener un papel en el efecto
antiinflamatorio a largo plazo (30).
Otras acciones antiinflamatorias por activación de
génica: acciones proinflamatorias se deben a la activación del MAPK (Mitogen activated protein Kinasa) juega
un rol central en la inflamación, varios noxas activan
MAPK el cual fosforila JUN kinasa activando por medio
de esta vía la transcripción de genes para la inflamación. Los glucocorticoides activan la MAPK fosfatasa 1
la cual defosforila e inactiva la JUN kinasa bloqueando la
cascada inflamatoria por esta vía. La activación de la
MAPK fosfatasa también tiene efectos inhibitorios sobre la actividad de la fosfolipasa A2 lo cual contribuye al
efecto antiinflamatorio (33).
El RG también puede incrementar la transcripción
genética mediante su unión a factores coactivadores
como la CBP, que actúa como puente para la activación
14
Volumen 23 Número 1 - 2011
de la ARN polimerasa II, y dar lugar así a la formación de
ARN mensajero. Esta unión entre un RG activado y CBP
también origina una mayor acetilación de las histonas
nucleares, lo cual es esencial para la activación de la
ARN polimerasa II. Por ejemplo, concentraciones elevadas de GC aumentan la secreción de SLPI en células
epiteliales, lo cual se asocia a una acetilación selectiva
de los residuos de lisina 5 y 16 de la histona H4 (32).
Los GC también han sido implicados en el incremento de IKBα (inhibidor de NF-KB), que puede inducir una
inhibición del NF-KB en los linfocitos, aunque esto no se
ha demostrado en otras líneas celulares (31). La
lipocortina 1 y la p11/calpactina, tienen efectos inhibitorios
sobre el PLA2 y, por tanto, inhibe la producción de mediadores lipídicos como los leucotrienos, prostaglandinas
y factor activador de plaquetas en células epiteliales y
leucocito (40). Otro ejemplo de proteína antiinflamatoria
incrementada por los GC es la IL-10, que está reducida
en los macrófagos alveolares de pacientes con asma y
cuya síntesis aumenta con el tratamiento esteroideo, o
el antagonista del receptor de IL-1, que inhibe la unión
de la proteína inflamatoria IL-1 a su receptor celular (31).
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15
Revista Colombiana de Neumología
Volumen 23 Número 1 - 2011
REVISIÓN DE TEMA
Estado actual de la hipertensión pulmonar en 3 países de
Latinoamérica y la Sociedad Latina de Hipertensión
Pulmonar
Important growth in Latin America concerning approach, diagnosis,
and treatment of pulmonary arterial hypertension
Jaime Eduardo Morales-Blanhir(1); María de Jesús Rosas Romero(2); Julio Robledo Pascual(3); Alejandro Londoño V.(4);
Douglas Olivares Barroeta(5); Migdalia Denis(6)
RESUMEN
Importante crecimiento en Latinoamérica sobre abordaje, diagnóstico y tratamiento de la Hipertensión Pulmonar.
En México, los pacientes acuden en estadios avanzados, la propuesta de trabajo es: aumentar centros de referencia,
tener disponibilidad de nuevos medicamentos, extender enseñanza a médicos y pacientes, y establecer el Consenso de diagnóstico y tratamiento.
En Colombia el Comité Técnico Científico lleva a cabo estrategias para realizar diagnósticos en fases tempranas de
la enfermedad, educación continua y centros de referencia para distintas labores. Otra idea de los grupos de trabajo
es que el paciente porte un resumen electrónico (USB), en caso de atención médica de urgencias.
En Venezuela se propone como meta: obtención de medicamentos, mayor información a los pacientes, orientar sobre
el apoyo psicológico, ayudar a los pacientes con gastos.
Las Sociedades de Hipertensión Pulmonar para Pacientes en Latinoamérica, ofrecen impulso a las instituciones
públicas y privadas por lo que se debe tomar como ejemplo para el desarrollo y expansión a otros países, permitiendo
un cambio en el panorama en que viven los pacientes con hipertensión pulmonar en toda Latinoamérica.
Palabras clave:hipertensión pulmonar, grupos de trabajo, organizaciones no gubernamentales.
ABSTRACT
In Mexico, patients seek help when the disease is advanced. The working proposal is: to increase the number of
referral centers, to increase the availability of new drugs, to improve physician and patient education, and to establish
the Diagnosis and Treatment Consensus.
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
Internista, Neumólogo. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México. Director del Departamento
de Circulación Pulmonar, Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT). Director Médico de la SociedadLatina de Hipertensión Pulmonar
(SLHP). México.
Q.F.B. Investigador Asociado A, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México. Correo electrónico: reirosasr@yahoo.com.mx
Intensivista, Neumólogo. Hospital Regional de Alta Especialidad Dr. Juan Graham Casasús, Villahermosa Tabasco. Correo electrónico:
jrobledopascual@yahoo.com
Internista Neumólogo. Clínica Cardiovascular, Medellín, Colombia. Correo electrónico: alv@une.net.co
Neumólogo. Hospital de Clínicas Caracas, Venezuela. Correo electrónico: olivaresdouglas@gmail.com
Presidente, Sociedad Latina de Hipertensión Pulmonar. Estados Unidos. Correo electrónico: phlatinsociety@hotmail.com
Correspondencia: Dr. Jaime Eduardo Morales Blanhir, E-mail: moralesjaime@usa.net
Recibido: febrero 10 de 2011. Aceptado: febrero 20 de 2011.
16
Estado actual de la hipertensión pulmonar en 3 países de Latinoamérica y la Sociedad Latina de Hipertensión Pulmonar
Morales-Blanhir y cols.
In Colombia, the Scientific-Technical Committee is developing strategies to diagnose the disease in its early stages,
to develop continuing education, and to increase the number of referral centers for different duties. Another idea of the
working parties is to encourage patients to carry with them an electronic summary (USB), in case of emergency medical
attention.
In Venezuela, the proposed goals were the following: improved access to drugs, more information to patients,
psychological support, helping patients with the expenses.
In Latin America, Societies of Patients with Pulmonary Hypertension offer impulse to public and private institutions.
They should be regarded as an example for development and expansion in other countries, which would have a
positive impact on the conditions of life of patients with pulmonary arterial hypertension in Latin America.
Key words: pulmonary arterial hypertension, working parties, non-government organizations
Rev Colomb Neumol 2011; 23(1): 16-21.
En lo últimos años, se ha tenido un importante crecimiento en Latinoamérica (LA) sobre el abordaje, diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar. De
esta manera, vemos los avances a nivel médico en Brasil, Argentina, Colombia, Venezuela, Chile, Perú, Bolivia, Paraguay, Uruguay, República Dominicana y México.
En el pasado agosto 2009 en la ciudad de Río de Janeiro
Brasil, se mostraron los avances en varios países al respecto, como es el caso de México, Colombia y Venezuela que se describen.
La organización de las diferentes Sociedades de
Pacientes con Hipertensión Pulmonar de Argentina, Brasil, Colombia, España, México, Perú, Puerto Rico, Venezuela, República Dominicana y EE.UU, han ido
creciendo en conjunto con la Sociedad Latina de
Hipertensión Pulmonar (SLHP), mostramos un aspecto
general de las mismas
SITUACIÓN ACTUAL EN MÉXICO
México es un país con una población de 103 263 388
habitantes, el 49% son hombres y 51% mujeres, con
una edad promedio de 24 años, el 60% de la población
se encuentra entre los 15 -59 años. La edad mediana de
la maternidad es de 24 años. El 94% asiste a la escuela
de los 6 a los 14 años. La esperanza de vida está en 75
años. La población con servicios de salud es 47%, al
IMSS 31%, al ISSSTE 6% y al seguro popular 7%.
Para conocer la situación actual en México de la
Hipertensión Pulmonar (HP), se realizó una encuesta
vía electrónica, a 300 médicos Neumólogos, 300
Internistas, 300 de Terapia Intensiva. Se formularon 5
preguntas básicas: ¿Cómo realiza el diagnóstico de
hipertensión pulmonar?, ¿Qué tratamientos utiliza para
la hipertensión pulmonar?, ¿Conoce las fundaciones de
pacientes con hipertensión pulmonar en México? , ¿Qué
le gustaría recibir para la educación médica continua de
médicos y pacientes de este tema al respecto, en su
Estado?, ¿Cómo ve las perspectivas futuras de la
hipertensión pulmonar en México?. El análisis de las
respuestas es el siguiente:
Los pacientes con hipertensión pulmonar acuden a
la atención médica en estadios avanzados de la enfermedad. El diagnóstico se realiza la mayoría de las veces por ecocardiograma y existen pocos centros que
realizan cateterismos cardiacos derechos. Se cuenta
con el tratamiento convencional, bloqueadores de los
canales de calcio y con la disponibilidad de los nuevos
medicamentos como iloprost que llegó a México 2007,
bosentán en el 2008, treprostinil y sildenafilo en el 2010;
el de mayor uso es el sildenafilo. En el tratamiento quirúrgico se cuenta con la septostomía, con una amplia
experiencia; la tromboendarterectomía se realiza en dos
centros de alta especialidad uno de ellos inició en el
1994 y el trasplante pulmonar con realización limitada.
Al momento tenemos pocos centros de referencia especializados para la atención de la hipertensión pulmonar.
Las debilidades en las que se debe trabajar en México son: aumentar el número de centros de referencia,
favorecer la disponibilidad a los pacientes de los nuevos
medicamentos, hacer extensa la enseñanza de la HP a
los médicos y los pacientes. Establecer el Consenso
de diagnóstico y tratamiento aplicado a nuestro medio.
Actualmente se están realizando esfuerzos en la
educación médica continua, con la enseñanza a médicos Internistas, Reumatólogos, Cardiólogos y
Neumólogos sobre el diagnóstico y los tratamientos
actuales de la HP. Se publicó el Manual de Hipertensión
17
Revista Colombiana de Neumología
Pulmonar para Pacientes, con una difusión a los mismos de las diferentes Sociedades de HP de LA, actualmente en su segunda edición, cabe mencionar que es
el primer material realizado en su forma original en español. Se trabaja en conjunto con las Sociedades Mexicana de Neumología y Cardiología, con la primera se
están realizando también cursos de actualización. Con
el Departamento de Circulación Pulmonar de la ALAT se
está trabajando en conjunto en el Registro y el Consenso Latino de HP. El Primer Curso Itinerante de HP, ALATSMNYCT se realizó durante el Congreso de la Sociedad
Mexicana de Neumología 2010. Se está trabajando con
la SLHP con Migdalia Denis Presidente, estableciéndose redes de pacientes y médicos para el diagnóstico y
tratamiento de la HP.
SITUACIÓN ACTUAL EN COLOMBIA
Como en varios países del continente y del mundo,
en Colombia se ha despertado el interés por la
Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) esto es debido a
que se puede modificar la historia natural de una enfermedad que hace unos años era fatal.
El ofrecer una nueva esperanza de mejor calidad y
cantidad de vida a pacientes con HAP y a sus familias
hacen que el reto del enfoque del manejo de la enfermedad sea una prioridad. La consolidación paulatina de
centros de referencia para el manejo integral de la HAP
y el interés y fortalecimiento por parte de la Asociación
Colombiana de Neumología y Cirugía de Tórax
(Asoneumocito), y de su departamento de HAP y Circulación Pulmonar, mediante un trabajo ordenado y planeado, en poco tiempo ha mostrado logros importantes.
La mayor cobertura en salud, del sistema de la seguridad social a todos los colombianos es importante
para mejorar el acceso de pacientes con HAP a una
atención adecuada. En su momento, la figura de la "Tutela", donde el ciudadano reclama, amparado en la constitución colombiana, un derecho propio a la salud, y más
reciente con la figura del Comité Técnico Científico (CTC),
mecanismo orientado a aprobar y pagar, por parte del
asegurador en salud, determinados procedimientos diagnósticos y los tratamientos requeridos por el médico tratante. Estas estrategias permiten realizar un buen
diagnóstico en fases más tempranas de la enfermedad,
con resultados satisfactorios.
Con respecto al diagnóstico y exámenes específicos, utilizados en el estudio y seguimiento de la HAP
tenemos los biomarcadores (BNP, ProBNP, Troponina),
encontramos que su medición para establecer riesgo,
pronóstico y herramienta para el seguimiento, no es una
práctica extendida en todo el país y solo unos pocos
sitios lo hacen de rutina en la actualidad.
18
Volumen 23 Número 1 - 2011
Las otras pruebas de diagnóstico realizadas:
AngioTAC de arterias pulmonares, ecocardiografía,
gamagrafía V/Q, resonancia magnética. Esta última, con
buenos resultados en la valoración de la función
ventricular derecha, sobretodo en los pacientes candidatos a trasplante pulmonar. El cateterismo cardiaco
derecho para confirmar el diagnóstico y para evaluar la
reactividad vascular pulmonar es un procedimiento que
cada vez se hace con mayor frecuencia, aunque la técnica no está estandarizada en todos los centros e indistintamente se usa óxido nítrico, adenosina e iloprost.
En cuanto al tratamiento, contamos con la mayoría
de fármacos para el manejo adecuado de la HAP, todos
ellos aprobados por el INVIMA (ente regulador en Colombia de la aprobación de los fármacos): Sildenafil
(Viagra®), Bosentan (Tracleer®), Iloprost (Ventavis®) y
recientemente Ambrisentan (Volibris®) y Epoprostenol (
Flolan®).
Existen además en el país, algunos centros especializados que hacen tromboendarterectomía pulmonar indicada en la hipertensión pulmonar tromboembólica y
atrioseptostomía, como terapia puente al trasplante
pulmonar bilateral o al trasplante en bloque de corazón y
pulmón en la Clínica Cardiovascular, Medellín, Colombia.
En cuestiones de educación médica continuada se
han adelantado algunas actividades en distintas ciudades del país con la colaboración de Asoneumocito y su
comité de HAP, y participa en distintas reuniones del
Departamento de Circulación Pulmonar de la ALAT.
A nivel del comité de HAP de Asoneumocito se trabajó en la elaboración de las guías de manejo adaptadas a nuestro medio, las cuales facilitarán el
entendimiento de la enfermedad, su diagnóstico precoz
y su adecuado tratamiento. Estamos seguros de que
se convertirán en corto plazo en una valiosa herramienta
de consulta y de manejo de la HAP en el país y facilitará
los trámites ante las aseguradoras para que los pacientes
tengan medicación con la oportunidad que se precisa.
En los distintos centros de referencia se vienen planeando protocolos de investigación y tenemos la idea
de que sean compartidos entre ellos, de tal manera que
la casuística sea significativa. Uno de estos proyectos
es una encuesta multicéntrica, (HIAPULCO) orientada a
conocer datos demográficos, prevalencia de la enfermedad, como se hace el diagnóstico, como se tratan los
pacientes y como se hace su seguimiento. Además
estamos interesados en la puesta en marcha del Registro Latino de HP (RELAHP), actualmente en desarrollo,
donde representantes de Colombia han invertido un tiempo significativo, en especial de uno de los miembros del
comité y de un ingeniero de sistemas contratado para la
elaboración de la base de datos.
Estado actual de la hipertensión pulmonar en 3 países de Latinoamérica y la Sociedad Latina de Hipertensión Pulmonar
Con respecto a programas dirigidos a pacientes tenemos que decir que la Fundación Colombiana de
Hipertensión Pulmonar®, ha logrado nuevas afiliaciones
y convenios que facilitarán la rehabilitación integral, ocupacional y social del paciente con la enfermedad. A través de esta fundación de pacientes se estudia la
posibilidad de que cada uno porte un carnet que lo identifique como paciente y esto le daría derecho a algunas
facilidades, por ejemplo, estudio o trasporte público.
Otra idea que ha surgido de los grupos de trabajo es
que cada paciente porte un resumen electrónico de su
propia historia (en una memoria USB), de tal manera
que si requiere atención médica de urgencias, el médico tratante de turno, pueda orientar la consulta como es
debido.
A futuro se prevé algunos puntos a desarrollar en el
comité de HAP de Asoneumocito y de ALAT, que ayuden al progreso del manejo de la misma, ellos son: la
consolidación del RELAHP, depurar el correcto diagnóstico y clasificación de la HAP, tratar de fomentar la creación de clínicas especializadas en el diagnóstico y
manejo de HAP y difundir e implementar en las diferentes regiones del país, las nuevas guías colombianas de
manejo de la HAP.
Por último, nos resta mencionar que nos preocupan
los altos costos de los medicamentos y la carga de la
enfermedad en términos de años de vida saludable perdidos. Por lo anterior, estamos trabajando en el diseño
de un protocolo que nos permita averiguar la relación de
costo y de beneficio, porque somos responsables del
gasto en salud, en un porcentaje importante, en un país
que tiene dificultades presupuéstales. Los resultados de
dicho estudio ayudarán a buscar la manera para disminuir costos y eso hará que más colombianos tengan
mayor acceso a los servicios de salud.
En Medellín, Colombia, se llevó acabo el II Encuentro Colombiano de HAP, los días 5 y 6 de marzo 2010.
Fue una actividad académica de muy alto nivel científico, provechosa para la formación profesional de los asistentes. En este mismo evento se presentaron las Guías
para el Diagnóstico y Tratamiento de la Hipertensión
Pulmonar. Avalado por la Asociación Colombiana de
Neumología y Cirugía de tórax, Sociedad Colombiana
de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Asociación Colombiana de Reumatología y la Asociación Colombiana
de Infectología.
SITUACIÓN ACTUAL EN VENEZUELA
La Fundación Venezolana de Hipertensión Pulmonar
(FUNDAVHIP) es una organización privada sin fines de
lucro, conformada por las siguientes personas:
Morales-Blanhir y cols.
Presidente: Anabel Sivira
Vicepresidente: Dr. Rafael Cabrera
Gerente General: Dr.Santiago Guzmán
Director tecnico: Dr.Douglas Olivares
Vocal: Dra. Angela de Martínez
Vocal: Maria Eugenia Sosaya
Es una respuesta al poco conocimiento de los tratamientos que pueden ser aplicados a la enfermedad, al
escaso material de apoyo que se tiene en nuestro país
sobre la hipertensión pulmonar (HP) conllevando esta
situación a una serie de casos mal y otros tardíamente
diagnosticados, y sin el tratamiento adecuado. Además
de atender la necesidad de establecer una vía expedita
y segura para la obtención de medicinas y para tratar
esta enfermedad en sus diferentes etapas.
Lo objetivos inmediatos que, nos propusimos acometer son los siguientes: a) Obtención de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad. b) Proveer de
información a las personas afectadas con HP. Orientar
sobre la asistencia medica psicológica, así como ayudar a los pacientes a sufragar algunos de sus gastos.
Hasta la fecha hemos obtenido los siguientes logros:
La creación y consolidación de FUNDAVHIP como la
única Institución privada que trabaja coordinadamente
con el Estado para auxiliar a los pacientes con esta
enfermedad. De tal forma que se ha sensibilizado a los
diferentes entes de salud gubernamentales sobre la HP,
realizando múltiples intervenciones ante la Asamblea
Nacional, Ministerio de Sanidad para el Poder Popular,
Instituto Nacional de Higiene, Instituto Venezolano de
los Seguros Sociales y la Industria Farmacéutica, consiguiendo el apoyo de la Sociedad Venezolana de
Neumología y de la Sociedad Venezolana de Cardiología.
Se han creado capítulos de la Fundación en la capital
así como en el interior del país como son: Fundacardin
en el Hospital Militar Carlos Arvelo, Ascardio en
Barquisimeto Estado Lara, y en el Hospital Universitario
de Maracaibo en el Estado Zulia.
Realización de Simposios, Jornadas y Talleres de
HP, auspiciados por las Sociedades de Cardiología y
Neumología, y de una publicación especial en la revista
de la Sociedad Venezolana de Cardiología.
Luego de múltiples reuniones y conversaciones con
el Estado se logro la formación del programa de
hipertensión pulmonar IVSS único en Latinoamérica, simultáneamente se estableció el programa de HP para el
personal Militar IPSFA. Se ha estimulado a la Industria
Farmacéutica a fin de capacitar cada día a los médicos
comprometidos con esta patología.
19
Revista Colombiana de Neumología
Mediante múltiples intervenciones en medios
audiovisuales FUNDAVHIP tiene activa presencia en
medios de comunicación en el país. Ha también establecido lazos con la Asociación Española de HP.
En Agosto del 2009 se realizó en el Hospital de Clínicas Caracas el primer encuentro nacional de Pacientes
con HP, habiendo sido exitosa dicha reunión, con asistencia importante de pacientes con la enfermedad.
Tenemos retos importantes en el futuro, siendo necesaria la apertura de Unidades de apoyo y atención al
paciente en regiones como Bolivar, Mérida, Carabobo, y
otras. Motivando al Estado para la capacitación de nuestros galenos en el trasplante y la necesidad de un boletín informativo para pacientes y médicos.
Misión: La FUNDAVHIP está conformada por un conjunto de personas cuya misión principal es divulgar información sobre HP, orientar sobre que hacer y donde
acudir una vez realizado el diagnóstico, canalizar los
recursos para la investigación sobre HP y ayudar a personas con escasos recursos para los procedimientos
diagnósticos y la adquisición de medicamentos y tratamientos.
La clave del éxito es ser la única Fundación en Venezuela de apoyo a los hipertensos pulmonares del país.
LAS SOCIEDADES DE HIPERTENSIÓN
PULMONAR PARA PACIENTES EN
LATINOAMÉRICA
En la actualidad, no existen estadísticas del número de pacientes con hipertensión pulmonar en
Latinoamérica. Resulta preocupante que en algunos
países no se cuenta con médicos especializados en el
tema, esto condiciona un retraso en el diagnóstico, dificultad para conseguir los medicamentos y problemas
para obtener información de esta entidad en el idioma
correspondiente. Este entorno, hace que los pacientes
y familiares en el momento del diagnóstico, perciban
este con incertidumbre y vulnerabilidad. A esto se suma,
no contar con políticas publicas dirigidas a esta enfermedad crónica.
En la última década se observa un crecimiento de
las Organizaciones no gubernamentales (ONGs) en algunos países para apoyar a los pacientes Latinos, estos organismos tienen como objetivo común apoyar a la
investigación, a la medicina clínica y la educación, con
el propósito que el paciente con hipertensión pulmonar
tenga una mejor calidad de vida y pronóstico con los
tratamientos adecuados.
En el año 2005 se originó en la Florida, USA, la Sociedad Latina de Hipertensión Pulmonar (SLHP) una or-
20
Volumen 23 Número 1 - 2011
ganización sin fines de lucro. La SLHP es un paso subsecuente que comenzó en Venezuela en el año 2001,
como una organización no lucrativa denominada Fundación Amigos de Migdalia Denis (FUNDAMIDE). La SLHP
está trabajando para cambiar el panorama sombrío que
afecta a todas aquellas personas con hipertensión
pulmonar, creando conciencia y adoptando medidas preventivas. Actualmente, esta ONG tiene un importante
potencial en términos de factores como flexibilidad, agilidad, compromiso, cercanía a la comunidad y disposición de ayuda. Es la única organización de esta
naturaleza para gente latina, dentro y fuera de los EE.UU.
Casi paralelamente son fundadas, la Asociación Brasileña de Amigos y Familiares de Pacientes con
Hipertensión Pulmonar, la Asociación Mexicana de
Hipertensión pulmonar, la Fundación de Apoyo para la
Hipertensión Pulmonar del Sureste en México, la Fundación Venezolana de Hipertensión Pulmonar, la Fundación Colombiana de Hipertensión Pulmonar, la Asociación
Civil de Hipertensión Pulmonar Argentina, la Asociación
Peruana de Hipertensión Pulmonar, y en forma más reciente han surgido Grupos de Apoyo a pacientes en
Puerto Rico, en el Sur de la Florida y en Santo Domingo
en Republica Dominicana.
El impulso y participación social que se viene observando en algunos países Latinos en los que se están
integrando las ONG, con los científicos, las instituciones publicas y privadas; se debe tomar como ejemplo
creando conciencia para el desarrollo y expansión a otros
países, permitiendo un cambio en el panorama en que
viven los pacientes con hipertensión pulmonar en toda
Latinoamérica.
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21
Revista Colombiana de Neumología
Volumen 23 Número 1 - 2011
REVISIÓN DE TEMA
Ventilación mecánica en trauma de tórax severo: aspectos
fisiopatológicos y nuevas perspectivas de manejo
Mechanical ventilation in severe chest trauma: pathophysiological
aspects and new management perspectives
René R. Díaz(1); Rubén Dueñas(2); Ricardo Buitrago(3); Gladys Canchila(4); Marcela Poveda(5)
RESUMEN
El trauma severo de tórax es una patología con una alta morbilidad y mortalidad, siendo responsable aproximadamente de un 50% de las muertes en los pacientes politraumatizados. Los aspectos fisiopatológicos relacionados con
el mecanismo de lesión, el estado de salud previo del paciente y el tiempo de evolución del trauma son factores
importantes que determinarán el tipo de soporte ventilatorio que debe recibir el paciente que lo requiera. Los modos
no convencionales de ventilación mecánica así como los dispositivos de asistencia ventilatoria se han convertido en
herramientas útiles con un impacto importante en los resultados del paciente con trauma de tórax severo.
Palabras clave: trauma de tórax, contusión pulmonar, ventilación de alta frecuencia, dispositivos de asistencia
pulmonar, ventilación con liberación de presiones de la vía aérea, ventilación mecánica diferencial.
ABSTRACT
Severe chest trauma is a condition whose morbidity and mortality are high; it is accountable for roughly 50% of deaths
of polytraumatized patients. The type of ventilatory support that is to be given to the patient who requires it depends in
part on important factors such as the mechanism of injury, the patient's previous health condition, and the time of
evolution of the trauma. Nonconventional ventilatory modalities, as well as lung-assist devices, have become useful
tools with significant impact on the outcome of the patient with severe chest trauma.
Key words: chest trauma, pulmonary contusion, high-frequency ventilation, lung-assist devices, airway pressure
release ventilation, differential mechanical ventilation
Rev Colomb Neumol 2011; 23(1): 22-25.
La ventilación mecánica del paciente con trauma de
tórax es un reto para el intensivista debido a los cambios fisiológicos que ocurren a nivel de la ventilación, el
intercambio gaseoso y flujo sanguíneo pulmonar como
consecuencia del mecanismo de la lesión primaria y
secundaria.
Los cambios que se desencadenan como consecuencia de la lesión secundaria son las alteraciones dadas
por los mediadores de la respuesta inflamatoria sistémica
(citocinas proinflamatorias, factor de necrosis tumoral,
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
óxido nítrico, entre otras), que ocasionan una alteración
en la membrana alvéolo capilar, aumentando su permeabilidad, reduciendo la capacidad de difusión de oxígeno y gases tanto en el pulmón lesionado como en el
no afectado, lo cual ha sido demostrado en estudios
experimentales en muestras de lavado broncoalveolar
en animales (1). La severidad de la lesión primaria y
secundaria se verá reflejada clínicamente como una lesión pulmonar aguda o SDRA (síndrome de dificultad
respiratoria del adulto).
Dr. Residente de tercer año Medicina Crítica y Cuidado Intesivo. Fundación Clínica Shaio. Universidad de la Sabana. Bogotá, Colombia.
Dr, Neumólogo. Fundación Clínica Shaio. Universidad de la Sabana. Bogotá, Colombia.
Dr. Profesor Medicina Crítica Fundación Clínica Shaio. Universidad de la Sabana. Bogotá, Colombia.
Fisioterapeuta Fundación Clínica Shaio. Universidad de la Sabana. Bogotá, Colombia.
Dra, Profesora Medicina Crítica Fundación Clínica Shaio. Universidad de la Sabana. Bogotá, Colombia.
Correspondencia: Doctor René R. Díaz renerdr10@yahoo.com
Recibido: 15 de febrero de 2011. Aceptado: 22 de febrero de 2011.
22
Ventilación mecánica en trauma de tórax severo
Las principales alteraciones fisiológicas que se presentan durante un trauma de tórax severo son (1):
1.
(V/Q).
2.
3.
4.
5.
6.
Disbalance de la relación ventilación-perfusión
Aumento del Shunt intrapulmonar .
Disminución heterogénea de la distensibilidad.
Aumento de la resistencia vascular pulmonar.
Reducción de la eliminación de CO2.
Disminución de la oxigenación.
LESIÓN PRIMARIA
Son tres los mecanismos de lesión primaria que se
asocian al trauma de tórax (2):
1. Contusión pulmonar: se caracteriza por lesiones internas a nivel del parénquima pulmonar y/o vías
aéreas pequeñas, siendo la magnitud de la lesión determinada por la interacción entre las fuerzas de
cizallamiento y compresión directa sobre el tórax, así
como por el área o la superficie del tórax sobre la cual el
paciente ha recibido el impacto. La contusión pulmonar
puede ser única ó múltiple teniendo como hallazgos clínicos hemotórax masivo, neumotórax a tensión o colapso lobar entre otros (2); a nivel microscópico se
observa ocupación del espacio alveolar por secreciones,
sangre y detritus resultado de la disrupción de la membrana alvéolo capilar lo cual alterará de acuerdo con la
ley de Fick el intercambio gaseoso en el pulmón lesionado al aumentar el espesor de la membrana alveolo
capilar.Cuando la contusión pulmonar es severa su mortalidad según las series publicadas alcanza hasta un
60%.
2. Trauma penetrante: la magnitud de la lesión
estará determinada por la profundidad y la fuerza aplicada sobre el tórax del paciente pudiendo afectar más de
un órgano intratorácico (pleura, parénquima pulmonar,
corazón, esófago, grandes vasos) asociándose principalmente con signos clínicos de deterioro ventilatorio y
hemodinámico agudos que corresponderán a la presencia de hemotórax, neumotórax, taponamiento cardiaco
o disección por ruptura vascular. La sobrevida de estos
pacientes es mayor que los que sufren contusiones severas, dado que el reconocimiento de estas lesiones es
más rápido y son llevados de manera temprana a salas
de cirugía para su estabilización.
3. Lesión por onda explosiva: la magnitud de la
lesión de estos pacientes es determinada por la intensidad y la distancia a la cual se encontraba el paciente de
la primera y la segunda onda explosiva, lo cual puede
desencadenar como lesiones intratorácicas, neumotórax
a tensión, lesión de vía aérea o de tejido cardiaco e
incluso contusión pulmonar (1, 2).
Díaz y cols.
Como se mencionó previamente los objetivos primordiales del manejo del paciente con trauma de tórax severo radica en prevenir la hipoxia e hipoventilación y de
presentarse debe ser manejada de manera adecuada para
evitar mayores riesgos al paciente y futuras complicaciones. Si se realiza una atención ventilatoria temprana
se reduce el tiempo de asistencia ventilatoria y por ende
la presencia de infecciones asociadas (neumonía de inicio temprano), sin embargo, cuando ésta dura un tiempo
mayor a cinco días aumenta el riesgo de desarrollar neumonía de inicio tardío (asociada al ventilador).
Actualmente, el trauma severo de tórax es la principal causa de mortalidad en pacientes politraumatizados
alcanzando hasta 25% (2). La mayoría de modos
ventilatorios carecen de evidencia clínica para hacer una
recomendación del uso de alguno de ellos. Han sido
empleados como estrategia de rescate en aquellos pacientes que persisten con lesión pulmonar asimétrica
manejados de manera convencional, en quienes el uso
del PEEP pueden desencadenar una hiperinsuflación del
pulmón sano con el consecuente riesgo de barotrauma,o
redistribución del flujo con el consiguiente aumento del
shunt y agravar la hipoxemia.
VENTILACIÓN MECÁNICA NO INVASIVA
El uso de ventilación mecánica no invasiva con presión positiva continua en la vía aérea y su aplicación en
trauma de tórax, actualmente, no cuenta con una evidencia clínica fuerte que permita hacer una recomendación en el manejo de esta patología. Sin embargo, existen
algunas publicaciones que demuestran su utilidad en
aquellos pacientes que cursan con contusiones
pulmonares leves a moderadas con hipoxemia concomitante (menor índice de intubación orotraqueal y estancia
hospitalaria) (2), siempre y cuando no existan contraindicaciones para el uso de este modo ventilatorio como
deterioro del estado neurológico, obesidad mórbida, mal
manejo de secreciones de la vía aérea, riesgo de
broncoaspiración o trauma facial (3).
VENTILACIÓN MECÁNICA DE ALTA FRECUENCIA
Su uso cobra importancia en el manejo de lesiones
asociadas al barotrauma secundarias a lesión pulmonar
por onda explosiva y en contusiones pulmonares
asimétricas donde la aplicación de estrategias convencionales de ventilación mecánica sobrellevan un mayor
riesgo de presiones altas en la vía aérea (barotrauma y
atelectrauma); además, en estudios recientes, su uso
ha demostrado una mejoría en el intercambio gaseoso al
generar un balance entre los mecanismos de convección
y difusión en la entrega de oxígeno (2, 3). La ventilación
de alta frecuencia también ha sido descrita en el trata-
23
Revista Colombiana de Neumología
miento de fístulas bronco pleurales y traqueo bronquiales dado que la entrega del volumen de aire inspirado se
hace sobre los límites del volumen residual favoreciendo
de este modo el cierre del tracto fistuloso.
VENTILACIÓN MECÁNICA CON LIBERACIÓN DE PRESIONES DE LA VÍA AÉREA
(APRV)
Descrito como modo ventilatorio no convencional
desde 1980, mantiene una presión media de la vía aérea
mayor al permitir el uso de presión positiva elevada durante un tiempo relativamente prolongado produciendo
de esta manera una recuperación de la oxigenación; a
su vez, permite programar un tiempo corto de presiones
bajas (menor a 1 segundo) lo que facilita la eliminación
de CO2. Su ventaja radica en que durante ambas fases
del ciclo se pueden producir respiraciones espontáneas
lo cual evita el desacondicionamiento de los músculos
respiratorios así como favorece el reclutamiento de las
zonas dependientes previamente atelectásicas (4).
NAVA (NEURALLY ADJUST VENTILATORY
ASSIST)
Su utilidad radica en evitar la fatigabilidad temprana
de los músculos respiratorios, mediante la detección a
través de sensores que miden la actividad eléctrica del
diafragma y de esta manera permite aportar una proporción del trabajo respiratorio del paciente de acuerdo
al objetivo terapéutico que se plantea. Este modo
ventilatorio mejora la sincronía paciente-ventilador, de
igual manera, reduce las presiones inspiratorias y permite un destete ventilatorio bajo condiciones de capacidad vital críticas (5).
VENTILACIÓN MECÁNICA DIFERENCIAL
Con el advenimiento de los tubos endotraqueales de
doble luz (diseñados por Carlens y Robertshaw), sobrevino la ventilación mecánica diferencial o ventilación de
pulmón individual como modo ventilatorio no convencional para el manejo de patologías severas con comportamiento fisiopatológico heterogéneo como es el caso del
pulmón con contusión severa, el cual se caracteriza por
tener una distensibilidad reducida con respecto al menos lesionado. Se puede ventilar de manera diferencial
uno solo o ambos pulmones, en este último caso empleando dos ventiladores bajo parámetros
preestablecidos diferentes, iniciando con VT (volumen
corriente) de 4 a 5 ml/kg el cual se titula de acuerdo a la
presión meseta de cada pulmón seguido de aplicación
de PEEP selectivo como medida de reclutamiento
alveolar del pulmón mas lesionado sin provocar la
hiperinsuflación del pulmón sano. El destete de la venti-
24
Volumen 23 Número 1 - 2011
lación diferencial se logra cuando la diferencia de VT y
distensibilidad estática sea menor a 100 ml y 20% respectivamente (1).
La ventilación mecánica diferencial también puede
ser aplicada en casos de presencia de fístula
broncopleural (pos quirúrgica o infecciosa) cuando su
manejo es difícil empleando las estrategias de manejo
convencional, con el objetivo de brindar volumen corriente, frecuencia respiratoria y el menor PEEP posible al
pulmón lesionado (1)
DISPOSITIVOS DE ASISTENCIA
EXTRACORPÓREA
Debido a que las lesiones traumáticas del tórax se
asocian a hemorragia alveolar, disminución del
surfactante pulmonar y aumento de la tensión superficial, se reduce así la superficie de intercambio gaseoso;
cambios que se asocian a un aumento del shunt fisiológico, hipoventilación alveolar e hipercapnia severa en
estos pacientes. La experiencia con los dispositivos de
asistencia pulmonar (interventional lung assist, iLA) viene en aumento tras ser usados con resultados alentadores en pacientes con insuficiencia respiratoria reversible
con trauma severo de tórax, en pacientes heridos en
combate durante las guerras de Irak y recientemente en
Afganistan (5). El empleo del iLA se asocia a un incremento moderado de la oxigenación, gracias a que alcanza una tasa de extracción de CO2 aproximada de 11,5 litros por minuto. Para su uso se requiere de: 1.) una
fuente externa de oxígeno (con flujos de 10-12 litros/
minuto), 2.) un sistema pasivo de shunt dado por una
conexión femoro femoral, arterio-venosa (Figura 1) y 3.)
una diferencia de presión entre la arteria y vena femorales
de 60-80 mmHg mandatoria. La membrana del dispositivo logra una superficie efectiva de intercambio de 1,3
mt2. No requiere de fuentes externas de energía por
cuanto es perfundido por el corazón, ni de un
intercambiador de calor, dado que la pérdida del mismo
por convección es despreciable. La contraindicación para
su uso está dada por inestabilidad hemodinámica de
origen cardiaco (choque cardiogénico) y el riesgo de
isquemia de miembros inferiores. El uso de estos dispositivos va de la mano con la aplicación de ventilación
mecánica protectora e incluso según reporte de casos
publicados, se ha empleado durante el proceso de destete ventilatorio de modos no convencionales (NAVA) con
resultados favorables (5).
VENTILACIÓN MECÁNICA EN TRAUMA
SEVERO DE TÓRAX
Hasta el momento no hay evidencia clínica que demuestre un impacto en morbi mortalidad de los pacientes que cursan con lesión pulmonar bilateral pos
Díaz y cols.
Ventilación mecánica en trauma de tórax severo
CONCLUSIONES
El manejo del paciente con trauma severo de tórax
sigue siendo un reto para el médico intensivista, que no
debe olvidar como objetivos primarios de su intervención
terapéutica el limitar oportunamente la extensión de la
lesión primaria y tratar de prevenir la presencia de la
cascada inflamatoria o lesión secundaria al trauma de
tórax inicial, sin embargo, en el momento no hay en la
literatura evidencia de terapias médicas complementarias para la modulación de la reacción inflamatoria asociada a esta entidad.
Figura 1. Paciente con trauma de tórax severo y trauma abdominal con insuficiencia respiratoria severa e hipercapnia severa con
asistencia circulatoria extracorpórea con el dispositivo iLA.
traumática con el uso de los modos ventilatorios disponibles (convencionales, no convencionales). En reporte
de casos se ha demostrado algún grado de beneficio en
el SDRA pos contusión pulmonar con el uso de ventilación independiente con tubos de doble luz, bajo el concepto de que en esta condición patológica ambos
pulmones muestran comportamientos diferentes en cuanto a distensibilidad y deterioro de la oxigenación, lo cual
explicaría que aplicar un nivel más alto de PEEP al lado
más afectado reclutaría las zonas dependientes que
están mejor perfundidas y mal ventiladas para así lograr
una mayor recuperación del intercambio de oxígeno (6).
De manera contraria, existen reportes de casos del uso
de la estrategia de ventilación diferencial junto con la
adminsitración de óxido nítrico en forma de gas con el
objetivo de producir una vasodilatación de las zonas no
dependientes o mejor ventiladas y mejorar la relación V/
Q, con resultados optimistas a corto plazo (6).
Como se revisó previamente son varias las estrategias disponibles para el abordaje de este tipo de pacientes desde el punto de vista ventilatorio debiendo tener
en cuenta siempre los probables cambios
fisiopatológicos que en su gran mayoría son heterogéneos
entre ambos pulmones de acuerdo al mecanismo y la
severidad de la lesión torácica ocurrida, sin embargo,
dichas opciones de intervención no cuentan hasta el
momento con una evidencia clínica fuerte y deben realizarse estudios mayores para dar un mejor soporte
epidemiológico a estas innovaciones terapéuticas.
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25
Revista Colombiana de Neumología
Volumen 23 Número 1 - 2011
REPORTE DE CASOS
Cáncer pulmonar en adultos jóvenes no fumadores
Reporte de casos
Lung cancer in nonsmoking young adults
Report of two cases
Luis Gerardo García-Herreros(1); Adolfo Torres Galán(2); Diana Ale-jandra Holguín Sanabria(2); Julio César Granada(3)
RESUMEN
El cáncer de pulmón es una entidad que afecta a la población mundial, teniendo una alta tasa de mortalidad comparado con otros tipos de cáncer. Cuando un cáncer se presenta se requiere la ocurrencia de mutaciones genéticas para
que la célula proge-nitora se torne neoplásica, por tanto, la mayoría de cánceres ocurren después de la cuarta década
de la vida; en el cáncer de pulmón se cumple este enunciado siendo muy poco frecuente en personas menores de 40
años. Hay algunas características que son diferentes en jóvenes incluyendo una alta incidencia de adenocarcinoma
y una menor tasa de presentación hombre-mujer (1).
En los estudios realizados se ha comprobado una relación directa del tabaquismo con este tipo de cáncer, pero no se
pueden olvidar otros factores de riesgo propuestos en la literatura mundial, entre ellos están la infección por TBC, vivir
en países industriali-zados y la quema de aceites.
En el presente reporte de caso se presentan dos casos, dos pacientes de género fe-menino y sin aparentes factores
de riesgo a quienes se les diagnosticó cáncer de pul-món. Fueron llevadas a procedimientos quirúrgicos y actualmente se encuentran en tratamiento con quimioterapia.
Palabras clave: cáncer de pulmón, adultos jóvenes, adenocarcinoma, tabaquismo.
ABSTRACT
Lung cancer is a worldwide disease whose mortality rate is high with respect to other types of cancer. In cases of
cancer, genetic mutations must occur so that the progenitor cell becomes neoplastic. Consequently, most cancers
occur after the fourth decade of life. This stands for lung cancer, which is very uncommon in people aged less than 40
years. Some characteristics are peculiar of younger cases, including a high incidence of adenocarcinoma and a lower
male/female ratio (1).
Studies have shown a direct relationship of tobacco smoking with this type of cancer. However, other risk factors
described in the world literature, such as TBC infection, living in industrialized countries, and burning of oils, should not
be forgotten.
Two cases are described in this report. Both patients are females without apparent risk factors diagnosed with lung
cancer. They were intervened surgically and are currently undergoing chemotherapy.
Key words: lung cancer, young adults, adenocarcinoma, tobacco.
Rev Colomb Neumol 2011; 23(1): 26-29.
(1)
(2)
(3)
MD., Cirujano de Tórax, Jefe Departamento de Cirugía, Fundación Santa Fe de Bogotá. Bogotá, Colombia.
MD., Interno vocacional Cirugía de Tórax, Fundación Santa Fe de Bogotá. Bogotá, Colombia.
MD., Cirujano de Tórax, Trasplante Pulmonar, Fundación Santa Fe de Bogotá. Bogotá, Colombia.
Correspondencia: Doctor Luis Gerardo Garcíaherreros, correo electrónico: lggarciaherreros@gmail.com y Doctor Adolfo Torres Galán,
correo electrónico: adolfotg@gmail.com
Recibido: 9 de febrero de 2011. Aceptado: 15 de febrero de 2011.
26
Garcia-Herreros y cols.
Cáncer pulmonar en adultos jóvenes no fumadores
INTRODUCCIÓN
El cáncer primario de pulmón, es una entidad con
una alta tasa de mortalidad con res-pecto al cáncer de
otros órganos (2). Ocurre en la mayoría de casos, en
personas en-tre 50-75 años de edad y solamente un
3%-5% se presenta en adultos menores de 40 años (3).
La literatura mundial muestra que el tipo de cáncer de
pulmón más común es el adenocarcinoma (4). Diferentes factores de riesgo se han propuesto a lo largo de los
años; principalmente el tabaquismo 85%, seguido de
infección por TBC y quema de aceites.
El inicio temprano de la enfermedad se ha atribuido
a fumadores pesados, como se documenta en más del
90% de pacientes jóvenes con cáncer en países occidentales; sin embargo, se debe recordar que en Asia,
Latinoamérica y Turquía sólo se reporta este antecedente en cerca de 40% a 50% de pacientes menores de
40 años con cán-cer de pulmón (1). La relación del tabaquismo con este cáncer es tan estrecha, que un estudio realizado por la Sociedad de Cirujanos Torácicos
de Estados Unidos concluye que el riesgo de muerte y
complicaciones pulmonares después de la resección
quirúr-gica aumenta si el paciente fuma en el periodo
perioperatorio y disminuye si este hábi-to cesa (14).
Estudios en países de Asia han evidenciado que las
presentaciones atípicas son más frecuentes en mujeres (4). Si bien la literatura mundial reporta mayoría de
casos de presentaciones atípicas en mujeres, en nuestro país es inusual esta forma de presen-tación.
Adicionalmente, la sobrevida de estos pacientes es corta
y, por lo general, se presentan con estadios muy avanzados de la enfermedad, en los cuales no es posible
ofrecer un tratamiento curativo.
Factores de riesgo para pronóstico se han propuesto: pérdida de peso, tipo histológi-co, estado actual del
paciente al momento del diagnóstico, sin que estos datos
sean totalmente conclusivos. Los casos en pacientes
jóvenes se presentan con el subtipo histológico de
carcinomas de pulmón, van desde 46% del
adenocarcinoma, seguidos con 14% para el de célula
pequeña, 12% células escamosas, 8% células grandes
indi-ferenciadas y otros 20% (6). Paris y colaboradores
publicaron en 2010 un estudio en el que no se encontró
asociación entre la aparición de adenocarcinoma con la
edad (5).
En el mundo se han reportado casos de presentaciones atípicas de cáncer pulmonar: en niños (7), mujeres en embarazo (8). Como se ha mencionado, el cáncer
de pulmón en jóvenes es una entidad poco frecuente,
sin embargo, los reportes documentan la alta tasa de
mortalidad cuando ocurre (9, 10). Según el estudio rea-
lizado en el año 2000, por el hospital de Harvard Medical
School, el doctor David Sugarbaker y el doc-tor Skarin y
colaboradores (6) en un estudio con 91 pacientes menores de 40 años; la tasa de supervivencia en años, según
el estadio, varía desde 9,75 para estadios I y II, 2,56 para
IIIA, 0,83 para IIIB, 0,70 estadios IV. En este mismo estudio se concluye que en los pacientes jóvenes que presentan esta entidad, no se encontró un tipo histológi-co
biológicamente más agresivo que en los adultos mayores, sin embargo, al momen-to de su diagnóstico la enfermedad esta claramente más avanzada, lo cual empeora
su pronóstico.
En este reporte de caso se describen dos pacientes
de género femenino de 30 y 36 años de edad, que fueron
llevadas a cirugía y se les diagnosticó adenocarcinoma
de pulmón, sin tener tabaquismo como factor de riesgo.
En el momento se encuentran en tratamiento con quimioterapia, posterior a su procedimiento quirúrgico.
CASO 1
Se trata de una paciente de 30 años de edad quien
consulta por cuadro clínico de 1 mes de evolución de
astenia, adinamia, disnea leve.
La paciente consultó en varias ocasiones a centros
hospitalarios por los síntomas refe-ridos. La radiografias
del torax (Figuras 1 y 2) muestran una masa que compromete el parenquima pulmonar, en el lóbulo inferior izquierdo. La tomografia axial computariza-da evidencia una
masa de consistencia sólida, con densidad de tejidos
blandos, que compromete la lingula y en su mayoría el
lóbulo inferior izquierdo, sin compromiso de pleura, no
derrame pleural, ganglios mediastinales. Se decidió programar para cirugía para resección de la masa:
lobectomía inferior total por toracotomía izquierda. No se
realizó biopsia por broncoscopia dado que no cambiaría
en nada la conducta. Durante el procedimiento se observó compromiso del lóbulo superior, por lo que se decide
realizar una neumonectomía, más vaciamiento ganglionar.
Se realiza toma de biopsias por congelación
intraoperatorias que reportan adenocarcinoma de pulmón,
mediana-mente diferenciado. Se finaliza el procedimiento sin complicaciones y se traslada a la paciente a UCI,
dejando el tubo de tórax sin succión. En el cuarto día
posoperatorio se decide dar de alta a la paciente y control por consulta externa. El reporte final de pato-logía
fue un adenocarcinoma de pulmón moderadamente diferenciado, de tipo muco-productor, primario de pulmón,
sin invasión vascular y linfática. Tejido pulmonar de otras
áreas con inflamación granulomatosa crónica necrotizante
y hialinización. Pleura visceral comprometida con tumor,
ganglios linfáticos con enfermedad granulomatosa.
27
Revista Colombiana de Neumología
Volumen 23 Número 1 - 2011
lóbulo medio en las que se encontró lesión. El reporte
de patología fue tumor maligno de origen desconocido.
Se le solicita PET CT y gamagrafía ósea. En las imágenes del PET CT se observa un área de hipercaptación a
nivel de la pleura apical y un claro aumento del derrame
pleural (Figura 5) por lo que se decide realizar una
toracentesis y un ultrasonido del tiroides.
Estudio histoquímico positivo para malignidad, se
interconsulta a cirugía de tórax para intervención quirúrgica. Es valorada y se programa para drenaje de derrame pleural, decorticación, pleurodesis y biopsia pulmonar
por toracoscopia. Durante el procedi-miento quirúrgico
se encontraron los siguientes hallazgos: compromiso
de la pleura en su totalidad, incluyendo compromiso del
paquete vasculonervioso, músculos de la pa-red del tórax, diafragma. El reporte definitivo de patología del
Figura 1. Proyección lateral. Se evidencia una masa de aspecto
sólido de aproximadamente 5 cm de diámetro, que compromete el
lobulo inferior izquier-do, segmento apicoposterior.
Figura 3. Tomografia axial computarizada, corte axial, donde se
evidencia una gran lesión que compromete el hemitorax derecho
y múltiples nódulos pulmonares que comprometen la totalidad del
pulmón.
Figura 2. Proyección posteroaterior.
CASO 2
Paciente de 36 años de edad, no fumadora, quien
consulta a su ortopedista por cua-dro clínico de 3 meses de evolución de dolor en hombro derecho y región
cervical. Se realizaron diferentes estudios imaginológicos
y terapia física. Dentro de los estudios, solicitaron una
tomografia axial computarizada y una resonancia magnética de colum-na, donde se observan lesiones que
comprometen el pulmón. Es valorada por neumo-logía
quienes solicitan nuevamente una tomografia axial del
tórax (Figuras 3 y 4), la cual confirmo la presencia de
derrame pleural, pero adicionalmente evidenció múltiples
nódulos pulmonares de menos de 5 mm. Se le realizó
una fibrobroncoscopia donde se tomaron 4 biopsias del
28
Figura 4. Tomografia computarizada corte longitudinal, donde se
evidencia neumotó-rax y múltiples lesiones nodulares a lo largo
de todo el parenquima pulmonar.
Garcia-Herreros y cols.
Cáncer pulmonar en adultos jóvenes no fumadores
citológico adenocarci-noma bien diferenciadoTTF1,
citorekatina 7 con reactividad; ausencia de reactividad
para citokeratina 20 y tiroglobulina.TAC de cuello: glándula tiroides con nódulo sólido, de ecogenicidad
heterogenea en el tercio medio de 15,4 x 8.3 x 5,6 con
pequeños fo-cos ecogénicos en el interior. Gamagrafía
ósea negativa para metastasis. Biopsias por toracoscopia
con reporte definitivo de adenocarcinoma moderadamente
diferenciado mucoproductor probablemente de origen
pulmonar. Hemorragia alveolar reciente y atelectasia,
antracosis.
Pleura parietal: adenocarcinoma moderadamente diferenciado, fibrosis pulmonar, hiperplasia mesotelial difusa reactiva. Estudio de mutaciones EGFR negativo.
Actualmente, la paciente se encuentra en tratamiento con quimioterapia.
Park, en uno de sus pacientes presentaba infección por
TBC, sin embargo, nuestra paciente no recibió de antemano tratamiento para ésta, debido a que no se conocía
el diagnóstico de la infección y no tenía factores de riesgo para la misma.
Así como en el resto del mundo, donde la incidencia
de presentaciones atípicas es mayor en mujeres, nuestros casos se presentan en mujeres donde no hay factor
de riesgo aparente o conocido y el estadio en el que se
diagnostica la enfermedad, ya es avanzado y de pronóstico reservado (9, 10). Si bien el cáncer de pulmón es un
capitu-lo en el cual se escribe casi a diario, hay áreas
de este que no se comprenden; por este motivo es necesario que nuevos casos se reporten y nuevos estudios se realicen para así poder conocer mejor esta
enfermedad, ya que es una de las mayores causan-tes
de muertes en el mundo.
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Figura 5. Tomografía por emisión de positrones. Zonas de
hipercaptacion ápices y compromiso pleural difuso.
DISCUSIÓN
Si bien la incidencia del cáncer de pulmón no es despreciable, según estudios realiza-dos por la Universidad
Nacional de Colombia; se estima que es más común en
hom-bres 70/100.000 habitantes, en el este de Europa,
frente a un 20/100.000 en países no industrializados
como Colombia y la incidencia en mujeres se estima
que es la mitad que en los hombres. En su mayoría se
presenta en pacientes mayores de 50 años de edad y
con factores de riesgo como el tabaquismo, que tienen
una relación directa-mente proporcional. En la literatura
mundial se han descrito casos donde el tabaquis-mo no
es el factor de riesgo desencadenante (2, 6, 7,8). Al
igual que en uno de nues-tros casos, el reporte dado por
8.
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Revista Colombiana de Neumología
Volumen 23 Número 1 - 2011
REPORTE DE CASO
Neumonía eosinofílica crónica en un paciente con artritis
reumatoide en tratamiento con sulfasalazina
Chronic eosinophilic pneumonia in a patient with rheumatoid arthritis
on treatment with sulfasalazine
Luis Fernando Guerrero González(1); Guillermo Garrido(2); Paulina Ojeda León(3)
RESUMEN
La neumonía eosinofílica crónica es una enfermedad poco conocida, caracterizada por un deterioro respiratorio
progresivo mayor de un mes de evolución, con presencia de infiltrados pulmonares y eosinofília. Se han reportado
varios casos de asociación con sulfasalazina en enfermedad inflamatoria intestinal. Describimos un caso de neumonía eosinofílica crónica en un paciente con antecedente de artritis reumatoide en tratamiento con sulfasalazina.
Palabras clave: neumonía eosinofílica crónica, sulfasalazina, artritis reumatoidea.
ABSTRACT
Chronic eosinophilic pneumonia is a scarcely known disease characterized by progressive respiratory deterioration
evolving over more than one month, with presence of lung infiltrates and eosinophilia. Several cases associated with
sulfasalazine used for inflammatory bowel disease have been reported. We describe a case of chronic eosinophilic
pneumonia in a patient with rheumatoid arthritis on treatment with sulfasalazine.
Key words: chronic eosinophilic pneumonia, sulfasalazine, rheumatoid arthritis
Rev Colomb Neumol 2011; 23(1): 30-33.
INTRODUCCIÓN
Las neumonías eosinofílicas son caracterizadas por
la presencia de tos, infiltrados pulmonares y eosinofília
pulmonar. Existen dos clases de neumonía eosinofílica,
aguda y crónica, diferenciadas porque la crónica tiene
un inicio más insidioso, fiebre leve y menos hipoxia, que
la forma aguda que generalmente se presenta durante
los primeros 15 días de inicio del cuadro clínico (1).
La neumonía eosinofílica crónica es una enfermedad
poco común, que se ha relacionado con varios factores,
dentro de los cuales se encuentra la artritis reumatoide
y el tratamiento con sulfasalazina en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria. Varios efectos adversos
(1)
(2)
(3)
han sido descritos como náuseas, dolor abdominal, cefalea, anorexia, rash, infertilidad y síndromes pulmonares
con el uso de esta medicación (16).
Describimos un caso de neumonía eosinofílica crónica en un paciente con artritis reumatoide y manejo con
sulfasalazina durante tres años, el cual fue diagnosticado con biopsia pulmonar.
REPORTE DE CASO
Paciente masculino de 71 años de raza blanca quien
labora en un depósito de residuos industriales. Consulta
por cuadro clínico de 2 meses consistente en tos con
expectoración blanca y disnea progresiva. Anteceden-
MD. Residente de 2do año de Medicina Interna, Universidad Libre. Cali, Colombia
MD. Neumólogo, Corporación Comfenalco - Universidad Libre. Docente, Universidad Libre. Cali, Colombia.
MD. Patóloga pulmonar, Hospital Santa Clara. Bogotá, Colombia.
Correspondencia: Doctor Luis Fernando Guerrero González, correo electrónico: luisguerrero81@yahoo.es
Recibido: marzo 15 de 2011. Aceptado: marzo 22 de 2011.
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Neumonía eosinofílica crónica en un paciente con artritis reumatoide en tratamiento con sulfasalazina
tes de hipertensión arterial controlada con losartan 75mg/
día, glaucoma, hernia discal y artritis reumatoide diagnosticada hace 3 años, por lo cual recibía manejo con
sulfasalazina, inicialmente 1,5mg/día con disminución
en el último año a 500 mg/día. Al examen físico se encuentra hemodinámicamente estable, sin signos de dificultad respiratoria y presencia de estertores basales.
Se realiza radiografía de tórax (Figura 1) y TAC de tórax
(Figuras 2 y 3) que muestran infiltrados en parches y
áreas de vidrio esmerilado periférico. factor reumatoideo
79 U/ml (positivo), ANAs negativo, velocidad de
eritrosedimentación de 57 mm/hr. Hemograma mostraba leucocitos: 18.590, neutrófilos: 51%, linfocitos: 12%,
eosinófilos: 26,7% (4,970/mm3), Hb: 13,2 gr/dl,
plaquetas: 452.000.
El paciente fue hospitalizado por persistencia y empeoramiento de los síntomas y durante su estancia hospitalaria se realizó biopsia pulmonar, la cual reportó
neumonía eosinofílica (Figuras 4 y 5).
Figura 1. Radiografía de tórax.
periféricos.
Figura 2. TAC de tórax.
Infiltrados intersticiales
Guerrero y Garrido
Con el diagnóstico histopatológico se inició manejo
con metilprednisolona 32 mg/día durante 2 semanas, con
disminución progresiva de la dosis previa cada dos semanas, hasta suspenderla a los dos meses. Luego de
terminar tratamiento con el corticoesteroide, se realiza
radiografía de tórax de control, la cual evidencia mejoría
de infiltrados. La espirometría un mes posterior fue normal. El paciente informa mejoría clínica luego del tratamiento con corticoesteroides.
DISCUSIÓN
La neumonía eosinofílica crónica es una enfermedad
de causa desconocida, más común en mujeres y que
usualmente se presenta después de la cuarta década
de vida, sin embargo, se han descrito algunos casos
entre los 15 y 80 años de edad (2, 3).
Aunque muchos pacientes son sanos antes del inicio de la enfermedad, se ha descrito que 50% a 62% de
los pacientes tienen asma o atopía (4, 14). Algunos casos se han producido en asociación con diferentes entidades, como la artritis reumatoide (1, 5, 6), radioterapia
para el cáncer de mama (7), y larva migrans visceral (8).
Menos del 10% de los casos son fumadores activos (2,
3, 9).
La neumonía eosinofílica crónica puede ser causada
por diferentes medicamentos. Los medicamentos más
frecuentes asociados son los antibióticos incluyendo a
la minociclina, la nitrofurantoina y la sulfasalazina (15,16).
La prescripción de sulfasalazina se ha incrementado en
los últimos años y se han reportado varios casos asociados con la toxicidad pulmonar, por lo cual debe considerarse en el diagnóstico diferencial de enfermedad
pulmonar intersticial. La mayoría de los pacientes con
sospecha de neumonía eosinofílica crónica inducida por
sulfasalazina mejoran con la suspensión del medicamento
y el uso de corticoesteroides (15).
Figura 3. TAC de tórax.
31
Revista Colombiana de Neumología
Dentro de la presentación clínica, la tos es el síntoma más común (presentado en más de 93% de los casos), fiebre (77%-87%), disnea (57%-92%), pérdida de
peso (57%-75%), diaforesis nocturna (23%) (2).
Las anormalidades de laboratorio más comunes son
la eosinofília, puede encontrarse elevación de las
plaquetas, reactantes de fase aguda (VES) elevados,
factor reumatoideo y circulación de complejos inmunes.
En las pruebas de función pulmonar pueden encontrarse disminución de la difusión de monóxido de carbono,
patrón obstructivo o restrictivo en las espirometrías (13).
La fibrobroncoscopia y la biopsia pulmonar no son siempre requeridas. Si la fibrobroncoscopia es realizada, el
lavado bronquioalveolar (LBA) evidenciará un conteo elevado de eosinófilos (10). Los hallazgos más frecuentes
Volumen 23 Número 1 - 2011
en la radiografía de tórax son infiltrados bilaterales de
predominio periférico, sin embargo, se han reportado hallazgos atípicos radiográficos como consolidaciones,
cavitaciones, derrame pleural, infiltrados nodulares y
atelectasias (10).
El diagnóstico es usualmente basado en la asociación de (11):
1. Síntomas respiratorios usualmente mayores a 2 semanas de duración.
2. Eosinofilia sanguínea y/o alveolar (eosinofília alveolar
> 40% en el LBA, eosinofília sanguínea >1000/mm3)
3. Infiltrados pulmonares con predominio periférico en
la radiografía de tórax.
4. Exclusión de alguna causa conocida de enfermedad
pulmonar eosinofílica.
El pilar del tratamiento son los corticoesteroides,
generalmente puede iniciarse una dosis de 60 mg/día
de prednisolona, aunque algunos estudios reportan dosis de 0,3 a 3 mg/kg/día (9).Los corticoides inhalados
no son efectivos como monoterapia (12). La respuesta
terapéutica es usualmente reflejada dentro de las primeras dos semanas y debe continuarse por un largo periodo. Las recaídas son comunes cuando el tratamiento
con los corticoesteroides es suspendido o disminuido
(3,9). La mortalidad es poco común pero se ha reportado.
Figura 4 .Ocupación de la luz de los alveolos por histiocitos y
eosinófilos. HE 10X.
En el caso descrito, el paciente presentaba una enfermedad crónica que se ha asociado a la aparición de
neumonía eosinofílica crónica, sin embargo, estuvo en
tratamiento con sulfasalazina que igualmente desencadena toxicidad pulmonar y que podría desencadenar la
enfermedad. Por tal razón, se concluye en este caso,
que probablemente las dos entidades descritas, artritis
reumatoide y sulfasalazina, estén asociadas con el inicio de neumonía eosinofílica crónica.
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