Pandemias de gripe a lo largo de la Historia Virología O. Jodra Pandemias de gripe a lo largo de la Historia Una pandemia es una enfermedad infecciosa que afecta a toda la población mundial o al menos a un área geográfica muy extensa. Los síntomas de la gripe ya fueron descritos por Hipócrates en el año 412 a. C y desde entonces se han producido miles de epidemias estacionales (una cada año) y numerosas pandemias. Los datos históricos sobre la gripe son difíciles de interpretar porque los síntomas pueden ser similares a los de otras enfermedades infecciosas. Por ello, es lógico que los historiadores médicos hayan incurrido en frecuentes contradicciones a la hora de enjuiciar los brotes históricos de gripe. Uno de los primeros problemas es el terminológico. Así, si bien el término influenza (que hace referencia a la creencia bajomedieval y renacentista de la influencia de los astros en la aparición de la enfermedad) era conocido ya desde 1357, no se generalizó su uso en los países anglosajones y en Italia hasta la epidemia de 1742. Por lo que se refiere al término gripe/grippe, de uso común en Francia y España, éste fue adoptado con carácter universal en la segunda mitad del siglo XVIII. Pero junto a estos términos de aceptación común en la actualidad, históricamente se han utilizado una variada gama de sinónimos, con lo que en muchos casos la enfermedad quedaba prácticamente desdibujada. El primer registro de una posible gran pandemia de gripe se refiere a la que ocurrió en Europa en el año de 1170. Pero el primer brote indiscutible ocurrió en Europa en 1510 (descrito por Willis y Sydenham). Desde ésta se han descrito unas 31 pandemias que se sucedieron durante los siglos XVII y XVIII, siendo la de 1830 a 1833 especialmente virulenta y de gran morbilidad, ya que infectó aproximadamente una cuarta parte de la población expuesta. El primer informe detallado de una pandemia gripal se produjo en 1580. Comenzó en Asia y se extendió a Europa y a África. Durante el siglo XX se produjeron cinco pandemias de gripe debido a la aparición por mutación de diferentes cepas del virus. A menudo estas nuevas cepas han surgido a partir del trasvase de cepas típicas de animales al ser humano, en lo que se denomina salto de especie o heterocontagio. LOS VIRUS DE LA GRIPE Morfológicamente los virus influenza son esféricos, pleomórficos, con un tamaño de 80 a 120 nm de diámetro. Contienen una envoltura lipídica en la que se insertan glicoproteínas denominadas hemaglutininas (HA), neuraminidasas (NA), y una proteína de membrana (M2). Al interior de la envoltura se ubica la proteína matriz (M1) que está asociada con otra proteína estructural (NS2). El centro del virión está ocupado por la ribonucleoproteína, que está conformada por el genoma viral, proteínas de la nucleocápside (NP) y tres proteínas con actividad de polimerasa (PA, PB1 y PB2). Hay tres tipos de virus de la gripe: A, B y C. Los influenzavirus A son los patógenos más agresivos de los tres que pueden provocar la enfermedad. Su hospedador natural son la aves acuáticas salvajes, de las que pueden pasar a la aves domésticas y al hombre y otros mamíferos. En las aves acuáticas circulan cepas de todos los subtipos conocidos, mientras que en mamíferos y aves de corral sólo se encuentran virus de ciertos subtipos. La hemaglutinina (antígeno HA) es el componente de la superficie del virus que reconoce a las células de su huésped. Es el principal determinante de la especificidad del virus (la especie o lista de especies a las que puede infectar). En los caballos circulan virus de los subtipos H7N7 y H3N8, este último se ha transmitido a los perros en los que ha producido brotes epidémicos desde 2004. En cerdos hay tres serotipos comunes (H1N1, H1N2, y H3N2) y otros menos frecuentes, como H3N1 y H2N3. El serotipo H1N2 fue detectado en el año 1994 en Reino Unido, y posteriormente en otros países europeos, incluido España, así como en América y Asia. El H3N2 fue aislado en cerdos en el 2004 en Estados Unidos. En las aves de corral circulan virus de diversos subtipos, los más problemáticos por su peligrosidad para el hombre son los encuadrados en los subtipos H5, H7 y H9. Los virus de la gripe aviar causantes del reciente brote que causó mortalidad en humanos en diversos países del sureste asiático y Turquía, son H5N1. En humanos, los únicos serotipos circulantes en la actualidad son: H1N1, H1N2 y H3N2. Algunos otros han mostrado su capacidad para infectar nuestras células; los serotipos que han sido confirmados en humanos, ordenados por el número conocido de muertes en pandemia son: • • • • • • • H1N1, causante de la gripe española en 1918 H2N2, responsable de la gripe asiática en 1957 H3N2, que causó la gripe de Hong Kong en 1968 H5N1, responsable de la amenaza de pandemia en 2007–08. H7N7, que tiene un inusual potencial zoonótico. H1N2, endémico en humanos y cerdos. H9N2 , H7N2 , H7N3 y H10N7 Los influenzavirus B infectan casi en exclusiva a humanos (además del hombre, el único animal susceptible de ser infectado por este tipo de virus es la foca) y es menos frecuente y menos agresivo que el tipo A. Este virus tiene una tasa de mutación de 2 a 3 veces más baja que el tipo A por lo que es genéticamente menos diverso, conociéndose solamente un serotipo del grupo B. A consecuencia de esta carencia de variabilidad antigénica un cierto grado de inmunidad frente a este tipo se adquiere normalmente desde la infancia. Sin embargo, presenta el suficiente grado de mutación como para impedir la inmunidad completa y definitiva. Esta reducida tasa de cambios antigénicos, en combinación con su limitado rango de huéspedes posibles determina la inexistencia de pandemias de virus tipo B. Los influenzavirus C infectan a humanos y a cerdos, y que puede causar cuadros graves y epidemias locales en animales. El tipo C es menos frecuente que los otros dos tipos, y parece ser responsable con cierta frecuencia de cuadros banales en niños. PANDEMIAS DE GRIPE ANTERIORES AL SIGLO XX gripe de 1580 Entre las grandes pandemias del pasado destaca, por su amplia difusión y gran virulencia, la de 1580, denominada en su momento en España como el “Gran Catharro”. Sin embargo algunos historiadores suscitan dudas respecto a que se tratara de una epidemia de gripe y apoyan la posibilidad de que se tratara de una de tos ferina. Se originó en Asia en el verano de 1580 y desde allí se extendió a Europa. Según los cronistas fue bastante grave en España, donde diezmó la población de Madrid y en 10 días infectó a 20.000 personas en Barcelona. La epidemia casi “da al traste” con la conquista de Portugal; Felipe II enfermó gravemente y su mujer, Ana de Austria murió. Los soldados españoles enviados a luchar a Flandes parece que tuvieron bastante que ver con la difusión de la epidemia en los países bajos. Gripe de 1708 Los historiadores de la medicina y de la epidemiología no han valorado en su justo alcance la epidemia de gripe que azotó buena parte del continente europeo en el inverno de 1708 a 1709. Algunos han ignorado totalmente la existencia de tan notable brote, mientras que otros se han limitado a señalar tímidamente su presencia. Saul Jarcho, médico práctico e historiador, considera la epidemia gripal de 1708-09 como una pandemia a tenor de su amplia difusión témporo-espacial. De los testimonios contemporáneos que informan sobre la difusión témporo-espacial de la epidemia se desprende que afectó a toda Europa Central y Escocia, marginando a Inglaterra y a la península Ibérica (tal vez falten las referencias y si se vieran afectadas). Toda la documentación parece concordar en el hecho de que la epidemia estalló en la Europa continental un poco más tardíamente que en la península itálica, en la que apareció en las navidades de 1708. A finales de febrero de 1709 comenzó a decrecer el frío y disminuyó el número de enfermos por gripe. Pero a finales de mayo se reavivó el proceso epidémico y se dieron casos de “pleuritis malignas, cuya atrocidad nunca habíamos sentido ni en los momentos más álgidos de la epidemia”. La epidemia desapareció definitivamente con la llegada de junio. Algunos datos indirectos nos dan también testimonio de su gravedad e incidencia en la población. Parece ser que la incidencia de la epidemia fue menor en las mujeres. Un testimonio parcial aportado por Corradi, estima que en febrero habían en Roma once mil enfermos; tan solo en una semana fallecieron 1.205 personas, sin contar además otras ochocientas que perecieron en sus diferentes hospitales. En el lapso de dos o tres meses millares de personas perecieron. Gripe de 1729 La pandemia de 1729 fue la primera de una serie que en Europa se consideró que provenía de Rusia. Este origen es plausible, pero no está documentado. Los informes iniciales hablaban de dos brotes importantes, en abril de 1729, en dos ciudades muy separadas entre si: Moscú y Astrakan, en el mar Caspio. En septiembre irrumpió en Suecia y en octubre en Viena. A continuación pasó a Polonia, Hungría, Alemania, Inglaterra e Irlanda. No apareció en Norteamérica hasta octubre de 1732. Aunque se carece de datos cuantitativos, la morbilidad fue importante pero la mortalidad fue, en general, baja. En el norte de Italia si que fue considerada grave la tasa de letalidad. Personas de todas las edades fueron afectados, pero las muertes fueron más numerosos entre los ancianos y mujeres embarazadas. Gripe de 1781 La pandemia de 1781 es considerada, junto con la de 1889-1890 y 1918, como uno de los brotes más extendidos y dramáticos de la historia. A diferencia de otras pandemias del siglo XVIII, la de 1781-1782 tuvo algunas características interesantes que se pueden comparar a las epidemias del siglo XX. Algunas características generales de esta pandemia fueron: 1. 2. 3. 4. Evidencia de una ola de primavera en el norte de África y Norteamérica en 1781. La difusión de la gripe en el hemisferio oriental en 1781. Brotes generalizados ocurrieron en China y la India británica en el otoño de 1781. La pandemia comenzó en China y se extendió hacia el oeste en 1782. Causó decenas de millones de casos, se extendió rápidamente en función de lo que los sistemas de transporte existentes permitían, y suscitó grandes volúmenes de escritos médicos. Su virulencia no fue muy elevada. Gripe de 1830 La pandemia de 1830-1831 pudo haberse originado en China. Desde allí avanzó hacia el oeste desde Rusia hacia el resto de Europa. Fue especialmente virulenta, ya que infectó aproximadamente una cuarta parte de la población expuesta, y de una severidad semejante a la de 1918. Ocurrió en una población numéricamente inferior y menos urbanizada causando la muerte de al menos un millón de personas; hoy día con una población varias veces mayor (6500 millones de personas), su impacto sería considerablemente mayor. Gripe de 1847 El origen de esta pandemia no está claro. Los primeros informes venían del imperio Otomano en agosto de 1847. El avance fue relativamente lento, lo que sugiere un virus poco virulento. Las características de este brote fueron que su mortalidad era más elevada que las gripes de inviernos anteriores y que afecto a personas mucho más jóvenes de lo habitual. Gripe Rusa de 1889 En 1889-1890 ocurre la pandemia de gripe más explosiva hasta el momento. La morbilidad alcanzó entre 40 y 70% de la población y murieron alrededor de un millón de personas en 5 grandes picos de mortalidad. Desde su aparente origen en Asia Central se expandió a gran velocidad (gracias a las líneas de ferrocarriles que conectaban Lisboa con Moscú) a través de Rusia a todo el continente Europeo. La primera oleada fue seguida por otras dos olas secundarias. Se propagó en el continente americano, donde la mortalidad fue mayor al año siguiente de su aparición e incluso en un brote de 1892. Parece ser que, a partir de esta pandemia, la gripe se tornó endémica en gran parte del mundo. Técnicas seroarqueológicas -probando los anticuerpos de gente que vivió durante estas epidemias- han demostrado que la cepa de 1890 fue un virus A (H2N8). En el año de 1892, el bacteriólogo Richard Friedrich Johannes Pfeiffer junto con el bacteriólogo japonés Shibasaburo Kitasato, que trabajaban en Berlín bajo la tutela de Robert Koch, reportaron que una bacteria que ellos habían descubierto era la causa de la Influenza. Esta bacteria se llamó Bacillus influenzae, que ahora se conoce como Haemophilus influenzae. Gripe de 1900 Pocos años después, en 1900, se produce una nueva pandemia. Al igual que la anterior tuvo su origen en Rusia y se extendió en poco tiempo llegando al continente Americano. Esta pandemia fue causada por una cepa A (H3N8), propia de caballos, perros y aves. GRIPE "ESPAÑOLA" (1918) La I Guerra Mundial terminó en 1918 con nueve millones de muertos. La gripe española de ese mismo año, la peor epidemia global de la historia, acabó con la vida de 40 millones de personas. Fue una gripe del pollo cuyo virus se adaptó sutilmente a nuestra especie. El virus que la causó era un A (H1N1), que era exclusivamente aviar hasta 1918, y fue la gripe española quien lo convirtió en una cepa humana típica. Esta pandemia muestra de lo poco clara que es la información sanitaria sobre las epidemias, incluso un siglo atrás, con la propia denominación de “gripe española”, cuando fue, sin lugar a dudas, de origen norteamericano. En aquella época, en España no había granjas con concentraciones de animales capaces de producir virus del grupo A; tampoco en Europa ni en Asia se había creado la tecnología necesaria. Tan sólo en Estados Unidos existían ya las grandes granjas de concentración animal donde con toda probabilidad se originó el virus por el mutuo contagio humanoanimal-humano en las granjas saturadas de producción durante la Primera Guerra Mundial. Tras la entrada de Estados Unidos en el conflicto, la llegada masiva de soldados estadounidenses contagiados a los frentes del norte de Francia fue el detonante de la pandemia. En aquellos momentos a los preciados aliados no se les podía atribuir el origen de una gripe que había causado la muerte a más personas que la muy cruenta guerra a la que dieron fin. Los países implicados en la Gran Guerra no informaban sobre la epidemia para no desmoralizar a las tropas, de modo que las únicas noticias venían en la prensa española. La gripe española debe su nombre, por tanto, a la censura de tiempos de guerra, y no a su origen. ¿Quien podía llamar “la norteamericana” a la gripe contagiada por quienes decantaron el final de la guerra?... La hipótesis más aceptada sostiene que el primer brote epidémico ocurrió en la base militar norteamericana de Camp Funston (Kansas) el 4 de marzo de 1918 y que, las tropas enviadas por ese país a Europa, a luchar en la Primera Guerra Mundial, transportaron el virus, apareciendo los primeros casos de gripe en Francia el mes de abril. Entre abril y junio la primera onda epidémica se extendió por Europa y por el este de Asia, tras atravesar el Océano Pacífico. En junio llegó a Sudamérica, en julio al Pacífico Sur y en agosto a la India y a las costas africanas. Por entonces el virus sólo causaba una dolencia respiratoria leve, aunque muy contagiosa, como cualquier gripe. Pero la verdadera onda epidémica, la más mortífera, fue la del otoño de 1918. El primer caso de la segunda oleada mortal se registró el 22 de agosto en el puerto francés de Brest, una de las principales entradas de los soldados norteamericanos. Era el mismo virus, porque los afectados por la primera oleada estaban inmunizados frente a la segunda. En algún momento del verano, sin embargo, se había convertido en un agente mortal. Causaba neumonía con rapidez, y a menudo la muerte dos días después de los primeros síntomas. El virus de la gripe, mutado y extremadamente virulento, se difundió por Europa, las dos Américas, África, Asia y Oceanía, causando millones de muertos en todo el mundo, la mayoría de ellos a lo largo del mes de octubre de 1918. La estimación del número de fallecidos es muy complicada, ya que las tasas de mortalidad por la gripe y sus complicaciones respiratorias variaron de unas regiones a otras del globo. Hay que aceptar que enfermó del 50% al 55% de la población mundial y que el número de fallecidos fue diferente según países y regiones: en Europa se consideran unas tasas de mortalidad de alrededor el 0,5%, aunque en algunos países y regiones creemos que fue superior al 1%; en África hay tasas documentadas del 3% al 5%; en algunas islas del Pacífico, como Samoa, se han calculado tasas de mortalidad del 23%, y en algunas localidades aisladas de Alaska y Canadá, pobladas por inuit (esquimales), murió casi el 100% de su población. La primera cuantificación mundial la hizo Jordan en 1927, estimando la cifra de muertos por la pandemia en 21,5 millones. Cálculos más fiables de los últimos años, como los de Patterson y Pyle, sitúan el número de muertos entre 24,7 y 39,3 millones de personas. Las cifras entre 50 y 100 millones que circulan en Internet y en algunos medios de comunicación parecen exageradas. La alta mortalidad se debió a que era una de las primeras veces, si no la primera, que el A (H1N1) atacaba al organismo humano, por tanto, se encontraba absolutamente carente de defensas por anteriores contagios. En esa época no había antibióticos y las frecuentes neumonías oportunistas causaban una mortandad superior al diez por ciento de los enfermos, en las mejores circunstancias. Se cree que la tormenta de citoquinas fue la causante del gran número de muertes ocurridas en 1918 por la pandemia de gripe, siendo adultos jóvenes las principales victimas, ya que la tormenta de citoquinas es una expresión sistémica de un sistema inmune vigoroso y saludable, Una tormenta de citoquinas es una reacción inmune defensiva potencialmente fatal que consiste en una retroalimentación positiva entre las citoquinas y las células inmunes, con un elevado número de éstas (citoquinas). Cuando el sistema inmune reacciona contra agentes patógenos, las citoquinas dirigen a las células inmunes (como el Linfocito T y el macrófago) al sitio de la infección. Adicionalmente, las citoquinas incitan a dichas células para que produzcan más citoquinas Se piensa que las citoquinas inflamatorias (IL) Interleucina-1, interleucina-6, están asociadas a los síntomas comunes de infección, fiebre, retención de fluidos y dolor de cabeza. Todo este círculo inmune es mantenido bajo control, sin embargo, en algunos casos la reacción es incontrolable y deriva en un síndrome severo. La causa precisa de esta condición no es clara, pero puede ser ocasionada por una respuesta exagerada del sistema inmune cuando encuentra un agente patógeno altamente peligroso. Esta condición causa daños importantes a los órganos y a los sistemas del cuerpo humano. Si ésta ocurre en los pulmones, los fluidos y las células inmunes (como los macrófagos) pueden llegar a acumularse y eventualmente cerrar los conductos de aire; conduciendo a la muerte. Los principales síntomas son la fiebre elevada, la hinchazón, el enrojecimiento, la fatiga extrema y las náuseas. Fue la llegada del virus a los lugares más recónditos la que permitió reconstruirlo en 2005. Johan Hultin, un médico retirado, y los científicos militares al mando del genetista Jefferey Taubenberger, lograron rescatar los genes del virus de los pulmones de una de sus víctimas, una "mujer gorda" que había muerto en 1918 en un poblado esquimal de Alaska, donde el frío había preservado el material particularmente bien. El 5 de octubre de 2005 se publica en Science por primera vez en la historia la reconstrucción de un virus totalmente extinto, el virus de la gripe de 1918 (H1N1). El virus fue totalmente reconstruido in vitro a partir de las secuencias obtenidas del análisis de muestras históricas de tejidos realizadas por el grupo de Jeffrey Taubenberger. Según el informe, después de varias décadas los científicos lograron recrear el virus con ayuda de técnicas de genética inversa, para 'volverlo a la vida' en un laboratorio de bioseguridad de nivel 3, de los CDC de Atlanta. Se supo así que el virus de 1918 no tenía ningún gen de tipo humano: era un virus de la gripe aviar, sin mezclas. Tenía, eso sí, 25 mutaciones que lo distinguían de un virus de la gripe aviar típico, y entre ellas debían estar las que le permitieron adaptarse al ser humano. El virus de la gripe española se multiplica 50 veces más que la gripe común tras un día de infección, y 39.000 veces más tras cuatro días. Mata a todos los ratones de laboratorio en menos de una semana. Los grupos de Terrence Tumpey, de los CDC de Atlanta y el burgalés Adolfo García-Sastre, del Monte Sinaí de Nueva York, se preguntaron luego qué mutaciones del virus de la gripe española podían eliminar su capacidad para transmitirse entre personas. Y el resultado es que bastaban dos mutaciones en su hemaglutinina; esas mismas mutaciones puestas del revés bastarían para conferir a un virus aviar una alta capacidad de transmisión entre humanos. Las dos mutaciones clave afectan críticamente a la interacción de la H con sus receptores en las células animales, que pueden ser de dos tipos: alfa-2,3 o alfa-2,6. Los virus de la gripe aviar se unen preferentemente al receptor alfa-2,3, que se encuentra a altas concentraciones en las células del intestino de las aves acuáticas y costeras. Sin embargo, los virus humanos se unen más eficazmente a los alfa-2,6, que se encuentran en el sistema respiratorio de las personas. Se sabía que la gripe del pollo estuvo en el origen de la gran epidemia de 1918, pero hasta ahora se ignoraba cómo el virus había logrado exactamente su adaptación al huésped humano. GRIPE ASIÁTICA DE 1957 La epidemia de 1957 se debió a un virus A (H2N2) de origen aviar. Este virus era producto de una recombinación entre un virus de patos salvajes y el humano circulante A (H1N1), introduciendo los genes H2, N2 y PB1 del virus aviar al del hombre. Esta reordenación se produjo probablemente en el cerdo. Con muy poca resistencia inmunitaria cruzada respecto al anterior y después de un plazo tan largo, la población carecía de defensas y la mortalidad mundial ascendió a entre 1 millones y 4 de personas. Hay que tener en cuenta que el virus era menos patogénico que el de 1918 y se contaba ya con importantes armas de control y terapéuticas. La gripe asiática se inició en Pekín y pasó a mediados de abril de 1957 a Hong Kong y Singapur, de donde se difundió a la India y Australia. Durante los meses de mayo y de junio el virus se extendió por todo el Oriente. En julio y agosto, pasó a África y posteriormente a Europa y Estados Unidos entre octubre y noviembre. En menos de diez meses el virus alcanzó una distribución mundial. La rápida difusión de la pandemia fue debida a dos factores: el incremento de la rapidez de los transportes y vuelos internacionales y la mutación sufrida por el virus. Tras la Segunda Guerra Mundial, la tecnología de concentración animal para las granjas: aviar, porcina, etc…se establece en Asia, en unas condiciones más precarias y con mayor riesgo de contagio mutuo: humano-animal-humano, dando pie a las grandes pandemias de origen asiático de los virus del grupo A: de 1957, 1968, siendo de origen menos claro la de 1977. A partir de entonces, es probable que se hallan dado otras pandemias de procedencia más dispersa y que hallan pasado incluso desapercibidas, por la progresiva evolución inmunitaria tras sucesivos contagios del organismo humano y las mitigadas consecuencias tras la aparición de los antibióticos. GRIPE DE HONG KONG (1968) La epidemia de 1968 la produjo un virus A (H3N2), combinación de virus aviar y el humano circulante por entonces, el A (H2N2) en el que aparece una nueva variación mayor de la hemaglutinina (H3), que dio origen a un nuevo subtipo. Posiblemente la recombinación tuvo lugar en el cerdo, y el nuevo virus incorporó dos segmentos aviares (HA y PB1). Al ser la misma la variante de neuraminidasa (N2) y la epidemia anterior reciente, los efectos globales fueron más suaves. El número de muertes en el mundo se cifra entre 750000 y 1 millón de personas. Esta nueva pandemia se originó en algún lugar del interior de China y el virus se aisló en julio de 1968 durante una epidemia que afectó a más de medio millón de personas en HongKong. El 16 de agosto, la OMS lanzó una alerta de su posible diseminación global. En una primera fase, la pandemia se extendió por los países vecinos del sudeste asiático, salvo Japón, que permaneció relativamente exento de brotes hasta enero de 1969. En agosto de 1968 se declararon brotes epidémicos en Filipinas, Taiwan, Vietnam y Singapur, y en septiembre llegó a Australia y cruzó la India e Irán. En Norteamérica la epidemia empezó por la costa este (California), coincidiendo con el retorno de las tropas de Vietnam y se propagó rápidamente hacia el oeste, alcanzando el pico de máxima actividad en el mes de diciembre de 1968. En Europa su difusión fue más lenta por motivos no muy bien comprendidos. En diciembre de 1969 se dieron en el viejo continente los mayores índices de mortalidad un año después del pico observado en USA. En el conjunto de España se produjeron 2.400.000 casos con una tasa de mortalidad de 15,5 muertes por cien mil habitantes. La pandemia fue considerada en general poco severa, con un exceso de mortalidad estimado en un millón de fallecidos. En el año 1968 la mortalidad debida a la gripe fue aproximadamente la mitad que la producida durante el primer año de prevalencia de la Gripe Asiática. Al igual que en la pandemia de 1957, la vacuna fue insuficiente en cantidad y tardó en estar disponible. GRIPE RUSA (1977) En el mes de mayo de 1977, los virus A (H1N1) aislados en la región norte de China se diseminaron con rapidez causando una enfermedad epidémica de alcance mundial en los niños y los adultos jóvenes de menos de 23 años. El virus de 1977 era similar a otros virus A (H1N1) que ya habían circulado antes de 1957, cuando el A (H1N1) fue reemplazado por los virus nuevos A (H2N2). Debido al momento de la aparición de estos tipos de virus, las personas nacidas antes del año 1957 podrían haber estado expuestas a los virus A (H1N1) y haber desarrollado así una inmunidad contra ellos, de forma que mucha gente mayor de 23 años de edad ya contaba con algún tipo de protección en contra del virus de 1977 y fueron las personas más jóvenes quienes contrajeron las infecciones causadas por el virus A (H1N1). Antes de enero de 1978, el virus ya se había diseminado por el mundo entero, entrando en Europa a través de Rusia. Ya que la enfermedad afectó principalmente a los niños, el episodio no fue considerado una verdadera pandemia. La epidemia fue muy ligera y las víctimas no fueron cuantificadas. Las vacunas que contenían este tipo de virus no se generaron a tiempo para la temporada 1977-78, pero el virus se incluyó finalmente en la vacuna de 1978-79. Cuando aparece un virus pandémico (H1, H2, H3) deja de circular el virus prevalente (p.e., el H2 eliminó la circulación de H1 y el H3 la de H2). Tras 19 años sin circular, el H1N1 reapareció en 1977 probablemente debido a un incidente (escape) en un laboratorio de la extinta Unión Soviética. Este virus H1N1 no reemplazó al H3N2 que circulaba por el mundo en ese entonces, es más, ambos virus se recombinaron y formaron un virus tipo H1N2 que apareció en el 2001 y que ya ha desaparecido. GRIPE AVIAR (1997, 2003) Afortunadamente, la Gripe aviar es una amenaza de pandemia que no acaba de convertirse en tal. Uno de los últimos episodios de gripe aviar, apareció en Hong Kong en 1997, cuando un virus gripal infectó a 18 individuos de los cuales murieron 6, y en el 2003 reapareció nuevamente en Hong Kong, extendiéndose a lo largo de estos últimos años, por Asia, África y Europa. El virus responsable de esta gripe es de la cepa A (H5N1), la más patogénica de todas y de una elevada letalidad para el ser humano, en el que provoca una neumonía con fatales consecuencias. En los últimos años ha mutado incrementando su patogenicidad en mamíferos; y sigue transmitiéndose, resultando en infecciones respiratorias severas con altas tasas de mortalidad. Estos brotes generaron una gran alarma social por todo el mundo que se preparó para una pandemia que podría llegar a ser caótica, ya que presenta una tasa de mortalidad del 63,5%. Si este virus H5N1 produjera una pandemia similar a la gripe española podría ocasionar la muerte en España de medio millón de personas y en todo el mundo entre 62 y 72 millones de fallecimientos. Nuestra estructura sanitaria no podría hacer frente a un desafío de esta envergadura y los problemas sociales, económicos, políticos y de orden público que acarrearía en todo el mundo serían incalculables.. Se sacrificaron miles de aves, se controlaron aquellas que podrían migrar desde Asia hasta otros países, se prepararon posibles vacunas... pero afortunadamente la pandemia no llegó. La actual epidemia sigue causando víctimas mortales en Vietnam y Tailandia. China ha reconocido que tiene dificultades ante la epidemia, que afecta a un tercio de sus provincias. Hasta el 2 de junio del 2009 se han reportado 433 casos de A (H5N1) con 262 muertes. El H5N1 se replica en la parte baja del tracto respiratorio produciendo severos casos de neumonía y linfopenia. Además es caracterizado por altos niveles de citoquinas (tormenta de citoquinas) y quimoquinas. En 1999 y de nuevo en 2003 en Hong Kong, fueron aisladas cepas de virus de la gripe A (H9N2) en niños con enfermedad leve y autolimitada. El virus H9N2 responsable de infección humana contenía genes homólogos a los virus A (H5N1) de 1997. El virus A (H9N2) es ahora endémico en poblaciones de pollos y aves vivas en Asia y ha sido aislado en cerdos. Afortunadamente estos virus aviares no han mutado y no puede transmitirse de persona a persona, y tan sólo afectan a humanos desde aves contagiadas y ese contagio no es fácil pues requiere unas condiciones muy especiales. GRIPE A (H1N1) (2009) origen y desarrollo A comienzos de marzo, una gripe que derivaba en muchos casos en problemas respiratorios afectó al 60% de los residentes de La Gloria (Veracruz, México). La Gloria está localizada cerca de una granja de cerdos que cría anualmente alrededor de un millón de estos animales. El propietario de la granja de cerdos, Smithfield Foods, declaró que no se habían encontrado signos clínicos o síntomas de presencia de la gripe porcina en los animales propiedad de la compañía, ni en sus empleados y que la compañía administra rutinariamente la vacuna contra el influenzavirus a su piara y la realización de análisis mensuales para detectar la presencia de la gripe porcina. Las autoridades mexicanas atribuyeron este aumento a una gripe estacional tardía, la cual coincide normalmente con un ligero aumento del influenzavirus B hasta el día 21 de abril. Entonces los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos dieron la voz de alarma a los medios acerca de dos casos aislados de una nueva gripe porcina. Los dos primeros casos confirmados fueron dos niños residentes en los Estados Unidos (una niña de 9 años en el condado de Imperial, California y un niño de 10 años en el condado de San Diego) que enfermaron el 28 y 30 de marzo respectivamente, no habiendo tenido ningún contacto con cerdos ni antecedentes de haber viajado a México. La primera muerte debida a la gripe porcina ocurrió el 13 de abril, cuando una mujer diabética natural de Oaxaca murió por complicaciones respiratorias. Se enviaron algunas muestras al CDC y a Winnipeg (Canadá) desde México el 21 de abril que dieron positivo en gripe porcina y se relacionaron rápidamente con el aumento de la gripe tardía. Algunos casos en México y los Estados Unidos fueron identificados por la Organización Mundial de la Salud como una nueva cepa del A (H1N1). En marzo y abril de 2009, se detectaron más de 1000 casos sospechosos de gripe porcina en humanos de México y del Suroeste de Estados Unidos. Inicialmente fue un brote extremadamente virulento, pues al principio se informó una elevada tasa de mortalidad (del 10 al 20 % en México, cuando en la gripe estacional suele ser de solo el 0,1 %). Aunque inicialmente se le denominó gripe porcina por su origen genético, tal denominación se ha terminado evitando para no inducir a pensar que el cerdo o los productos porcinos son transmisores del virus, cuando la realidad es que la gripe es solo transmisible por vía aérea, por fomites y por contacto íntimo (beso). variedad del virus Ya desde los primeros momentos, la OMS identifico al virus causante como una nueva cepa del A (H1N1). El origen de esta cepa es una recombinación de virus humano, porcino y aviar, con material genético proveniente de una cepa aviaria, dos cepas porcinas y una humana. La cepa recombinante sufrió una mutación y dio un salto entre especies (o heterocontagio) de los cerdos a los humanos y posteriormente de persona a persona. Esta cepa probablemente es el resultado de la combinación entre los virus H3N2 humano y H1N2 porcino norteamericanos (produciendo un triple recombinante aviar-humano-porcino) con el virus porcino tipo aviar de Eurasia. Como resultado de esto el virus posee los genes PB2 y PA del virus norteamericano de origen aviar; el gen PB1 del virus humano H3N2 y los genes H1, NP y NS de los virus porcinos clásicos y los genes N1 y M del virus porcino tipo aviar de Eurasia, entonces tenemos un cuádruple recombinante. Segmento genético Origen: área PB2 Polimerasa Básica Subunidad 2 Aviar Norteamérica PB1 Polimerasa Básica Subunidad 1 Humana Subtipo H3N2, 1993 PA Polimerasa Ácida Aviar Norteamérica HA Hemaglutinina Porcina (H1) Norteamérica NA Neuraminidasa Porcina (N1) Eurasia NP Nucleoproteína Porcina Norteamérica M Proteína de la matriz M1, M2 Porcina Eurasia NS Proteínas no estructurales Porcina Norteamérica Este virus no tiene la patogenicidad del H5N1, pero no se descarta que pueda llegar a combinarse con éste y formar un súper virus. El virus causante de la gripe porcina no se transmite consumiendo carne de cerdo infectado, ya que el virus no resiste altas temperaturas como las empleadas para cocinar alimentos. fisiopatogenia En los primeros momentos (abril de 2009) fue reportado este brote con la característica de afectar predominantemente a jóvenes sanos, y no a ancianos o niños como había sido lo habitual en esta enfermedad, salvo en la pandemia de la gripe española de 1918, la cual afectó también más a los jóvenes. Algunas explicaciones para este fenómeno son que la patogenia cursa a través de una tormenta de citoquinas o que muchas personas que pasaron la gripe “rusa” presentan inmunidad a la gripe de 2009, de ahí que afecte más a los jóvenes, ya que no han sufrido anteriores contagios y presentan menor inmunidad, como sucedió en su momento con la propia gripe rusa de 1977 y las anteriores pandemias de gripe A. La tasa de letalidad de la enfermedad que inicialmente fue alta, ha pasado a ser baja al iniciar los tratamientos antivirales a los que es sensible, sin embargo la futura evolución del virus es impredecible. En principio, este virus no presenta elementos de especial patogenicidad o virulencia, pues: No ha sido introducida ninguna Hemaglutinina nueva, como sucedió en la pandemias de 1918, 1957 y 1968 (H1, H2 y H3, respectivamente), en las que se estableció un virus ante el cual todos los humanos se hallaban en situación de susceptibilidad. No se ha introducido ninguna PB1 aviar (gen esencial de la polimerasa viral), como sucedió en las tres pandemias referidas. La HA no presenta secuencias múltiples en los aminoácidos de los péptidos conectores, que en el virus A (H5N1) inducen multitropismo y afectación multiorgánica. Se observa Lisina en la posición 627 del segmento PB2, en vez de la mutación 627K propia de virus influenza patogénicos o que permiten a la polimerasa funcionar a bajas temperaturas. No presenta resistencia a Oseltamivir (el segmento NA no muestra las mutaciones que permiten al virus adquirir resistencia) y a Zanamivir. En la presente epidemia, los aislados virales han mostrado gran estabilidad. síntomas Los síntomas de este virus nuevo de la influenza A (H1N1) en las personas son similares a los síntomas de la influenza o gripe estacional. Incluyen fiebre, tos seca recurrente, dolor de garganta, moqueo o secreción nasal, dolores en el cuerpo, dolor de cabeza, escalofríos, fatiga, dolor en los ojos, pérdida del apetito, problemas para respirar. Una cantidad significativa de personas infectadas por este virus también ha informado tener vómito y diarrea. En este momento no se conocen los grupos de personas que corren un alto riesgo de contraer la nueva influenza A (H1N1), pero es posible que sean los mismos que sufren complicaciones por la influenza estacional. transmisión La gripe se transmite desde individuos infectados a través de gotas en aerosol cargadas de virus (procedentes de saliva, secreción nasal y bronquial), que son emitidas con la tos o los estornudos o sólo al hablar. Estas gotitas de Pflügge (mayores de 4 micras) pueden permanecer cierto tiempo flotando en el aire, de forma que son inhaladas por otras personas, o bien caer y reposar sobre superficies u objetos, contaminándolos Si posteriormente alguien toca la superficie contaminada y después se lleva la mano a la boca o nariz, el virus puede penetrar en su organismo. En los fomites contaminados el virus puede vivir varias horas. Se recomienda su limpieza con lejía diluida o con alcohol. Los virus de la gripe resisten más en ambiente seco y frío. Pueden conservar su capacidad infectiva durante una semana a la temperatura del cuerpo humano, durante 30 días a 0°C y durante mucho más tiempo a menores temperaturas. Puede ser fácilmente inactivado mediante detergentes o desinfectantes. vacuna y tratamiento Durante gran parte del desarrollo y propagación del brote no se dispuso de una vacuna para esta cepa, hasta el 12 de junio de 2009, cuando el grupo farmacéutico suizo Novartis, con el apoyo económico del gobierno norteamericano, anunció haber producido el primer lote de vacunas contra el virus. Los ensayos clínicos para la obtención de la licencia de la vacuna se realizaron en julio de este año, para poder iniciar la producción en masa de la vacuna y su posterior distribución. En agosto de 2009 investigadores del Centro de Control y Prevención de Enfermedades de China realizaron pruebas en seres humanos con resultados positivos, y que los exámenes muestran que la primera dosis de la vacuna provoca una respuesta inmune en el cuerpo humano, lo que resulta suficiente para proteger contra la cepa del virus A (H1N1), según Yin Weidong, director general de la farmacéutica Sinovac Biotech. La OMS ratificó que la vacuna es segura y que los procedimientos establecidos para la concesión de licencias a las diferentes compañías farmacéuticas son rigurosos, a pesar del procedimiento de aprobación. Respecto al tratamiento con antivíricos, la OMS ha indicado la utilidad de zanamivir relenza- (en inhalación) y oseltamivir -tamiflú- (tratamiento oral) como tratamiento efectivo, considerándose que el caso resistente a este último "es aislado" y "sin implicaciones para la salud pública". Por otro lado, el virus se ha mostrado como resistente a los inhibidores como la amantadina y rimantadina. prevención Los suplementos vitamínicos se han demostrado inútiles tanto los de vitamina C (inocua pues la sobrante se suele eliminar por orina) como de vitamina D, con la que hay que llevar más cuidado pues al ser liposoluble puede acumularse y provocar intoxicación si se dan dosis altas. Las medidas profilácticas para la población en general son las higiénicas, las mismas que se describen en la gripe común dado que los mecanismos de transmisión de la neogripe A son muy similares: frecuente lavado higiénico de manos, decoro al toser y estornudar (nunca con la mano delante de la boca pues, no disponiendo de pañuelo grande y desechable, es preferible el antebrazo a la mano), no compartir vasos ni cubiertos, mantener limpios los objetos de uso compartido, evitar los enfermos respiratorios y los cambios bruscos de temperatura. datos actuales A fecha 4 de septiembre de 2009, los datos registrados de gripe A en el mundo son de 315744 afectados (30709 enfermos todavía), con 3330 fallecimientos, con lo que la tasa de mortalidad es de 1,05 %. La incidencia es de 46,36 casos por cada millón de habitantes. Los datos para España son 1538 casos, con 25 defunciones (tasa de mortalidad de 1,63 %) CARACTERÍSTICAS DE LAS PANDEMIAS causas Las pandemias de gripe se producen cuando entra en circulación un virus gripal que presenta cambios antigénicos importantes respecto a los que venían circulando en años anteriores. Estos cambios se producen normalmente por recombinación o reordenación de los segmentos genéticos del virus, mezclando varios serotipos en una especie animal susceptible de ser infectada por esos distintos serotipos. De dicha reordenación surge un virus nuevos con características híbridas, y cuando entre estas características está el ser capaz de unirse a receptores humanos, puede darse una pandemia. Los cerdos pueden ser infectados tanto por las gripes aviar como humana, y suelen ser el organismo “coctelera” en donde se producen los nuevos virus pandémicos. frecuencia La frecuencia de las pandemias está relacionada con el tiempo que necesitan los virus de la gripe para producir cambios significativos en su estructura. Según distintos estudios, se producen pandemias, más o menos graves, con una periodicidad que oscila entre 11 y 40 años. Atendiendo a los datos estudiados, los intervalos producidos son: Pre-siglo XX 1708 1729 21 años 1781 52 años 1830 49 años 1847 17 años 1889 42 años 1900 11 años Siglo XX - XXI 1918 18 años 1957 39 años 1968 11 años 1977 9 años 2009 31 años Hay que tener un cuenta que es posible, sobre todo en epidemias históricas, que alguna pandemia puede haber sido confundida con una epidemia más o menos grave y viceversa. En cualquier caso, desde la gripe rusa de 1977 ya habían pasado muchos años y si consideramos que para muchos no fue una auténtica pandemia y que según otros podría haberse tratado de un virus “escapado”; lo que queda claro es que ya se estaba esperando una pandemia de gripe, por eso se dieron las falsas alarmas con la gripe aviar H5N1. problemática y control El temor en una pandemia es que el número de personas infectadas sea tan grande que los medicamentos no alcancen para todos y el virus se propague sin ningún tipo de control. Hay 2 tipos de drogas antivirales: Por un lado están las que bloquean el canal formado por la proteína M2 (adamantanos), crítica para la liberación de las ribonucleoproteı́nas virales al citoplasma del hospedador. Las gripes tipo H1N1, H3N2, algunos H5N1 y la mayoría de las gripes porcinas de Eurasia tienen resistencia a los adamantanos. Y por otro las que inhiben las neuraminidasas (oseltamivir y zanamivir); la cual evita que las nuevas partículas virales sean liberadas. La tasa de resistencia de la H1N1 a la oseltamivir aumento de 0.7% en el 2007-2008 a 98.5% den el 2008-2009 y la resistencia a la zanamivir fue reportada en la gripe tipo B. ambas resistencias se adquirieron en pacientes inmunocomprometidos. Se están probando nuevas drogas antivirales que enfocadas hacia las proteínas NA o las del complejo replicativo del virus. La peramivir esta en su fase II de prueba y es un inhibidor de los nueve tipos de NA, incluyendo del altamente patogénico H5N1. La CS-8958 pasó bien la fase II de los ensayos clínicos en la gripe estacional. La T-705 es un inhibidor de la actividad polimerasa en las influenzas tipo A, B y C. La fase II ya fue completada en Japón. En cuanto a las vacunas estas deben ser revisadas cada 1-3 años, dependiendo de la gripe para hacer frente a las nuevas modificaciones de las HA y NA que se presentan. Desarrollar estas vacunas es difícil porque estos virus de gripe son letales para las aves, y como son producidas en embriones de pollos (huevos), estos terminan muriendo. Se precisa de una recombinación con un virus tipo A/PuertoRico/8/34 (H1N1) para dar un desarrollo eficiente del embrión del pollo. También se debe hacer una combinación con los virus A/Ann Arbor/6/60 (H2N2) que le da resistencia al frío, para poder almacenar las vacunas y ser enviadas a los diferentes lugares donde se requieran y también atenúan su infectividad para no producir daños a los que son vacunados. Las partículas se extraen del fluido alantoico del embrión del pollo y es purificado y concentrado por centrifugación zonal o cromatografía en columna. Para evitar la introducción de H5N1 al hombre, las vacunas atenuadas para este virus no deben ser puestas antes de que se de una pandemia, porque estos virus podrían adquirir resistencia y ser peores después. Para la creación de una vacuna universal se esta trabajando en base a la proteína M2 y se está estudiando que factores son determinantes para la recombinación, transmisión entre especies y transmisión entre personas. Óscar Jodra - 2009
