VIH Farmacología Clinica Julio Cesar Garcia Casallas DFC&T Campus Biomédico VIH El VIH es un virus de la familia retroviridiae y a la Subfamilia de los lentivirus. Existen dos tipos de virus VIH-1 y VIH-2, que son muy similares pero tienen diferencias genéticas. Se ha demostrado que son virus altamente complejos tanto a nivel estructural como en su evolución. Los VIH-1 se clasifican en tres grupos distintos (M,N,O), el más importante es el grupo M que se subdivide en 9 subtipos de la A a la K. En América del Norte, Central y Sudamérica predomina el grupo B. La variabilidad de estos virus se expresa en nuevas formas recombinantes que pueden generar una mayor resistencia a la TARV. Foto presentada al público en 1986. Muestra por primera vez a una persona que vive con el virus en su etapa terminal, en su piel el Sarcoma de Kaposi. VIH/SIDA Altos Índices de Replicación Viral Infección Inicial Diversidad viral en el curso de la infección Destrucción de CD4 mediada por virus en células inmunes HISTORIA NATURAL SINTOMAS SINTOMAS CD4 VIREMIA 1 2 3 4 5 6 7 3 4 5 MESES F. SINDROME RETROVIRAL AGU 6 AÑOS FASE SEROCONVERSION FASE SIDA RELACION ENTRE RECUENTO CD4 Y ENFERMEDADES OPORTUNISTAS 800 600 Linfadenopatía Trombocitopenia Infecciones bacterianas de piel Herpes simple, H. zoster Micosis cutáneas y orales 500 Sarcoma de Kaposi 400 400 Leucoplasia vellosa Tuberculosis 300 200 Pneumocistosis Criptococosis Toxoplasmosis 200 50 0 Tiempo CMV MAC Linfomas Consideraciones Virológicas e Inmunológicas Carga Viral = Cuantifica la viremia. • Magnitud de la carga viral se correlaciona con la progresión de la enfermedad. • Permite inicio precoz de TARV y su monitoreo. • Objetivo del TARV es disminuir la carga viral al mínimo. Riesgo de Progresión a SIDA en PVVIH sin TAR según CD4 y CV/VIH basal CD4 basal CV/VIH basal (PCR) Progresión a 3 años Progresión a 6 años > 500 < 20.000 20.000 – 55.000 > 55.000 < 7% 15% 33% <25% 48% 67% 351 – 500 < 20.000 20.000 – 55.000 > 55.000 < 7% 15% 48% <40% 57% 78% 350 < 20.000 20.000 – 55.000 > 55.000 < 8% 40% 73% <40% 73% 93% CLASIFICACION CLINICA Y CATEGORICA LINFOCITICA Categorías Clínicas Recuento CD4 A B C 500/mm3 A1 B1 C1 200-499/mm3 A2 B2 C2 < 200/mm3 A3 B3 C3 MANEJO GENERAL PACIENTES VIH/SIDA Etapificación Clínica / Laboratorio. Controles clínicos 1-3 meses. Controles CD4 y CV según etapas. Control hematológicos y bioquímicos. Tratamiento de enfermedad Intercurrentes. MANEJO GENERAL PACIENTES VIH/SIDA Vacunación antineumonia. Profilaxis TBC y otras oportunistas. Evaluación continua. Control ginecológico y PAP cada 3 – 6 meses según etapa. ESTRUCTURA DEL VIRUS Proteasa ARN Integrasa Transcriptasa Inversa Proteína Gp 41 Proteína Gp 120 BLANCOS DE LOS AR EN EL CICLO DEL VIH CD4 TR Integrasa VIH CCR5 CXCR4 Tat Proteasa Rev Lugares de acción de los ARV ACCION 3 Celula CD4 VI H VIH entra Virus gemando VIH inactivado Proteasa En plasma Transcriptasa reversa ACCION ACCION 2 1 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA NUCLEÓSIDOS NECESITAN SER FOSFORILADOS PARA INTERACTUAR CON UN SUSTRATO INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA NO NUCLEÓSIDOS NO NECESITAN NINGUNA CONVERSION METABÓLICA Y BLOQUEAN DIRECTAMENTE LA REACCIÓN CON LA ENZIMA. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES DE LA TRANCRIPTASA INVERSA INHIBICION DE LA TRASNCRIPTASA INVERSA INHIBIDORES DE LA PROTEASA INHIBICIÓN DE LA PROTEASA Tratamiento Antirretroviral: TARV VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA Mortality HAART Utilization DESPUES DE LAvs. INTRODUCCION DE LA TARGA 40 100 Deaths per 100 Person-Years 1 USO TARV USEDEOF HAART 30 75 2 25 DEATHS MUERTES 20 3 50 15 10 5 25 Deaths per 100 Person-Years 0 1995 0 1996 Palella F et al, HOPS Study 1997 1998 1999 2000 2001 Percentage of Patient Days on HAART 35 Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualización enero 2010) Recomendaciones 2010 para el tratamiento de la infección por el VIH en adultos, realizadas por el grupo de expertos de la Sociedad Internacional del Sida, Principios generales del TARV 1. Se basa en combinaciones de 3 fármacos -Retrasa la progresión clínica (morbilidad e ingresos hospitalarios), reduce los costes y aumenta la supervivencia. 2. Objetivo: reducir la CVP por debajo de los límites de detección (<50 copias/mL) y mantenerla suprimida el mayor tiempo posible. 3. La situación clínica, CD4 y la CVP elementos básicos para establecer decisiones terapéuticas y monitorizar la efectividad 4. Actualmente es posible la restauración del sistema inmune cuanti/cualitativa mente (indep. de la inmunodepresión inicial.) PARAMETROS PARA GUIAR EL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL Carga viral (respuesta virológica) Número de linfocitos CD4+ (respuesta inmunológica) Respuesta clínica del paciente PARAMETROS PARA GUIAR EL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL Carga viral (respuesta virológica): • Evaluar la eficacia y fracaso del TARV •A las 4 sem de inicio TARV determinación de CVP : •comprobar que existe respuesta virológica •medida indirecta de la adherencia. Posteriormente cada 3-6 meses. • Los criterios de RESPUESTA VIROLOGICA son : • Respuesta virológica completa: CVP < 50/20 copias/mL a las 16-24 sem. • Fracaso virológico: - CVP detectable a las 24 semanas de iniciado el TARV. -Tras alcanzar una CVP indetectable (< 50 copias/mL), VUELVE a ser detectable en 2 determinaciones consecutivas CUANDO INICIAR TARV?? Debe basarse en: los síntomas, CD4 y la CVP. SOLO Se recomienda el TARV independientemente de CD4: Situaciones clínicas específicas Grado de recomendación infección SINTOMATICA (eventos b o c) AIa Embarazadas AIa VIH-1 ARN> 100.000 copias/mL (carga viral) AIIa Rápido descenso del recuento celular, CD4> 100/µL por año AIIa Coinfección hepatitis B o C activa BIIa, AIIa Enfermedad CV activa o alto riesgo BIIa HIV asociado a nefropatía BIIa Infección primaria HIV sintomática BIIa Riesgo de transmisión secundaria alto BIIa CUANDO INICIAR TARV?? Si la infección es asintomática el inicio del TARV se basa en el número de CD4, la CVP o en det comorbilidades del paciente: Si CD4 <350 células/μL INICIAR el TARV (nivel B) Si CD4 entre 350 y 500 células/μL INICIAR TARV en los pacientes con ciertas comorbilidades (cirrosis hepática, VHC, VHB con indicación de tratamiento, CVP >105 copias/mL, proporción de CD4 <14%, edad >55 años, riesgo ECV y nefropatía VIH) (nivel B). Si CD4> 500 células/μL DIFERIR TARV en general. Sin embargo debe ser considerado en los pacientes con comorbilidades anteriores. Indicaciones de tratamiento antirretroviral en pacientes asintomáticos Nivel evidencia Linfocitos CD4 < 200 Recomendar siempre A 200 - 350 Recomendar en la mayoría de ocasiones * B 350 - 500 Considerar en determinadas ocasiones ** C > 500 Diferir en términos generales B *Se debe iniciar el tratamiento con cifras de CD4 lo más próximas a 350 células/µL. En los pacientes con linfocitos CD4+ entre 300 y 350 células/µL se podría diferir si los linfocitos CD4 se mantienen de manera estable en una cifra próxima a 350 células/µL y la CVP es baja (inferior a 20.000 copias/mL) **CVP > 100000 copias/ml; proporción de CD4 < 14%; cirrosis hepática, hepatitis B con indicación de tratamiento; hepatitis C crónica ¿Iniciar o diferir? Tratamiento Antiretroviral: TARV ITIAN ITINAN I PROTEASA I INTEGRASA I DE LA FUSION INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (ITIAN) REGIMENES ANTIRETROVIRALES PRINCIPALES REGIMEN PREFERIDO • Zidovudina – Lamivudina – Efavirenz REGIMENES ALTERNATIVOS SEGÚN INDICACION Anemia moderada o severa de base (hemoglobina menor de 10 mg/dL) • Estavudina + Lamivudina + efavirenz • Didanosina + Lamivudina + efavirenz • Abacavir + Lamivudina + efavirenz REGIMENES ALTERNATIVOS SEGÚN INDICACION Zidovudina + Lamivudina + nevirapina (IA) Usar Nevirapina en reemplazo de efavirenz si: • Paciente mujer en edad reproductiva, sin anticoncepción efectiva, y recuento de CD4 menor de 250. • Mujer embarazada si CD4 menor de 250. • Enfermedad psiquiátrica, si es mujer y CD4 menor de 250, u hombre y CD4 menor de 400. REGIMENES ALTERNATIVOS SEGÚN INDICACION Casos en los que no se pueda utilizar Efavirenz y la Nevirapina no se considere como el tratamiento alternativo de elección • Zidovudina + Lamivudina + Inhibidor de proteasa – Lopinavir-ritonavir – Saquinavir-ritonavir – Atazanavir +/- ritonavir – Fosamprenavir +/ritonavir INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (ITIAN): Recomendacione Las combinaciones de ITIAN de elección para regímenes de inicio son: • Tenofovir+emtricitabina (o lamivudina) • Abacavir+lamivudina excepto (o emtricitabina). pacientes con RCV elevado (incrementa el riesgo de paceder IAM.) pacientes con CVP elevadas (>100.000 copias/mL) - Tener en cuenta características del fármaco, situación clínica y preferencias del paciente. -Pautas sencillas pueden facilitar la adherencia Las combinaciones de 3 AN han demostrado eficacia virológica e inmunológica pero con resultados inferiores comparado con 2 AN+IP/r ó NN. Combinaciones de tratamiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa A B C Pautas preferentes Pautas alternativas Tenofovir (TDF) Abacavir (ABC) Zidovudina (AZT) Didanosina (ddI) Estavudina (d4T) Emtricitabina (FTC) Lamivudina (3TC) Efavirenz Lopinavir/r Fosamprenavir/r Saquinavir/r Nevirapina Atazanavir/r Lopinavir/r Fosamprenavir/r Atazanavir Fosamprenavir Pautas en caso de no poder usar IP o NN ABC + 3TC + AZT c/s TDF Maraviroc + 3TC + AZT Pautas contraindicadas Pautas con algunas combinaciones de AN: ABC + 3TC + TDF ddI + 3TC + TDF d4T + ddI + ABC TENOFOVIR Derivado Del 5’monofosfato de adenosina Carece de un anillo completo de ribosa Profármaco: disoproxilfumarato TENOFOVIR Biodisponibilidad oral (%) Efecto de los alimentos en el AUC 25 40 % (grasa abundante) T ½ de eliminación plasmática (Hrs) 14-17 T ½ de eliminación intracelular de trifosfato (Hrs) 10-50 Fijación a las proteínas plasmáticas (%) <8 Metabolismo (%) ND Excreción renal (%) 70-80 TENOFOVIR VIREAD TDF: tab. 300 mg TENOFOVIR Menos toxico que estavudina Pocos efectos adversos Flatulencia Insuf. Renal aguda y Sindr. De Fanconi (esporadicos) TENOFOVIR INTERACCIONES Incrementa en un 60% el AUC de didanosina Las CYP no metabolizan al tenofovir no se conoce inhibición o inducción de ellas Ritonavir y atazanavir aumentan el AUC de tenofovir ZIDOVUDINA (AZT) INDICACIONES Quimioprofilaxis durante la gestación reducir los niveles de ARN viral para disminuir el riesgo de transmisión vertical Disminución del riesgo de transmisión sexual Por estudios de hasta un 50% ZIDOVUDINA (AZT) LAMIVUDINA (3TC) FARMACOCINÉTICA Análogo nucleósido sintético: inhibe la replicación viral por interferir con la transcriptasa inversa. Excreción renal. Vida media en < 33 sem.: 14 h. Buena absorción oral (biodisponibilidad 66%). Pobre penetración en SNC. Desarrollo rápido de resistencias en monoterapia. . LAMIVUDINA (3TC) EFECTOS ADVERSOS Diarrea cefalea mialgias fatiga insomnio aumento de las enzimas hepáticas artralgias LAMIVUDINA (3TC) DOSIFICACIÓN ADULTOS: • 50 kg: 150 mg, 2 veces/d. • < 50 kg:2 mg/kg, 2 veces/d. • (reducir dosis en insuficiencia renal) NIÑOS: • 3 meses-12 años: 4 mg/kg (hasta 150 mg), 2 veces/d. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO NUCLEÓSIDOS (ITINAN) EFAVIRENZ Primer fármaco retrovíral aprobado por la FDA en única dosis diaria Es un NNRTI del tipo de la 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona EFAVIRENZ Biodisponibilidad oral (%) Efecto de los alimentos en el AUC T ½ de eliminación plasmática (Hrs) Fijación a las proteínas plasmáticas (%) Metabolismo (%) 50 17-28 % 40-55 99 CYP2P6>CYP3A4 Excreción renal (%) <3 Autoinducción del metabolismo SI Inhibición de CYP3A SI Mutación codón 103 Resistencia (100 veces) EFAVIRENZ CIPLAEFAVIR: cáp. 200 y 600 mg (fco. x 30) STOCRIN: cap. 200 mg (fco. x 90); comp. recubiertos 600 mg (fco. x 30) VIRZEN:cáp. 200 mg (fco. x 90) EFAVIRENZ EFECTO ADVERSO MANEJO INDICACION SUSPENSION Brote cutáneo (5-10%) Antihistaminicos Cremas tópicas Brote cutáneo severo . Hepatitis Síntomas neuropsiquiatricos Hepatitis clínica Hepatitis paraclínica severa refractaria Tomar medicamento en la noche y con estomago vacío. Puede requerir suspensión (2%) Síntomas neuropsiquiatricos severos refractarios EFAVIRENZ Monitorizar al inicio y fin de tto. concentración de: inmunosupresor metabolizado por CYP3A4 p. ej. ciclosporina, tacrolimús, sirolimús (mín. 2 sem y considerar mayor dosis). Ajustar dosis con: voriconazol, Evitar combinar con: saquinavir; atazanavir/ritonavir; fosamprenavir/saquinavir; otros inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa; posaconazol. Precaución con: darunavir/ritonavir. EFAVIRENZ Disminuye exposición de: indinavir; itraconazol (buscar otro antifúngico alternativo) sertralina, diltiazem y bloqueantes de canales Ca (aumentar dosis según respuesta clínica) atorvastatina, pravastatina y simvastatina (control periódico de colesterol, puede requerirse ajuste de dosis) INHIBIDORES DE LA PROTEASA INHIBIDORES DE LA PROTEASA INHIBIDORES DE LA PROTEASA: Se recomienda el uso habitual de IP/r como primer TARV. RITONAVIR potente inhibidor del cit P450 inhibe el metabolismo del segundo IP mejorando su perfil fcocinético, reduciendo el riesgo de resistencias. IP potenciado: coadministración de un IP con dosis reducidas de RTV. se reduce el número de comprimidos, la frecuencia de dosis y las restricciones dietéticas lo que favorece la adherencia. Inconveniente Potencial toxicidad. DRV/r y ATV/r han demostrado (nivel A). eficacia y nº ef adversos ATAZANAVIR FARMACOCINETICA • La Cmax se alcanza a las 3 horas. • Ruta metabólica es a través del Citocromo P450 (CYP3A4) como inhibidor y sustrato. • Se une en un 86% a proteínas séricas. • Se elimina en heces y orina. • tiempo de semivida de eliminación es de 8,6 horas. ATAZANAVIR Presentación Dosificación REYATAZ® (Bristol-Myers Squibb) •300 mg de atazanavir junto con 100 mg de ritonavir, una vez al día, por vía oral y con alimentos. •Sin tolerancia al ritonavir, la dosis recomendada es de 400 mg (dos cápsulas de 200 mg) de atazanavir una vez al día, con alimentos 100 mg 60 cápsulas 150 mg 60 cápsulas 200 mg 60 cápsulas ATAZANAVIR EFECTOS ADVERSOS 1. Graves: Alteración del ritmo cardíaco, Hiperglucemia, Lesión del hígado (hepatotoxicidad), Pueden aumentar los trastornos hemorrágicos, Hiperbilirrubinemia, Redistribución de la grasa. 2. Menos graves: Dificultad respiratoria, Malestar o síntomas similares a los de la influenza, Fiebre, Dolor de los músculos o articulaciones, conjuntivitis, Ampollas, aftas. ATAZANAVIR INTERACCIONES - Cuando se administra con tenofovir, las concentraciones de atazanavir, AUC y Cmin, disminuyen el 25% y el 26% respectivamente (administrado con ritonavir), lo cual no implica modificación de dosis. - No se recomienda la administración de atazanavir + tenofovir sin ritonavir. - Cuando se administra con efavirenz se recomiendan las siguientes dosis: atazanavir 400 / ritonavir 100 / efavirenz 600 mg. - Cuando se administra con rifabutina no se necesita ajustar la dosis de atazanavir y se recomienda reducir la dosis de rifabutina en un 75%. ATAZANAVIR CONTRAINDICACIONES -Administración en combinación con inhibidores de la bomba de protones. - Hipersensibilidad a atazanavir o a alguno de los excipientes. - Insuficiencia hepática moderada a grave. - Administración en combinación con rifampicina. - Administración en combinación con medicamentos metabolizados mediante el CYP3A4 del citocromo P450 y con una relación terapéutica estrecha: terfenadina, pimozida, quinidina, triazolam, midazolam vía oral, dihidroergotamina. - Intolerancia a galactosa, deficiencia de lactasa y síndrome de malabsorción de glucosa/galactosa INHIBIDORES DE LA INTEGRASA Actúan alterando las moléculas de la integrasa viral y éstas ya no pueden unir los extremos reactivos del ADN viral al ADN celular. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA Aprobado por la EMEA para su uso en el tratamiento de pacientes con infección por VIH, con o sin experiencia previa a ARV y resistencia a otras familias Sólo debe emplearse como tratamiento de inicio cuando no sea posible un tratamiento con NN o IP ELEVADO PRECIO INHIBIDORES DE LA FUSIÓN Antagonistas del correceptor CCR5: MARAVIROC Actúa bloqueando la entrada del VIH en la célula diana. Activos solamente si el virus tiene tropismo R5. estudio NO está aprobado por la EMEA para su uso en MERIT. pacientes sin tratamiento previo. Sólo como tto de inicio en pacientes con virus R5 trópico y cdo no sea posible un tto con NN o con un IP. Fracaso del TARV Paciente adherencia al tratamiento: fracaso virológico sin mutaciones de resistencia Valorar la falta de adherencia Virus Fármacos falta de niveles en sg por malabsorción / interacciones med. Potencia del régimen terapéutico errores de dosificación Resistencia a los FAR EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL: recomendaciones • Monitorizar tolerancia y R.adv agudas en 2‐4 semanas. (espec. pacientes con comorbilidades) • Evitar fármacos que puedan reagudizar o empeorar enfermedades preexistentes • Glucemia y lípidos plasm. (Col total, LDL y TGC) en cada visita de control • Calcular RCV en 1ªvisita, inicio del TARV y 1vez al año EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL: recomendaciones •Estudio elemental de orina con proteinuria y tasa de FGR (MDRD o Cockroft‐Gault) en 1ªvisita. Desp. c/6 o 12 meses según FR nefrotoxicidad •En pacientes que ya reciben TARV efectuar este estudio en todas las revisiones en especial con TDF •Si el FG<50 mL/min o hay proteinuria manifiesta: no TDF (EXCEPTO otra opción disponible, ajustando la dosis) ni IDV ajustar las dosis de AN excepto ABC EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL: Familia ITIAN ITINAN Toxicidad Toxicidad mitocondrial Hipersensibilidad Prevalencia Clínica 20-40% Neuropatía periférica Miopatía Cardiomiopatía Pancreatitis Hepatomegalia Esteatosis hepática Hepatitis Acidosis láctica Mielotoxicidad Alteración tubular proximal renal Lipoatrofia Hiperlipemia 15-30% Exantema (variable en extensión y gravedad) Afectación multiorgánica Fiebre Familia Toxicidad Prevalencia Clínica Inhibidores de la proteasa Hiperlipemia Resistencia a la insulina 25-50% Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia Diabetes mellitus Lipoacumulación intraabdominal Inhibidores de la fusión Inflamación dérmica local 60-70% Dolor Tumoración Complicaciones de la Terapia Antiretroviral Lipid abnormalities Mitochondrial toxicity Disordered glucose metabolism Body fat redistribution Bone Disorders REACCIONES ADVERSAS * HIPERSENSIBILIDAD > ABC * MIELOTÓXICOS (AZT). ANEMIA, TROMBOPENIA. * NEUROTÓXICOS Y PANCREATOTÓXICOS (DDI, DDC). * NEUROTÓXICOS Y MIELOTÓXICOS (D4T). * DIARREA (DDI, ESPECIALMENTE) * ULCERACION Y ESTOMATITIS (DDC) * SE ASOCIAN A LIPODISTROFIA (D4T, DDI, ZDV ABC) * AUMENTO DE TRIGLICÉRIDOS (D4T) * SE ASOCIAN CON RESISTENCIA A INSULINA, VÍA DISMINUCIÓN DE NIVELES SÉRICOS DE ADIPONECTINA * CONTRAINDICACION: NO ADMINISTAR: * ZDV + D4T * FTC + 3TC * DDC + DDI SIN BENEFIO SON SIMILARES NEUROPATIA RETARDADA • • • • • • • • EFECTO ADVERSO DE INTI Disfunción de mtDNA polimerasa mitocondrial Disrupción de la cadena respiratoria Acumulación de piruvato Acidosis láctica intracelular Apoptosis adipocitos Periféricos >viscerales LIPODISTROFIA Síndrome da Lipodistrofia Asociada a Tratamiento ARV