Actualización en el tratamiento de la diabetes gestacional

Clase de Residentes 2011
Actualización en el tratamiento
de la diabetes gestacional
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
ACTUALIZACIÓN EN EL
DIABETES GESTACIONAL.
TRATAMIENTO
DE
LA
Rocío Sánchez Ruiz
14 de Abril de 2011
INTRODUCCIÓN
Concepto:
Se define diabetes gestacional (DG) como una alteración de la
tolerancia a la glucosa, de severidad variable, que se reconoce por primera vez
durante la gestación. Esta definición es independiente de que pudiera existir
con anterioridad al embarazo, de las semanas de gestación al momento del
diagnóstico, de que requiera insulina para su control o de que persista después
del embarazo.(1)
Todo ello contribuye a que dentro de dicho cuadro se incluyan pacientes
con distintos grados de afectación metabólica, evolución, repercusiones y
pronóstico.
Por
esto,
la
diabetes
gestacional
ha
de
reclasificarse
definitivamente tras el parto.
Prevalencia:
La revisión de la literatura médica internacional presenta cifras muy
dispares, desde el 1,4% hasta el 16,1%. Este hecho se debe a las diferencias
en la prevalencia de la enfermedad de los grupos étnicos estudiados, y
fundamentalmente a las distintas estrategias y criterios diagnósticos utilizados.
En un estudio multicéntrico español se encontró una prevalencia de 8,2% de
DG(2). En las últimas décadas se ha detectado un aumento importante por el
incremento en el peso y en la edad media materna.
Dra. Sánchez Ruiz / Dr. Barranco Armenteros
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ACTUALIZACIÓN EN LOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA DIABETES
GESTACIONAL
En cuanto a los criterios diagnósticos, los más utilizados han sido los de
la OMS y los de O´Sullivan, que inicialmente fueron definidos a partir de los
valores de glucosa en sangre total(3). Posteriormente, los valores fueron
adaptados a la glucosa en plasma de sangre venosa, transformación que
Carpenter y Coustan (CC) demostraron como inexacta ya en 1982(4). Sin
embargo, las recomendaciones de las Internacional Workshop – Conferences
sobre DG no cambiaron hasta el año 1998, con los resultados del Toronto
TriHospital Gestational Diabetes Project(5). Según este estudio, la morbilidad
en las mujeres con DG “según los criterios CC” estaba claramente aumentada
con respecto a la aplicación de los criterios clásicos, que consideraban a
mujeres con morbilidad derivada de la DG como no diabéticas (menos
restrictivos). Pero la aplicación de estos criterios más laxos deba lugar a un
problema: tras la aplicación de los criterios CC se incrementaba en un 50% la
prevalencia inicial del 3,8% de DG en la población objeto del estudio.
Cuando el 4º Workshop recomendó la adopción de los criterios CC, el
Grupo Español de Diabetes y Embarazo (GEDE) se preguntó qué
implicaciones tendría en nuestro medio la aplicación es estos nuevos criterios.
Éste fue el origen del estudio multicéntrico español sobre el posible impacto de
la aplicación de los criterios CC. Los resultados confirmaron la alta prevalencia
de DG según los criterios clásicos del NDDG (National Diabetes Data Group;
que recoge las recomendaciones diagnósticas clásicas de O´Sullivan); 8,8%,
que aumentaría aún más, hasta un 11,6%, con la aplicación de los criterios
CC. Esta alta prevalencia era concordante con lo descrito en otros estudios en
los que la prevalencia en las mujeres de origen mediterráneo era más alta que
en las de origen nórdico. Por lo que respecta a la morbilidad perinatal, las
mujeres con DG “sólo según CC” únicamente presentaban un aumento en dos
de las siete variables secundarias. La conclusión fue que, en nuestro medio,
NO era necesario adoptar los criterios CC (2).
Dra. Sánchez Ruiz / Dr. Barranco Armenteros
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Por otra parte, la crítica principal a los criterios diagnósticos clásicos de
DG es que no son específicos para la gestación, y que fueron validados por la
evolución materna a diabetes mellitus tipo 2 (criterios de O´Sullivan o del
NDDG). Como el principal objetivo del diagnóstico y del tratamiento de la DG
es la prevención de la morbilidad perinatal, se diseñó el estudio HAPO
(Hyperglycemia and Pregnancy Outcome) para definir la relación entre el nivel
de glucosa materna y resultados neonatales en más de 23.000 mujeres(6). La
publicación constató, como se esperaba, que la relación de la glucemia
materna basal y tras una sobrecarga oral de glucosa con la morbilidad
neonatal es continua. En las recomendaciones diagnósticas que se derivan
del estudio se indican los puntos de corte recomendados para el diagnóstico,
que se han definido como las cifras de glucemia a partir de las cuales la
morbilidad es 1,75 veces superior a la de la media de la población no diabética,
en relación a tres variables (peso al nacer, adiposidad subcutánea y péptido C
en cordón superiores al percentil.
La publicación identifica varios inconvenientes asociados a los nuevos
criterios, derivados del elevado número de diagnósticos con unos criterios
diagnósticos
aún
más
laxos
(coste
para
los
sistemas
sanitarios
y
medicalización de la gestación), así como la posibilidad de iatrogenia asociada
a la intervención.
Con la aplicación de los criterios HAPO en nuestro medio, la prevalencia
esperada será más alta que la que suponía con la aplicación de los criterios
CC (11,6%) y probablemente superior a la del propio estudio HAPO (en el cual
era del 16,1% una vez excluidas las mujeres con criterios de diabetes
manifiesta). Nuevamente, la discusión estriba en cuál sería la morbilidad
asociada al diagnóstico; por lo que hace referencia al riesgo de peso al nacer
superior al percentil 90, según los resultados del estudio multicéntrico español,
la odds ratio (OR) asociada a la categoría CC es 1,44, riesgo inferior a la OR
de 1,75, que es como se han definido los criterios HAPO.
En conclusión, en la actualidad nos encontramos ante una disyuntiva:
aceptar o no los criterios diagnósticos basados en el estudio HAPO, que han
sido calculados para predecir los resultados perinatales a partir de datos de
una población muy amplia, lo que supondría sin duda un aumento en la
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prevalencia de DG; a pesar de que, por los datos previos en nuestro medio, se
identificaría un grupo de gestantes excesivamente grande con una morbilidad
perinatal inferior a su objetivo.
El grupo español de diabetes y embarazo (GEDE) está contemplando la
posibilidad de realizar un estudio en nuestro medio reproduciendo la
metodología del estudio HAPO; mientras tanto, la recomendación actual del
GEDE es la de mantener los criterios del NDDG
Ante todos estos datos, el cribado y diagnóstico actualmente en España
debe realizarse mediante los siguientes criterios:
Cribado:(7)
¿En qué consiste? El despistaje se realiza mediante el test de O´Sullivan,
determinación del nivel de glucemia en plasma venoso una hora después de la
ingesta de 50 gramos de glucosa, en cualquier momento del día e
independientemente de que exista o no toma previa de alimentos; aceptando
como valor positivo de la prueba un valor de glucemia igual o superior a
140mg/dl, valor que ha demostrado una alta sensibilidad (80%) y especificidad
(87%),
¿Cuándo y a quién realizarlo? El test se realizará de forma universal a todas
las embarazadas que no tengan una diabetes pregestacional conocida entre
las semanas 24 a 28, independientemente de que ya se haya realizado en el
primer trimestre y siempre que no haya sido positivo.
Además, se realizará en las siguientes situaciones:
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• 1º trimestre: Cuando exista alguno de los siguientes factores de riesgo
(edad ≥ 35 años, obesidad considerada como IMC ≥ 30 kg/m2,
antecedentes personales de DG u otras alteraciones del metabolismo
de la glucosa, resultados obstétricos previos que hagan sospechar una
DG no diagnosticada (ej.:macrosomía), o historia de diabetes en
familiares de 1º grado).
• 3º trimestre: En gestantes que no hayan sido estudiadas en el 2º
trimestre y en aquellas en las que el estudio resultara negativo pero
posteriormente desarrollan complicaciones que característicamente se
asocian a la DG (macrosomía fetal o polihidramnios); en estos casos, se
obviará la pruebas de despistaje y se acudirá directamente a la
realización de una SOG.
Diagnóstico:
La confirmación diagnóstica de la DG se realiza con la realización del
Test de Tolerancia Oral a la Glucosa (TTOG). Dicho test consiste en la
determinación de glucemia basal en plasma venoso tras un ayuno previo de 8
a 14 horas y un aporte diario de carbohidratos superior a 150g durante los tres
días previos; administración por vía oral de 100gr de glucosa en un vehículo
acuoso de 250ml en el transcurso de 5 minutos, y determinación de glucemia
en nuevas muestras de sangre venosa a 1,2 y 3 horas después, durante las
cuales la mujer deberá permanecer sentada y sin fumar.
Se considerará positivo el diagnóstico de diabetes gestacional
(recomendación grado B) cuando en dos puntos a lo largo de la sobrecarga
oral de glucosa, los valores sean iguales o superiores a los siguientes: (si sólo
un punto está alterado, deberá repetirse en 3 semanas)
Basal: 105mg/dl
1 hora: 190mg/dl
2 horas: 165mg/dl
3 horas: 145mg/dl
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Necesidad de tratar
Existen dos grandes ensayos controlados y aleatorizados que han
investigado los efectos de la detección y tratamiento de la diabetes
gestacional:
1) El estudio australiano de intolerancia a los carbohidratos en mujeres
embarazadas (ACHOIS)(8), publicado en 2005, estableció que el tratamiento de
la diabetes gestacional con insulina mejora los resultados perinatales. En
concreto, la macrosomía y el peso al nacer por encima del percentil 90 se
vieron
significativamente
reducidos
con
el
control
diabetológico.
Además, la variable primaria de comparación (graves resultados perinatales,
que comprende: muerte, distocia de hombros, fractura ósea y parálisis del
nervio) se redujo significativamente de un 4% a 1%. Es necesario anotar que
este estudio utiliza la misma definición de la diabetes gestacional que la actual
guía NICE (criterios del NDDG).
2) El ensayo clínico Maternal Fetal Medicines Unit (MFMU) publicado en
2009(9), realiza un análisis del tratamiento de la diabetes gestacional leve
utilizando un diseño similar al del estudio ACHOIS, pero en este caso, la
definición de diabetes gestacional se establece en niveles menores de
glucemia, según datos del 4º Workshop de 1998 (criterios de CC) En este
estudio, la medición de la variable primaria de comparación no alcanzó
significación estadística (la suma de la mortalidad perinatal, la hipoglucemia,
hiperbilirrubinemia, hiperinsulinemia neonatal y el trauma al nacimiento), pero
hubo una reducción significativa en el peso medio al nacer (por 106 g), en la
proporción de niños con peso al nacer de más de 4 kg. (5,9% frente a 14,3%),
en la proporción de recién nacidos grandes para la edad gestacional (7.1%
frente a 14,5%) y en la tasa de cesárea (26,9% en el grupo de intervención
frente a 33,8% en el grupo control) con el tratamiento de la diabetes
gestacional que mejoró el control glucémico.
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Control diabetológico
Los consejos en el estilo de vida, incluida la modificación de la dieta,
constituyen la intervención primaria en todas las mujeres diagnosticadas de
diabetes gestacional. Sin embargo, entre un 7 y un 20% de las mujeres
diabéticas no logran alcanzar el control glucémico adecuado con dieta y
ejercicio por sí solos: en estos casos, el uso de hipoglucemiantes orales o
insulina es necesario para alcanzar un control adecuado.
1) DIETA
La dieta es la primera estrategia de tratamiento en la diabetes
gestacional (recomendación grado B). La alimentación de la diabética
embarazada no debe ser ni hipocalórica ni restrictiva en hidratos de carbono.
Sólo el azúcar refinado y los productos que lo contienen en grandes cantidades
deben desaconsejarse.
El aporte calórico y el incremento de peso han de ser similares al de las
embarazadas no diabéticas. La distribución calórica a lo largo del día y el
número de ingestas debe fraccionarse, con objeto de disminuir la cetogénesis
y evitar las hipoglucemias. Se recomienda evitar dietas rígidas y adaptar la
propuesta alimentaria lo más posible a las costumbres, los horarios y las
preferencias de la embarazada, puesto que esto facilitará su cumplimiento.
2) EJERCICIO FÍSICO
Aunque no existen datos que demuestren la eficacia del ejercicio en la
gestante con DG, la insulinorresistencia que la caracteriza podría mejorar
debido al aumento en la sensibilidad a la insulina que produce el ejercicio físico
diario moderado.
Existe una revisión sistemática en la Biblioteca Cochrane sobre el
ejercicio en mujeres con DG: sólo se encontraron cuatro ensayos con un
pequeño número de pacientes (114) Los autores concluyen que no existen
datos suficientes para recomendar o desaconsejar la realización de ejercicio en
las mujeres con DG. No obstante, reconocen que el cambio en el modo de vida
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puede continuar tras la gestación y ayudar a evitar el desarrollo de una
diabetes mellitus tipo 2 a largo plazo.
3) TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DIABETES EN LA
GESTACIÓN:
La insulina es el fármaco de elección en el tratamiento de la diabetes
durante la gestación. Esta afirmación es indiscutible en el caso de la mujer con
diabetes pregestacional; sin embargo, en el caso de la diabetes gestacional, la
instauración del tratamiento con insulina, una vez que fracasa el programa de
dieta y ejercicio físico inicial, es un axioma sujeto en este momento a
controversia por el auge en la experimentación con antidiabéticos orales.
a. TRATAMIENTO INSULÍNICO
La insulina es la piedra angular en el tratamiento de la diabetes desde
que fue descubierta por Banting y Best en 1921. La tradicional distinción entre
insulinas de origen animal e insulinas humanas tiene hoy poca trascendencia;
puede considerarse que, al menos en nuestro medio, las insulinas bovina o
porcina han desaparecido de la práctica clínica habitual. En la actualidad, la
insulina humana biosintética es prácticamente la única usada; se fabrica por
técnicas de recombinación genética en cultivos de bacterias (Escherichia coli)
o levaduras. Las insulinas humanas son mucho menos antigénicas que las de
origen animal y, con respecto a éstas, su comienzo de acción es más rápido y
la duración de su efecto menor.
En la última década se ha avanzado espectacularmente en el desarrollo
de análogos de insulina que intentan modificar su perfil de absorción y de
acción, buscando una mejor aproximación a la secreción fisiológica de insulina.
•
Tipos de insulina
Farmacológicamente, los parámetros más importantes que se deben
tener en cuenta en cada una de las insulinas disponibles son: inicio de acción,
pico y duración del efecto, tal y como se muestra en la siguiente tabla:
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1. Insulinas de acción rápida (lispro, aspart y glulisina): La principal
ventaja de su empleo es el mejor control de la glucemia pospandrial. También
se consideran dentro de este perfil a los preparados de insulina empleados
para inhalación pulmonar: aunque el inicio y el pico de acción pueden ser
superponibles a los de los análogos rápidos, la duración de su efecto es algo
más prolongada.
2. Insulinas de acción corta (insulina humana regular): Han sido casi
totalmente desplazadas por los análogos de acción rápida. Al igual que las
anteriores, pueden administrarse por vía intravenosa, intramuscular o
subcutánea.
3. Insulinas de acción intermedia (NPH / NPL): Esta nomenclatura
difiere según a qué insulina rápida se le asocie la protamina (una proteína
básica) para enlentecer su absorción y prolongar su efecto: a la insulina
humana regular (NPH: neutral protamine Hagedorn) o a lispro (NPL: neutral
protamine lispro). La administración de ambas es exclusivamente subcutánea.
4. Insulinas de acción prolongada (análogos: glargina y detemir): Se ha
extendido ampliamente el empleo de estos análogos de acción prolongada,
combinados con análogos de acción rápida en las denominadas pautas “bolo –
basal”. No obstante, aún no está asegurada su seguridad en la gestación, por
lo que de momento no se recomienda su empleo durante ésta.
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•
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Indicaciones para iniciar tratamiento insulínico en la DG
Deben considerarse candidatas a tratamiento insulínico todas las
pacientes con DG que no consigan obtener los objetivos de control metabólico
deseados con un programa adecuado de dieta y ejercicio físico.
Los objetivos de control metabólico establecidos en el 4º y 5º Workshop
son:
Glucemia basal ≤ 95 mg/dl (5,3 mmol/l)
Glucemia 1 hora pospandrial ≤ 140 mg/dl (7,8 mmol/l)
Glucemia 2 horas pospandrial ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
Aunque, en general, 2 semanas son suficientes para establecer si la
dieta y el ejercicio pueden lograr estos objetivos, cuando la DG se diagnostica
después de la semana 30, el margen de espera debe ser menor.
Hace tiempo que algunos autores vienen defendiendo la insulinoterapia
profiláctica, que aboga por el empleo sistemático de insulina en toda diabética
gestacional; determinados estudios encuentran una menor incidencia de
macrosomía y traumatismos fetales en gestantes sometidas a insulinoterapia
profiláctica. Sin embargo, los consensos actuales (5º Workshop) apoyan el uso
de insulina sólo cuando falla el tratamiento dietético. Esto es así por dos
motivos fundamentales: porque se ha observado un aumento en los niveles de
tensión arterial en pacientes con DG tratadas con insulina y porque la
reducción excesiva de los niveles glucémicos maternos se asocia con un
incremento significativo de los recién nacidos con bajo peso para su edad
gestacional.
•
Requerimientos de insulina
Según Langer et al. en 1987, las necesidades de insulina se van
incrementando en la paciente con DG hasta la semana 30-32, y después se
estabilizan.
Una pauta de inicio adecuada sería insulina NPH a dosis de 0,2 –
0,3U/kg , en 1 o 2 dosis al día (en desayuno y cena; se administrará una única
dosis de NPH nocturna preferentemente en pacientes con hiperglucemia en
ayunas), a la que se añadiría insulina regular o análogo rápido de insulina (a
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dosis de 1U/10g de hidratos de carbono de la dieta) si la glucemia pospandrial
está elevada. Como norma general, la insulina NPH controlará la glucemia
basal y prepandrial, mientras que la insulina rápida controlará la glucemia
pospandrial. En la siguiente tabla se reflejan las pautas más frecuentes:
La importancia del control de la glucemia pospandrial en la DG hace que
el empleo de análogos de insulina de acción rápida (lispro) pueda proporcionar
un beneficio añadido en estas pacientes, sin especial preocupación por
posibles efectos teratógenos, ya que el tratamiento suele iniciarse en la
segunda mitad de la gestación. La FDA considera a estos dos fármacos (lispro:
Humalog ® y aspart: Novolog ®) como categoría B. No obstante, los estudios
realizados no muestran claras ventajas del empleo de estos análogos frente a
la insulina humana convencional
(10)
. Por tanto, aunque la administración de
insulina lispro o aspart parece segura desde el punto de vista materno – fetal,
no existe indicación preferente de análogos de insulina durante la gestación.
Recientemente se han incorporado también al arsenal terapéutico
análogos de insulina de acción retardada (glargina: Lantus ® y detemir:
Levemir ®) que tienen un perfil de acción más largo y constante que la insulina
NPH convencional, cuyo uso durante el embarazo debe realizarse con
precaución, aunque varios estudios sugieren tanto su seguridad como su
eficacia en la gestación
(11)
La FDA lo considera un fármaco de categoría C
(debe usarse solamente si el beneficio para la madre supera ampliamente el
potencial riesgo sobre el feto). Por tanto, hoy en día, no puede recomendarse
aún su uso en DG.
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b. ANTIDIABÉTICOS ORALES
El uso de antidiabéticos orales (ADO) en el tratamiento de la DG
refractaria a la dieta, ha sido históricamente rechazado por la comunidad
médica, sobre la base de unos pocos estudios de tipo observacional con serios
déficit metodológicos. Estos estudios se basan en tres premisas que hoy en
día no tienen sustento científico: provocan una mayor frecuencia de
malformaciones congénitas, son probables inductores de macrosomía fetal de
manera secundaria a la estimulación directa del páncreas fetal con la
consecuente hiperinsulinemia; y, por tanto, dan lugar a una mayor proporción
de hipoglucemias neonatales.
De acuerdo con la hipótesis de Pedersen (que sugiere que la
hiperglucemia y otros combustibles como aminoácidos y cuerpos cetónicos en
la madre condicionan un aumento en la producción de insulina por el feto, con
la subsiguiente hiperplasia de las células beta de los islotes de Langerhans del
páncreas), cualquier medicamento que tiende a normalizar los niveles de
glucemia materna también va a beneficiar al feto.
•
Tipos de antidiabéticos orales
Los antidiabéticos orales se clasifican normalmente en tres grupos:
secretores de insulina, sensibilizadores a la acción de la insulina e inhibidores
de la α-glucosidasa (responsable de la absorción intestinal de glucosa).
Recientemente, se ha comercializado un péptido similar al glucagón para el
tratamiento de la diabetes, sobre el que también vamos a hacer algún
comentario.
1) Secretores (o secretagogos) de insulina
Dentro de este grupo se consideran dos familias: las sulfonilureas (el
más representativo de este grupo en la gliburida o glibenclamida) y las
meglitinidas (destaca en este grupo la repaglinida).
Las sulfonilureas se unen a los receptores de sulfonilurea presentes
en las células β del páncreas, estimulando de este modo la secreción de
insulina (la insulina está encargada de introducir la glucosa circulante dentro
de la célula, por lo que un incremento en su producción supone una
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disminución de la glucemia materna: reducen los niveles de glucosa circulante
en ~ 20%. El principal efecto secundario es la hipoglucemia.
Las
sulfonilureas
de
primera
generación
incluyen
tolbutamida,
clorpropamida y tolazamida. Las sulfonilureas de segunda generación incluyen
glipizida (Glucotrol ®), que es de acción más corta, gliburida o glibenclamida
(Diabeta® y Micronase ®), que son de acción prolongada, y gimepride
(Amaryl®), que también es de acción más prolongada.
Las meglitinidas son estructuralmente diferentes de las sulfonilureas,
pero actúan de forma similar a través de un receptor diferente. Las meglitinidas
que se comercializan actualmente son nateglinida (Starlix®) y repaglinida
(Prandin®).
Si los secretagogos de insulina atraviesan la placenta se espera que
también estimulen la producción de insulina en el páncreas fetal. Es de
suponer que esto haría que la fetopatía diabética (complicaciones secundarias
a un estado persistente de hiperinsulinismo fetal) empeorara, incluso si los
niveles circulantes de glucosa en el feto se redujeran. Sin embargo, el estudio
de un modelo humano de transferencia placentaria de antidiabéticos orales
publicado por Elliott et al. en 1994(12) demostró una mínima transferencia
placentaria de glibenclamida, así como un mayor transporte de glipizida y, en
particular, de clorpropamida y tolbutamida de la madre al feto. Lo más
destacable de este estudio es que la gliburida o glibenclamida no pudo ser
detectada en sangre del cordón umbilical en los hijos cuyas madres tomaron
este medicamento, como también confirma un ensayo aleatorio publicado por
Langer en el año 2000. La razón de por qué la glibenclamida no cruzaría la
barrera placentaria fue postulada por Koren, quien sugiere un modelo en el
cual la glibenclamida no cruza esta barrera porque presenta una alta unión a
proteínas plasmáticas como la albúmina (99,8%), siendo esta característica
constante aún en situaciones experimentales en las que los niveles
plasmáticos del fármaco superan 10 veces el nivel terapéutico. Por otra parte,
la vida media reducida de este fármaco (4 h) y su rápida eliminación (1,3 ±0,5
mL/kg/min) también juegan a favor de su escaso paso transplacentario.
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El estudio de Langer mencionado en el párrafo anterior incluyó a 404
mujeres que fueron distribuidas en forma aleatoria entre las 11 y 33 semanas
de embarazo, para comparar la eficacia de la glibenclamida y la insulina en el
manejo de la DG. El 82% de las mujeres tratadas con glibenclamida y el 88%
de las mujeres tratadas con insulina lograron un control metabólico
satisfactorio. Sólo ocho mujeres (4%) en tratamiento con glibenclamida no
lograron un buen manejo metabólico, necesitando combinar el uso de insulina,
aun con dosis máxima de este fármaco (20 mg/día). Sin embargo, el desarrollo
de hipoglucemias (<40 mg/dl) fue más frecuente en el grupo tratado con
insulina (41 v/s 4; p= 0,03). Entre estos grupos no se encontraron diferencias
significativas en cuanto a resultado perinatal, vía de parto, incidencia de
preeclampsia, frecuencia de macrosomía y mortalidad neonatal.
Otro estudio publicado por Kremer en 2004 reafirma la seguridad y
efectividad de la glibenclamida, concluyendo que 81% (IC 95%; 76,4-85,6) de
las diabéticas gestacionales tratadas con este fármaco alcanzaron un
adecuado
control
metabólico
sin
presentar
riesgos
teratogénicos
ni
metabólicos en el neonato, con sólo 1% de abandono de la terapia por efectos
secundarios. Sin embargo, el 19% de los hijos de las madres tratadas
presentaron macrosomía al nacer.
Posteriormente (en 2005), se realizó un estudio retrospectivo(13) sobre
un total de 504 pacientes refractarias al tratamiento dietético, donde 236
recibieron glibenclamida y 268 insulina, concluyendo que la glibenclamida sería
más efectiva en el logro de las metas metabólicas que la insulinoterapia (86%
vs. 63%; p <0,001), sin embargo, encontraron en el grupo tratado con
glibenclamida una mayor incidencia de preeclampsia (12% vs. 6%; p =0,02), y
una mayor necesidad de fototerapia en los hijos de aquellas madres tratadas
con este fármaco (9% vs. 5%; p <0,05); sin hallar diferencias significativas del
peso al nacer entre ambos grupos.
No hay información disponible sobre nateglinida, el prospecto lo incluye
dentro de la categoría C de la FDA, pero añade: "No hay estudios controlados
adecuados en mujeres embarazadas, por lo que Starlix no debe usarse
durante el embarazo”.
Dra. Sánchez Ruiz / Dr. Barranco Armenteros
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Para repaglinida, el prospecto dice que ”Prandin debe utilizarse durante el
embarazo sólo si es claramente necesario”.
Teniendo en cuenta los datos disponibles, gliburida parece ser el mejor
candidato de entre los secretagogos frente a la insulina para su uso durante el
embarazo, ya que cruza la placenta poco o nada en absoluto y aporta
beneficios directamente a la madre, y al feto en forma indirecta.
2) Sensibilizadores de la insulina
Hay dos grandes tipos de sensibilizadores de insulina: biguanidas y
tiazolidinedionas.
Las biguanidas mejoran la acción de la insulina, sensibilizando a los
tejidos periféricos a la acción de la misma y también suprimiendo la producción
hepática de glucosa. Como inconveniente, sólo funcionan cuando la insulina
está presente; y como principal ventaja, no estimulan la secreción de insulina;
y, por tanto, no causan episodios de hipoglucemia.
Fenformina fue la biguanida original, pero fue retirada del mercado en la
década de 1960 debido a que se informaron casos de acidosis láctica fatal. La
metformina (Glucophage®) es la única biguanida actualmente disponible en el
mercado; ha demostrado ser bastante más segura que su predecesora, con
una incidencia de acidosis de tan sólo 0,03/1000 pacientes /año.
La metformina es una molécula relativamente pequeña, y sí que cruza la
placenta; por tanto, cabe esperarse que también ejerza su acción sobre el feto.
Es un fármaco categoría B (puede administrarse en el embarazo; aunque sólo
hay estudios de seguridad en animales, no en poblaciones humanas). Algunos
estudios que evalúan el paso transplacentario de metformina sugieren que
cantidades significativas de metformina pueden atravesar la placenta, con
concentraciones fetales aproximadamente en la mitad a las concentraciones
maternas.
Existen sólo algunos estudios retrospectivos sobre el uso de metformina
en el embarazo que indican resultados controvertidos, uno de ellos refiere que
su uso durante la segunda mitad del embarazo estaría asociado a un
incremento de la prevalencia de preeclampsia y a una alta mortalidad perinatal.
Más recientemente, Hughes concluye, en una muestra de 214 pacientes, que
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las diabéticas gestacionales tratadas con metformina versus los controles
(tratados con insulina) no presentaron diferencias significativas en el riesgo de
presentar mal resultado perinatal.
Estas controversias se aclararon casi totalmente con la publicación en
2008 de un estudio multicéntrico(14) en el que se concluye que la metformina
sola o suplementada con insulina no está asociada a un aumento de las
complicaciones perinatales comparada con el uso de la insulina sola; que
además pospone la indicación de insulinoterapia, disminuye la dosis de
insulina diaria indicada y es preferida por parte de las gestantes cuando se les
da a elegir entre ambas terapias. Esta estudio avaló a la guía NICE (National
Institute for Health and Clinical Excellence) a sugerir en el 2008 el uso de
metformina como tratamiento alternativo o complementario a la insulinoterapia.
Las tiazolidinedionas mejoran la sensibilidad de los tejidos periféricos
a la acción de la insulina, por actuar como agonistas selectivos de receptores
de la insulina localizados en el núcleo celular (receptor PPARγ) El aumento de
peso es común con estos fármacos y parece ser dosis y tiempo dependiente.
Troglitazona fue la tiazolidinediona original, pero fue retirada del mercado en
2000 debido a que aproximadamente un 2% de los pacientes tuvieron que
suspender la medicación debido a su efecto hepatotóxico, llegando a
producirse incluso un caso de muerte. Actualmente hay dos tiazolidinedionas
en el mercado: la rosiglitazona (Avandia ®) y pioglitazona (Actos ®). Estos
medicamentos son menos hepatotóxicos que troglitazona, pero los pacientes
todavía requieren para su seguimiento de la realización de pruebas de función
hepática.
No hay datos controlados disponibles en el embarazo, y un estudio
informó que la rosiglitazona cruza la placenta durante el embarazo temprano
(en torno a 10-12 semanas), con niveles medidos en tejido fetal de
aproximadamente la mitad de los niveles del suero materno. Por todo esto,
para avalar el uso de las tiazolidinedionas durante el embarazo lo mejor sería
esperar a la disponibilidad de más datos.
Dra. Sánchez Ruiz / Dr. Barranco Armenteros
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Actualización en el tratamiento
de la diabetes gestacional
3) Inhibidores de la α-glucosidasa
Los inhibidores de la α-glucosidasa inhiben la absorción de azúcares en
el tracto gastrointestinal superior, disminuyendo así la glucemia pospandrial.
Sus principales efectos secundarios son gastrointestinales, en particular la
flatulencia y borborigmos. Estos medicamentos NO dependen de la presencia
de insulina endógena. En este momento hay dos preparados disponibles:
miglitol (Glyset ®) y acarbosa (Precose ®). Aunque no hay datos disponibles
relativos al paso de la placenta, miglitol es muy absorbido por el tracto
gastrointestinal, mientras que la acarbosa es mínimamente absorbida, por lo
que, en principio, el último fármaco parece ser preferible en el embarazo. Sin
embargo, ha habido informes de elevaciones transitorias en los niveles de
transaminasas en los individuos tratados con acarbosa, y se ha publicado
algún caso de hepatitis fulminante con resultado de muerte.
En una revisión de la literatura científica acerca del uso de acarbosa en
la diabetes gestacional sólo se han encontrado dos estudios; el primero fue
una serie de casos de seis pacientes con diabetes gestacional tratadas con
50mg. de acarbosa tres veces al día con las comidas; en estas seis pacientes,
los niveles de glucosa se normalizaron, y los seis recién nacidos fueron
aparentemente normales; sin embargo, todas las madres manifestaron
molestias gastrointestinales. Se han publicado los resultados preliminares de
un ensayo aleatorio que se está realizando actualmente para comparar
acarbosa con insulina en 91 mujeres con diabetes gestacional; el control de la
glucemia en ambos grupos fue similar, y sólo el 6% de los pacientes tratados
con acarbosa requirieron insulina. Los efectos secundarios gastrointestinales
siguen siendo comunes también en este ensayo.
Sabemos que la acarbosa es mínimamente absorbida, por lo que su
paso transplacentario no debería ser un problema; y a cambio produce un
beneficio para la madre, principalmente en el control de la glucemia
pospandrial. Por todos estos datos, la acarbosa parece un medicamento
prometedor en el tratamiento de la diabetes gestacional.
Dra. Sánchez Ruiz / Dr. Barranco Armenteros
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Clase de Residentes 2011
Actualización en el tratamiento
de la diabetes gestacional
4) Exenatida
La exenatida (Byetta ®) es un péptido similar al glucagón (GLP-1) que
ha sido aprobado recientemente por la FDA para la terapia adyuvante en
pacientes con diabetes tipo 2 que no han sido óptimamente controlados con
metformina. Se trata de un análogo de la incretina y potencia la secreción de
insulina, mientras que inhibe la secreción de glucagón y ralentiza el vaciado
gástrico; asimismo, promueve la saciedad. El medicamento se administra
mediante una inyección subcutánea, generalmente de forma concomitante con
una sulfonilurea o metformina. A pesar de que tiene un efecto modesto en la
reducción de los niveles de glucosa en ayunas, reduce notablemente la
glucosa pospandrial. Es un polipéptido con un peso molecular elevado, por lo
que apenas atraviesa la placenta; estudios de perfusión placentaria detectaron
niveles mínimos en el lado fetal (la relación entre la concentración materna y la
fetal es 1 / 0,017). No hay datos disponibles sobre el uso de exenatida en el
embarazo, y el hecho de que deba ser inyectada por vía subcutánea,
probablemente limitará el interés.
- CONCLUSIONES -
1) La diabetes gestacional presenta una prevalencia actual en España
en torno al 8,2%, porcentaje que va en aumento debido al incremento en la
obesidad y la edad materna.
2) Como se deriva de las conclusiones del estudio HAPO, la relación de
la glucemia materna con la morbilidad neonatal es continua.
3) La recomendación diagnóstica actual del GEDE es mantener los
criterios del NDDG: cribado mediante test de O´Sullivan y confirmación
mediante TTOG.
4) Se ha demostrado que el tratamiento y consecuente control
endocrinológico de la diabetes gestacional mejora los resultados perinatales.
Dra. Sánchez Ruiz / Dr. Barranco Armenteros
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Clase de Residentes 2011
Actualización en el tratamiento
de la diabetes gestacional
5) La dieta es la primera estrategia de tratamiento en la diabetes
gestacional. No existen datos suficientes para recomendar o desaconsejar la
realización de ejercicio en las mujeres con DG.
6) La insulina es el fármaco de elección en el tratamiento de la
diabetes durante la gestación.
7) Aunque la administración de análogos rápidos de insulina es segura,
no existe indicación preferente de análogos de insulina durante la gestación
frente a insulina humana. No se recomienda la utilización de análogos de
acción retardada en la gestación.
8) La experiencia actual con antidiabéticos orales plantea una posible
alternativa a la insulinización:
•
Los datos disponibles permiten la utilización de un secretagogo de la
insulina, la gliburida, en el tratamiento de la diabetes gestacional (sobre
todo apoyados en su casi nulo paso transplacentario).
•
La metformina debe esperar a la publicación de más estudios de
seguridad en el feto para ser indicada en el tratamiento de la diabetes
gestacional, ya que los niveles fetales son aproximadamente la mitad de
los niveles maternos.
•
La acarbosa puede ser un fármaco útil en el tratamiento de la
diabetes gestacional si los datos preliminares publicados en un ensayo
aleatorio se confirman en el informe final y, si el efecto secundario de los
trastornos gastrointestinales se consigue minimizar.
•
Dada la evidencia disponible sobre la transferencia placentaria, y la
falta de datos sobre el embarazo, las tiazolidinedionas no deben
utilizarse hasta que no haya más información disponible.
•
Los análogos de la incretina (exenatida) todavía no han aportado
datos prometedores para su uso en la diabetes gestacional.
Dra. Sánchez Ruiz / Dr. Barranco Armenteros
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Clase de Residentes 2011
Actualización en el tratamiento
de la diabetes gestacional
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Dra. Sánchez Ruiz / Dr. Barranco Armenteros
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Actualización en el tratamiento
de la diabetes gestacional
ANEXO 1:
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