N - Modelización

Sistemas compartimentales
Modelización de Sistemas Biológicos
(por Computadora)
FIUNER
Organización
• Parte I
– Introducción: concepto de modelo
– Etapas de la modelización
– Modelos Poblacionales
– Modelos Compartimentales
– Modelos por Analogías
– Modelos por Autómatas Celulares
– Modelos en Epidemiología
Objetivos
• Repasar las bases de la modelización.
• Distinguir las características de la
Modelización Compartimental
• Aplicar las etapas implicadas en el proceso
de modelización.
• Aprender a modelizar sistemas biológicos
de diferentes naturalezas.
• Analizar algunos ejemplos de
modelos biológicos.
Repaso
Clasificación de modelos
De acuerdo a la estrategia
de resolución del sistema
•
•
•
•
Poblacionales
Compartimentales
Analogías
Autómatas
– Determinísticos
– Probabilísticos
»Agentes
Modelos en Epidemiología
Repaso
Cuándo usar la estrategia de
Modelización Compartimental:
– El sistema puede ser subdividido en un conjunto
acotado de subsistemas (variables endógenas)
– El sistema es estable
– Existe una ley de cierre o conservación
Repaso
Definición alternativa de Modelo
• Modelo: una descripción de un sistema
– Sistema: cualq. colección interrelacionada de objetos
• Objeto: unidad elemental sobre la que se pueden hacer
observaciones, pero cuya estructura interna no se conoce o
es ignorada (caja negra)
– Descripción: es una señal que puede ser decodificada
o interpretada por los humanos.
J.W. Haefner: “Modeling Biological Systems”, Springer, NY, 2005
Compartimental: Concepto
• Es posible subdividir conceptualmente el
sistema en un número acotado de
subsistemas (compartimentos).
Coincidente con la definición de objeto anterior
• Es posible determinar un conjunto de
propiedades cuantificables (señales)
mediante las que interactúan los
subsistemas
Coincidente con la definición de descripción anterior
El concepto de sistema compartimental tiene aplicación en una gran
variedad de campos
Definiciones Compartimento...
• 1948: Sheppard estudia problemas de
cinética química y define compartimento
como: “volumen fijo de material
homogéneo”.
• Posteriormente: “Cantidad de algún material
que actúa cinéticamente”
–
–
–
–
–
mezclado
en reacción química
por transporte de material entre dos regiones
por decaimiento radiactivo
…
Compartimento
definición actual
Región o volumen cuya
distribución de
sustancia o energía es
uniforme
y que además actúa cinéticamente…
Definiciones Compartimento...
I.
Cantidad de un material en un espacio
físico.
x1
II.
Diferentes sustancias en un mismo espacio
físico.
x2
x3
Compartimento: características
• Diferentes compartimentos pueden ser
diferentes sustancias, energías, materiales,
etc.
• El transporte de flujo de uno a otro significa
una transformación que no necesita estar
acompañada de otro volumen, es decir, esta
transformación puede ocurrir en un
mismo espacio físico.
• Existe una ley de conservación de alguna
cantidad (masa, energía o cualquier otra entidad
física).
Ejemplos
tejido
sangre
laguna
Farmacología
bosque
Ecología
x1
x2
Otros: Cinética de
Reacciones Químicas,
Economía,
Física Nuclear, etc
Observación
• El problema de cinética de poblaciones
parece estar en desacuerdo con nuestra
definición anterior, por eso es que se trata
por separado.
No hay conservación
No es homogéneo
Disparador: Difusión
• La difusión es un proceso por el
cual diversas partículas
materiales se esparcen de
forma homogénea en un
medio.
• Existe balance de masa pero
hay aumento de entropía del
sistema conjunto, siendo un
proceso físico irreversible.
• Normalmente los procesos de
difusión están sujetos a la Ley
de Fick.
Difusión: Ley de Fick
• En honor del médico
alemán Adolf Eugen
Fick (1829-1901).
• Estudió la difusión y
osmosis de un gas a
través de una
membrana.
• En 1855 derivó sus
leyes de la difusión.
Difusión: Ley de Fick
• El paso aleatorio de las
moléculas se lleva a cabo
desde las regiones con mayor
concentración hacia las de
menor concentración.
• El flujo de sustancia irá en el
sentido opuesto del gradiente
de concentración (en las
soluciones el disolvente se mueve en el
sentido del gradiente).
Difusión: casos
• Libre.
• Por membrana:
–Biológica.
–Artificial.
Membranas biológicas: células y epitelios
• Una membrana
permeable puede
permitir el paso
selectivo de
partículas o gases.
• La difusión es
frecuente como
forma de transporte
entre las células.
Ley de Fick
• Ley de Fick (para flujos pequeños): q número efectivo de
partículas que atraviesan en la unidad de tiempo un área A
perpendicular a la dirección en la que tiene lugar la difusión
dq
dc
  DA
dt
dx
siendo D el coeficiente de difusión de la especie de
concentración c y dx es el espesor de la membrana.
Ley de Fick en compartimentos
• Si suponemos volúmenes constantes y distribución
homogénea (y el resto de las condiciones anteriores):
dqi
dc
DA  qi q j 
  DA  

 k ji q j  kij qi


dt
dx
dx  vi v j 
qi
qj
Vi
qi
k ij
k ji
Vj
qj
Enfoque Intuitivo
qi
kij
qj
Modelo físico
diagramático
kji
• La diferencia entre lo que sale y lo que entra al compartimento (por
unidad de tiempo) es la tasa de cambio
dqi
dc
  DA  kij qi  k ji q j
dt
dx
Balance de Masa
• Lo que hizo al análisis compartimental particularmente atractivo en
ciencias físicas o biológicas es su “intuitiva razonabilidad”.
Difusión: modelo matemático
 oi
oj
k ij
xi
 io
xj
kji
jo
dxi
 oi  k ji x j  kij xi  io
dt
dx j
 oj  kij xi  k ji x j   jo
dt
Enfoque Analítico...
• El modelo matemático al que arriban
los modelos compartimentales son
normalmente representados
mediante sistemas de ecuaciones
diferenciales ordinarias de primer
orden.  dq  f (t, q , q ,..., q ); q (t )  q
1
1
1
2
N
1 0
1, 0
 dt

 dq2  f (t , q , q ,..., q ); q (t )  q
2
1
2
N
2 0
2, 0
 dt


 dq N  f (t , q , q ,..., q ); q (t )  q
N
1
2
N
N 0
N ,0
 dt
Enfoque Analítico...
• La construcción del modelo matemático se
lleva a cabo en base a las relaciones entre
las variables, que se obtienen a partir de
resultados experimentales, de
simplificaciones de estas relaciones o de
suposiciones.
Parámetros
Etapas de la modelización
Sistema
real
diseño
Datos del
sistema real
experimental
Modelo Conceptual
(MC)
Modelo Físico
(MF)
??
Modelo Matemático
(MM)
Resolución o
Simulación
integración
numérica
Datos de la
simulación
Entendim.,
generalización,
predicción,
control,
medición…
MC  MF: sistemas catenarios
• Los compartimentos están conectados en
serie y cada compartimento intercambia
exclusivamente con el precedente y con el
siguiente
oj
oi
xi
io
kij
kji
xj
jo
MC  MF: sistemas mamilares
• Un compartimento
central (madre) está
rodeado por
compartimentos
periféricos (hijos) que
intercambian
exclusivamente con el
compartimento central
MC  MF: otras topologías
• Existe la posibilidad de
diseñar topologías
arbitrarias que se
ajusten al problema
bajo estudio…
MF  MM: ley de conservación
• Los sistemas compartimentales son sistemas
en los cuales la ley básica que los gobierna
es la de la conservación de una cantidad:
masa, energía o cualquier otra entidad física.
MF  MM: ecuaciones
• Los modelos compartimentales son
normalmente representados mediante sistemas
de ecuaciones diferenciales ordinarias de
primer orden.  dq
1
 dt  f1 (t , q1 , q2 ,..., q N ); q1 (t0 )  q1,0

 dq2  f (t , q , q ,..., q ); q (t )  q
2
1
2
N
2 0
2, 0
 dt


 dq N  f (t , q , q ,..., q ); q (t )  q
N
1
2
N
N 0
N ,0
 dt
• Por convención se asume que las constantes son
no negativas
• Generan sistemas estables
Resolución o Simulación
La resolución puede abordarse de distintas formas:
1. Utilizando autovalores y autovectores:
Casos de entradas puntuales (b(t)=0, en t=0) ...
2. Utilizando la transformada de Laplace:
Cuando las entradas b(t) son variables en el tiempo...
3. Utilizando métodos de simulación numérica:
Cuando los procedimientos 1 y 2 son difíciles de utilizar o se
prefiere la simulación numérica.
4. Aplicación de fórmulas que dan la solución
directa:
Obtenidas por algunos de los métodos
anteriores, a sistemas que cumplen
determinadas condiciones.
 dq1
 dt  f1 (t , q1 , q2 ,..., q N ); q1 (t0 )  q1,0

 dq2  f (t , q , q ,..., q ); q (t )  q
2
1
2
N
2 0
2, 0
 dt


 dq N  f (t , q , q ,..., q ); q (t )  q
N
1
2
N
N 0
N ,0
 dt
Resolución por autovalores y
autovectores
• El MM (lineal) con el que estamos tratando:
 dq1
 dt  k11q1  k12q2 ,..., k1N q N  b1 (t ); q1 (t0 )  q1, 0

 dq2  k q  k q ,..., k q  b (t ); q (t )  q
21 1
22 2
2N N
2
2 0
2,0
dt



 dq N  k q  k q ,..., k q  b (t ); q (t )  q
N1 1
N2 2
NN N
N
N 0
N ,0
 dt
puede re-escribirse en forma matricial.
Resolución por autovalores y
autovectores
• Como:
q'(t) = K q(t) + B(t)
• donde:
– K es la matriz (N x N) de los coeficientes de
trasferencia {kij}, que los consideramos constantes.
– q(t)= {q1, q2, ...,qN}T es el vector columna que indica
la variable en cada compartimento en función de t.
– B(t)= {b1(t), b2(t), ..., bN(t)}T es el vector columna
que indica las incorporaciones desde el exterior y las
salidas al exterior desde cada compartimento.
Ej.1: Sistema catenario elemental
b1Q
>
a21
1
>
dq1
b1 Q (t ) a 21 q1 (t )
dt
dq 2
 a 21 q1 (t ) a 02 q 2 (t )
dt
a02
2
Ej.1: Sistema catenario elemental
dq1
a 21 q1 (t )
+ b1 Q (t )
dt
dq2
 a 21 q1 (t ) a02 q 2 (t )
dt
(a) Los elementos no diagonales son
• Supongamos que:
no negativos.
– b1Q( t) =0,
(b) Los elementos de la diagonal principal
– q1(0)=b1,
– q2(0)=0.
• entonces:
son negativos.
(c) La suma de cualquier columna,
sea la j-ésima, es el número no positivo -a0j.
Matríz Compartimental
q1 (t )  b1 e  a21 t
a 21 b1 (e  a02 t  e a21 t )
q 2 (t )  
 a02  a 21
Ej.1: Sistema catenario elemental
1
0.8
>
q1 (t)
>
0.6
b1(t)
0.4
q2 (t)
a21
1
a02
2
0.2
2
4
6
8
10
(para b1=1 y a21 > a02)
Si existiera a12??
Ej. I: Sistema catenario
elemental
k n-1
b1(t)
1
n-1
kn
n


 n

k jt
n 1
e


qn (t )  b1  k j   n

j 1
j 1
(ki  k j ) 


 i 1,i  j

Ej.2: Difusión por Membrana
Consideraciones:
• El volumen de cada compartimento permanece
constante.
• Cualquier sustancia que ingresa a un
compartimento se distribuye
instantáneamente (homogeneidad).
Lejos del punto de saturación
• La cantidad de materia que egresa por
unidad de tiempo es proporcional a la cantidad
total en el compartimiento (conservación).
Ej.2: consideraciones
• La membrana porosa ofrece resistencia al
pasaje de fluido.
• No hay reacción entre los elementos de cada
compartimento.
• El transporte es pasivo en la dirección inversa
al gradiente de concentración.
Fenómenos de difusión por
membrana
Transporte
de nutrientes
Transporte
de fármacos
Transporte de
oxígeno
Transporte de
desechos
Ej. 2: Difusión por membrana:
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
– Absorción y eliminación de N2 por parte de los
distintos tejidos del organismo a través de los
pulmones y la circulación.
Y(t) = A(1 - e-kt)
(Rosen, Cap. 5, pp. 255)
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• La medición experimental de la eliminación de N2,
respirando O2 puro, puede expresarse según:
Y(t) = A(1 - e-kt)
(1)
donde:
• Y(t) es la cantidad de N2 eliminado hasta el tiempo t,
• A es la cantidad total -?- de N2 contenida por el cuerpo en t=0,
• t=0 es el instante en que comienza la inspiración de O2 puro.
Y(t) = A(1 - e-kt)
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• Las suposiciones implícitas en la
expresión de este modelo, se ponen en
evidencia en la ecuación diferencial, de la
cual es solución la expresión (1),
dY/dt = -k.Y, Y(0) = 0
donde k es una constante de velocidad
de eliminación del nitrógeno.
• Esto implica un sistema cerrado de dos
compartimentos con transporte en un
solo sentido.
N2 disuelto
k
Atmósfera
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• Podría proponerse que la curva es la
superposición de dos procesos:
1. La eliminación del nitrógeno de los tejidos
acuosos donde el LEC es más abundante.
2. La eliminación del tejido adiposo y de otros
componentes del cuerpo.
• Esto implicaría la utilización de un
sistema cerrado tri-compartimental como
modelo.
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• Esto abre dos posibles MF:
Z
X
k2
(tejido adiposo)
Y
k1
(LEC)
Z
(medio ambiente)
k3
(tejido adiposo)
Y
(medio ambiente)
X
(LEC)
k4
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• Y sus correspondientes MM:
MODELO CATENARIO
MODELO MAMILAR
dY/dt = k1 X
dY/dt = k3 Z + k4 X
dX/dt = k2 Z - k1 X
dX/dt = -k4 X
dZ/dt = -k2 Z
Condiciones Iniciales
X(0)=Xo
Z(0)=Zo
Y(0)=0
Xo+Zo=A
dZ/dt = -k3 Z
Z
Z
(tejido adiposo)
k2
X
(LEC)
k1
Y
(medio ambiente)
Condiciones Iniciales
X(0)=Xo
Z(0)=Zo
Y(0)=0
Xo+Zo=A
k3
(tejido adiposo)
Y
(medio ambiente)
X
(LEC)
k4
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• Las soluciones Y(t), la variable en estudio, para cada
uno de los sistemas son ambas de la forma:
Y = A + B e-λ1t + C e-λ2t
(2)
donde los λi es combinación lineal de las constantes
ki (constantes de velocidad de 1er orden entre los
compartimentos).
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
Y = A + B e-λ1t + C e-λ2t
MODELO CATENARIO
MODELO MAMILAR
B=k2/(k1-k2) Z0-X0
B= -X0
C=k1/(k2-k1) Z0
C= -Z0
Z
Z
(tejido adiposo)
k2
X
(LEC)
k1
Y
(medio ambiente)
k3
(tejido adiposo)
Y
(medio ambiente)
X
(LEC)
Cetáceos k2↓↓
(2)
k4
Ej.3: Incorporación de plomo
Ambiente
Alimetos, aire, agua.
3
Huesos
x3 (t)
a13
a31
IL
1
Sangre
x1 (t)
Orina
a41
m g/ dia
a21
a12
2
Tejidos superf
x2 (t)
Pelos. Ropas.
4
Exterior
a42
Ej.3: Incorporación de plomo
dx1
 (a 41  a 21  a31 ) x1 (t )  a12 x 2 (t )  a13 x3 (t )  I L
dt
dx 2
 a 21 x1 (t )  (a 42  a12 ) x 2 (t )
dt
dx3
 a31 x1 (t )  a13 x3 (t )
dt
Ambiente
I
L
Alimetos, aire, agua.
3
a
21
1
a
13
Huesos
Sangre
x (t)
3
x (t)
1
a
31
Orina
m g/ dia
2
Tejidos
x (t)
2
a
12
a
41
Pelos. Ropas.
4
Exterior
a
42
Ej.3: Incorporación de plomo
Ambiente
Alimetos, aire, agua.IL mg/dia
3
Huesos
x3(t)
2000
a13
a31
1
Sangre
x1(t)
Orina a41
a21
a12
2
Tejidos
x2(t)
Pelos. Ropas. a42
x 3 (t)
4
Exterior
x 1 (t)
1500
1000
x 2 (t)
500
100
200
300
400
Ej. 4: Regulación de la Glucosa en
Sangre
Ej. 4: Regulación de la glucosa en
sangre
Gs<Gn
n
Gs>Gn
n
k3(Gs-Gn)
k2(Gs-Gn)
Regulación de Glucosa en Sangre
Otros ejemplos...
• Competencia de Gases
• Anestesia por inhalación
• Isótopos trazadores
• Transporte de O2 en Microcirculación
• …………………..
Bibliografía
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
“Modeling Biological Systems”, J.W. Haefner, Springer, NY, 2005
“Physiological Control Systems”, Michael C. Khoo, IEEE Press, 2000.
"Foundations of Mathematical Biology", Rosen, Vol II.
"Introducción a la Bioingenieria", Marcombo-Boixareu Editores, 1988.
"Modelling with Diferencial Equations", Burghes-Borrie.
"Computer Modelling of Complex Biological Systems", S. Sitharama
Iyengar, CRC Press.
"Modelling and Control in Biomedical Systems", Cobelli-Mariani, 1988.
"Matemáticas para Biólogos", Hadeler
"Farmacocinética Clínica", John G. Wagner, Ed. Reverté, S.A., 1983.
"Drugs and Pharmaceutical Sciences", Gibaldi
"An introduction to Mathematical Modelling", Bender.
"Elementos de Biomatematica", Engel, Sec Gral de la OEA., Programa
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