ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

ANEXO I
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
INOmax 400 ppm mol/mol, gas para inhalación.
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Óxido nítrico (NO) 400 ppm mol/mol.
Un cilindro de 10 litros llenado a 155 bares absolutos lleva 1535 litros de gas bajo presión de
1 bar a 15 oC.
Lista de excipientes en 6.1
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Gas de inhalación
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
INOmax, junto con ventilación asistida y otros agentes adecuados, está indicado para el tratamiento de
neonatos ≥ 34 semanas de gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica asociada a evidencia
clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar, para mejorar la oxigenación y reducir la
necesidad de oxigenación por medio de una membrana extracorpórea.
4.2
Posología y forma de administración
La administración del óxido nítrico se realizará bajo prescripción de un facultativo con
experiencia en neonatología intensiva. La prescripción se limitará a aquellas unidades de
neonatos que tengan la formación adecuada en el uso del sistema de administración del óxido
nítrico. INOmax se administrará siguiendo estrictamente las normas prescritas por el
neonatólogo.
INOmax se utilizará en neonatos ventilados cuya duración de la ventilación asistida se prevea
>24 horas. INOmax se usará una vez se hayan optimizado el volumen corriente y las
presiones respiratorias, así como la funcionalidad pulmonar (surfactante, ventilación de alta
frecuencia y presión positiva teleespiratoria).
1.1.1.
Posología
INOmax sólo se usará una vez optimizado el soporte respiratorio, incluido el uso de
surfactante. La dosis máxima recomendada de INOmax es 20 ppm y esta dosis no debe
excederse. En los ensayos clínicos fundamentales, la dosis inicial fue de 20 ppm. En cuanto
sea posible, y en las primeras 4-24 horas de terapia, la dosis debe ir reduciéndose a 5 ppm
siempre que la oxigenación arterial sea adecuada a esta dosis más baja. La terapia con óxido
nítrico inhalado debe mantenerse en 5 ppm hasta que se observe mejoría en la oxigenación del
neonato de modo que FiO2 sea < 0,60 (en aire inspirado).
El tratamiento se puede mantener hasta 96 horas o hasta que se haya resuelto la desaturación
de oxígeno y el neonato esté listo para la retirada gradual del tratamiento con INOmax. La
duración del tratamiento es variable, habitualmente inferior a 4 días. En caso de que el
neonato no responda al óxido nítrico inhalado, consultar la sección 4.4.
Retirada gradual
Se intentará retirar el tratamiento con INOmax una vez disminuya sustancialmente la
ventilación asistida o después de 96 horas de tratamiento. Cuando se tome la decisión de
interrumpir la terapia de óxido nítrico inhalado, la dosis deberá reducirse a 1 ppm de 30
minutos a una hora. Si no hay cambios en la oxigenación durante la administración de
INOmax a 1 ppm, la FiO2 debe aumentarse un 10%, debe interrumpirse la administración de
INOmax y debe monitorizarse de cerca al neonato por si presentara signos de hipoxemia. Si la
oxigenación cae más del 20%, debe reanudarse la terapia con INOmax con 5 ppm y se volverá
a estudiar su interrupción al cabo de 12 a 24 horas. Cuando no se le pueda retirar el
tratamiento con INOmax a los 4 días, el neonato será objeto de un estudio diagnóstico
intensivo en busca de otras enfermedades.
1.1.2.
Forma de administración
El óxido nítrico se administra al paciente mediante ventilación asistida después de su dilución
con una mezcla de óxigeno/aire, utilizando un equipo de administración del óxido nítrico
aprobado (con el símbolo de la CE).
El sistema de administración debe proporcionar una concentración constante de INOmax inhalado,
independientemente del equipo de ventilación utilizado. Con un ventilador de flujo continuo para
neonatos, normalmente esto se puede lograr infundiendo un flujo bajo de INOmax en la rama de
inspiración del circuito del ventilador. La ventilación con flujo intermitente del neonato puede
provocar picos en la concentración de óxido nítrico. Para evitarlo, el sistema de administración de
óxido nítrico en el sistema de ventilación de flujo intermitente deberá será el adecuado.
La concentración de INOmax inspirado debe medirse continuamente en la rama de
inspiración del circuito cerca del paciente. La concentración de dióxido de nitrógeno (NO2) y
de FiO2 también deben medirse en el mismo lugar utilizando un equipo de monitorización
calibrado y aprobado (con el símbolo CE). Para la seguridad del paciente, deben configurarse
alarmas adecuadas para INOmax (± 2 ppm de la dosis prescrita), NO2 (1 ppm) y FiO2 (±
0,05). La presión del cilindro de INOmax debe visualizarse para permitir la sustitución
oportuna del cilindro sin pérdida inadvertida de terapia y debe disponerse de cilindros de
respaldo para un recambio en el momento apropiado. La terapia con INOmax debe estar
disponible para ventilación manual como succión, transporte del paciente y reanimación.
En caso de fallo del sistema o de corte del suministro eléctrico, deberá disponerse de un
suministro eléctrico por batería de emergencia y de un sistema de reserva para administración
del óxido nítrico. El suministro eléctrico del equipo de monitorización debe ser independiente
de la función del dispositivo de administración.
El límite superior de exposición (exposición media) al óxido nítrico del personal determinado
por la legislación laboral es de 25 ppm durante 8 horas (30 mg/m3) en la mayoría de los países
y el límite correspondiente para NO2 es de 2-3 ppm (4-6 mg/m3).
Formación para la administración del producto
Los elementos clave que deben ser cubiertos en la formación del personal hospitalario son los
siguientes.
Forma correcta de establecer la configuración y conexiones
-
Las conexiones con el cilindro y el equipo de ventilación asistida del paciente
Funcionamiento
-
Verificar la lista de comprobación antes del uso (una serie de pasos a emprender
inmediatamente antes de comenzar el tratamiento en cada paciente para garantizar que
el sistema funciona correctamente y que se ha purgado el NO2)
-
Configuración del dispositivo para administrar la concentración correcta de óxido
nítrico
-
Configuración de los límites alto y bajo de la alarma en los monitores de NO, NO2 y
O2
-
Uso del sistema de administración de reserva manual
-
Procedimientos correctos de cambio del cilindro y purgado del sistema
-
Alarmas de averías
-
Calibración del monitor de NO, NO2 y O2
-
Procedimientos mensuales de comprobación del sistema
1.1.2.1. Vigilancia de la formación de metahemoglobina
Los neonatos presentan unos niveles disminuidos de actividad de la reductasa de la MetHb
comparados con los adultos. El nivel de metahemoglobina debe medirse en el período de una
hora desde el inicio de la terapia con INOmax utilizando un analizador que distinga
correctamente la hemoglobina fetal de la metahemoglobina. Si es > 2,5%, la dosis de INOmax
debe disminuirse y se estudiará la administración de agentes reductores como el azul de
metileno. Aunque es poco frecuente que el nivel de metahemoglobina aumente
considerablemente si el primer nivel es bajo, es prudente repetir las mediciones de
metahemoglobina cada uno o dos días.
1.1.2.2. Vigilancia de la formación de dióxido de nitrógeno
Immediatamente antes de su inicio en cada paciente, se deben aplicar los procedimientos
apropiados para purgar el sistema de NO2. La concentración de NO2 debe mantenerse lo más
baja posible y siempre < 0,5 ppm. Si el NO2 es > 0,5 ppm, debe revisarse el sistema de
administración por si su funcionamiento fuera defectuoso, debe calibrarse de nuevo el
analizador de NO2 y, si es posible, deben reducirse el INOmax y/o la FiO2. Si se produce un
cambio inesperado de la concentración de INOmax, debe revisarse el sistema de
administración por si su funcionamiento fuera defectuoso y calibrarse de nuevo el analizador.
4.3
Contraindicaciones
Neonatos con dependencia conocida a la derivación sanguínea derecha-izquierda o derivación
significativa izquierda-derecha.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Si se estima que la respuesta clínica no es adecuada tras 4-6 horas de administración de
INOmax, se estudiarán las siguientes posibilidades. En caso de pacientes que vayan a
remitirse a otro hospital, se garantizará el aporte del óxido nítrico durante el transporte para
evitar el empeoramiento de su estado al interrumpir bruscamente el tratamiento de INOmax.
En caso de continuar el deterioro o en ausencia de mejoría, definida la situación según los
criterios locales, se pensará en emplear un sistema de rescate como un ECMO, si es posible.
En los ensayos clínicos no se ha demostrado la eficacia del uso de NO inhalado en pacientes
con hernia diafragmática congénita.
Interrupción del tratamiento: la administración de INOmax no se interrumpirá bruscamente,
ya que puede provocar el aumento de la presión arterial pulmonar (PAP) y/o el
empeoramiento de la oxigenación sanguínea (PaO2). Ambas situaciones pueden presentarse
también en neonatos sin respuesta evidente al tratamiento con INOmax. La retirada gradual
del óxido nítrico inhalado se realizará con precaución. Se recomienda continuar el aporte de
óxido nítrico inhalado durante el transporte en aquellos pacientes que además de requerir la
administración del óxido nítrico inhalado deban recibir otro tipo de atención médica que
requiera su traslado a otras instalaciones. El médico deberá tener acceso a la cabacera del
paciente a un sistema de administración de óxido nítrico de reserva.
Gran parte del óxido nítrico para inhalación se absorbe sistémicamente. Las sustancias finales
del óxido nítrico que llegan a la circulación sistémica son sobre todo la metahemoglobina y el
nitrato. Deben vigilarse las concentraciones de metahemoglobina en sangre (ver la sección
4.2).
El NO2 forma rápidamente mezclas gaseosas que contienen óxido nítrico y O2; de esta forma,
el óxido nítrico puede provocar inflamación de las vías aéreas y dañarlas. La dosis de óxido
nítrico debe reducirse si la concentración de NO2 supera los 0,5 ppm.
El tratamiento de óxido nítrico inhalado puede agravar la insuficiencia cardiaca en una
situación de derivación sanguínea izquierda-derecha. Esto se debe a la vasodilatación
pulmonar no deseada causada por el óxido nítrico inhalado, que provoca un mayor aumento
de la hiperperfusión pulmonar ya existente. Se recomienda, por tanto, que antes de
administrar óxido nítrico se realice un cateterismo de la arteria pulmonar o un examen
ecocardiográfico de la hemodinámica central.
Los modelos animales han demostrado que el NO puede interactuar con la hemostasis,
provocando un aumento del tiempo de hemorragia. Los datos en humanos adultos son
contradictorios, y no ha habido aumento de complicaciones hemorrágicas en ensayos
controlados aleatorios en neonatos nacidos al final o en las últimas semanas de gestación con
insuficiencia respiratoria hipóxica. INOmax no ha demostrado ser beneficioso en neonatos
prematuros (< 34 semanas).
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han llevado a cabo estudios formales de interacción con otros fármacos y, partiendo de los datos
disponibles, no se puede descartar una interacción clínicamente significativa con otros medicamentos
utilizados en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria hipóxica. Los compuestos donantes de
óxido nítrico, incluidos el nitroprusiato sódico y la nitroglicerina pueden tener un efecto aditivo con
INOmax respecto al riesgo de desarrollar metahemoglobinemia. INOmax se ha administrado con
tolazolina, dopamina, dobutamina, esteroides, surfactantes y ventilación de alta frecuencia. Los
estudios experimentales sugieren que el óxido nítrico, y también el dióxido de nitrógeno, pueden
reaccionar químicamente con el surfactante y sus proteínas.
Existe un riesgo mayor de formación de metahemoglobina si se administran los fármacos que
aumentan las concentraciones de metahemoglobina junto con el óxido nítrico (p. ej. nitratos
alquilos y sulfonamidas). En consecuencia, las sustancias que provocan niveles más altos de
metahemoglobina deberán utilizarse con precaución durante la terapia con óxido nítrico
inhalado.
En presencia de oxígeno, el óxido nítrico se oxida rápidamente formando derivados que son
tóxicos para el epitelio bronquial y la membrana alveolocapilar. El dióxido de nitrógeno
(NO2) es el principal compuesto que se forma y, durante el tratamiento con óxido nítrico, la
concentración de NO2 debe ser
< 0,5 ppm en el intervalo de dosis de < 20 ppm de óxido nítrico. Si, en cualquier momento, la
concentración de NO2 supera la 1 ppm, deberá reducirse inmediatamente la dosis de óxido
nítrico. Ver la información de monitorización del NO2 en la sección 4.2.
4.6
Embarazo y lactancia
No se ha determinado la seguridad durante el embarazo y la lactancia en humanos. INOmax
no está destinado a adultos. Se evitará la exposición pasiva al óxido nítrico durante el
embarazo y la lactancia en humanos.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No procede.
4.8
Reacciones adversas
Se ha observado la formación de metahemoglobinemia > 5% a pesar de la administración en
concentraciones apropiadas. Los neonatos presentan una actividad disminuida de la reductasa
de la MetHb y por tanto podrían correr mayor riesgo de desarrollar metahemoglobinemia.
Tras la interrupción repentina de la terapia con óxido nítrico inhalado se han descrito
reacciones de rebote rápidas como la vasoconstricción pulmonar intensificada y la hipoxemia,
que precipitan el colapso cardiopulmonar. El paciente deberá ser tratado aumentando la FiO2
y/o reanudar la terapia con óxido nítrico inhalado. Cuando sea posible, debe continuarse la
administración de óxido nítrico inhalado hasta que se haya resuelto la enfermedad subyacente.
El NO2 forma rápidamente mezclas gaseosas que contienen óxido nítrico y O2, y de esta forma el NO2
puede provocar inflamación de las vías aéreas y dañarlas. También se dispone de datos en animales
que apuntan a un aumento de la susceptibilidad a infección respiratoria con la exposición a niveles
bajos de NO2.
De todos los estudios controlados, se dispone de un seguimiento de al menos 6 meses de 278
pacientes que recibieron INOmax y 212 pacientes que recibieron placebo. Entre estos
pacientes, no hay evidencia de reacciones adversas de tratamiento con la necesidad de
rehospitalización, servicios médicos especiales, afección pulmonar o secuelas neurológicas.
En un estudio clínico (NINOS), los grupos de tratamiento resultaron similares respecto a la
incidencia y gravedad de hemorragia intracraneal, hemorragia de Grado IV, leucomalacia
periventricular, infarto cerebral, ataques que requieren terapia anticonvulsionante, hemorragia
pulmonar o hemorragia gastrointestinal.
La siguiente tabla muestra los sucesos adversos que aparecieron como mínimo en el 5% de los
pacientes tratados con INOmax en el estudio CINRGI, y que fueron más frecuentes con
INOmax que con placebo. Estos sucesos pueden no estar relacionados con el uso de INOmax.
Suceso adverso
Placebo (n= 89)
NO inhalado (n= 97)
Hipotensión
9 (10%)
13 (13%)
Bacteriemia o infección local
5 (6%)
13 (13%)
Hipoxemia de rebote al retirar el tratamiento
9 (10%)
12 (12%)
Atelectasia
8 (9%)
9 (9%)
Hematuria
5 (6%)
8 (8%)
Hiperglucemia
6 (7%)
8 (8%)
Estridor
3 (3%)
5 (5%)
Celulitis
0 (0%)
5 (5%)
4.9
Sobredosis
La sobredosis con INOmax se manifiesta mediante elevaciones de metahemoglobina y NO2.
El NO2 elevado puede causar una lesión pulmonar aguda. Las elevaciones de
metahemoglobinemia reducen la capacidad de transportar oxígeno de la circulación. En
estudios clínicos, los niveles de NO2 > 3 ppm o los niveles de metahemoglobina > 7% se
trataron reduciendo la dosis de INOmax o bien interrumpiendo su administración.
La metahemoglobinemia que no desaparezca tras la reducción o interrupción de la terapia
puede tratarse con vitamina C intravenosa, azul de metileno intravenoso o transfusión de
sangre, en función de la situación clínica.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del aparato respiratorio: Código ATC: (R07 AX)
El óxido nítrico es una sustancia producida por muchas células del cuerpo. Relaja el músculo liso
vascular al unirse a la mitad hem de la ciclasa guanilato citosólica, activando la ciclasa guanilato y
aumentando los niveles intracelulares de 3’,5’-monofosfato de guanosina cíclica, que causa después la
vasodilatación. Al inhalarse, el óxido nítrico produce vasodilatación pulmonar.
INOmax parece incrementar la presión parcial del oxígeno arterial (PaO2) al dilatar los vasos
pulmonares en las áreas mejor ventiladas del pulmón, redistribuyendo el flujo sanguíneo
pulmonar lejos de las regiones pulmonares con índices bajos de ventilación/perfusión (V/Q) y
hacia regiones con índices normales.
La hipertensión pulmonar persistente en recién nacidos (PPHN) se presenta como un defecto
primario de desarrollo o como una condición secundaria a otras enfermedades, como el
síndrome de aspiración meconial (MAS), neumonía, sepsis, enfermedad de la membrana
hialina, hernia diafragmática congénita (CDH) e hipoplasia pulmonar. En estos estados, la
resistencia vascular pulmonar (PVR) es alta, lo que provoca hipoxemia secundaria a la
derivación sanguínea derecha-izquierda a través del conducto arterioso abierto y del foramen
oval. En neonatos con PPHN, INOmax mejora la oxigenación (como indican los aumentos
importantes de PaO2).
La eficacia de INOmax se ha investigado en neonatos a término o en las últimas semanas de
gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica de distinta etiología.
En el ensayo NINOS, 235 neonatos con insuficiencia respiratoria hipóxica fueron distribuidos
aleatoriamente para recibir O2 al 100% con (n= 114) y sin (n= 121) óxido nítrico, con una
concentración inicial de 20 ppm en la mayoría de los casos y reduciendo la dosis en cuanto
fuera posible, con una duración media de exposición de 40 horas. El objetivo de este ensayo
doble ciego aleatorizado y controlado con placebo era determinar si la administración de
óxido nítrico inhalado reducía la ocurrencia de muerte o el inicio de la oxigenación mediante
membrana extracorpórea (ECMO). En los neonatos que no respondieron plenamente a 20
ppm se evaluó la respuesta a 80 ppm de óxido nítrico o gas de control. La incidencia
combinada de muerte o inicio de la ECMO (objetivo primario definido prospectivamente)
demostró una ventaja significativa en el grupo tratado con óxido nítrico (46% frente al 64%,
p= 0,006). Además, los datos sugieren que utilizar una dosis mayor de óxido nítrico no
supone ningún beneficio añadido. Los acontecimientos adversos observados se presentaron
con una tasa de incidencia similar en ambos grupos. Las exploraciones de seguimiento
mental, motor, auditivo y neurológico realizadas a los 18-24 meses de edad dieron resultados
similares en ambos grupos.
En el ensayo CINRGI, 186 neonatos a término y pretérmino con insuficiencia respiratoria
hipóxica aguda fueron distribuidos aleatoriamente para recibir INOmax (n= 97) o nitrógeno
gaseoso (placebo; n= 89) con una dosis inicial de 20 ppm y reducción posterior a 5 ppm en 424 horas, con una duración media de exposición de 44 horas. El objetivo primario definido
prospectivamente fue la utilización de una ECMO, que fue significativamente menor en el
grupo tratado con INOmax comparado con el grupo control (31% comparado con 57%,
p<0,001). Además, en el grupo tratado con INOmax mejoró significativamente la oxigenación
evaluada por la PaO2, OI, y el gradiente alveolo-arterial (p<0,001 en todos los casos). De los
97 pacientes tratados con INOmax, 2 (2%) fueron retirados del estudio por presentar unos
niveles de metahemoglobina >4%. La frecuencia y número de sucesos adversos fue similar en
los dos grupos estudiados.
El óxido nítrico reacciona químicamente con el oxígeno para formar dióxido de nitrógeno.
El óxido nítrico tiene un electrón no emparejado, por lo que la molécula es reactiva. En el
tejido biológico, el óxido nítrico puede formar peroxinitrito con superóxido (O2-), una
sustancia inestable que puede dañar el tejido mediante más reacciones redox. Además, el
óxido nítrico tiene afinidad con las metalproteínas y también puede reaccionar con grupos SH en compuestos nitrosilo de formación de proteínas. Se desconoce la importancia clínica de
la reactividad química del óxido nítrico en el tejido. Los estudios demuestran que sus efectos
farmacodinámicos aparecen en el pulmón a concentraciones tan bajas como de 1 ppm dentro
de la vía aérea.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética del óxido nítrico se ha estudiado en adultos. El óxido nítrico se absorbe
sistémicamente tras la inhalación. La mayor parte atraviesa el lecho capilar pulmonar donde se
combina con la hemoglobina, que está saturada con un 60% - 100% de oxígeno. A este nivel de
saturación de oxígeno, el óxido nítrico se combina predominantemente con oxihemoglobina para
producir metahemoglobina y nitrato. Con una saturación de oxígeno baja, el óxido nítrico puede
combinarse con desoxihemoglobina para formar transitoriamente nitrosilhemoglobina, que se
convierte en óxidos de nitrógeno y metahemoglobina al exponerse al oxígeno. Dentro del sistema
pulmonar, el óxido nítrico puede combinarse con oxígeno y agua para producir dióxido de nitrógeno y
nitrito, respectivamente, que interactúan con la oxihemoglobina para producir metahemoglobina y
nitrato. Así, los productos finales del óxido nítrico que llegan a la circulación sistémica son
predominantemente la metahemoglobina y el nitrato.
La disposición de la metahemoglobina se ha investigado como función del tiempo y de la
concentración de exposición de óxido nítrico en neonatos con insuficiencia respiratoria. Las
concentraciones de metahemoglobina aumentan durante las primeras 8 horas de exposición al
óxido nítrico. Los niveles medios de metahemoglobina permanecieron por debajo de 1% en el
grupo de placebo y en los grupos de INOmax 5 ppm y 20 ppm, pero alcanzaron
aproximadamente un 5% en el grupo INOmax 80 ppm. Sólo se alcanzaron niveles de
metahemoglobina > 7% en los pacientes que recibieron 80 ppm, que comprendían el 35% del
grupo. El tiempo medio hasta alcanzar el punto máximo de metahemoglobina fue 10 ± 9
(desviación estándar) horas (media, 8 horas) en estos 13 pacientes; pero un paciente no superó
el 7% hasta transcurridas 40 horas.
Se ha identificado el nitrato como el metabolito predominante de óxido nítrico excretado en la
orina, representando > 70% de la dosis de óxido nítrico inhalada. El riñón elimina el nitrato
del plasma a velocidades que se acercan a la velocidad de filtración glomerular.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Los estudios de dosis única en roedores indican que la dosis letal es de alrededor de 300 ppm
de óxido nítrico o superior.
Los estudios de dosis repetidas muestran que los roedores pueden sobrevivir a exposiciones
de óxido nítrico hasta que se alcanzan niveles sostenidos de óxido nítrico cercanos a 250 ppm.
Las muertes son secundarias a la anoxia derivada de niveles elevados de metahemoglobina.
Se registraron niveles de metahemoglobina superiores al 30% en animales que murieron
debido a la exposición a NO. La recuperación en caso de metahemoglobinemia es rápida; en
menos de 24 horas se registra una recuperación total. A niveles de 80 ppm no hubo ningún
efecto “observable” debido a la exposición a NO.
De los estudios realizados en perros se puede deducir que la concentración letal oscila en
torno a 640 ppm de NO durante 4 horas, mientras que las exposiciones de 320 ppm de NO no
son letales.
En un estudio pequeño estudio realizado en conejos y humanos, se ha encontrado que el óxido
nítrico inhalado duplica aproximadamente el tiempo de hemorragia.
No se han llevado a cabo estudios de toxicidad en la reproducción y carcinogénesis.
Mutagenicidad. Varias investigaciones de genotoxicidad con óxido nítrico demuestran un
potencial genotóxico positivo en algunos sistemas de prueba. Tal como se describe en la
sección 5.1, parte de su toxicidad está mediada por el peroxinitrito. Debido a la presencia
inevitable de NO2 en concentraciones elevadas de óxido nítrico no está claro si estos efectos
están causados por el óxido nítrico o el NO2, dado que el NO2 es un agente genotóxico
conocido.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Nitrógeno
6.2
Incompatibilidades
Todo el equipo, incluidos tubos, conexiones y circuitos, utilizado en la administración de
óxido nítrico debe estar fabricado de materiales compatibles con el gas. Desde el punto de
vista de la corrosión, el sistema de suministro puede dividirse en dos zonas: 1) de la válvula
del cilindro al humidificador (gas seco) y 2) del humidificador a la salida (gas húmedo que
puede contener NO2). Las pruebas muestran que las mezclas de NO seco pueden utilizarse
con la mayoría de los materiales. No obstante, la presencia de dióxido de nitrógeno y
humedad crea una atmósfera agresiva. De los materiales de construcción metálicos, sólo se
puede recomendar el acero inoxidable. Los polímeros sometidos a prueba que pueden
utilizarse en sistemas de administración de óxido nítrico son entre otros el polietileno (PE) y
el polipropileno (PP). El caucho butílico, la poliamida y el poliuretano no deben utilizarse. El
politrifluorocloroetileno,
el
copolímero
hexafluoropropeno-vinilideno
y
el
politetrafluoretileno se han utilizado mucho con óxido nítrico puro y otros gases corrosivos.
Se consideraron tan inertes que no se precisó realizar pruebas.
6.3
Periodo de validez
2 años
6.4
Precauciones especiales de conservación
Deben seguirse todas las normas relativas a la manipulación de recipientes a presión.
Guardar los cilindros en salas interiores bien ventiladas o cobertizos exteriores ventilados y
protegidos de la lluvia y la luz solar directa.
Proteger los cilindros de golpes, caídas, oxidación y materiales inflamables, fuentes de calor o
ignición y humedad.
Está prohibida la instalación de un sistema de conductos de óxido nítrico con una estación de
distribución de cilindros, una red fija y unidades de terminal.
Conservación en el departamento de farmacia
Los cilindros deben conservarse en un lugar aireado, limpio y cerrado bajo llave,
exclusivamente para la conservación de gas medicinal. Dentro de dicho lugar debe haber una
instalación separada especial para la conservación de cilindros de óxido nítrico.
Conservación en el departamento médico
El cilindro debe ponerse en un lugar equipado con material apropiado a fin de que se
mantenga vertical.
Transporte de cilindros
Los cilindros deben transportarse con el material apropiado a fin de protegerlos del riesgo de
golpes o caídas.
Durante el traslado de pacientes tratados con INOmax entre hospitales distintos o dentro del
mismo hospital, los cilindros deben apartarse y sujetarse bien para mantenerlos verticales y
evitar el riesgo de caída o la modificación inoportuna de administración de fármaco. Debe
prestarse especial atención a la fijación del regulador de presión para evitar el riesgo de
averías accidentales.
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
Cilindro de aluminio de 10 litros (identificación con lomo color aguamarina y cuerpo blanco)
llenado a una presión de 155 bares, con válvula de presión positiva (residual) de acero
inoxidable con una conexión específica para salida.
6.6
Instrucciones de uso y manipulación y eliminación
1.1.2.3. Instrucciones de uso/manipulación de INOmax
Para evitar todo tipo de incidentes, deben respetarse absolutamente las siguientes
instrucciones.
-
antes de usar, debe comprobarse la buena condición del material
-
los cilindros deben apartarse y sujetarse bien para evitar una caída inoportuna
-
la válvula no debe abrirse de forma violenta
-
si la válvula del cilindro no está protegida por un tapón o una cubierta, no utilice el
cilindro
-
debe utilizarse una conexión específica, con una rosca de 30 mm diseñada para el uso
médico, conforme a la norma ISO 5145 y un regulador de presión que admita una presión
equivalente al menos a 1,5 de la presión de funcionamiento máxima (155 bares) del
cilindro
-
el regulador de presión debe purgarse con la mezcla de nitrógeno/óxido nítrico antes de
cada nuevo uso para imposibilitar la inhalación de NO2
-
si la válvula esdefectuosa, no debe intentar repararse
-
el regulador de presión no debe apretarse con alicates, ya que podría aplastarse la junta
1.1.2.4. Instrucciones para la eliminación del cilindro
Cuando el cilindro esté vacío, no lo tire. El proveedor recogerá los cilindros vacíos.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
AGA AB
SE-181 81 Lidingö
Suecia
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA
AUTORIZACIÓN
PRIMERA
AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
DE
LA
ANEXO II
A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
A
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE
LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes
AGA MEDICALE - Zone Industrielle Limay Porcheville, 3 Avenue Ozanne, 78440
Gargenville (Yvelines), Francia.
Autorización de fabricación expedida el 13 de mayo de 1998 por Agence du Médicament,
Francia.
B
•
CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
CONDICIONES O RESTRICCIONES
IMPUESTAS
AL
TITULAR
DE
COMERCIALIZACIÓN
DE DISPENSACIÓN Y
LA
AUTORIZACIÓN
USO
DE
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Resumen de las
Características del Producto, 4.2).
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
A. ETIQUETADO
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU
DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
INOmax 400 ppm mol/mol, gas para inhalación.
Óxido nítrico.
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
INOmax contiene 400 ppm de óxido nítrico.
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
También contiene nitrógeno.
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Para un cilindro de 10 litros llenado a 155 bares absolutos, un cilindro aporta 1535 litros de
gas a una presión de 1 bar a 15 oC.
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía endotraqueopulmonar.
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE
MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7.
OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
Asegúrese de que el padre/tutor ha leído y entendido el prospecto antes de la administración al
bebé.
8.
FECHA DE CADUCIDAD
Fecha de caducidad: {mes/año}
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Deben seguirse todas las normas relativas a la manipulación de recipientes a presión.
Conservar los cilindros en salas bien ventiladas.
Proteger los cilindros de golpes, caídas, oxidación y materiales inflamables, fuentes de calor o
ignición y humedad.
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO
UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO
DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)
Cuando el cilindro esté vacío, no lo tire. Todos los cilindros vacíos se devolverán al proveedor
para su desecho.
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
AGA AB
SE-181 81 Lidingö
Suecia
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Número de lote: XXXXXX
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15.
No
INSTRUCCIONES DE USO
aplicable.
B. PROSPECTO
PROSPECTO
1.2.
1.2.1.
INOmax 400 ppm mol/mol, gas para inhalación
Lea todo el prospecto detenidamente
− Si tiene alguna duda, consulte a su pediatra.
En este prospecto:
1. Qué es INOmax y para qué se utiliza
2. Antes de que su bebé inicie el tratamiento con INOmax
3. Cómo tratar a su bebé con INOmax
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de INOmax
INOmax 400 ppm mol/mol, gas para inhalación
Óxido nítrico
INOmax es una mezcla gaseosa. El principio activo de INOmax es el óxido nítrico. El otro
ingredientees el nitrógeno.
El titular de la autorización de comercialización de INOmax es:
AGA Aktiebolaget Healthcare
181 81 Lidingö
Suecia
Fabricante:
AGA MEDICAL
Zone Industrielle Limay Porcheville
3 Avenue Ozanne
78440 Gargenville (Yvelines)
Francia
1.
QUÉ ES INOmax Y PARA QUÉ SE UTILIZA
INOmax se presenta en cilindros de aluminio de 10 litros. INOmax es una mezcla gaseosa que
contiene un 0,04% de óxido nítrico y se administra a los pulmones mediante un sistema
ventilador. El óxido nítrico favorece la circulación pulmonar cuando se inhala, mejorando el
flujo sanguíneo pulmonar del bebé para aumentar la cantidad de oxígeno que llega a la sangre.
INOmax está indicado en la insuficiencia respiratoria asociada con aumento de la presión
sanguínea pulmonar.
2.
ANTES DE QUE SU BEBÉ INICIE EL TRATAMIENTO CON INOmax
No use INOmax:
INOmax no está indicado en bebés que presentan alteraciones de la circulación cardiaca.
Uso de otros medicamentos:
Algunos medicamentos pueden afectar la capacidad de la sangre de transportar oxígeno.
INOmax puede administrarse con algunos medicamentos denominados “donantes de NO”
sólo si se tiene cuidado de garantizar que la sangre puede transportar suficiente oxígeno.
3.
CÓMO ADMINISTRAR INOmax
El médico determinará la dosis correcta de INOmax que su bebé debe recibir y le administrará
INOmax en los pulmones mediante un sistema diseñado para la administración de óxido nítrico. Este
sistema de administración garantizará que se administra la cantidad correcta de óxido nítrico. Se
controlará constantemente la cantidad de dióxido de nitrógeno y de oxígeno administrada.
El médico que trate al bebé determinará cuánto tiempo debe durar el tratamiento con INOmax.
Efectos que se dan cuando se interrumpe el tratamiento con INOmax:
Al final del tratamiento, el médico reducirá lentamente la dosis de INOmax que recibe su
bebé.
4.
POSIBLES EFECTOS ADVERSOS
Al igual que todos los medicamentos, INOmax puede tener efectos adversos. El médico que trate al
bebé examinará detenidamente a éste para determinar todos los efectos adversos.
Los efectos adversos del óxido nítrico son poco frecuentes. Los más comunes son:
•
Si llega demasiado óxido nítrico a la sangre del bebé, puede reducirse la capacidad de la
sangre de transportar oxígeno. Si esto ocurriese, el médico reducirá inmediatamente la
dosis de óxido nítrico administrada, y la sangre del bebé recuperará la capacidad de
transportar oxígeno.
•
Cuando se combinan, el óxido nítrico y el oxígeno, forman una sustancia química
denominada dióxido de nitrógeno. Se vigilará constantemente la cantidad de óxido nítrico
administrada. Si se forma demasiado dióxido de nitrógeno durante la administración, el
médico reducirá inmediatamente la dosis de INOmax administrada.
Los efectos adversos más frecuentes que se observan con INOmax son una presión arterial baja,
sangre en orina, nivel alto de glucosa en sangre, intoxicación sanguínea, infección e infección cutánea.
Si aprecia efectos adversos no mencionados en este prospecto, incluso después de que el bebé
abandone el hospital, comuníqueselo al médico del bebé.
5.
CONSERVACIÓN DE INOmax
Deben seguirse todas las normas relativas a la manipulación de recipientes a presión.
Conservar los cilindros en salas interiores bien ventiladas o cobertizos exteriores ventilados y
protegidos de la lluvia y la luz solar directa.
Proteger los cilindros de golpes, caídas, oxidación y materiales inflamables, humedad y
fuentes de calor o ignición.
Conservación en el departamento de farmacia
Los cilindros deben conservarse en un lugar aireado, limpio y bajo llave, exclusivamente para la
conservación de gas medicinal. Dentro de dicho lugar, debe haber una instalación separada especial
para la conservación de cilindros de óxido nítrico.
1.2.1.1. Conservación en el departamento médico
El cilindro debe ponerse en un lugar equipado con material apropiado a fin de que se
mantenga vertical.
INOmax no debe usarse después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta.
INFORMACIÓN ADICIONAL
Este prospecto fue aprobado el {fecha}