MICRODOSIMETRÍA: PRINCIPIOS Y APLICACI0NES Gustavo A. Santa Cruz Depto. Coordinación BNCT Comisión Nacional de Energía Atómica ENERGÍA IMPARTIDA A LA MATERIA EN UN VOLUMEN (ENERGY IMPARTED TO THE MATTER IN A VOLUME) Es la suma de todas las “imparticiones de energía” que ocurren durante un intervalo de tiempo en el volumen considerado. i i Tin Tout Qn Tin n V Energía radiante entrante Energía radiante saliente Cambios en la masa en reposo G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar ENERGÍA IMPARTIDA A LA MATERIA EN UN VOLUMEN (ENERGY IMPARTED TO THE MATTER IN A VOLUME) i Tin Tout Qn Son variables aleatorias n Aspectos estocásticos en sitios microscópicos DOSIMETRÍA CONVENCIONAL MICRODOSIMETRÍA Valores medios G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar POR QUÉ MICRODOSIMETRÍA? INTERACCIÓN de la radiación ionizante con la materia: discontinua, actos discretos de transferencia de energía. DOSIS/LET: no proveen información suficiente sobre la energía depositada en estructuras microscópicas. FLUCTUACIONES: son mayores para •sitios más pequeños; •menor dosis; •mayor densidad de ionización. G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Antecedentes •Teorías del target: Dessauer (1922), Crowther (1924) Descripciones de los actos “discretos” de transferencia de energía, llamados “hits” identificados con ionizaciones individuales o clusters de iones. La correlación espacial entre estos eventos no era considerada, y estas versiones iniciales no pudieron explicar la efectividad biológica de los distintos tipos de radiación. Dessauer, F. (1922). “Über einige Wirkungen von Strahlen. I.,” Z. Phys. 12, 38 Crowther, I. A. (1924). “Some considerations relative to the action of X-rays on tissue cells”, Proc. Roy. Soc. 96, 207. •Lea (1947) Un enfoque mucho más realista surgió de los trabajos de Lea, quien buscó una descripción mucho más detallada de las configuraciones “aleatorias” de la deposición de energía a lo largo del recorrido de las partículas cargadas. Utilizó el término “disipación de energía” más tarde llamado “Linear Energy Transfer” o LET, por Zirkle et al. (1952). Lea, D. E. (1955). Actions of Radiation on Living Cells, (University Press, Cambridge) G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar LA MICRODOSIMETRÍA, ROSSI (1970) La Microdosimetría nace de un enfoque totalmente nuevo de la mano de Harald H. Rossi, cuando reconoce la diferencia fundamental entre la dosis absorbida macroscópica y la deposición de energía en estructuras microscópicas. Él comprendió que las cantidades de importancia eran inherentemente “variables aleatorias”. Él y sus colegas en la universidad de Columbia se dedicaron a desarrollar técnicas experimentales para medir las densidades de probabilidad asociadas al proceso de deposición de energía, desarrollando un marco conceptual y formal para su descripción, y aplicando dichos conceptos y resultados a la radiobiología. Harald H. Rossi 1917 - 2000 Rossi reconoció desde un principio que el formalismo teórico de la microdosimetría debía estar ligado indefectiblemente con la geometría integral, ya que tanto el patrón espacial de la energía depositada por las partículas cargadas como el blanco (la célula, sus organelas y las estructuras moleculares sensibles) eran igualmente importantes, siendo su superposición espacial la que determina el efecto. G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar MICRODOSIMETRÍA Es la rama de la biofísica de las radiaciones que estudia los aspectos espaciales, temporales y espectrales del proceso aleatorio de deposición de energía en estructuras microscópicas. G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Dosis ("la cantidad") •Sitios esféricos de 10 micrones de diámetro (ej. una población de células). •D = 0.01 Gy. Fotones Energía específica media por evento z F 0.001 Gy Nº medio de eventos por sitio n Fracción de sitios irradiados F 1 e n 100% D 10 zF 10B(n,a)7Li z F 0.26 Gy n D 0.038 zF F 1 e n 3.7% G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar LET (Linear Energy Transfer) (la "calidad") LET •R: rango •s: straggling •s + d: straggling y rayos delta Edep LET .lcuerda A. M.. Kellerer and D. Chmelevsky, Criteria for the applicability of LET, Radiat. Res., 63, pp. 226–234 (1975). G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar LA CADENA DE PROCESOS ESTOCÁSTICOS Radiación Nº de eventos n D Intersecciones con las trazas dE/dx Long. de cuerdas Nº de colisiones L l Energía depositada por evento Straggling Escala nm D ~ 0 to 104 Gy Escala mm D = 2 cGy Energía Número Número de por radicales de iones colisión libres Q G Daño en ADN Medición de dosis A Fluctuaciones Radioquímica, de biología Fano y molecular, estadística etc. de la señal A Escala m D ~ 0 to 30 cGy G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar FORMULACIONES DE LA MICRODOSIMETRÍA •Microdosimetría Regional (Rossi) Distintos tipos de radiación difieren en forma importante en efectividad, indicando la importancia de la concentración local de energía absorbida en regiones de dimensiones específicas, donde dicha concentración determina el efecto de interés. En un principio estas regiones pueden ser consideradas como volúmenes convexos llamados “sitios”, siendo el estudio de la deposición de energía en éstos el objetivo de la Microdosimetría Regional, o microdosimetría de los contadores proporcionales. Este enfoque involucra cantidades que, al menos a primer orden, pueden relacionarse con los efectos de la radiación y que además pueden ser medidas con precisión. Rossi Tissue Equivalent Proportional Counter (ca. 1960) •Microdosimetría Estructural (Kellerer) Una metodología mucho más avanzada hace uso de la Geometría Integral para el cálculo de las llamadas funciones de proximidad, o funciones de densidad de probabilidad de distancias entre pares de puntos, permitiendo la descripción probabilística de la intersección de la trayectoria de la partícula, pensada como un objeto aleatorio, con una matriz sensitiva. Este enfoque da lugar a la Microdosimetría Estructural. El efecto inmediato de la radiación está esencialmente determinado por la intersección del patrón inicial de la traza con las estructuras sensibles. G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar ELEMENTOS FUNDAMENTALES PARA LA DESCRIPCIÓN FORMAL DE LA MICRODOSIMETRÍA •Probabilidades geométricas y “Aleatoreidad” (Randomness) •Distribuciones de cuerdas y trazas •Energía Lineal (Lineal energy) •Energía específica (Specific energy) •La distribución de eventos individuales •La distribución “Multi-evento” G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Campos de cuerdas para distintos cuerpos convexos: diferentes clases de “aleatoreidad” Dr. Luis A. Santaló Matemático (1911-2001) -randomness I-randomness Densidades de Longitud de Cuerdas (CLD) S-randomness 2 point-randomness G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Energía Lineal (lineal energy) La energía lineal y es definida como la energía impartida en un evento dividida por la longitud de cuerda media que resulta de la intersección aleatoria del sitio por una línea recta. Fue introducida por Rossi y sus colegas como el análogo estocástico del LET. Bajo -randomness, 4V S para un sitio convexo de volumen V y área superficial S. Usualmente, y está dada en keV/m. esfera 2d 3 para una esfera de diámetro d. G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Energía Específica (specific energy) La energía específica, z, es el cociente entre y m, la energía impartida y la masa del volumen irradiado. z m z (Gy) 0.1602 (keV ) V ( m3 ). ( g / cm 3 ) z es una cantidad aleatoria. Si bien z y son equivalentes, es más conveniente usar z porque es el análogo estocástico de la dosis D. Nota:en un evento, , z ó y son equivalentes; son proporcionales entre sí. f ( y) S 4 f1 ( z ) y (keV / m) z (Gy) 0.204 2 d m para un sitio convexo de densidad r, diámetro d y área superficial S . G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Valores esperados Frequency-mean lineal energy y F yf ( y )dy; 0 Dose-mean lineal energy 1 yD yF 2 y f ( y)dy 0 Frequency-mean specific energy z F zf1 ( z )dz; 0 Dose-mean specific energy 1 zD zF 2 z f1 ( z )dz 0 G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Representación de la f (y) …. ó f1 (z) y2 y1 y2 y y 2 dy 2 f ( y )dy yf ( y ) yf ( y)d (ln y ) ln(10) yf ( y)d (log y) y y1 y1 y1 G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Proceso de Poisson Compuesto en Microdosimetría p(n ) e n n n! n n E[n ] z Densidad de probabilidad multi-evento. fn ( z ) f1 ( x) fn 1 ( z x)dx n 2,3,... 0 f0 ( z) ( z) ... f0 f1 f2 .... Probabilidad de Poisson de n eventos, valor medio <n> n-event distribution f ( z; D ) e n n 0 n n fn ( z ) n! Para calcular la distribución multi-evento, es sólo necesario conocer la distribución de eventos individuales y el número medio de eventos para una dosis D. <n> Para un sitio homogéneo, expuesto a un campo uniforme e isótropo: D n zF G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Relaciones para los momentos Usualmente, la distribución multi-evento no es necesaria. Tienen mayor importancia los momentos, los cuales pueden ser obtenidos de la distribución de eventos individuales, a través de la siguiente relación recursiva: m j 1 mk 1 k 1 k M k 1 nm1 Mk j j m m j 0 1 1 En particular, los dos primeros momentos se pueden escribir como: M1 z nzF M 2 z z zD Si z es identificada con D, la dosis absorbida promedio en el sitio, entonces se obtienen las siguiente relaciones: D n zF ; M 2 zD D D 2 G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Energía específica media restringida z 1 e z D zF f0 f1 f2 zD zD z 1e D D ... D z† es el valor medio de la energía específica depositada por múltiples eventos calculados sobre volúmenes “afectados” es decir, volúmenes que han recibido al menos un evento. .... D zF 1 2 La figura muestra la evolución de la banda de 1 sigma de z† para núcleos de células basales de piel y melanoma, en función de la dosis macroscópica D para una distribución uniforme de reacciones de captura en 10B (BNCT). A bajas dosis, la constancia de z† corresponde a una estadística de 1-hit mientras que a altas dosis z† tiende a D debido a la acumulación de eventos. Debido a su menor tamaño, la dosis media microscópica en los núcleos de las células basales de piel se acerca más lentamente a la dosis macroscópica que en el caso de melanoma. La parte curva de z† indica la zona de transición entre “bajas dosis” y “altas dosis”. Dependiendo del tamaño del sitio y del tipo de radiación, esta región es distinta. Para sitios más pequeños, la transición ocurre a mayores dosis. “A New Probabilistic Approach to the Microdosimetry of BNCT,” G. A. Santa Cruz, M. R. Palmer, W. S. Kiger, III, E. Matatagui, R. G. Zamenhof, Proceedings of the Ninth International Symposium on Neutron Capture Therapy for Cancer, Osaka, Japan, October 2-6, 2000. G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Microdosimetría experimental G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Contador de “Rossi” tipo “Walled” Fuente alfa interna Alambre central y hélice Válvulas para ingreso y egreso de gas Electrodos de polarización y de señal Attix; Radiation Dosimetry, Vol. 1, Acad. Press, 1968 G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Contador “Wall-less” H. H. Rossi and M. Zaider, Microdosimetry and its Applications, Springer, Berlin Heidelberg, New York, 1996. G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Ejemplo: Neutrones Importantes en ciertas formas de radioterapia (BNCT, fast neutron therapy) y en Protección radiológica. Haz cuasi-mononenergético de neutrones de 14 MeV Contribuciones a la dosis debidas a protones, partículas alfa e iones pesados proporcionales al área bajo la curva. Pico de protones de retroceso, que termina alrededor de 100 keV/m. Este corte, conocido como proton edge, representa la máxima energía depositada por un protón. Por encima de 2.5 MeV, reacciones (n, a) toman importancia y se observa un alpha edge a 360 keV /m. D. Srdoc and S. A. Marino, “Microdosimetry of Monoenergetic Neutrons”, Radiat. Res. 146, 466-474 (1996). A energías lineales mayores, se observan eventos debidos a núcleos de retroceso con carbono, oxígeno y nitrógeno. G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar MICRODOSIMETRÍA TEÓRICA G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Aproximación de LET “constante” z LET / m Ep LET R f1 ( z) f () Espectro experimental de partículas alfa de 5.3 MeV simulando un sitio de 1 micrón y superpuesto a éste el espectro correspondiente a la aproximación de LET constante. G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Discriminación por tipo de evento Outsiders Crossers s Insiders Traza Cuerda R Stoppers Starters Stoppers and starters Insiders Crossers R f t ( s) k 21 F ( s) ( s R) 1 R F ()d ( R s) f ( s) 0 Para cada tipo de evento, el poder frenador es integrado sin aproximaciones. El único tipo de evento que permanece indefinido es el “crosser”, pero en este caso la solución es obtenida calculando el valor medio sobre todas las posibles integraciones del poder frenador, seleccionando todos los posibles casos de intersección que dan lugar a un crosser. s min , R k 1 R 1 F () f ()d 0 1 es el primer momento de la CLD, f(s) es la CLD evaluada en la longitud s de segmento de traza y F () es la densidad acumulada de la CLD G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Simulación estocástica de las trazas de iones pesados Simulaciones análogas Simulaciones no análogas R l 0 Rl l 7 Li G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar CONDICIONES MICRODOSIMÉTRICAS INDEPENDIENTES DE LOS MODELOS RADIOBIOLÓGICOS G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar CONDICIONES MICRODOSIMÉTRICAS INDEPENDIENTES DE LOS MODELOS RADIOBIOLÓGICOS Las curvas Dosis-Efecto para células con respuesta autónoma deben ser lineales a bajas dosis D 2D x2 Bajas dosis: D << zF => <n> << 1 G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar CONDICIONES MICRODOSIMÉTRICAS INDEPENDIENTES DE LOS MODELOS RADIOBIOLÓGICOS Las curvas Dosis-Efecto para células con respuesta autónoma poseen un límite superior microdosimétrico Fracción sin eventos = 80% Fracción sobreviviente 80% Fracción sobreviviente Fracción sin eventos Efecto < 1 - e-<n> G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar CONDICIONES MICRODOSIMÉTRICAS INDEPENDIENTES DE LOS MODELOS RADIOBIOLÓGICOS Experimental Constraints Efecto S(D) e - <n > with < n > = D / zF D / zF -ln S(D) D www.pnas.orgcgidoi10.1073pnas.251524798 G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar TEORÍA DE LA ACCIÓN DUAL DE LA RADIACIÓN (DRA) c c' RBE D , D , S D n g Dn g TRES ETAPAS Observación: DEPENDENCIA CON LA DOSIS DEL RBE de los neutrones con referencia a gammas => Primera concepción: Modelo de Sitio (Site Model) Modelo de distancias (Distance Model). Tiene en cuenta la estructura de la traza y el sitio sensible. Concepción de dos escalas espaciales para la acción dual: CDRA (Teoría de la Acción Dual Compuesta de la Radiación) H. Rossi, A. Kellerer, M. Zaider SL z z LETAL z kz2 D z f z, D dz ( D) k D D 2 0 G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Funciones de Proximidad Generalized Formulation of Dual Radiation Action (Rad. Res. 75, 471-488 (1978)). Descripción del patrón de energía depositada resultante de la intersección entre el sitio sensible y la traza de la partícula. dx x P Dado un punto P en el volumen, la función de proximidad s(x) es la fracción de volumen parcial promedio contenido en una esfera de radio x y espesor dx. Son equivalentes a la densidad de probabilidad de distancias entre pares de puntos seleccionados al azar. V Ejemplos: •Medio extenso uniforme •Esfera de diámetro d •Traza recta infinita •Traza recta de longitud L s( x)dx 4x 2 dx 3x x 2 2 s( x)dx 4x 1 3 dx ; 2 d 2d s( x)dx 2dx x s( x)dx 21 dx ; L 0 xd 0 x L G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Funciones de Proximidad y Microdosimetría: Teoría Generalizada de la Acción Dual de la Radiación TRAZA tD(x)dx es la energía media contenida en una esfera de radio x y espesor dx centrada en el punto donde la transferencia de energía e occurrió. tD(x) se separa en dos términos: t D ( x) t ( x) 4x 2D Depende de la calidad pero no de D Número medio de Lesiones INTRAtrack ( D ) INTERtrack Proporcional a D e independiente de la calidad 1 1 p s ( D) pcVD 2 2 p es la probabilidad de que una sublesión participe en la formación de una lesión, c es la tasa de producción de sublesiones por unidad de dosis t D ( x) s( x) g ( x)dx 2 4 x 0 p c Integración c 2V g ( x)t ( x) s( x) 2 ( D ) D dx D g ( x ) s ( x ) dx k D D 2 2 4 x 0 0 g(x) es la probabilidad de interacción de sublesiones. G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Acción Dual compuesta (CDRA)(a) SSB sz) ~ z EFECTO DSB SSB 2-BA SSB DSB DRA Simple ~ a sD DRA Compuesta ~ acD + bcD2 cz) ~ z2 SSB Dominio nanométrico Dominio Micrométrico DSB 1-partícula (Acción incoherente) CA 2-DSB 1-partícula (Acción incoherente) (a) H.H.Rossi and M. Zaider, Radiat. Res. 132, 178-183 (1992) CA 2-DSB 2-partículas (Acción coherente) G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar MICRODOSIMETRÍA EN LOS CAMPOS DE LA RADIOTERAPIA Y DE LA PROTECCIÓN RADIOLÓGICA Microdosimetría y Radioterapia Investigar posibles diferencias en el RBE del campo. y * y02 0 y 1 e y0 2 f ( y )dy yf ( y)dy ICRU report 36, 1983 Saturation-corrected dose mean lineal energy 0 G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar Microdosimetría y Protección radiológica Bajas Dosis, detectores de gran volumen ICRU 1980 , Dose Equivalent H QND D = Dosis absorbida, Q : Factor de Calidad, N otros factores (N=1 al presente). Q es una cantidad adimensional como el RBE. Se propuso que Q se basara en mediciones de la energía lineal en sitios de 1 micrómetro. Aumenta linealmente con y hasta un máximo a 150 keV/micron bajando luego representando saturación. H Q( L) D( L)dL 0 D(L) es la distribución de dosis en función del LET. Adoptado en el ICRP 60. G. A. Santa Cruz – 2015 – santacr@cnea.gov.ar MUCHAS GRACIAS