lectura 18 Fiebre y Vacunas

08 Revisión 243 (30-37).qxp
19/4/07
10:22
Página 30
REVISIONES
Fiebre y vacunas
J.M. Corretger Rauet
Asociación Española de Vacunología.
Introducción
Control de la temperatura corporal
La fiebre es una condición clínica cuya expresión se
remonta sin duda a la noche de los tiempos. Su primera
representación conocida se encuentra en criptogramas sumerios del siglo VI a. C. En el Antiguo Testamento se la
interpreta como un castigo divino, en el Nuevo Testamento, como una enfermedad, y como un signo de enfermedad
por Hipócrates. La primera aproximación patofisiológica
de la fiebre surgió en el siglo XVIII, independientemente
en Francia (Antoine Lavoisier) y en el Nuevo Mundo
(Benjamín Franklin), al atribuirla a la combustión interna
de los alimentos. Se consideró beneficiosa hasta principios
del siglo XIX, y se postularon medidas para favorecerla con
el propósito de expulsar «humores» nocivos del organismo.
Claude Bernard, a mediados de este mismo siglo, introdujo los conceptos de temperatura interna y su regulación
por vía circulación cutánea, considerándola dañina y tributaria de tratamiento1. No fue hasta mediados del siglo xx
cuando se consolidaron las bases de los conocimientos actuales sobre su patogenia y fisiopatología2.
La totalidad de las personas ha experimentado episodios de fiebre en alguna ocasión. Son especialmente frecuentes en niños, provocando ansiedad paterna, múltiples
consultas y tratamientos médicos y un considerable gasto
sanitario. A pesar de ser objeto de numerosos estudios y
revisiones, aún persisten cuestiones por discernir sobre la
fiebre, algunas tan simples como cuándo representa un
amigo o un adversario o si merece por sí misma un tratamiento3. Y, entre ellas, diversos aspectos concernientes a la
fiebre como reacción adversa de las vacunaciones.
La temperatura central en el ser humano, estimada
como la de la sangre en el hipotálamo, se encuentra estabilizada alrededor de 37 °C, y experimenta variaciones siguiendo un ritmo circadiano. A últimas horas de la tarde
puede incrementarse hasta en 1 °C y a las primeras de la
mañana, lo contrario. La oscilación entre estos límites suele ser de 0,6 °C, independientemente de los períodos de
vigilia y sueño pero se afecta por la actividad, comidas y
condiciones ambientales4.
El mantenimiento de la adecuada temperatura corporal se basa en un arco reflejo a través del cual se recogen
unos cambios sensitivos y se obtiene una respuesta efectora homeostática. Estas sensaciones se perciben gracias a la
existencia de unos termorreceptores neuronales, externos,
localizados en la piel e internos, en las paredes gástrica e
intestinal, médula espinal y cerebro.
La regulación de la información recibida desde los
termorreceptores internos y externos se realiza en el centro termorregulador (CTR) que reside en el hipotálamo
anterior, generando una adecuada respuesta termorreguladora que mantiene la temperatura en sus límites fisiológicos, esencialmente por su capacidad de equilibrar
la producción de calor con sus pérdidas a nivel periférico. Se cree que el mayor peso de la información proviene
de los sensores internos (75-80%) y en menor medida de
la piel (20-25%). La regulación de la temperatura central (órganos internos) es mejor que la de la periferia
(piel) y para resguardar la primera se permite que varíe
la segunda.
Correspondencia: Dr. J.M. Corretger Ravet. Plaça Dr. Letamendi, 34, 6.o 1.a. 08007 Barcelona. España. Correo electrónico: jmcorretger@teleline.es
30
Vacunas. 2007;1:30-7
08 Revisión 243 (30-37).qxp
19/4/07
10:22
Página 31
Corretger Rauet JM. Fiebre y vacunas
La respuesta efectora envía señales al córtex cerebral y
desde éste se inducen cambios en el flujo sanguíneo regional
cutáneo, actividades musculares y metabólicas y numerosas
respuestas ambientales, con lo que se consigue mantener la
temperatura corporal normal. El lactante y el recién nacido,
sobre todo el prematuro, presentan cierta incoordinación
para este tipo de respuestas, por lo que muestran una especial
labilidad para la termorregulación4-7.
Fiebre
La fiebre es un mecanismo de adaptación, producto de
una elevación del umbral de sensibilidad o punto de ajuste
de la temperatura del CTR provocada por estímulos anormales. Debido a ello, el paciente se encuentra en una situación de hipotermia relativa y experimenta malestar general,
escalofríos (o el equivalente de vómitos en el lactante), piloerección y contracciones musculares; en los niños predispuestos, sobre todo en los menores 6 años, pueden producirse convulsiones febriles. Estas manifestaciones estimulan la
puesta en marcha de los mecanismos biológicos y ambientales que incrementan la temperatura central. Una vez que la
temperatura del organismo alcanza la del umbral de sensibilidad del CTR el paciente reacciona y se siente mejor. Es
una situación distinta de la de la hipertermia, que consiste
en una elevación de la temperatura central incontrolada,
provocada por un calentamiento corporal por factores ambientales externos mientras el CTR permanece en valores
normotérmicos4-9.
No existe una definición universalmente aceptada de la
fiebre, dificultada por las distintas formas de medición de la
temperatura corporal. No existe una fórmula matemática que
permita que una medición en una determinada área anatómica prediga exactamente la obtenida en otra localización y
ningún sistema de detección validado puede considerarse
consistentemente superior a otro8.
En términos generales, se puede aceptar que se defina la
fiebre como un aumento de la temperatura corporal por encima de 38 °C, sea cual sea su forma de medición y las condiciones ambientales8,9. En pediatría constituye uno de los
signos clínicos más frecuentes y es el principal motivo de
consulta urgente; representa del 10 al 20% de todas las
visitas5 y es el segundo motivo de consulta, después de la tos,
en atención primaria10.
Etiopatogenia de la fiebre
La fiebre se produce por la interacción de diversas sustancias que actúan como pirógenos, exógenos y endógenos.
Los exógenos comprenden a agentes externos que invaden el
organismo y son atrapados y fagocitados por los macrófagos,
que liberan elevadas cantidades de pirógenos (endógenos):
ciertas interleucinas (IL-1, IL-6), interferón-α (IFN) e IFNγ, factor de necrosis tumoral-α. El aumento de una de estas
citocinas, la IL-1, tiene una particular relevancia en la patogenia de la fiebre al determinar un incremento de la síntesis
de prostaglandina E2, directamente implicada en la elevación del punto de ajuste térmico del CTR hipotalámico por
encima de 37 °C desencadenante de mecanismos biológicos
de la termogénesis4,6,7.
Los agentes causantes de fiebre más frecuentes son los
microorganismos patógenos (virus, bacterias, protozoos) o
sus productos (toxinas, peptidoglucanos). Las restantes causas incluyen procesos patológicos no infecciosos (oncológicos, neurológicos, hidroelectrolíticos, toxoalérgicos) y la administración de fármacos, entre los que cabe incluir los
productos inmunobiológicos, como las vacunas4-7,9-11.
Fiebre asociada a las vacunas
Llama la atención que, en los estudios y publicaciones
sobre la fiebre, apenas se citen las reacciones febriles consecutivas a la aplicación de vacunas, cuando son comunes a casi
todas ellas y las vacunaciones son el núcleo de estrategias
preventivas cada vez más completas, complejas y universales12-14.
Este aparente desinterés quizá podría justificarse por la
habitual breve duración de los episodios febriles posvacunales y en que, por su propia fisiopatología, raramente superan
los 41 °C y no provocan daños celulares ni fallos multiorgánicos, como puede suceder en caso de hipertermia9.
Pero es un tema que, por sus implicaciones cotidianas
merece una mayor atención, sobre todo en pediatría, cuando su incidencia y manifestaciones clínicas son más acusadas. A pesar de que se suele advertir a los padres de esta
eventualidad, puede ser motivo de confusión e incluso de
alarma cuando la reacción es intensa o incluye convulsiones
febriles. Y, por otra parte, conviene distinguir en lo posible
las reacciones febriles vacunales de procesos concurrentes,
sobre todo de naturaleza infecciosa, cuya prevalencia es elevada en estos grupos de edad y que podrían permanecer
inadecuadamente diagnosticados y tratados; esto comporta
la necesidad de evaluar los aspectos clinicoepidemiológicos
previos o acompañantes de la fiebre, que debe valorarse y
contrastarse en sus particularidades9,11. En este sentido
cabe destacar la aportación del Grupo de Trabajo sobre la
Fiebre de la Brighton Collaboration, con una edición en
español de 20038, en el contexto de la elaboración de definiciones y guías para la recogida, el análisis y la presentación de datos sobre eventos adversos de las vacunaciones,
cuyo objetivo es conseguir su máxima estandarización en su
aplicación y uso y cuyos principales puntos se resumen en
la tabla 1.
Vacunas. 2007;1:30-7
31
08 Revisión 243 (30-37).qxp
19/4/07
10:22
Página 32
Corretger Rauet JM. Fiebre y vacunas
TABLA 1
Guía básica para la recogida, el análisis y la presentación de datos
sobre la fiebre consecutiva a vacunaciones*
Debería obtenerse una medición de la fiebre previa a la vacunación
Las determinaciones táctiles de la fiebre no pueden considerarse válidas
Si se sospecha fiebre, debe medirse la temperatura al menos 1 vez al día;
si se confirma, debe medirse como mínimo 2 veces/día, hasta la obtención
de 2 temperaturas < 38 °C consecutivas
Cualquier instrumento y lugar anatómico validado para la medición de la fiebre son
aceptables para la recogida de la temperatura corporal, pero deben especificarse
y registrarse, así como la duración óptima de la medición
Debe anotarse siempre:
La temperatura
Método de medición: lugar e instrumento
Fecha de nacimiento, sexo e identidad étnica
Fecha y hora de la vacunación
Descripción de las vacunas: nombre, laboratorio, número de lote, dosis,
número de dosis
Vía y método de administración: intramuscular, subcutánea, oral, intranasal, etc.
Longitud y calibre de la aguja hipodérmica usada
Lugar anatómico y lado corporal en que se aplica cada vacuna
Descripción pormenorizada del patrón de aumento de la temperatura
Signos, síntomas y enfermedades concurrentes
Coadministración de medicamentos (antipiréticos, etc.) y productos biológicos
Resultados y diagnósticos de exámenes de laboratorio o anatomopatológicos
Identificación e información directa de la persona que mide y/o notifica
la temperatura
Fecha o fecha y hora del diagnóstico y del fin del episodio
Antecedentes de vacunación, vacunaciones y eventos adversos posvacunales
Otros datos de recogida deseable son:
Grado de actividad anterior y relación con comidas
Hora del día y condiciones ambientales
Duración de la medición
Edad gestacional y peso al nacer de lactantes (< 37 semanas) a vacunar
En vacunaciones neonatales: tiempo transcurrido hasta la vacunación
Existencia o no de epidemias locales concurrentes
*Grupo de Trabajo sobre la Fiebre de la Brighton Collaboration8.
Incidencia de fiebre consecutiva
a vacunaciones
En el sistema de notificación pasiva de reacciones adversas a las vacunas de EE.UU., Vaccine Adverse Events Reporting Systems (VAERS), la fiebre es el efecto adverso sistémico recogido con mayor frecuencia en todos los grupos de
edad; circunscribiéndose a las reacciones no graves, sólo las
reacciones locales en las zonas de la aplicación de los preparados inyectables en las personas de 18 a 64 años de edad son
más frecuentes9. Con independencia de la edad y la gravedad
32
Vacunas. 2007;1:30-7
de las reacciones monitorizadas, en el programa de Sospites
de Reaccions Adverses a Vacunes (SRAV) de la Conselleria
de Salut de la Generalitat de Catalunya, se han registrado estos mismos efectos por el mismo orden15. Un estudio prospectivo de 2002, realizado en 21 Centros de Salud de la Comunidad de Madrid, que englobó a casi 1.000 niños menores
de 14 años a los que se les aplicó el calendario de vacunaciones entonces vigente y que incluía la administración de las
vacunas de difteria-tétanos-tos ferina acelular + Haemophilus
influenzae tipo b (DTPa/Hib), DTPa, polio oral (VPO), menigocócica C conjugada (MCC), hepatitis B (VHB), triple
vírica (SRP) y difteria-tétanos tipo adulto (Td), de acuerdo
con sus indicaciones para cada edad, mostró unos resultados
globales comparables con los citados: máxima frecuencia de
reacciones locales (> 10/1.000 dosis administradas) seguida
de la percepción subjetiva o documentación de fiebre elevada
(4,6 y 4,4/1.000 dosis, respectivamente)16.
Los estudios clínicos describen la aparición de fiebre entre el 1 y el 10% de los receptores de la mayoría de las vacunas sistemáticas17. Estas cifras pueden ser superadas por determinadas vacunas, sobre todo algunas combinadas. El
ejemplo clásico lo ilustra la vacuna de la difteria-tétanos-tos
ferina de células enteras (DTPe), cuya reactogenicidad principal va ligada al componente antipertusis y está influida por
su contenido en endotoxinas; la administración de esta vacuna, actualmente sustituida por la DTPa en los países industrializados, va seguida de fiebre en el 30-70% de los vacunados
tras la recepción de cualquiera de las 3 dosis de la serie primaria, aunque la temperatura sólo iguala o supera los 40 °C
en menos del 0,5% de los casos11,17-20.
Las primeras vacunas atenuadas contra el sarampión,
compuestas por la cepa Edmonston B, comportaron fiebre
incluso muy elevada en más del 30% de los vacunados, que se
reduce a menos de la mitad con las preparadas con las cepas
hiperatenuadas actualmente utilizadas21,22. Aun así, la triple
vírica es una de las vacunas más reactógenas de las series primarias de vacunaciones: en el estudio de la Comunidad de
Madrid se la asoció con más del 50% del total de reacciones
febriles intensas (39-40,5 °C) precedidas por la recepción de
las vacunas sistemáticas16.
La reactogenicidad de las vacunas combinadas es en
principio equivalente a la de su componente más reactógeno23. En el caso de la triple vírica, sus reacciones febriles se
atribuyen sobre todo al componente antisarampión y en el de
la DTPe al antipertúsico de células enteras (Pe). Con el uso
de la DTPa la incidencia de fiebre es muy inferior, un 3-25%
de vacunados, porcentajes prácticamente idénticos a los descritos para la vacuna de la difteria y tétanos tipo infantil
(DT); la adición de otros antígenos a la DTPa (Hib, polio
inactivada, VHB) no parece incrementar significativamente
el riesgo de fiebre de las combinaciones resultantes11.
La administración simultánea de algunos de estos preparados combinados puede conllevar una mayor proporción de
08 Revisión 243 (30-37).qxp
19/4/07
10:22
Página 33
Corretger Rauet JM. Fiebre y vacunas
episodios febriles que con su aplicación aislada. Se describe
tras la coadministración de vacunas hexavalentes y la antineumocócica conjugada heptavalente24,25, pero constituye un
hecho sin consecuencias relevantes, prácticamente limitado a
los porcentajes de fiebre leve o moderada. Esta potenciación
no se ha constatado en cambio con otras asociaciones incorporables a los calendarios de inmunizaciones sistemáticas,
como la coadministración de vacunas penta y hexavalentes
con la MCC en las vacunaciones primarias26,27.
En la tabla 2 se resumen los porcentajes de reacciones febriles asociadas a las vacunas disponibles en España, según
sus fichas técnicas, en la que se adopta la categorización clásica: muy frecuentes cuando se registran en ≥ 10% de los casos, frecuentes entre ≥ 1 y < 10%, infrecuentes entre ≥ 0,1 y
< 1% y raras o muy raras por debajo del 0,1%. Los datos referidos coinciden con los antes expuestos. La mayoría de las
veces se ubican en los límites bajos de los rangos señalados.
Por otra parte, datos proporcionados por estudios pre y poscomercialización de preparados que contienen similares antígenos vacunales pueden mostrar porcentajes de reacciones
algo distintos, aunque en principio no significativos19.
En la aparición y manifestación de la fiebre posvacunal
influyen factores constitucionales del huésped difíciles de
precisar, como en toda respuesta biológica, junto a los derivados del tipo y las dosis de la vacuna a administrar. Algunos
de ellos pueden ser conocidos o supuestos por el personal vacunador, con vistas a determinar su probabilidad, prevención
y tratamiento:
– La variabilidad en su presentación, sobre todo en lactantes y párvulos4,13. En gran parte es de orden individual. La
administración de la primera vacuna triple vírica o de la rubéola se sigue de fiebre entre un 5 y un 15% de los vacunados; se puede presuponer la reacción como «frecuente» o
«muy frecuente». La aparición de fiebre tras una dosis previa
de DTPe predispone a que se repita con las subsiguientes
que integran la primovacunación11,28.
– El posible incremento de su frecuencia con la repetición de dosis de ciertas vacunas. Puede observarse en el curso
de la vacunación primaria en niños menores de 2 años con la
DTPa29 y con la antineumocócica conjugada heptavalente30.
Al igual que sucede cuando se inyectan refuerzos de toxoides
adsorbidos, como el tetánico, a intervalos inferiores a los recomendados, en paralelo con reacciones locales31.
– El efecto contrario con otros tipos de vacunas. Algunas
tienden a ocasionar más fiebre coincidiendo con su primera
dosis, como la de la encefalitis centroeuropea. En líneas generales, por otra parte, las revacunaciones y dosis de refuerzo
correspondientes a preescolares y personas mayores suelen
asociarse a fiebre con mucha menor frecuencia. En el caso de
la SRP, se ha invocado que la inmunogenicidad inducida por
una primera dosis puede ejercer un efecto protector de la reacción febril32. La aplicación de las vacunas antigripales, inac-
TABLA 2
Fiebre asociada a vacunación
Vacuna
Frecuencia
≥ 10%
≥ 1/< 10%
≥ 0,1/< 1%
BCG
*
DTPa
*
DTPa/Hib
*
DTPa-VPI/Hib
DTPa-VPI-HB/Hib
*
*
Hib
*
VPI
*
MAC
*
MCC
*
HB
*
HB + HA
*
HA
*
SRP
*
S
*
R
*
VNC7
*
VNP23
*
Varicela
*
T/Td
*
ViCPS
*
Gripe
*
dTpa
< 0,1%
*
ECE
*
E. japonesa
*
Fiebre amarilla
*
Rabia
*
BCG: vacuna Calmette-Guérin antituberculosa; DTPa: vacuna difteria-tétanos-tos ferina acelular;
dTpa: vacuna contra difteria-tétanos-tos ferina acelular tipo adulto; DTPa/Hib: DTPa y Haemophilus
influenzae tipo b; DTPa-VPI/Hib: DTPa/Hib y vacuna polio inactivada; DTPa-VPI-HB/Hib: DTPaVPI/Hib y vacuna hepatitis B (HB); E: encefalitis; ECE: vacuna de la encefalitis centroeuropea; HA:
vacuna de la hepatitis A; MAC: vacuna polisacárida antimeningococos A y C; MCC: vacuna conjugada antimeningococo C; R: vacuna de la rubéola; S: vacuna del sarampión; SRP: vacuna contra el sarampión, la rubéola y la parotiditis; T: vacuna del tétanos; Td: vacuna del tétanos y difteria tipo adulto; VNC7: vacuna conjugada antineumocócica heptavalente; VNP23: vacuna polisacarídica
antineumocócica 23-valente; ViCPS: vacuna antitífica polisacarídica Vi.
tivadas o vivas atenuadas, se asocia raramente a fiebre en niños mayores, adultos y ancianos, mientras que es corriente en
niños pequeños, no expuestos previamente al virus gripal11.
– La provocación de convulsiones febriles, que es un episodio raro pero no descartable en determinadas inmunizaciones. Se presentan, durante el primer día de la vacunación, en
6-9 casos por 100.000 niños vacunados con DTPe; y en 2535/100.000 con la SRP, y coincide con el momento de mayor
elevación de la temperatura33.
Vacunas. 2007;1:30-7
33
08 Revisión 243 (30-37).qxp
19/4/07
10:22
Página 34
Corretger Rauet JM. Fiebre y vacunas
– Una febrícula puede constituir un signo no infrecuente
o poco reconocido. La vacuna BCG sólo excepcionalmente
da fiebre34, pero puede provocar una febrícula prolongada, de
varias semanas de duración, generalmente asociada a fenómenos locales13.
Caracterización de la fiebre por vacunas
Elementos de causalidad
Limitándose a los episodios de fiebre que siguen a la
aplicación correcta de las vacunas, dejando aparte la posibilidad, infrecuente y evitable, de su origen por contaminación
bacteriana del material o preparados utilizados, las reacciones
febriles vacunales derivan sobre todo de su composición y en
parte también de su vía de administración. Muchas de ellas
comparten los factores etiopatogénicos de la «fiebre medicamentosa»35; otras, en cambio, se corresponden mejor con los
de origen infeccioso.
1. Vacunas parenterales inactivadas. Estas vacunas, especialmente las bacterianas, suelen contener pirógenos desencadenantes de los mecanismos fisiológicos de la fiebre. Las
reacciones febriles de la DTPe, ya citadas, o las de la vacuna
TAB antitífica y antiparatifus A y B, son particularmente
frecuentes, por lo que han sido sustituidas paulatinamente
por preparados mejor tolerados. En general, adoptan la forma de un episodio agudo desarrollado durante las 48 h posteriores a la inmunización, que persiste 1 o 2 días y puede
acompañarse de cefalea o trastornos digestivos9,11,14,36,37. Aunque menos a menudo, las restantes vacunas inactivadas pueden asociarse a una reacción de estas características.
2. Vacunas parenterales de virus vivos atenuados. La replicación del agente vacunal en el organismo provoca una infección menor que puede comportar fiebre, entre otras manifestaciones subclínicas. La fiebre característica de estas
vacunas ocurre tardíamente, transcurrido el período de incubación de las cepas inoculadas. Sucede con la primovacunación contra el sarampión, la rubéola y la triple vírica, apareciendo sobre todo entre el 7.o y 12.o día de su administración
en más del 5% de vacunados y se prolonga 1 o 2 días; la vacuna contra la parotiditis la provoca con menor frecuencia
(< 4%)9,11,14,38. De todos modos, puede observarse asimismo
fiebre el primer día de la práctica de estas inmunizaciones,
una presentación bifásica que evoca la acción de otros componentes pirogénicos de estos compuestos32.
3. Vacunas vivas atenuadas de aplicación en las mucosas
(oral, intranasal). Aunque sería lógico que estos preparados
provocasen reacciones febriles, al mimetizar la infección natural que pretenden prevenir, no sucede así más que raramente, limitándose en general a una febrícula. Se ha observado después de la ingesta de la VPO39 y de la vacuna contra
34
Vacunas. 2007;1:30-7
la fiebre tifoidea Ty21a14,37, y de la aerosolización endonasal
de la antigripal adaptada al frío (CAIV-T)40, pero su incidencia es equivalente a la detectada en los placebos. En un 1-2%
de los receptores de la vacuna CAIV-T mayores de 5 años se
ha comunicado una fiebre leve o moderada al segundo día de
su administración, porcentajes similares a los de los controles; en niños de menor edad, esta reacción se ha documentado con una frecuencia 4 a 5 veces superior tras la recepción
de la primera dosis40-42.
El registro de eventos solicitados en los estudios de seguridad de las vacunas frente a rotavirus recientemente registradas, mono y pentavalentes, ha mostrado que la frecuencia
de fiebre posvacunal es equivalente o inferior a la detectada
en los grupos control43,44.
Aspectos clínicos
La fiebre consecutiva a la administración de vacunas no
suele superar los 39 °C, es de habitual breve duración y autolimitada. Con los preparados actuales, altamente purificados,
y con la instauración de una profilaxis antipirética cuando se
vayan a utilizar las vacunas más reactógenas, su presentación
e intensidad se han reducido sensiblemente.
De todos modos no puede dejar de contemplarse la posibilidad de que la incorporación de nuevos antígenos a combinaciones vacunales ya experimentadas resulte en un incremento de su frecuencia. La administración de la vacuna
tetravírica, que suma la vacuna de la varicela a la SRP
(SRPV), parece comportar una incidencia de fiebre leve o
moderada superior a la asociada a la vacuna triple vírica y a la
coadministración de ésta y la de la varicela por separado,
aunque no de la de fiebre elevada45,46, que se ha cifrado en alrededor del 6% de primovacunaciones; este efecto puede deberse a una incrementada replicación del componente sarampión de la SRPV47. La administración de una segunda dosis
de esta vacuna en edad preescolar, en cambio, sólo raramente
provoca fiebre, al igual que sucede con la revacunación con
SRP48.
La posibilidad de que una fiebre elevada posvacunal pueda prolongarse varios días es excepcional, aunque puede observarse tras vacunaciones habitualmente poco reactógenas,
como la antineumocócica polisacárida 23-valente49, lo que
obliga a un estricto diagnóstico diferencial.
Es infrecuente que la fiebre de las vacunaciones se acompañe de convulsiones. El riesgo es mayor en lactantes y niños
entre 3 meses y 5 años de edad con antecedentes personales
o familiares de convulsiones. Conviene que estos niños reciban las vacunas menos reactógenas y una profilaxis antipirética38. Sus padres deben ser instruidos sobre su potencial presentación, sus características y su manejo. Se presentan con la
máxima frecuencia durante el primer día de fiebre y adoptan
en general la forma de convulsiones febriles «típicas»: dura-
08 Revisión 243 (30-37).qxp
19/4/07
10:22
Página 35
Corretger Rauet JM. Fiebre y vacunas
ción inferior a 15 min, generalizadas, únicas, de resolución
espontánea y ausencia de riesgo de condicionar una epilepsia
o de provocar un deterioro del neurodesarrollo29,50.
Si bien la fiebre representa la reacción sistémica más frecuente, es habitual que coincida con otras manifestaciones
generales, aunque su evolución no sea totalmente paralela.
Un reciente trabajo del National Center for Immunization
and Respiratory Diseases de los Centers for Disease Control
and Prevention (CDC) de EE.UU. mostró que fiebre, diarrea y exantema son síntomas de incidencia significativa durante las 2 semanas siguientes a la administración de la primera dosis de vacuna SRP a niños de 12 a 24 meses de edad.
En un 52% de los casos coexistió más de uno de ellos. La
mediana de días desde su aparición fue de 9 para la fiebre, 5
para la diarrea y 10 para el exantema, y las medianas de duración, de 2 días para la fiebre, 5 para la diarrea y 4 para el
exantema32.
Imputabilidad de las vacunas
La fiebre y las manifestaciones acompañantes que suceden a vacunaciones son a menudo similares a las provocadas
por infecciones comunes prevalentes en la comunidad, sobre
todo virales y en niños. Esto comporta evidentes dificultades
para evidenciar la responsabilidad causal de los preparados
utilizados, máxime cuando es habitual la administración simultánea de varios de ellos. Los estudios diseñados al efecto
suelen recoger un escaso número de observaciones y pocas
veces cuentan con grupos controles, lo que confunde sus resultados y conclusiones9. Algunos ejemplos son ilustrativos.
– Uno de los escasos trabajos que analiza un elevado número de casos que cumplen todos los requisitos exigidos
para un ensayo clínico evidenció la aparición de fiebre en un
25% de los niños de 14 a 18 meses de edad durante las 3 semanas siguientes a la recepción de la vacuna triple vírica;
aunque este porcentaje fue significativamente superior al
hallado en el grupo placebo (p < 0,001), se produjo asimismo en un 6% de los integrantes de este grupo51. En el trabajo de los CDC antes mencionado, un 18% de los niños presentó fiebre a los pocos días de la administración de la
vacuna SRP, pero su atribución a la vacunación sólo se pudo
demostrar en un 34% de los casos32. Estos datos ejemplifican con claridad la posible sobreestimación de las vacunaciones como causa de fiebre: en el caso de la SRP, la verdadera incidencia de fiebre debida a la vacuna se ha
considerado limitada a un 6-7%11,51.
– El sistema de vigilancia de los potenciales efectos indeseables de las inmunizaciones establecido en Canadá mostró
un incremento de la incidencia de hospitalizaciones por fiebre y convulsiones en los días siguientes a la administración
de DTPe, pero sus sofisticados medios de estudio fueron incapaces de calcular los factores poblacionales de riesgo de es-
tas manifestaciones, debido al escaso número de observaciones en niños no vacunados, a pesar de que fiebre y convulsiones representan causas principales de ingreso en los centros
pediátricos, independientemente de la existencia del antecedente próximo de vacunaciones52.
– Varios estudios acerca de la aplicación de otras vacunaciones, como las de la varicela y la hepatitis A, han mostrado
su falta de asociación con incrementos de aparición de fiebre
en la población general53,54. Lo mismo sucede tras la administración de la SRP a niños mayores, de 5-6 años, con incidencias equivalentes, de alrededor del 3%, en el grupo de vacunados y en el de no inmunizados32,51.
En cualquier época de la vida es posible que coincidan en
el tiempo la práctica de vacunaciones y la presencia de enfermedades infecciosas. Es particularmente probable durante
los primeros meses y años de la vida9,11, por la particular frecuencia en que estos eventos concurren, como confirman los
trabajos y experiencias expuestos. Aunque pocas veces pueda
ser inexcusable, sería pertinente realizar un buen examen físico a los pacientes febriles que hubiesen recibido alguna vacuna, para identificar otras posibles causas de la pirexia, sobre
todo infecciosas, pero ocasionalmente también de otra naturaleza (metabólicas, neoplásicas, etc.). Contribuiría a esclarecer la dimensión del problema y establecer su diagnóstico diferencial y el adecuado abordaje terapéutico.
Profilaxis y tratamiento de la fiebre
asociada a vacunaciones
En la práctica se recurre al empleo de antipiréticos para
reducir o evitar la fiebre atribuible a la administración de vacunas parenterales y su potencial provocación de convulsiones en niños predispuestos10,38. El fármaco más a menudo utilizado ha sido el paracetamol; el ibuprofeno, a dosis de
10 mg/kg cada 6 horas10, es una alternativa para pacientes
mayores de 6 meses de edad. Su eficacia es equivalente. Profilácticamente, estarán indicados ante vacunaciones que se siguen con cierta frecuencia de un cuadro febril precoz, representadas paradigmáticamente por las que incluyen la vacuna
antipertusis de células enteras: dosis de 10 a 20 mg/kg de
peso cada 4-6 horas de paracetamol disminuyen la incidencia
de fiebre en niño vacunados con DTPe o DTP-VPI respecto
a grupos placebo (el 32 frente al 53% y el 27 frente al 44%,
respectivamente)55,56. Por extensión, se recomienda también
para la DTPa en niños con antecedentes de convulsiones febriles, a pesar de su menor reactogenicidad57. A este efecto se
administra una primera dosis en el momento de la vacunación y se repite cada 4 h durante las 24 siguientes. Los mismos fármacos son útiles para el tratamiento de elevaciones
febriles posvacunales cuando son intensas o inciden en niños
propensos a convulsionar.
Vacunas. 2007;1:30-7
35
08 Revisión 243 (30-37).qxp
19/4/07
10:22
Página 36
Corretger Rauet JM. Fiebre y vacunas
Conclusiones
Aunque no cabe duda de que las vacunaciones pueden
ser una potencial causa de fiebre, su responsabilidad global
está lejos de hallarse bien establecida. Es altamente probable
que las causas más frecuentes de fiebre posvacunal correspondan a procesos infecciosos concurrentes58. La fiebre es un
posible efecto adverso de prácticamente todas las vacunaciones, aunque de habitual escasa trascendencia clínica y prácticamente sólo significativa con las de administración parenteral. De habitual brevedad y moderada intensidad, no suele
requerir un especial tratamiento. Puede especularse incluso
con que traduzca una buena respuesta inmunitaria del vacunado11. Pero su frecuencia y variabilidad, su prevalencia en
niños, la dificultad de distinción de procesos febriles intercurrentes y, en última instancia, la preocupación que puede generar en pacientes o sus cuidadores, e incluso la rara posibilidad de que se acompañe de complicaciones, merecen que se
le adjudique una mayor atención de la que suelen prestarle
los estudios y revisiones sobre su semiología. La sugerencia
de creación de grupos de trabajo sobre las reacciones vacunales en los centros de atención primaria permitiría avanzar en
esta dirección16. En todo caso, se aprecia un renovado interés
en profundizar en su conocimiento: mecanismos etiopatogénicos propios, nuevas definiciones, aspectos diferenciales.
Los avances en este sentido permitirán un mejor abordaje de
su problemática y la reducción de posibles errores diagnósticos y terapéuticos. Las propuestas y los trabajos encuadrados
entre las iniciativas de los grupos integrantes de la Brighton
Collaboration persiguen estos objetivos y representan una
iniciativa modélica a compartir para sentar las bases que permitan armonizar definiciones y conceptos que resulten idóneos para interpretaciones y estudios futuros8.
BIBLIOGRAFÍA
1. Lorin MI. Fever. Introduction and overview. Semin Pediatr Infect Dis.
1993;4:2-3.
2. Bennett IL Jr, Becson PB. Studies on the patogenesis of fever. I. The effect
of the injection of extracts and suspensions of uninfected rabbit tissues upon the
body temperature in normal rabbits. J Exp Med. 1953;98:477-92.
3. Lorin MI. Rational, symptomatic therapy for fever. Semin Pediatr Infect
Dis. 1993;4:9-13.
4. Corretger JM, Mainou C, Fernández-Sauterras Y. Etiopatogenia de la fiebre: Barcelona: Q.F. Bayer; 1997.
5. Nizet V, Vinci RJ, Lovejoy FH. Fiebre en los niños. Pediatr Rev (ed. esp.).
1994;4:123-31.
6. Dinarello CA. Thermoregulation and the patogenesis of fever. Infect Dis
Clin N Am. 1996;10:433-49.
7. Pastor X, Cruz-Hernández M, Ferrer-Pi S. Síndrome febril. En: Cruz M,
editor. Tratado de Pediatría. 9. ed. Madrid: Ergon; 2006. p. 373-81.
8. Brighton Collaboration Fever Working Group. La fiebre como evento adverso después de la inmunización: definición de caso y guías para la recogida,
análisis y presentación de datos (versión en español), 2003. Disponible en:
http://brightoncollaboration.org/en/index/aefi.html
9. Kohl KS, Marcy SM, Blue M, et al. Fever after immunization: current concepts and improved future scientific understanding. Clin Infect Dis. 2004;39:
389-94.
36
Vacunas. 2007;1:30-7
10. De la Flor JE. Fiebre aguda, antitérmicos y analgésicos. En: Bras J, De la
Flor JE, Torregrosa MJ, Van Esso D, editores. Pediatría en atención primaria.
2.a ed. Barcelona: Masson; 2005. Barcelona. p. 393-7.
11. Tapiainen T, Heininger H. Fever following immunization. Expert Rev
Vaccines. 2005;4:419-27.
12. Centers of Diseases Control and Prevention. Update: Vaccine side effects,
adverse reactions, contraindications and precautions. Recommendations of the
Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR. 1996;45
(No RR-12):1-35.
13. Jiménez R, Corretger JM. Efectos adversos de las vacunas. En: Salleras L,
editor. Vacunaciones preventivas. Principios y aplicaciones. 2.a ed. Barcelona:
Masson; 2003. p. 655-66.
14. Hernández-Sampelayo T, Corretger JM. Seguridad, precauciones y contraindicaciones de las vacunas. Reacciones adversas. En: De Arístegui J, editor.
Vacunaciones en el niño. De la teoría a la práctica. Bilbao: Ciclo Editorial;
2004. p. 110-27.
15. Batalla J, Urbiztondo L, Martínez M, et al. Incidencia de los efectos adversos asociados con la vacunación sistemática y los programas de vacunación en
Cataluña. Vacunas. 2003;4:127-31.
16. Carrasco-Garrido P, Gallardo-Pino C, Jiménez-García R, et al. Incidence
of adverse reactions to vaccines in a pediatric population. Clin Drug Invest.
2004;24:457-63.
17. World Health Organization. Supplementary information on vaccine safety:
part 2. Background rates of adverse events following immunization. Ginebra:
World Health Organization. Department of Vaccine and Biologicals, 2000.
Disponible en: http://www.who.int/vaccines-documents
18. Lieu TA, Black SB, Ray GT, et al. The hidden costs of infant vaccination.
Vaccine. 2000;19:33-41.
19. Jefferson T, Rudin M, DiPietrantonj C. Systematic review of the effects of
pertussis vaccines in children. Vaccine. 2003;21:203-14.
20. Cody CL, Baraf LJ, Cherry JD, et al. Nature and rates of adverse reactions
associated with DTP and DT immunizations in infants and children. Pediatrics. 1981;68:650-60.
21. Grislain JR, De Berranger P, Brelet G. Vaccination contre la rougèole.
Med Infant (París). 1969;76:143-6.
22. Salleras L, Domínguez A. Vacuna antisarampión. En: Salleras L, editor.
Vacunaciones preventivas. Principios y aplicaciones. 2.a ed. Barcelona: Masson;
2003. p. 217-43.
23. Halsey NA. Safety of combination vaccines: perception versus reality. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:540-4.
24. Schmith HJ, Petersen G, Corsaro B. Immunogenicity and safety of a 7-valent pneumococcal vaccine (7VPnC) co-administered with a DTPa-IPVHBV/Hib vaccine [abstract 301]. ESPID. 22nd Annual Meeting. Tampere,
Finland; 2004. p. 151
25. Tichman-Schumann I, Soemantri P, Behre U, et al. Immunogenicity and
reactogenicity of four doses of diphtheria-tetanus-three-component acellular
pertussis-hepatitis B-inactivated polio virus-Haemophilus influenzae type b vaccine co-administered with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr
Infect Dis J. 2005;24:70-7.
26. Tejedor JC, Moro M, Ruiz-Contreras J, et al. Immunogenicity and reactogenicity of primary immunization with a hexavalent diphteria-tetanus-acellular
pertussis-hepatitis B-inactivated polio-Haemophilus influenzae type b vaccine
coadministered with two doses of a meningococcal C-tetanus toxoid conjugate
vaccine. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:713-20.
27. Tejedor JC, Moro M, Ruiz-Contreras J, et al. Immunogenicity and reactogenicity of primary immunization with a novel combined Haemophilus influenzae type b and Neisseria meningitidis serogroup C-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B-inactivated poliovirus vaccine at 2, 4 and 6 months. Pediatr Infect Dis
J. 2007;26:1-7.
28. Deloria MA, Blackwelder WC, Decker MD, et al. Association of reactions
after consecutive acellular or whole-cell pertussis vaccine immunizations. Pediatrics. 1995;96:592-4.
29. Gustafson L, Hallander HO, Olin P, et al. A controlled trial of a twocomponent acellular, a five-component acellular, and a whole-cell pertussis vaccine. NEJM. 1996;334:349-55.
30. Eskola J, Black S, Shinefield H. Vacunas antineumocócicas conjugadas.
En: Plotkin SA, Orenstein WA, Picazo JJ, editores: Vacunas. 1.a ed. esp. Madrid: ACINDES; 2007. p. 605-43.
31. Collier LH. Reactions and antibody responses to reinforcing doses of adsorbed and plain tetanus vaccine. Lancet. 1979;i:1364-8.
08 Revisión 243 (30-37).qxp
19/4/07
10:22
Página 37
Corretger Rauet JM. Fiebre y vacunas
32. Le Baron C, Bi D, Sullivan BJ, et al. Evaluation of potencially common
adverse events associated with the first and second doses of measles-mumps-rubella vaccine. Pediatrics. 2006;118:1422-30.
33. Barlow WE, Davis RL, Glasser JW, et al. The risk of seizures after receipt
of whole-cell pertussis or measles, mumps, and rubella vaccine. NEJM.
2001;345:656-61.
34. Turnbull FM, McIntyre PB, Achat HM, et al. National Study of adverse
reaction vaccination with Bacille Calmette-Guérin. Clin Infect Dis. 2002;34:
447-53.
35. Johnson DH, Cunha B. Drug fever. Infect Clin Dis N Am. 1996;10:85-91.
36. Edwards K, Decker MD. Vacuna anti-tos ferina. En: Plotkin SA, Orenstein WA, Picazo JJ, editores. Vacunas. 1.a ed. esp. Madrid: ACINDES; 2007.
p. 481-543.
37. Levine MM. Vacuna frente a la fiebre tifoidea. En: Plotkin SA, Orenstein
WA, Picazo JJ, editores: Vacunas.1.a ed. esp. Madrid, ACINDES; 2007. p.
1099-136.
38. Halsey NA. The science of evaluation of adverse effects associated with
vaccination. Semin Pediatr Infect Dis. 2002;13:205-14.
39. De Arístegui, Rodrigo C. Poliomielitis. En:De Arístegui J, editor. Vacunacions en el niño. De la teoría a la práctica. Bilbao: Ciclo; 2004. p. 547-77.
40. Belshe RB, Nichol KL, Black SB, et al. Safety, efficacy, and effectiveness
of live, attenuated, cold-adapted influenza vaccine in an indicated population
aged 5-49 years. Clin Infect Dis. 2004;39:920-7.
41. Ambrose CS, Walker RE, Connor EM. Live attenuated influenza vaccine
in children. Semin Pediatr Infect Dis. 2006;17:206-12.
42. Vesikari T, Fleming DM, Arístegui J, et al. Safety, efficacy, and effectiveness of cold-adapted influenza vaccine, trivalent against community-acquired,
culture-confirmed influenza in young children attending day-care. Pediatrics.
2006;118:2298-312.
43. Bernstein DI. Live attenuated human rotavirus vaccine, RotarixTM. Semin
Pediatr Infect Dis. 2006;17:188-94.
44. Matson DO. The pentavalent rotavirus vaccine, RotaTeqTM. Semin Pediatr
Infect Dis. 2006;17:195-9.
45. Nolan T, McIntyre P, Roberson D, Descamps D. Reactogenicity and immunogenicity of a live attenuated tetravalent measles-mumps-rubella-varicella
(MMRV) vaccine. Vaccine. 2002;21:281-9.
46. Knuf M, Habermehl P, Zepp F, et al. Immunogenicity and safety of two
doses of tetravalent measles-mumps-rubella vaccine in healthy children. Pediatr
Infect Dis J. 2006;25:12-8.
47. Lieberman JM, Williams WR, Miller JM, et al. The safety and immunogenicity of a quadrivalent measles-mumps-rubella and varicella vaccine in healthy children. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:615-22.
48. Vesikari T, Baer M, Williams P. Immunogenicity and safety of a second
dose of measles-mumps-rubella vaccine in healthy children aged 5 to 6 years.
Pediatr Infect Dis J. 2007;26:153-8.
49. Lee A, Goyal LA, Shan HY. Severe protracted fever following pneumococcal vaccine. Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2006;14:e111-2.
50. Palencia-Luaces R. Convulsiones en la edad pediátrica. En: Cruz M, editor. Tratado de Pediatría. 9.a ed. Madrid: Ergon; 2006. p. 812-6.
51. Peltola H, Heinonen OP. Frequency of true adverse reactions to measlesmumps-rubella vaccine: a double-blind-placebo-controlled trial in twins. Lancet. 1986;I:939-42.
52. Roberts JD, Roos LL, Poffennroth LA, et al. Surveillance of vaccine-related adverse events in the first year of life: a Manitoba cohort study. J Clin Epidemiol. 1996;49:51-8.
53. Weibel RE, Neff BJ, Kuter BJ, et al. Live attenuated varicella virus vaccine:
efficacy trial in healthy children. NEJM. 1084;310:1409-15.
54. Werzberger A, Mensch B, Kuter B, et al. A controlled trial of formalininactivated hepatitis A vaccine in healthy children. NEJM. 1992;327:453-7.
55. Lewis K, Cherry JD, Sachs MH, et al. The effect of prophylactic acetaminophen administration on reactions of DTP vaccination. Am J Dis Child.
1988;142:62-5.
56. Ipp MM, Gold R, Greenberg S, et al. Acetaminophen prophylaxis of adverse reactions following vaccination of infants with diphtheria-pertussis-tetanus toxoids-polio vaccine. Pediatr Infect Dis J. 1987;6:721-5.
57. Centers of Disease Control and Prevention. Pertussis vaccination: use of
acellular pertussis vaccines among infants and young children-recommendations
of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR.
1997;46(RR-7):19.Disponible en: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwr
html/00048610.htm
58. National Institute of Health. Medical enciclopedia. 10-XI-03. Disponible
en:http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003090.htm
Vacunas. 2007;1:30-7
37