FARMACOLOGIA

1° LECCIÓN TEORÍA
1.
Fármaco que se desarrolla las siguientes reacciones adversas: sialorrea, náuseas,
vómitos, diarrea y bradicardia: NEOSTIGMINA
2.
Fármaco antiácido que se relaciona con la aparición de constipación: HIDRÓXIDO
DE ALUMINIO
3.
Útil para tratar las náuseas y vómitos por quimioterapia: ONDANSETRÓN
4.
Fármaco procinético empleado para tratar el vómito: METOCLOPRAMIDA
5. ¿Cuál es la acción farmacológica de los antagonistas de los receptores 5-HT3?
Antiemético
6. Según lo estudiado en los fármacos que actúan a nivel del sistema gastrointestinal.
Seleccione el Antagonistas de los receptor H2: Ranitidina
7. Según lo estudiado en los fármacos que actúan a nivel del sistema gastrointestinal.
Seleccione el colinomimético: NEOSTIGMINA
8. Según lo estudiado en los fármacos que actúan a nivel del sistema gastrointestinal.
Seleccione el Antagonistas de los receptor D2: DOMPERIDONA
1° LECCIÓN PRÁCTICA
9. Fármaco antiácido que se relaciona con la aparición de diarreas: HIDRÓXIDO DE
MAGNESIO
10. ¿Cual de los siguientes fármacos hipoglucemiantes actúan fundamentalmente
mejorando la sensibilidad a la insulina? TIAZOLIDINEDIONAS
11. Refiere el paciente presentar diarreas luego de la administración de : HIDRÓXIDO DE
MAGNESIO
12. La insulina (NPH) su acción tiene un duración intermedia por: SU CONJUGACIÓN CON
LA PROTAMINA Y LA FORMACIÓN DE UN COMPLEJO MENOS SOLUBLES
13. La sitagliptina son fármacos antidiabéticos orales: INHIBIDORES DE LA
DIPEPTIDILPEPTIDASA 4
14. De las siguientes opciones una constituye una reacción adversa producida por la
Cimetidina GINECOMASTIA
15. Paciente que refiere ardor en epigastrio. Seleccione el Antagonista de los receptores
H2: RANITIDINA
16. Refiere el paciente presentar constipación luego de la administración de: Hidróxido de
aluminio
17. Fármaco utilizado para la prevención y tratamiento de las úlceras pépticas por el uso de
los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y presenta acción abortiva. Misoprostol
18. Fármaco procinético empleado para tratar el vòmito: Metoclopramida
19. Llega paciente de 3 años de edad con manifestaciones extrapiramidales, señale el
fármaco responsable: METOCLOPRAMIDA
20. Paciente que acude con molestias en epigastrio luego de ingerir cantidad de comida
más de lo normal. ¿ Cómo mejorar su vaciamiento gástrico? DOMPERIDONA
21. De la Metformina, señale el INCORRECTO: Disminuye la sensibilidad a la insulina
en tejido periférico (músculo).
22. Actúan inhibiendo las glucosidasas-alfa intestinales (maltasas, sacarasas, dextrinasas,
glucoamilasas) presentes en las vellosidades intestinales: ACARBOSA
23. Paciente que presenta un Íleo paralítico postoperatorio, seleccione el fármaco para
tratarlo: Neostigmina
Lección 2 Práctica
1. Paciente de 35 años de edad, que es llevado a emergencia presentando
cronotropismo negativo, miosis, sialorrea, hiperhidrosis y diarreas. Seleccione el
responsable de dicho cuadro PARATIÓN, malatión
2. ¿Cuál de los siguientes fármacos es útil para tratar la Trichomoniasis
(Tricomoniasis)? METRONIDAZOL
3. los siguientes fármacos enunciados relacionados con los fármacos útiles para tratar
las helmintiasis son correctos, excepto: TIABENDAZOL es efectivo en la
Giardiasis
4. ¿Cuál de los siguientes fármacos puede emplearse en la enfermedad de Alzheimer?
DONEPEZILO o TACRINA
5. En una paciente con amenaza de parto pretérmino se podría emplear: B2
AGONISTA
6. ¿Cuál de los siguientes fármacos puede ser empleado para tratar a un paciente con
el diagnóstico de Amebiasis Intestinal? METRONIDAZOL
7. En un paciente con EPOC se puede emplear un antimuscarínico: IPRATROPIO
8. El inhibidor reversible de la colinesterasa usado en el tratamiento del Alzheimer es:
TACRINA
9. Del fármaco Mebendazol, seleccione la respuesta incorrecta:
Los alimentos escasos en grasa aumentan su absorción.
10. Trabajador agrícola que de forma accidental ha tenido contacto directo con Paratión
al realizar sus labores. Es llevado a emergencia con síntomas de intoxicación aguda.
¿Qué fármaco emplearías? ATROPINA
11. Con la administración de atropina a un paciente puede presentar manifestaciones
antimuscarínicas. seleccione la opción correcta: MIDRIASIS, XEROSTOMÍA,
RETENCIÓN URINARIA
12. Paciente de 32 años de edad que luego de una cirugía abdominal presenta un íleo
adinámico. ¿Qué fármaco emplearías en este caso? NEOSTIGMINA
13. En la enfermedad de Parkinson podemos emplear un fármaco antimuscarínico.
Seleccione: BENZTROPINA
14. Es un fármaco inhibidor colinesterásico: EDROFONIO
15. Cual de los siguientes fármacos es antipalúdico: ARTEMISININA O ARTEMISINA
16. El bloqueo neuromuscular suele producirse como complemento de la anestesia
quirúrgica. Seleccione el fármaco a emplear PANCURONIO
17. Seleccione el fármaco antagonista a1 indicado para el tratamiento de la hiperplasia
prostática benigna TERAZOSINA
18. Adolescente que es llevado a emergencia por ingestión accidental de Escopolamina.
Identifique las posibles manifestaciones que pudiera presentar: MIDRIASIS,
XEROSTOMÍA, TAQUICARDIA
19. La Tropicamida puede ser utilizada para producir: AUMENTO DEL DIÁMETRO
PUPILAR
20. ¿Cuál de los siguientes fármacos es un inhibidor específico y reversible de
acetilcolinesterasa? DONEPEZILO
LAXANTES
Acelerar el movimiento de alimentos en el tracto digestivo
CLASIFICACIÓN: Según el mecanismo de acción
1. Irritantes o estimulantes
intestinales
2. Formadores de masa
3. Salinos y osmóticos
4. Reblandecedores fecales
5. Lubricantes
6. Activadores de canales de
cloruro
➔ Pueden crear hábitos.
➔ Aceleran el tránsito a lo largo del
intestino de preparados orales mal
absorbidos.
➔ Desequilibrios electrolíticos cuando
se emplean crónicamente.
------------------- LAXANTES IRRITANTES O ESTIMULANTES --------------------Mecanismo de Acción de laxantes irritantes o estimulantes:
➢ Estimulación directa del sistema nervioso entérico (catárticos)
➢ Secreción colónica de electrolitos y líquidos
-Efectos secundarios de laxantes irritantes o estimulantes:
➢ El empleo de catárticos a largo plazo puede ocasionar dependencia y
destrucción del plexo mientérico y dar por resultado atonía y dilatación del
colon.
-Indicaciones de laxantes irritantes o estimulantes:
➢ Los laxantes catárticos pueden ser necesarios a largo plazo, en pacientes
con problemas neurológicos y en aquellos que se encuentran encamados en
centros de cuidados a largo plazo.
DERIVADOS DE LA ANTRAQUINONA:
➔ El aloe
➔ Senna
➔ Las cáscaras
-Se encuentran naturalmente en las plantas.
-Farmacodinamia de los derivados de la antraquinona:
➢ Estos laxantes son poco absorbidos y después de la hidrólisis en el colon
producen una evacuación intestinal entre 6-12 horas cuando se administran
por vía oral y al cabo de las 2 horas cuando se administran por vía rectal.
-Efecto secundario de los derivados de la antraquinona:
➢ El empleo crónico origina una pigmentación parda característica del colon
que se conoce como “melanosis colónica
➔ Senna o Sen
Derivados de la antraquinona
➢ Por vía oral
➢ Produce evacuación intestinal en el plazo de 8-10 h
➢ Induce liberación de agua y electrolitos a la luz
intestinal
➢ Indicación:
○ El sen es útil para tratar el estreñimiento
ocasionado por los opioides.
➔ Bisacodilo
Derivados de difenilmetano
➢ Potente estimulante del colon
➢ Mecanismo de acción:
○ Acción directa en las fibras nerviosas de la
mucosa del colon
➢ Farmacodinamia:
○ Este fármaco induce un movimiento intestinal
dentro de las 6-10 horas cuando se administra
por vía oral, y dentro de 30-60 minutos cuando
se aplica por vía rectal.
○ Tiene una absorción sistémica mínima
➢ Efecto adverso:
○ Puede provocar irritación gástrica si se toma
simultáneamente
con
leche
o
algún
antihistamínico 2 o IBP.
○ No deben tomarse antiácidos simultáneamente
con los comprimidos de cubierta entérica, ya que
disolverán prematuramente esta capa en el
estómago y provocan irritación y dolor gástrico.
➢ Indicación:
○ Disponible en tabletas y supositorios para el
tratamiento del estreñimiento agudo y crónico
○ Se usa junto con soluciones de PEG para la
limpieza del colon antes de la colonoscopia.
➢ Aceite de ricino
➢ Aumenta peristaltismo
➢ Contraindicado en embarazo (contracción uterina).
LAXANTES FORMADORES DE MASA
➢ Obtenidos de partes no digeribles de frutas y verduras.
-Mecanismo de acción de los laxantes formadores de masa:
➢ Son coloides hidrófilos que absorben agua y forman un gel voluminoso y
emoliente que distiende el colon y promueve el peristaltismo.
-Preparaciones:
➢ Vegetales naturales: más comunes
● Metilcelulosa
● Las semillas de psilio (ispágula)
● Salvado
➢ Fibras sintéticas:
● Policarbófilo
-Advertencia de las preparaciones de vegetales naturales:
➢ Usarse con precaución en pctes que permanecen en cama ya que podría
producirse una obstrucción intestinal.
-Efectos adversos de las fibras vegetales:
➢ La digestión bacteriana de las fibras vegetales dentro del colon puede
provocar un aumento de la hinchazón y los flatos.
LAXANTES SALINOS Y OSMÓTICOS
-Mecanismo de Acción
➢ Son compuestos solubles, no absorbibles.
➢ Retienen agua por osmosis en el intestino y lo distienden aumentando la
actividad intestinal y la defecación en pocas horas.
-Fármacos:
➔ Citrato de magnesio
➔ Sulfato de magnesio
➔ Hidróxido de magnesio (leche de magnesia)
➔ Fosfato sódico
Lactulosa actúa como laxante osmótico, administrado por vo. Es degradado por
bacterias intestinales en: acido láctico, fórmico y acético aumentando la
acumulación de liquido y distensión de colon, lo que reblandece las heces y provoca
la defecación.
FARMACOS ANTIHELMINTICOS
CLASIFICACIÓN DE LOS HELMINTOS:
● Platelmintos
○ Trematodos
○ Cestodos
● Nematelmintos
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIHELMÍNTICOS
Benzimidazoles
➢ Albendazol
➢ Mebendazol
Tetrahidropirimidinas
Organofosforado
➢ Pamoato de Pirantel
➢ Metrifonato
Piperazinas
➢ Piperazina
➢ Citrato de dietilcarbamazina
Avermectinas
➢ Ivermectina
Primera Línea
➔
➔
➔
➔
Segunda Línea
Benzimidazoles
Dietilcarbamazina
Ivermectina
Prazicuantel o Praziquantel
➔
➔
➔
➔
➔
➔
➔
Bitionol
Doxiciclina
Niclosamida
Metrifonato
Piperazina
Oxamniquina
Pamoato de Pirantel
QUIMIOTERAPIA DE LAS INFECCIONES HELMÍNTICAS
Quimioterapia de los
Nematodos
● Ivermectina
● Mebendazol
● Pamoato de
pirantel
● Tiabendazol
● Dietilcarbamacina
Quimioterapia de los
Trematodos
● Prazicuantel o
Praziquantel
Quimioterapia de los
Cestodos
● Niclosamida
● Albendazol
ALBENDAZOL
-Mecanismo de acción del albendazol
➢ Es un carbamato de benzimidazol con efectos antihelmínticos y
antiprotozoarios frente a los parásitos tisulares e intestinales.
➢ Inhibe la síntesis de los microtúbulos y la captación de glucosa en los
nematodos.
-Farmacocinética del albendazol
➢ Se absorbe de forma errática después de su administración oral, pero su
absorción aumenta con una comida rica en grasa.
➢ Metabolismo de primer paso en el hígado, incluyendo la formación de un
sulfóxido activo.
➢ Sus metabolitos se excretan sobre todo en la bilis.
➢ Monodosis
-Uso clínico del albendazol
➢ En el tratamiento de las infecciones debido a la lombriz intestinal y los
anquilostomas, la ascariasis, la tricuriasis y la estrongiloidiasis.
➢ Efectos larvicidas: en la enfermedad hidatídica ascariasis y anquilostomiasis
➢ Efectos ovicidales: en la ascariasis, la anquilostomiasis y la tricuriasis; y
efectos vermicidas.
➢ Hidatidosis:
○ Mayor actividad contra Echinococcus granulosus que contra
Echinococcus multilocularis
➢ Neurocisticercosis
○ Es el fármaco de elección.
○ Este tratamiento es más apropiado para quistes parenquimatosos o
intraventriculares sintomáticos.
○ Se administra en combinación con corticosteroides para la inflamación
causada por la muerte del parásito.
➢ Otras Infestaciones
○ Larva migratoria cutánea (de elección)
○ Larva migratoria visceral
○ Capilariasis intestinal
○ Infestaciones por microsporidios
○ Gnatostomosis
○ Triquinosis
○ Clonorquiasis
-Reacciones adversas del albendazol
Tratamiento con esquema breve (1 a 3 días)
● Molestias epigástricas leves y transitorias.
● Diarrea
● Cefalea
● Náuseas
● Mareos
● Laxitud
● Insomnio
Empleo a largo plazo para hidatidosis (3 meses) puede producir:
● Cefalea
● Fiebre, fatiga
● Alopecia
● Elevación de enzimas hepáticas - hepatotoxicidad
● En casos raros agranulocitosis o pancitopenia
-Precauciones del albendazol
➢ En tratamiento a largo plazo deben vigilarse biometrías hemáticas y pruebas
de función hepática.
➢ Precaución en niños < 2 años y mujeres embarazadas
-Contraindicaciones del albendazol
● Pacientes con hipersensibilidad
● Pacientes cirróticos
BITIONOL
El bitionol es una alternativa:
➔ Al triclabendazol para el tratamiento de la fascioliasis (tremátodo del hígado
de las ovejas)
➔ Al praziquantel para el tratamiento de la paragonimiasis.
-Farmacocinética del bitionol
➢ Después de la ingestión, el bitionol alcanza los niveles sanguíneos máximos
en 4-8 horas.
➢ La excreción renal.
-Uso clínico del bitionol
➢ Paragonimiasis y fasciolosis, vía oral, fraccionados en 2 o 3 dosis, en días
alternos hasta completar 10 o 15 días.
-Efectos Adversos del bitionol:
➢ Generalmente son leves y transitorios
➢
➢
➢
➢
➢
➢
➢
➢
Diarrea
Calambres abdominales
Anorexia
Náuseas
Vómitos,
Mareos
Dolor de cabeza
Erupciones cutáneas (ocurrir después de una semana o más de terapia) lo
que sugiere una reacción a los antígenos liberados por los gusanos
moribundos
-Precaución del bitionol:
➢ Niños menores de 8 años
CITRATO DE DIETILCARBAMAZINA
Derivado sintético de la piperazina.
-Mecanismo de acción de citrato de dietilcarbamazina
➢ Inmoviliza a las microfilarias y altera su estructura superficial, hasta
desplazarlas de los tejidos y hacerlas más susceptibles a la destrucción por
los mecanismos de defensa del hospedador.
➢ Las microfilarias de todas las especies de vermes son destruidas con rapidez
➢ Los adultos se destruyen con más lentitud.
-Farmacodinamia de Citrato de dietilcarbamazina:
➢ Se absorbe con rapidez después de la administración oral con alimentos en
el tracto gastrointestinal.
➢ Excreción en la orina.
-Efectos Adversos del citrato de dietilcarbamazina:
➢ Cefalea
➢ Malestar
➢ Anorexia
➢ Debilidad
➢ Náuseas
➢ Vómito
➢ Mareo
➢ Artralgia
➢ Mialgia
➢ En pacientes que se sospecha oncocerciasis deben recibir ivermectina y
albendazol debido a que dietilcarbamacina puede acelerar la ceguera y
causar reacciones de Mazzotti intensas.
➢ Las reacciones a las microfilarias moribundas
- Leves: Wuchereria Bancrofti
-
Intensas: Brugia malayi
Esporádicamente graves: Loa loa
Presentan:
- Fiebre
- Malestar general
- Exantema papular
- Cefalea
- Síntomas gastrointestinales,
- Tos
- Dolor en el pecho
- Dolor muscular (mialgias) o articular (artralgia)
- Leucocitosis
- Proteinuria
- Hemorragias en la Retina
- Encefalopatía.
-Uso clínico del citrato de dietilcarbamazina:
➢ Fármaco de elección en el tratamiento de la filariasis, la loiasis y la eosinofilia
tropical
➢ Filariasis causada por:
- Wuchereria bancrofti
- Brugia malayi
- Brugia timori.
- Loa loa
- Mansonella streptocerca
-Precaución del citrato de dietilcarbamazina:
● Se recomienda precaución cuando se usa dietilcarbamazina en pacientes con
hipertensión o enfermedad renal (nefrópatas).
DOXICICLINA
Este antibiótico de la familia de las tetraciclinas
-Mecanismo de acción de la doxiciclina
➢ Tiene una actividad macrofilaricida significativa contra W. bancrofti, lo que
sugiere una mejor actividad que cualquier otro fármaco disponible contra los
gusanos adultos.
➢ La actividad también se observa contra la oncocercosis.
➢ La doxiciclina actúa de forma indirecta, matando a la Wolbachia, un simbionte
bacteriano intracelular de los parásitos filáricos.
-Efectos Adversos de la doxiciclina:
➢ Pigmentación dental permanente
➢ Fotosensibilidad
➢ Diarrea
➢ Náuseas
➢ Vómitos
-Contraindicaciones de la doxiciclina:
➢ Evitar en embarazadas
➢ Niños menores de 8 años
➢ Evitar preparaciones caducadas (nefrotóxicas)
IVERMECTINA
Es una mezcla de la avermectina B1a y B1b. Antiparasitario antihelmíntico de
amplio espectro.
-Mecanismo de acción de la ivermectina:
➢ Se dirige a los receptores del canal de cloro con compuerta de glutamato, lo
que resulta en la parálisis y la muerte del parásito.
➢ Paraliza a los nematodos y artrópodos al intensificar la transmisión de
señales en los nervios periféricos mediada por GABA.
➢ Con dosis repetidas este fármaco parece tener acción macrofilaricida de baja
intensidad y reduce de manera permanente la producción de microfilarias.
-Farmacodinamia de la ivermectina:
➢ Se administra por vía oral y no cruza con facilidad la barrera
hematoencefálica.
➢ La ivermectina tiene una amplia distribución tisular y un volumen de
distribución de aproximadamente 50 litros.
➢ La excreción de la droga y sus metabolitos es casi exclusivamente en las
heces.
-Reacciones adversas de la ivermectina
➢ Estrongiloidosis o Estrongiloidiasis:
- Fatiga
- Mareo
- Náuseas
- Vómito
- Dolor abdominal
- Exantema
➢ Oncocercosis:
- Fiebre
- Cefalea
- Mareo
- Somnolencia
- Debilidad
- Exantema
- Prurito intenso
- Diarrea
- Artralgia y mialgia
- Hipotensión
- Taquicardia
- Linfadenitis
- Linfangitis
- Edema periférico
Opacidades corneales y otras lesiones oculares varios días después del tratamiento.
-Usos Clínicos de la Ivermectina:
➢ Fármaco de elección en la estrongiloidiasis y la oncocercosis (la ivermectina
es microfilaricida).
➢ Otros parásitos:
○ Reduce las microfilarias en las infecciones por B. malayi y M. ozzardi
○ Usado con dietilcarbamazina y albendazol para el control de W.
bancrofti, pero no mata a los gusanos adultos.
○ Loiasis
○ Efectiva en el control de la sarna, los piojos y la larva migrans cutánea
y en la eliminación de una gran proporción de los gusanos de los
ácaros.
➢ Evitar el uso de ivermectina con otros que mejoran la actividad GABA como
barbitúricos, benzodiacepinas, y ácido valproico
-Contraindicaciones de la ivermectina
➢ Embarazo
➢ Niños menores de 5 años
MEBENDAZOL
-Mecanismo de acción del mebendazol
➢ Actúan al unirse a la β-tubulina del parásito e inhibir la polimerización de
microtúbulos en el parásito.
➢ Destruye huevecillo de áscaris, trichuris y anquilostoma.
-Farmacodinamia del Mebendazol:
➢ Menos del 10% del mebendazol administrado por vía oral se absorbe.
➢ El fármaco absorbido está unido a las proteínas (>90%), se convierte
rápidamente en metabolitos inactivos (principalmente durante su primer paso
en el hígado)
➢ Se excreta mayormente en la orina, principalmente como derivados
descarboxilados, así como en la bilis.
➢ La absorción aumenta si el medicamento se ingiere con una comida rica en
grasas
➢ Uso dos veces al día por 3 días.
-Reacciones adversas del mebendazol:
➢ Náuseas leves
➢ Vómitos
➢ Dolor abdominal
➢ Diarrea
➢ A dosis altas:
- Hipersensibilidad (exantemas y prurito)
- Agranulocitos
- Alopecia
- Aumento de enzimas hepáticas
➢ Los niveles plasmáticos pueden disminuir con el uso concomitante de la
carbamazepina, la fenitoína o el ritonavir, y aumentarse con la cimetidina.
-Uso Clínico del mebendazol:
➢ En
infecciones
por
ascariasis,
tricuriasis,
anquilostomas
oxiuros,Trichostrongylus y algunas otras infecciones por helmintos
➢ Infección con la lombriz intestinal
➢ Capilariasis intestinal
➢ Triquinosis
y
-Contraindicaciones del mebendazol:
➢ Embarazo
➢ Precaución en niños menores de dos años
➢ Pacientes con cirrosis
PRAZICUANTEL
-Mecanismo de acción del prazicuantel
Causa contractura y parálisis de los parásitos al aumentar la permeabilidad de la
membrana al calcio.
-Farmacodinamia del prazicuantel
➢ Se absorbe con rapidez después de su administración oral y debe tomarse
con alimentos.
➢ El fármaco se metaboliza extensamente y los metabolitos inactivos se
excretan sobre todo en la orina y bilis.
-Uso Clínico del Prazicuantel:
➢ Esquistosomiasis
➢ Taeniasis y difilobotriasis
➢ Neurocisticercosis
➢ Hymenolepis nana
➢ Enfermedad hidatídica
➢ Clonorquiasis, opistorquiasis y paragonimiasis
-Efectos adversos del prazicuantel:
➢ Cefalea
➢ Mareo
➢ Somnolencia
➢ Lasitud
➢ Náuseas
➢ Vómitos
➢ Dolor abdominal
➢ Heces disminuida de consistencia
➢ Prurito
➢ Erupciones cutáneas (macular y urticariana)
➢ Artralgias
➢ Mialgias
-Contraindicaciones
➢ Cisticercosis oftálmicas, ya que la destrucción del parásito en el ojo podría
lesionar este órgano.
➢ Neurocisticercosis raquídea
PAMOATO DE PIRANTEL
-Mecanismo de acción del pamoato de pirantel
➢ Actúa como un bloqueador neuromuscular despolarizante, causando la
liberación de acetilcolina y la inhibición de colinesterasa, lo que conduce a
parálisis del parásito y expulsión subsecuente.
-Farmacodinamia del pamoato de pirantel
➢ Se absorbe poco en el tracto gastrointestinal después de la administración
oral y solo es efectivo contra infecciones intestinales.
➢ Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en 1-3 horas. Más de la mitad
de la dosis administrada se recupera sin cambios en las heces.
-Usos Clinos del pamoato de pirantel
➢ Para la lombriz intestinal
➢ Ascariasis
➢ Para las infecciones leves, por anquilostoma
➢ Para las infecciones graves, especialmente con Necator americanus
-Efectos adversos del pirantel
➢ Náuseas
➢ Vómito
➢ Diarrea
➢ Cólicos
➢ Mareo
➢ Somnolencia
➢ Cefalea
➢ Insomnio
➢ Exantema
➢ Debilidad
-Contraindicaciones del pirantel
➢ La experiencia es escasa en mujeres y en niños menores de 2 años.
TIABENDAZOL
-Mecanismo de acción del Tiabendazol
➢ Altera la agregación microtubular.
➢ Es probablemente el mismo que el de otros benzimidazoles (inhibición de la
síntesis de los microtúbulos)
-Farmacodinamia del tiabendazol
➢ Es casi insoluble en agua, se absorbe fácilmente por vía oral.
➢ Se hidroxila en el hígado y se excreta por la orina.
➢ También se absorbe en la piel
➢ Destruye los huevecillos de algunos parásitos
-Usos Clínicos del Tiabendazol
Para la infección por Strongyloides
En pacientes con síndrome de hiperinfección
Para la larva migrans cutánea
-Efectos adversos del tiabendazol
➢ Mareo
➢ Anorexia
➢ Náuseas
➢ Vómitos
➢ Dolor epigástrico
➢ Diarrea
➢ Prurito
➢ Cefalea
➢ Síntomas neuropsiquiátricos
➢ Insuficiencia hepática irreversible
➢ Síndrome fatal de Stevens-Johnson
-Contraindicaciones del tiabendazol
➢ Embarazo
➢ Enfermedad hepática o renal
NICLOSAMIDA
Fármaco de segunda elección para el tratamiento de la mayoría de las infestaciones
por tenias.
-Mecanismo de acción de la niclosamida
Inhibe la fosforilación mitocondrial de la adenosina difosfato (ADP) en el parásito,
haciendo que sea letal para el escólex y los segmentos del cestodo, pero no para
los huevecillos.
-Farmacodinamia de la Niclosamida:
➢ Antes de la administración oral de la niclosamida, el paciente ha de tomar un
laxante para eliminar del intestino todos los segmentos muertos y evitar la
digestión y liberación de los huevos, que podría conducir a la cisticercosis.
➢ Parece que se absorbe mínimamente en el tracto gastrointestinal; ni el
medicamento ni sus metabolitos se han recuperado de la sangre o la orina
-Uso Clínico de la Niclosamida:
➢ Medicamento de segunda línea para el tratamiento de la mayoría de las
infecciones por tenias
➢ Taenia saginata (tenia de la carne), Taenia solium (tenia del cerdo) y
Diphyllobothrium latum (tenia del pescado)
➢ Pacientes tratados con la niclosamida para Hymenolepis diminuta y las
infecciones por Dipylidium caninum
➢ Tratamiento de las infecciones de tremátodos intestinales por Fasciolopsis
buski, Heterophyes heterophyes y Metagonimus yokogawai.
-Efectos adversos de la niclosamida
➢ Náuseas
➢ Diarrea
➢ Vómito
➢ Molestias intestinales
-Precaución de la niclosamida
➢ Evitar el consumo de bebidas alcohólicas durante el día del tratamiento y un
día después.
➢ No se ha documentado seguridad del fármaco durante el embarazo.
METRIFONATO
Fármaco alternativo y de bajo costo para el tratamiento de las infestaciones por
Schistosoma haematobium, no son efectivos contra los huevecillos. Son eliminados
por la orina después de la destrucción del vermes adultos.
No tiene actividad con S. mansoni o S. japonicum
-Mecanismo de acción de metrifonato:
➢ Se vincula con la inhibición de la colinesterasa, paraliza de forma temporal a
los vermes adultos.
➢ Lo que produce su desplazamiento desde el plexo venoso de la vejiga hasta
las pequeñas arteriolas pulmonares, donde son atrapados y encapsulados
por el sistema inmunitario y más tarde mueren.
-Farmacodinamia del Metrifonato:
➢ Se absorbe rápidamente después de la administración oral.
➢ Después de la dosis oral estándar, los niveles máximos en sangre se
alcanzan en 1-2 horas.
➢ La eliminación parece ser a través de la transformación no enzimática a
diclorvos, su metabolito activo.
➢ Se eliminan por completo en 24-48 horas.
-Usos Clínicos del Metrifonato:
➢ En el tratamiento de S. haematobium
➢ Fue efectivo como agente profiláctico cuando se administra mensualmente a
niños en un área altamente endémica
➢ En infecciones mixtas con S. haematobium y S. mansoni en combinación con
la oxamniquina
-Efectos adversos de metrifonato:
➢ Síntomas colinérgicos leves como:
- Náusea
- Diarrea
- Broncoespasmo
- Diaforesis
- Debilidad
- Vértigo
- Vómito
- Dolor abdominal
- Cefalea
- Fatiga
- Mareo
-Contraindicaciones de metrifonato:
➢ Después de la exposición a organofosforados o fármacos que puedan
potenciar la inhibición de la colinesterasa.
➢ Durante el embarazo.
OXAMNIQUINA
Es una alternativa al prazicuantel para tratar las infestaciones por S. mansoni.
No es eficaz contra S. haematobium o S. japonicum
-Mecanismo de acción de oxamniquina
➢ Es activa contra las etapas maduras de la Ing estación por S. mansoni, pero
no parece ser cercaricida
➢ La contracción y la parálisis de los vermes produce desprendimiento de las
vénulas terminales en el mesenterio y su transporte al hígado, donde mueren
➢ Las hembras sobreviven, regresan a los vasos mesentéricos pero dejan de
depositar huevecillos
-Farmacocinética de la Oxamniquina:
➢ Se absorbe fácilmente por vía oral; debe tomarse con la comida.
➢ Semivida de 2.5 horas.
➢ Se metaboliza extensamente a metabolitos inactivos
➢ Se excreta en la orina, hasta 75% en las primeras 24 horas.
➢ Mejor tolerado con los alimentos.
-Efectos adversos de oxamniquina
➢ Ocurre en el 33% de los pacientes
➢ Síntomas en el sistema nervioso central son muy frecuentes:
- Mareo
- Cefalea
- Somnolencia
➢ También se presenta:
- Náuseas
- Vómito
- Diarrea
- Cólico
- Prurito
- Urticaria
➢ Es infrecuente la febrícula, proteinuria, hematuria microscópica y disminución
transitoria de los leucocitos y convulsiones.
-Usos Clínicos de la Oxamniquina
➢ Segura y efectiva en todas las etapas de la enfermedad con S. mansoni,
incluida la hepatoesplenomegalia avanzada
-Contraindicación de la Oxamniquina:
➢ Embarazo
-Precaución de la Oxamniquina:
➢ Aquellos con antecedentes de epilepsia.
➢ Pacientes cuyo trabajo requiera alerta mental
PIPERAZINA
Es una alternativa para el tratamiento de ascariasis, con tasas de curación mayores
al 90% durante 2 días.
No se recomienda contra otras infestaciones helmínticas.
-Mecanismo de acción de piperazina
➢ Paraliza los áscaris al bloquear la acetilcolina en la unión mioneural; dado
que no pueden mantener su posición en el hospedador, los vermes vivos son
expulsados por el peristaltismo normal.
Farmacocinética de la Piperazina:
➢ Se absorbe fácilmente y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en 2-4
horas.
➢ La mayor parte del fármaco se excreta sin cambios en la orina en 2-6 horas, y
la excreción se completa dentro de las 24 horas
-Efectos adversos de piperazina
➢ Náuseas
➢ Dolor abdominal
➢ Mareo
➢ Vómito
➢ Diarrea
➢ Cefalea
➢ De manera infrecuente se presenta neurotoxicidad y reacciones alérgicas
-Usos Clínicos de la Piperazina:
➢ Ascariosis
-Contraindicación de la piperazina
➢ Embarazadas
➢ Pacientes con antecedentes de epilepsia
➢ Enfermedad neurológica crónica
FÁRMACOS ANTIPROTOZOARIOS
CLOROQUINA
Fármaco de elección para:
- P. falciparum sensible
- Otras especies de parásitos de la malria humana
Química y farmacocinética:
- 4-aminoquinolina sintética formulada con sal fosfato
- Administración oral
- Se absorbe rápidamente y casi completamente en el trasto GI
- Concentraciones máximas a las 2 horas
- Distribución rápida a los tejidos
- Se libera lentamente de los tejidos para metabolizarse
- Excreción inicial de 3-5 días por la orina
- Semivida de eliminación terminal de 1 a 2 meses
Acción antimalárica y resistencia
- Esquizonticida sanguíneo altamente efectivo (cuando no está limitado por la
resistencia)
- No es activa contra parásitos o gametocitos en el estadio hepático.
Mecanismo de acción:
- concentrando las vacuolas de los alimentos del parásito, evitando la
biocristalización del producto de degradación de la hemoglobina (hem) en
hemozoína; provocando toxicidad parasitaria por la acumulación de hem libre
Resistencia:
- mutaciones en un transputador putativo (PfCRT) son los principales mediadores de
resistencia.
o Revertidores de la resistencia: verapamilo, desipramina, clorfeniramina
Usos clínicos
- Tratamiento:
• Fármaco de elección para malaria no causada por falciparum sin complicaciones
y malaria causada por falciparum sensible
• Termina la fiebre y elimina la parasitemia.
• Ha sido reemplazada por terapias combinadas basadas en la artemisina como
terapia estándar para tratar malaria por falciparum en países endémicos.
• No elimina formas hepáticas latentes de P.vivax y P. ovale (se debe agregar la
primaquina para la curación radial de estas especies.
-
Quimioprofilaxis:
• Para quimioprofilaxis en regiones sin resistencia a la malaria por el falciparum
o Se requiere un ciclo de primaquina para erradicar P. vivax y P. ovale
-
Absceso hepático amebiano:
• Puede usarse cuando falla la terapia inicial con metronidazol.
Efectos adversos
Dosificación luego de comidas puede reducir efectos adversos
- Común:
o Prurito (especialmente en africanos)
- Poco común:
o Nauseas
o Vomitos
o Dolor abdominal
o Cefalea
o Anorexia
o Malestar general
o Visión borrosa
o Urticaria
- Raro:
o Hemolisis (en personas con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)
o Problemas de audición
o Psicosis
o Convulsiones
o Confusión
o Agranulocitosis
o Dermatitis exfoliativa
o Alopecia
o Blanqueamiento del cabello
o Hipotensión
o Cambios electrocardiográficos
- Administración a largo plazo para enfermedades reumatológicos:
o Ototoxicidad irreversible
o Retinopatías
o Miopatías
o Neuropatía periférica
- Inyecciones intramusculares o infusiones intravenosas (hidrocloruro de cloroquina)
o Hipotensión grave
o Paro cardiaco y respiratorio
Contraindicaciones y precauciones
- Contraindicaciones:
o Psoriasis
o Porfiria
o Personas con anomalías retinianas o de campo visual
-
-
-
o Miopatía
Precaucion:
o Personas con trastornos hepáticos
o Personas con trastornos neurológicos
o Personas con trastornos hematológicos
Interacciones:
o Caolín (antidiarreico) y antiácidos (de calcio o magnesio) interfieren con la
absorción de la cloroquina (no deben administrarse conjuntamente)
Segura:
o Embarazo
o Niños pequeños
OTRAS QUINOLONAS
1. Amodiaquina
- Estrechamente relacionada con la cloroquina (Comparte mecanismos y resistencia)
- Se usó para tratar P. falciparum resistente a cloroquina (bajo costo, toxicidad
limitad) pero se ha limitado su uso por las toxicidades (agranulocitosis, anemia
aplásica, hepatotoxicidad).
- Usos clínicos:
• Terapia de primera línea para Malaria no complicada por el P. falciparum
(terapia en combinación artesunato + amodiaquina) en AFRICA
o ASA1, Arsucam, Coarsucam
• Quimioprofilaxis a corto plazo para prevención estacional (amodiaquina +
sulfadoxina-pirimetamina).
o No se recomiendo la quimioprofilaxis a largo plazo por el aumento de la
toxicidad.
- Semivida de 14 días
2. Piperaquina
- Es una bisquinolina.
- Se usó para tratar malaria por falciparum resistente a la cloroquina, pero su uso
disminuyó por generalización de la resistencia.
- Piperaquina + dihidroartemisinina mostró eficacia y seguridad para malaria por
falciparum
• Artekin, Duocotecxin
- Semivida de 28 días (período más prolongado de profilaxis posterior al tratamiento
con dihdroartemisinina-piperaquina que con las otras terapias combinadas basadas
en la artemisinina)
• Ventajas en áreas de alta transmisión.
- Usos:
•
•
Terapia de primera línea para el tratamiento de la malaria no complicada por el
falciparum (dihidroartemisinina + piperaquina) en ASIA
Protección extendida contra la malaria (quimioprevención eficaz en niños y
mujeres embarazadas en Africa)
ARTEMISININA Y DERIVADOS
-
Es un endoperóxido de lactona sesquiterpénica
Artemisinina: Solo puede usarse por vía oral
Análogos de artemisinina: incrementan solubilidad y mejoran eficacia
• Artesunato: soluble en agua (oral, intravenosa, instramuscular, rectal)
• Arteméter: soluble en lípidos (oral, intramuscular, rectal)
• Dihidroartemisinina: soluble (oral)
Química y farmacocinética
- Estructura compleja de tres y cuatro anillos.
- Absorción rápida
- Semivida de 30-60 minutos (artesunato y dihidroartemisinina) y 2-3 horas
(arteméter).
- Metabolización a metabolito activo (dihidroartemisinina)
- Niveles de medicamento disminuyen luego de varios días de terapia.
Acción antimalárica y resistencia
- No se aconseja monoterapia para tratamiento de la malaria no complicada
- Se recomienda terapias combinadas para mejorar la eficacia y prevenir la selección
de parásitos resistentes a la artemisinina.
- Coartem (arteméter-Lumefantrina) es terapia de primera línea en ESTADOS
UNIDOS para la malaria no complicada por el falciparum
- Artesunato intravenoso para malaria por falciparum con signos de enfermedad
grave o incapacidad para tomar medicamentos orales
Mecanismo de acción:
◼ Esquizonticidas sanguíneos de acción rápida
◼ No tiene efecto sobre las etapas hepáticas
◼ Activas contra gamecitos jóvenes pero no los maduros
◼ Producen radicales libre, lo cual sigue a la escisio4n catalizada por el hierro del
puente de endoperóxido de artemisinina
Resistencia:
◼ Aun no es un problema generalizado pero ha habido eliminación retardada de las
infecciones por P.falciparum y disminución de eficacia del tratamiento es el
SUDESTE DE ASIA.
Usos clínicos
-
Terapia combinada basada en la artemisinina es el tratamiento estándar para la
malaria no complicada por el falciparum, en casi todas las áreas endémicas.
a.
Hay 5 combinaciones para el tratamiento de la malaria no complicada por el
falciparum:
1. Artesunato-sulfadoxina-pirimetamina
- No se recomienda en muchas áreas por los niveles altos de resistencia a la
sulfadoxina-primetamina
- Es la terapia de primera línea en algunos países.
2. Artesunato-mefloquina
- Altamente efectiva en sudeste asiático
- Terapia de primera línea en países del SUDESTE DE ASIA Y AMÉRICA DEL
SUR.
- Menos practico para Africa
3. Artesunato amodiaquina
4. Arteméter- lumefantrina
- Ambos son tratamiento estándar para la malaria no complicada por el
falciparum, en AFRICA.
5. Dihidroartemisinina-piperaquina
- Terapia de primera línea para la malaria por el falciparum en zonas del
SUDESTE DE ASIA.
6. Otros:
- Artesuna-pironaridina (Pyramax): aprobado recientemente, pero datos son
limitados, especialmente en niños pequeños.
Tratamiento de malaria complicacada por el falciparum
- Arteméter intramuscular
- Artesunato intravenoso (ha superado a quinina como estándar de atención para
tratamiento de la malaria grave por falciparum)
-
Artesunato y arteméter vía rectal (cuando no se dispone terapia parenteral)
Efectos adversos y precauciones
- Con mayor frecuencia (malaria subyacente):
• Nauseas
• Vómitos
• Diarrea
• Mareos
- Serias y raras:
• Neutropenia
• Anemia
• Hemólisis
• Enzimas hepáticas elevadas
• Reacciones alérgicas
• Neurotoxicidad irreversible (en animales)
• Embriotoxicidad (en animales)
o Terapias combinadas en la artemisinina para tratamiento de la malaria no
complicada por falciparum durante segundo y tercer trimestre de embarazo
(quinina + clindamicina durante primer trimestre)
o Artesunato intravenoso para tratamiento de malaria severa durante todas las
etapas del embarazo.
QUININA Y QUINIDINA
Terapias importantes para la malaria por falciparum (especialmente enfermedad grave)
pero la toxicidad puede complicar la terapia
Química y farmacocinética
- Quinina se deriva de la corteza del árbol de la cinchona
- Quinidina es un esteroisómero dextrógiro de la quinina.
- Farmacocinética:
o Absorción rápida
o Niveles plasmático máximos de 1-3 horas
o Distribución amplia en tejidos corporales
o Semivida de quinina en malaria grave 18 horas
o Quinidina tiene semivida más corta que quinina (por reducción de la unión a las
proteínas)
o Mayores niveles plasmáticos en personas con malaria grave (pero no aumenta
toxicidad)
o Metabolización en hígado
o Excreción por orina
Acción antimalárica y resistencia
- Esquizonticida sanguíneo contra las cuatro especies de parásitos de la malaria
humana
- Gametocida contra P.vivax y P. ovale, pero no contra P. falciparum
- No es activo contra parásitos del estadio hepático
Mecanismo de acción: desconocido
Resistencia: común en algunas áreas del sureste asiático (especialmente Tailandia)
Usos clínicos
- Tratamiento parental de la malaria grave por el falciparum:
◼ Dihidrocloruro de quinina o el gluconato de quinidina.
◼ Actualmente se prefiere el artesunato intravenoso.
◼ Quinina por vía intravenosa o intramuscula (solución diluida)
◼ Quinidina por tratamiento parenteral (intravenosa continua o dosis divididas)
o Dosis de carga inicial requerida para lograr rápidamente concentraciones
plasmáticas efectivas.
o Por su toxicidad cardiaca y su imprevisibilidad farmacocinética, la quinidina
intravenosa debe administrarse lentamente con monitorización cardiaca.
o La terapia debe cambiarse a un agente oral efectivo cuando el paciente haya
mejorado lo suficiente.
- Tratamiento oral de la malaria por el falciparum:
◼ Sulfato de quinina
◼ Terapia apropiada para la malaria por el falciparum o complicada, excepto si es un
área sin resistencia a la cloroquina.
◼ Se usa con un segundo medicamento (doxiciclina o clindamicina en niños) para
acortar la duración del uso y limitar la toxicidad.
◼ No se usa para tratar la malaria no causada por el falciparum.
- Quimioprofilaxis contra la malaria
◼ No se utiliza debido a su toxicidad (aunque una sola dosis de 325 mg diaria es
efectiva)
- Babesiosis:
◼ Terapia de primera línea (combinación quinina+clindamicina) en el tratamiento de
la infección con Babesia microti u otras infecciones bacterianas humanas.
Efectos adversos
- Cinconismo (más común):
o Tinnitus
o Cefalea
o Náuseas
-
-
-
-
-
-
-
o Mareos
o Sofocos
o Alteraciones visuales
Hallazgos más graves (terapia prolongada):
o Anomalías visuales y auditivas más pronunciada
o Vómitos
o Diarrea
o Dolor abdominal
Reacciones de hipersensibilidad:
o Erupciones cutáneas
o Urticaria
o Angioedema
o Broncoespasmo
Anomalías hematológicas:
o Hemólisis (con deficiencia de G6PD)
o Leucopenia
o Agranulocitosis
o Trombocitopenia
Hipoglucemia (estimulación de liberación de insulina)
o Importante en infecciones graves y embarazadas (mayor sensibilidad a la
insulina)
Estimula contracciones uterinas en tercer trimestre
o Sigue siendo apropiada para malaria grave por falciparum durante todo el
embarazo.
Infusión intravenosa:
o Tromboflebitis
o Hipotensión grave (Por infusión muy rápida)
o Prolongación intervalo QT
Fiebre de aguas negras (por quinina):
o Hemolisis marcada
o Hemoglobinuria
Contraindicaciones y precauciones:
a. Contraindicaciones
- Signos de cinconismo severo, hemólisis o hipersensibilidad
- Pacientes con problemas visuales o auditivos subyacentes
- No debe administrarse junto con mefloquina
b. Precaución:
- Anomalías cardíacas subyacentes
- Alguien que haya recibido mefloquina recientemente
c. Interacción:
- Absorción bloqueada por antiácidos que contienen aluminio
- Puede elevar niveles plasmáticos de warfarina y digoxina
d. Debe reducirse dosis en insuficiencia renal
MEFLOQUINA
-
Terapia eficaz contra muchas cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina.
Toxicidad es preocupante
Uno de los medicamentos profiláctico recomendados para su uso en la mayoría de
regiones endémicas de la malaria con cepas resistentes a la cloroquina.
Química y farmacocinética
- Hidrocloruro de mefloquinina: 4-1quinolina metanol sintético químicamente
relacionado con la quinina
- Administración vía oral únicamente (irritación local grave con el uso parenteral)
- Buena absorción
- Concentración plasmática máxima en 18 horas
- Altamente unida a proteínas
- Distribución amplia en tejidos
◼ Régimen de tratamiento de dosis única
- Semivida de eliminación: 20 días
◼ Dosificación semanal para la quimioprofilaxis
- Excreción de mefloquina y metabolitos se excretan lentamente por heces.
Acción antimalárica y resistencia
- Actividad esquizonticida sanguínea contra el P. falciparum y el P. vivax
- No es activa contra las etapas hepáticas o los gametocitos
Mecanismo de acción
desconocido
Resistencia:
altas tasa en sudeste asiático. No se encuentra relacionada con resistencia a cloroquina.
Usos clínicos
- Quimioprofilaxis:
◼ Profilaxis contra la mayoría de cepas del P. falciparum y probablemente de todas las
demás especies de la malaria humana.
o Para todas las áreas excepto: aquellas sin resistencia a la cloroquina (se prefiere la
cloroquina) o en áreas en el sudeste de Asia donde hay resistencia a la mefloquina
o Para erradicar P. vivax y P. ovale se requiere un ciclo de primaquina
-
Tratamiento:
◼ Tratamiento de primera línea para malaria no complicada por falciparum
(combinación artesunato + mefloquina) en algunos países de Asia y América del
Sur.
o NO se recomienda para malaria grave o complicada
Efectos adversos:
- Dosificación semanal (quimioprofilaxis):
• Náuseas
• Vómitos
• Mareos
• Trastornos del sueño
• Trastornos del comportamiento
• Dolor epigástrico
• Diarrea
• Dolor abdominal
• Cefalea
• Erupción cutánea
• Convulsiones
• Psicosis
• Leucocitosis
• Trombocitopenia
• Elevaciones de las aminotransferasas
- Dosis más altas (tratamiento):
(pueden atenuarse con administración del medicamente en dos dosis separadas por 6 a 8
horas).
- Toxicidad neuropsiquiatricas graves (depresión, confusión, psicosis aguda o
convulsiones)
- Alteración de conducción cardiaca
- Arritmias
- Bradicardia
Contraindicaciones y precauciones
a. Contraindicaciones
- Pacientes con antecedentes de epilepsia,
- Trastornos psiquiátricos,
- Arritmias,
- Defectos de la conducción cardiaca
- Sensibilidad a fármacos relacionados
- No se debe administrar concomitantemente con quinina, quinidina, halofantrina
- Recomendación anterior: evitar en aquellos que requieren habilidades motoras
finas
- Suspenderse si se desarrollan síntomas neuropsiquiátricos significativos.
b. Precaución
- Si se usa la quinina o quinidina para tratar la malaria después de la
quimioprofilaxis con la mefloquina
c. Segura
- Niños pequeños
- Todas las etapas del embarazo
PRIMAQUINA
-
Fármaco de elección para erradicación de formas hepáticas latentes del P. vivax y
el P. ovale
Se puede usar para quimioprofilaxis contra todas las especies de malaria
Química y farmacocinética
- Fosfato de primaquina: 8-aminoquinolina sintética
- Se absorbe bien por vía oral
- Niveles plasmáticos máximos de 1 – 2 horas
- Semivida plasmática 3 a 8 horas
- Distribución amplia a los tejidos
- Metabolización rápida
- Excreción por orina
Acción antimalárica y resistencia
- Activa contra las etapas hepáticas de todos los parásitos humanos de la malaria
- Único agente disponible activo contra las etapas latentes de hipnozoito del P.vivax y
P.ovale
- Gametocida contra las cuatro especies de mala humana
- Actividad débil contra los parásitos en etapa eritrocítica
Mecanismo de acción:
- desconocido
Resistencia:
algunas cepas del P.vivax en Nueva Guinea, sudeste de Asia, America Central y del Sur
o Las formas hepáticas de estas cepas no pueden ser erradicadas por tratamiento
estándar y pueden requerir terapia repetida.
Usos clínicos
- Terapia (curación radical) de la malaria aguda por el vivax y el ovale:
o Para estas infecciones la terapia estándar es cloroquina + primaquina (la primaquina
se administra en un ciclo de 14 días luego de evaluarse la normalidad de los niveles
de la G6PD).
o La primaquina es más útil cuando se instituye antes de completar la dosificación
con la cloroquina.
- Profilaxis terminal de la malaria por el vivax y el ovale:
o Algunos abogan el uso de primaquina luego de completar el viaje a un área
endémica para disminuir la probabilidad de una recaida.
- Quimioprofilax de la malaria:
o Tratamiento diario con 30 mg de primaquina base proporcionó una buena
protección contra la malaria por el P. falciparum y el vivax.
o Es un régimen quimioprofilactico alternativo.
- Acción gametocida:
o Contribuye a evitar la infecciosidad de los gametocitos del P. falciparum.
- Infección por Pneumocystis jirovecii:
o Un tratamiento alternativo para la neumocistosis leve a moderada (cllindamicina +
primaquina)
Efectos adversos
- Raro, por dosis altas y con estomago vacio:
o Nauseas
o Dolor epigástrico
o Calambres abdominales
o Cefalea
- Más grave:
o Leucopenia
o Agranulocitosis
o Leucocitosis
o Arritmias cardiacas
- Especialmente en personas con déficit de la G6PD u otros defectos metabólicos
hereditarios:
o Hemólisis
o Metahemoglobinemia (cianosis).
Contraindicaciones y precauciones
- Contraindicaciones:
o Antecedentes de agranulocitopenia o metahemoglobinemia
o Aquellos que reciben fármacos potencialmente mielosupresores (quinidina)
o Trastornos con mielosupresisón
o Embarazo (feto es deficiente de G6PD, por ende, con riesgo de hemólisis)
- Precauciones:
o Someterse a pruebas de deficiencia de la G6PD previo a la primaquina.
▪ Suspenderse si hay evidencia de hemólisis o anemia
ATOVAQUONA
Hidroxinaftoquinona, componente del Malarone
- Para: tratamiento y prevención de malaria. Tratamiento de neumonía P.
jirovecii leve a moderada.
Farmacocinética:
o Administración únicamente oral.
o Biodisponibilidad baja
o Fuertemente unido a proteínas
o Semivida de 2 a 3 días
o Se elimina inalterado en las heces
Farmacodinamia:
o Actua contra los plasmodios al interrumpir el transporte mitocondrial de
electrones.
o Activa contra esquizontes eritrocitarios y tisulares (esto permite interrumpir
quimioprofilaxis 1 semanas luego de la exposición).
Usos clínicos:
o Tratamiento y quimioprofilaxis de malaria por el falciparum
▪ Malarone: atovaquona + proguanil
▪ Debe tomarse diariamente
▪ Se debe tomar con la comida
o Terapia alternativa para la infección por P. jirovecii.
▪ Dos veces al día
▪ Tomar con alimentos
o Toxoplasmosis en pacientes que no responden a otros agentes.
Reacciones adversas:
o Dolor abdominal
o Nauseas
o Vómitos
o Diarrea
o Cefalea
o Insomnio
o Erupción cutánea
o Elevaciones reversibles en enzimas hepáticas
Contraindicaciones:
o Embarazadas
o Usar únicamente en niños con un peso mayor a 5 kg.
Interacciones:
o Su concentración plasmática disminuye en un 50% con su administración
conjunta con tetraciclina o rifampicina.
INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE
FOLATO
Se usan en regímenes combinados para el tratamiento y prevención de la malaria.
Química y farmacocinética
Pirimetamina
es una diaminopirimidina relacionada con trimetoprim.
Niveles máximos 2- 6 horas
Dosis oral
Unión a proteínas plasmáticas
Semividad de 3.5 días (dosis una vez a la semana)
Proguanil es un derivado de la biguanida
Absorción lenta pero adecuada.
Niveles plasmáticos de máximo aproximadamente 5 horas
Dosis oral
Semivida de eliminación de 16 horas
Es profarmaco, su metabolito es el Cicloguanil (dosis diaria)
Fansidar
Combinación fija de sulfonamida (Sulfadoxina) y pirimetamina.
Se absorbe bien
Niveles máximos dentro de 2-8 horas
Excreción principal por los riñones
Semivida promedio de 170 horas (sulfadoxina).
Acción antimalárica y resistencia
- Acción lenta sobre las formas eritrociticas (pirimetamina y proguanil)
- Actividad contra formas hepáticas (proguanil).
- Ninguno es adecuadamente efectivo contra hipnozoitos del P. vivax o P. ovale
- Sulfonamidas y sulfonas son débilmente activas contra esquizontes eritrocíticos,
pero no contra los estadios hepático o gametocitos.
Mecanismo de acción:
- inhiben la dihidrofolato reductasa del plasmodio, una enzima clave para la síntesis de
folato. (pirimetamina y proguanil)
- inhibición de la dihidropteroato sintasa (sulfonamidas y sulfonas)
Resistencia:
El P. falciparum se debe a mutaciones en la dihidrofolato reductasa y la
dihidropteroato sintasa.
Usos clínicos
Quimioprofilaxis:
No se recomienda por la resistencia y toxicidad frecuentes.
Se usa la combinación antifolato trimetoprim-sulfametoxazol como terapia
profiláctica diaria en pacientes infectados por VIH.
Terapia preventiva intermitente:
Nueva estrategia donde los pacientes de alto riesgo reciben tratamiento intermitente
para la malaria, independientemente de su estado de infección.
Mas aceptada en embarazo (una o dos dosis de sulfadoxina-pirimetamina).
Tratamiento de la malaria por el Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina
Falsiparum no se recomienda para tratar malaria.
Sulfadoxina + pirimetamina para tratar malaria por el P. falciparum (se prefieren
otras combinaciones)
Toxoplasmosis:
Piremetamina + sulfadiazina es la terapia de primera línea para tratar la
toxoplasmosis.
Se debe incluir acido folinico para evitar mielosupresión.
Neumocitosis (P. jirovecii):
- Hongo que responde a medicamentos antiprotozoarios, no a los antigúngicos.
- Terapia de primera línea: trimetoprim + sulfametoxazol.
- Dosis oral o terapia intravenosa (21 días)
- Toxicidades por dosis altas (oral):
▪ Se da especialmente en aquellos con síndrome de inmunodeficiencia
adquirida
▪ Comunes: Nauseas, vomitos, fiebre, erupción cutánea, leucopenia,
hiponatremia, enzimas hepáticas elevadas, azoemia, anemia,
trombocitopenia.
▪ Menos comunes: reacciones cutáneas graves, cambios en el estado
mental, pancreatitis, hipocalcemia.
Efectos adversos y precauciones
a. Efectos adversos
• Poco frecuentes:
o Síntomas gastrointestinales
o Erupciones cutáneas
o Prurito
• Proguanil
•
•
o ulceras bucales
o Alopecia
Fansidar:
o Reacciones cutáneas severas
o Eritema multiforme
o Síndrome de Stevens-Johnson
o Necrólisis tóxica epidérmica
Poco frecuentes (fansidar):
o Toxicidad hematológica
o Toxicidad gastrointestinal
o Toxicidad del sistema nervioso central
o Toxicidad dermatológica
o Toxicidad renal
b. Precauciones
• Disfunción real o hepática
• En embarazadas hay que administrar suplementos del folato.
AMEBIASIS
Infección por Entamoeba histolytica.
Puede ocasionar:
- Infección intestinal asintomática
- Colitis de leve a moderada
- Infección intestinal grave (disentería)
- Ameboma
- Absceso hepático
- Otras Infecciones extraintestinales
TRATAMIENTO DE LAS FORMAS ESPECÍFICAS DE AMEBIASIS
1. Infección intestinal asintomática
• No son tratados en áreas endémicas
• Amebicida luminal para áreas no endémicas
o Furoato de diloxanida
o Yodoquinol
o Paromomicina
• Importante: la terapia con amebicida luminal también se requiere en tratamiento de
todas las otras formas de amebiasis
2. Colitis amebiana y disenteria
• Tratamiento de elección: Metronidazol + amebicida luminal
• Alternativos: tetraciclinas y eritromicina (no son efectivos contra enfermedad
extraintestinal)
• Otros alternativos pero tóxicos: deshidroemetina o emetina
3. Infecciones extraintestinales
• Tratamiento de elección: metronidazol + amebicida luminal
• Si el metronidazol falla: aspiración de absceso + cloroquina (añadido al ciclo
repetido de metronidazol).
• Alternativos tóxicos: deshidroemetina y emetina
METRONIDAZOL Y TINIDAZOL
Metronidazol:
• Es un nitroimidazol
• Fármaco de elección de amebiasis extraluminal
o Elimina trofozoitos pero no los quistes
o Erradica infecciones tisulares intestinales y extraintestinales
Tinidazol:
• Es un nitroimidazol
• Acción similar que metronidazol y mejor perfil de toxicidad.
• Dosis más simple
Farmacocinética
• Vía oral
• Absorción rápida
• Penetran todos los tejidos por difusio4n simple
• Concentraciones máximas en 1-3 horas
• Unión a proteínas es baja
• Semivida de 7.5 horas para el metronidazol y 12-14 horas para el tinidazol.
• Excreción principalmente por orina
• Aclaramiento plasmático disminuye en pacientes con insuficiencia hepática
Mecanismo de acción:
• Por medio de productos de reducción reactiva.
• Tiene actividad antiprotozoaria y antibacteriana
Usos clínicos
1. Amebiasis:
• Fármacos de elección de todas las infecciones tisulares por E. histolytica
(Metronidazol y Tinidazol)
•
Se deben usar con un amebicida luminal para garantizar erradicación de parasito
luminales
2. Giardiasis:
• Tratamiento de elección para giardiasis (Metronidazol).
• Tinidazol también es efectivo
3. Tricomoniasis:
• Tratamiento de elección (metronidazol)
• Tinidazol es efectivo contra algunos de los organismos resistentes.
Efectos adversos
Comunes:
• Náuseas
• Cefalea
• Sequedad bucal
• Sabor metálico
Infrecuentes:
• Vómitos
• Diarrea
• Insomnio
• Debilidad
• Mareos
• Aftas
• Erupción cutánea
• Disuria
• Orina oscura
• Vértigo
• Parestesias
• Encefalopatía
• Neutropenia
La administración con comidas disminuye la irritación gastrointestinal.
Raras:
• Pancreatitis
• Toxicidad grave del SNC (Ataxia, convulsiones y encefalopatía)
Si se consume con alcohol:
• Náuseas
• Vómitos
Precaucion:
• Pacientes con enfermedad del SNC
• Infusiones intravenosas:
o Convulsiones
o Neuropatía periférica
• Ajuste en:
o Enfermedad hepática grave
o Enfermedad renal grave
Interacciones:
• Aumenta el efecto anticoagulante de los anticoagulantes de tipo cumarina
• Fenitoina y fenobarbital aceleran eliminación del fármaco
• Cimetidina disminuye aclaramiento plasmática (Toxicidad por litio si se usa
metronidazol + cimetidina)
Contraindicaciones:
• Mujeres embarazadas
• Lactancia
YODOQUINOL
•
•
Hidroxiquinolina halogenada
Amebicida luminal efectivo contra organismos en la luz intestinal pero no contra los
trofozoítos
Farmacocinética:
• 90% del fármaco se retiene en intestino y se excreta en heces
• El 10% ingresa a circulación, tiene semivida de 11 a 14 horas y se excreta en la
orina como glucorónidos.
Efectos adversos:
Infrecuentes:
• Diarrea
• Anorexia
• Náuseas
• Vómitos
• Dolor abdominal
• Cefalea
• Erupción cutánea
• Prurito
Uso prolongado:
• Neurotoxicidad severa
• Evitar excederse de la dosis recomendada
Al tomarlo con las comidas se limita la toxicidad gastrointestinal.
Precaución:
• Pacientes con neuropatía óptica
• Enfermedad renal
• Enfermedad tiroidea
• Enfermeda hepática no amebiana
Suspender:
• Diarrea persistentes
• Signos de toxicidad por yodo (dermatitis, urticaria, pruritro, fiebre)
Contraindicado:
Pacientes con intolerancia al Yodo
FUROATO DE DILOXANIDA
•
•
•
Derivado de la dicloroacetamida
Amebicida luminal efectivo
No es activo contra los trofozoitos
Farmacocinética:
• Se divide en diloxanida y acido furoico (en el intestino)
o Diloxanida: se absorbe rápida y se conjuga para formar el glucurónido, que
se excreta rápidamente en la orina
o La diloxanida no absorbida es la sustancia activa antiamebiana
Efectos adversos:
No produce efectos adversos graves
Común:
• Flatulencias
Poco frecuente:
• Náuseas
• Calambres abdominales
Rara:
• Erupciones cutáneas
Contraindicación:
Embarazo
SULFATO DE PAROMOMICINA
•
•
•
•
•
•
•
Antibiótico aminoglucósido y Se usa como amebicida luminal
No se absorbe significativamente en el tracto gastrointestinal
Su administración oral se usa para la leishmaniasis visceral
No tiene efecto contra organismos extraintestinales
La pequeña cantidad absorbida se excreta lentamente sin cambios (por filtración
glomerular)
Puede acumularse en insuficiencia renal (contribuye a toxicidad renal)
Es el agente antiamebiano luminal de elección en USA
EMETINA Y DESHIDROEMETINA
•
•
Emetina
o alcaloide derivado de la ipecacuana,
Deshidroemetina,
o un análogo sintético
Son efectivos contra los trofozoítos de E. histolytica
o Debido a su mayor toxicidad, su uso se limita a circunstancias inusuales en las que
la amebiasis grave requiere un tratamiento eficaz, y no se puede usar el
metronidazol.
o Se prefiere la deshidroemetina debido a su perfil de toxicidad algo mejor.
o Los medicamentos deben usarse durante el periodo mínimo necesario para aliviar
los síntomas graves (por lo general de 3 a 5 días)
o Administrarse por vía subcutánea (preferentemente) o intramuscular
o Efectos adversos
▪ Generalmente son leves con el uso durante 3-5 días, pero aumentan con el
tiempo, incluyen:
o dolor, sensibilidad y abscesos estériles en el sitio de la
inyección; diarrea, náuseas y vómitos; debilidad muscular y
malestar; y cambios electrocardiográficos menores.
o Las toxicidades graves contemplan arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca e
hipotensión.
ANTIBIOTICOS
Fármacos:
•
•
•
•
•
•
•
Tetraciclina
Doxiciclina
Clindamicina
Azitromicina
Fluoroquinolonas
Clindamicina
Espiramicina
Mecanismo de acción: Los inhibidores de la síntesis proteica bacteriana parecen actuar contra los
parásitos de la malaria mediante la inhibición de la síntesis de proteínas en un organelo de tipo
procariota del plasmodio, el apicoplasto.
Info extra: Ninguno de los antibióticos debe usarse como agentes únicos en el tratamiento de la malaria,
porque su acción es mucho más lenta que la de los antimaláricos estándares.
•
TETRACLICINA Y DOXICICLINA: Son activas contra los esquizontes eritrocíticos de todos los
parásitos de la malaria humana. No son activos contra las etapas hepáticas
DOXICICLINA
Uso clínico:
La doxiciclina se usa en el tratamiento de la malaria por el falciparum junto con la quinina, lo que
permite un curso más breve y mejor tolerado de ese medicamento.
La doxiciclina también se usa para completar los cursos de tratamiento después del tratamiento inicial
de la malaria grave con la quinina, la quinidina o el artesunato intravenoso.
Dosis:
ciclo de tratamiento de 1 semana con la doxiciclina. La doxiciclina también se ha convertido en un
fármaco quimioprofiláctico, con altas tasas de resistencia a otros antimaláricos, incluida la mefloquina
Efectos adversos:
•
•
•
•
Síntomas gastrointestinales
Esofagitis
Vaginitis por candida
Fotosensibilidad
Contraindicaciones
Niños y embarazadas
CLINDAMICINA
Uso clinico
es lentamente activa contra los esquizontes eritrocíticos y puede usarse después de tratamientos con la
quinina, la quinidina o el artesunato, en aquellos para quienes no se recomienda la doxiciclina, como los
niños y las mujeres embarazadas.
AZITROMICINA Y FLUOROQUINOLONAS
Tiene una actividad antimalárica de la azitromicina y las fluoroquinolonas, pero la eficacia para el
tratamiento o la quimioprofilaxis de la malaria ha sido subóptima
TETRACICLINA Y ERITROMICINA
Son terapias alternativas para el tratamiento de la amebiasis intestinal
CLINDAMICINA
Es una terapia eficaz para la toxoplasmosis, la neumocistosis y la babesiosis
ESPIRAMICINA
La espiramicina es un antibiótico macrólido que se usa para tratar la toxoplasmosis primaria adquirida
durante el embarazo. El tratamiento reduce el riesgo del desarrollo de toxoplasmosis congénita
HALOFANTRINA, LUMEFANTRINA Y PIRONARIDINA
Clorhidrato de halofantrina
Uso clínico:
Es eficaz contra las etapas eritrocíticas (pero no para otras) de las cuatro es pecies humanas de la malaria
Farmacocinética:
•
•
•
•
La absorción oral es variable y aumenta con los alimentos.
Debido a problemas de toxicidad, no debe tomarse con las comidas.
La semivida es de aproximadamente 4 días
La excreción se produce principalmente en las heces
Dosis:
La halofantrina (tres dosis de 500 mg a intervalos de 6 horas, repetidas en 1 semana para individuos no
inmunes) es rápidamente efectiva contra el P. falciparum, pero su uso está limitado por la toxicidad
cardiaca.
Efectos adversos
•
•
•
Más comunes son: dolor abdominal, diarrea, vómitos, tos, erupción cutánea, cefalea, prurito y
enzimas hepáticas elevadas.
De mayor preocupación: El fármaco altera la conducción cardiaca, con una prolongación de los
intervalos QT y PR relacionada con la dosis.
Casos poco frecuentes: Arritmias peligrosas y muertes
Contraindicaciones:
•
•
Pacientes que tienen defectos de la conducción cardiaca o que han tomado la mefloquina
recientemente.
La halofantrina es embriotóxica en animales y, por tanto, está contraindicada du rante
el embarazo.
Lumefantrina
Es un alcohol arílico, está disponible sólo como una combinación de dosis fija con el arteméter
(COARTEM, RIAMET)
Terapia de primera línea para la malaria no complicada por el FALCIPARUM
Farmacocinetica:
•
•
•
La semivida de la lumefantrina, cuando se usa en combinación, es de 3-4 días.
La absorción oral es variable y mejora cuando el medicamento se toma con los alimentos.
El Coartem debe administrarse con alimentos grasos para maximizar la eficacia antimalárica.
Dosis:
Se administra dos veces al día durante 3 días.
Efectos adversos:
•
•
El Coartem puede causar una prolongación menor del intervalo QT, pero esto parece ser
clínicamente insignificante
Con más frecuencia: Trastornos gastrointestinales, cefalea, mareos, erupción cutánea y prurito,
y en muchos casos estas toxicidades pueden deberse a la malaria subyacente o a medicamentos
concomitantes en lugar del Coartem.
Pironaridina
Es una acridina de base Mannich
Farmacocinética
•
•
Se absorbe bien por vía oral sin efectos importantes con los alimentos.
Tiene una semivida de aproximadamente 8 días, con eliminación principalmente renal.
Usos clínicos
Eficaz contra la malaria FALCIPARUM, VIVAX y con una menor eficacia en CAMBOYA
Efectos adversos
•
•
•
Eosinofilia
Alteraciones en las transaminasas
Posible toxicidad hepática
OTROS FARMACOS ANTIPROTOZARIO
Fármacos:
•
•
•
Pentamidina
Estibogluconato de sodio
Nitazoxadina
PENTAMIDINA
La pentamidina tiene actividad contra los protozoos tripanosomátidos y contra el P. jirovecii, pero la
toxicidad es significativa.
Farmacocinetica
•
•
•
La pentamidina es una diamidina aromática formulada como una sal de isetionato. El
medicamento sólo se administra por vía parenteral. Abandona la circulación rápidamente
semivida inicial de alrededor de 6 horas, pero se une ávidamente a los tejidos. La pentamidina
se acumula y se elimina muy lentamente, con una semivida de eliminación terminal de
aproximadamente 12 días.
Sólo pequeñas cantidades de pentamidina aparecen en el sistema nervioso central, por lo que
no es eficaz contra la tripanosomiasis africana del sistema nervioso central SNC
•
La pentamidina también se puede inhalar como un polvo nebulizado para la prevención de la
neumocistosis. La absorción en la circulación sistémica después de la inhalación pareceser
mínima.
Mecanismo de acción: Se desconoce el mecanismo de acción de la pentamidina.
Usos clínicos:
Neumocistosis: La pentamidina es una terapia alternativa bien establecida para la enfermedad pulmonar
y extrapulmonar causada por el P. jirovecii. La dosis estándar es de 3 mg/kg/d por vía intravenosa
durante 21 días. la pentamidina se reserva mejor para los pacientes con enfermedad grave, que no
pueden tolerar otros medicamentos. La pentamidina es también un agente alternativo para la profilaxis
primaria o secundaria contra la neumocistosis en individuos inmunocomprometidos, incluidos los
pacientes con sida avanzado. Para esta indicación, la pentamidina se administra como un aerosol
inhalado (300 mg inhalados mensualmente).
Tripanosomiasis africana (Enfermedad del sueño): es el fármaco de elección para tratar el estadio
hemolinfático temprano de la enfermedad causada por el Trypanosoma brucei gambiense (enfermedad
del sueño del África occidental). La pentamidina no debe usarse para tratar la tripanosomiasis tardía con
afectación del sistema nervioso central. Dosis 2-4 mg/kg diarios o en díasalternos para un total de 10-15
dosis. La pentamidina también se ha utilizado para la quimioprofilaxis contra la tripanosomiasis africana,
con una dosis de 4 mg/kg cada 3-6 meses
Leishmaniasis: La pentamidina es una alternativa al estibo gluconato de sodio y agentes más nuevos
para el tratamiento de la leishmaniasis visceral. La dosis es de 2-4 mg/kg por vía intramuscular
diariamente, o cada dos días con hasta 15 dosis, y puede ser necesario un segundo ciclo. La pentamidina
también ha demostrado tener éxito contra la leishmaniasis cutánea, pero no se usa de forma rutinaria
con este propósito.
Efectos adversos
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
La administración intravenosa rápida puede provocar hipotensión grave, taquicardia, mareos y
disnea
Con la administración intramuscular, el dolor en el sitio de la inyección es común, y pueden
desarrollarse abscesos estériles.
Toxicidad pancreática
Hipoglucemia: Debido a una liberación inapropiada de insulina, que a menudo aparece de 5 a 7
días después del inicio del tratamiento
Insuficiencia renal reversible
Erupción cutánea
Sabor metálico
Fiebre
Síntomas gastrointestinales
Pruebas anormales de función hepática
•
•
•
•
•
•
•
•
Pancreatitis aguda
Hipocalcemia
Trombocitopenia
Alucinaciones
Arritmias cardiacas
Tos
Disnea
Broncoespasmo
ESTIBOGLUCONATO DE SODIO
Los antimoniales pentavalentes, incluidos el estibogluconato sódico y el antimoniato de meglumina, son
agentes de primera línea para la leishmaniasis cutánea y visceral
Farmacocinética
•
•
Los fármacos se absorben rápidamente y se distribuyen después de la administración
intravenosa (preferida) o intramuscular y se eliminan en dos fases, con una semivida inicial corta
(alrededor de 2 horas) y semivida terminal (>24 horas) mucho más larga.
El tratamiento se administra en una dosis de 20 mg/kg una vez al día por vía intravenosa o
intramuscular durante 20 días en la leishmaniasis cutánea y 28 días en la enfermedad visceral y
mucocutánea
Mecanismo de acción: Desconocido
Efectos adversos:
•
•
•
•
•
Toxicidad del estibogluconato incrementa en el curso de la terapia.
Los más comunes: Síntomas gastrointestinales, fiebre, cefalea, mialgias, artralgias y erupción
cutánea.
Las inyecciones intramusculares pueden ser muy dolorosas y conducir a abscesos estériles.
Pueden producirse cambios electrocardiográficos, con mayor frecuencia cambios en la onda T y
la prolongación del intervalo QT. Estos cambios son generalmente reversibles, pero la terapia
continuada puede producir arritmias peligrosas.
La anemia hemolítica y los graves efectos hepáticos, renales y cardiacos, son poco frecuentes
NITAZOXANIDA
La nitazoxanida es un profármaco de nitrotiazolil-sialicilamida
Uso clínico: contra la Giardia lamblia y el Cryptosporidium parvum.
Farmacocinetica: Se absorbe rápidamente y se convierte en tizoxanida y conjugados de tizoxanida y,
que posteriormente se excretan en la orina y las heces.
Mecanismo de acción: El metabolito activo, la tizoxanida, inhibe la ruta piruvato-ferredoxin
oxidorreductasa. La nitazoxanida parece tener actividad contra las cepas de protozoos resistentes al
metronidazol
Otros organismos que pueden sersusceptibles a la nitazoxanida incluyen a la E. histolytica, el
Helicobacter pylori, el Ascaris lumbricoides, a varias tenias y a la Fasciola hepática.
La dosis recomendada para adultos es de 500 mg dos veces al día durante 3 días
OTROS MEDICAMENTOS PARA LA
TRIPANOSOMIASIS Y LA LEISHMANIASIS
Para la leishmaniasis visceral, son efectivas la anfotericina liposomal, la miltefosina y la paromomicina, y
las combinaciones de estos agentes han mostrado resultados prometedores.
Suramina
Es la terapia de primera línea para la tripanosomiasis hemolinfática temprana de África Oriental
(infección por el T. brucei rhodesiense), pero como no ingresa al sistema nervioso central, no es efectiva
contra la enfermedad avanzada
Mecanismo de acción: Desconocido
Farmacocinetica:
•
•
Se administra por vía intravenosa y muestra una farmacocinética compleja con una unión a las
proteínas muy estrecha.
La suramina tiene una semivida inicial corta, pero una semivida de eliminación terminal de
aproximadamente 50 días. El medicamento se elimina lentamente por excreción renal.
Dosis:
Intravenosa de 200 mg. Los regímenes que se han utilizado incluyen 1 g los días 1, 3, 7, 14 y 21 o 1 g
cada semana durante 5 semanas. La terapia de combinación con la pentamidina puede mejorar
La suramina también puede usarse para la quimioprofilaxis contra la tripanosomiasis africana.
Efectos adversos:
•
•
Comunes: Fatiga, náuseas, vómitos
Raramente: Convulsiones, choque y muerte.
•
Las reacciones posteriores: Incluyen fiebre, erupción cutánea, cefalea, parestesias, neuropatías,
anomalías renales que incluyen proteinuria, diarrea crónica, anemia hemolítica y
agranulocitosis.
Melarsoprol
Es la terapia de primera línea para la tripanosomiasis avanzada del sistema nervioso central, del África
oriental y la terapia de segunda línea (después de la eflornitina) para la tripanosomiasis avanzada
Farmacocinetica:
Después de la administración intravenosa, se excreta rápidamente, pero se acumulan concentraciones
clínicamente relevantes en el sistema nervioso central en 4 días
Dosis:
•
•
El melarsoprol se administra como propilenglicol por infusión intravenosa lenta a una dosis de
3.6 mg/kg/día durante 3-4 días, con ciclos repetidos a intervalos semanales, si es necesario.
Un nuevo régimen de 2.2 mg/kg diarios durante 10 días tuvo una eficacia y toxicidad similar a la
observada con tres ciclos durante 26 días
Efectos adversos:
•
•
•
Los efectos adversos inmediatos incluyen fiebre, vómitos, dolor abdominal y artralgias.
La toxicidad más importante es una encefalopatía reactiva, que generalmente aparece dentro
de la primera semana de la terapia y probablemente se deba a una alteración de los
tripanosomas en el sistema nervioso central. La coadministración de los corticosteroides puede
disminuir la probabilidad de encefalopatía. Las consecuencias comunes de la encefalopatía
incluyen edema cerebral, convulsiones, coma y muerte.
Otras toxicidades graves incluyen enfermedad renal y cardiaca y reacciones de hipersensibilidad
EFLORNITINA
La eflornitina (difluorometilornitina), un inhibidor de la ornitina descarboxilasa, es el único
medicamento nuevo registrado para tratar la tripanosomiasis africana en el último medio siglo
Ahora es el medicamento de primera línea para la tripanosomiasis avanzada de África occidental, pero
no es efectiva para la enfermedad en el este de África.
Farmacocinetica:
•
•
•
La eflornitina se administra por vía intravenosa y se logran buenos niveles de fármaco en el
sistema nervioso central.
La semivida de eliminación es de aproximadamente 3 horas.
El régimen habitual es de 100 mg/kg por vía intravenosa cada 6 horas durante 7-14 días
Uso clínico:
La eflornitina parece ser tan efectiva como el melarsoprol contra la infección avanzada por el T.
bruceigambiense, pero su eficacia contra el T. brucei rhodesiense está limitada por la resistencia a los
medicamentos. La combinación de la eflornitina con un ciclo de 10 días de nifurtimox proporcionó
eficacia contra la Tripanosomiasis de Africa occidental
Efectos adversos:
•
•
•
•
•
•
Diarrea
Vómitos
Anemia
Trombocitopenia
Leucopenia
Convulsiones
Benzinidazol
•
•
•
•
El benzinidazol es un nitroimidazol administrado por vía oral para el tratamiento de la
tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas)
Estos medicamentos pueden eliminar parásitos y prevenir la progresión cuando se usan para
tratar infecciones agudas, pero la actividad contra la enfermedad de Chagas crónica es
subóptima
Dosis: La dosificación estándar es de 5 mg/kg/d en dos o tres dosis divididas durante 60 días,
administrada con las comidas.
Las toxicidades importantes, que generalmente son reversibles, incluyen erupción cutánea,
neuropatía periférica, síntomas gastrointestinales y mielosupresión
Nifurtimox
Uso clínico: El nifurtimox, un nitrofurano, es un medicamento estándar para la enfermedad de Chagas.
El nifurtimox también se usa en el tratamiento de la tripanosomiasis africana en combinación con la
eflornitina.
Farmacocinetica: El nifurtimox se absorbe bien después de la administración oral y se elimina con una
semivida plasmática de aproximadamente 3 horas.
Dosis: El medicamento se administra a una dosis de 8-10 mg/kg/d en tres dosis divididas con comidas
durante 60-90 días.
Efectos adversos: náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, erupción cutánea, cefalea, inquietud,
insomnio, neuropatías y convulsiones.
Anfotericina
•
•
Medicamento antimicótico, es una terapia alternatica para la Leishmaniasis visceral y también
se usa para la leishmaniasis cutánea en algunas áreas
Dosis: 3 mg/kg/d por vía intravenosa en los días 1-5, 14 y 21. Otros regímenes que han
demostrado buena eficacia en India incluyen 4 dosis de 5 mg/kg durante 4-10 días y una dosis
única de 15 mg/kg.
Miltefosina
La miltefosina es un análogo de la alquilfosfocolina que es el primer fármaco oral eficaz contra la
leishmaniasis visceral.
Farmacocinetica: se administra por vía oral (2.5 mg/kg/día con diversos esquemas de dosificación)
durante 28 días. También se ha demostrado recientemente que es eficaz en regímenes que incluyen una
dosis única de anfotericina liposomal seguida de 7-14 días de miltefosina. Un ciclo de 28 días de
miltefosina (2.5 mg/kg/d) también fue efectivo para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea
Efectos adversos: Vómitos, diarrea, aumentos transitorios en las enzimas hepáticas y la nefrotoxicidad.
Contraindicaciones: embarazo (o en mujeres que pueden quedar embarazadas dentro de los 2 meses
posteriores al tratamiento) debido a sus efectos teratogénicos.
Paromomicina
•
•
•
•
El sulfato de paromomicina es un antibiótico aminoglucósido que hasta hace poco se utilizaba
en parasitología, sólo para el tratamiento oral de las infecciones parasitarias intestinales y para
leishmaniasis visceral
Dosis: una dosis intramuscular diaria de 11 mg/kg durante 21 días, produciendo una tasa de
curación de 95%, y no inferioridad en comparación con la anfotericina.
La paromomicina también ha demostrado una buena eficacia cuando se aplica por vía tópica,
sola o con gentamicina, para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea
Efectos adversos: Ototoxicidad poco común y elevaciones de las enzimas hepáticas reversibles y
sin nefrotoxicidad.
Farmacología práctica
Clase #3
LAXANTES. ANTIDIARREICOS. MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL
SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE Y LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA
INTESTINAL
. Dalia 2:00 - 5:15
CASO DE REFLUJO GASTROESOFÁGICO
Hombre de 55 años de edad el cual acude a la consulta externa por primera vez por un
cuadro clínico caracterizado por sensación de quemazón retroesternal, sensación de que la
comida se devuelve del estómago hacia la garganta, lo anterior lo asocia a la ingesta de
alimentos ricos en grasas. Dichos síntomas ocurren al inicio de cada semana desde hace 3
meses y a diario en el último mes y 15 días previos con aparición de episodios nocturnos
que le obligan a despertar e incorporarse de la cama. Aparece disfagia de 21 días de
evolución. Fumador de 15 cigarros al día, con consumo de bebidas alcohólicas 2-3 veces
por semana una cantidad promedio de 30-50 gr. Aumento de peso de 74 kg a 92 kg en los
últimos 6 meses. No cuenta con pérdida de peso, melenas o vómitos.
1.
¿Cuáles son las aplicaciones clínicas de los antagonistas del receptor h2 y
como debe ser su administración?
En pirosis, reflujo gastroesofágico leve, úlcera péptica, gastritis.
Se administran 30 min. antes de las comidas
2.
¿Cuál es el mecanismo de acción del Esomeprazol y a que grupo pertenece?
Pertenece al grupo de los Inhibidores de la bomba de protones y su mecanismo de acción
es que tienen un recubrimiento entero gástrico que los protege de la acidez del estómago.
Luego de pasar por el estómago hacia el lumen intestinal alcalino, los recubrimiento se
disuelven y el profármaco se absorbe. Inhibe la secreción ácida en ayunas.
3.
¿Cuáles serían los efectos adversos de los Inhibidores de la bomba de
protones?
Dentro de los efectos adversos generales tenemos la diarrea, el dolor de cabeza y el dolor
abdominal (1-5% de los pacientes presentan estas tres). Otros estudios han relacionado a
los PPI con un mayor riesgo de nefritis aguda y enfermedad renal crónica, e incluso
demencia (en usos a largo plazo).
Nutrición: Disminución de la vitamina B12, reducción de la absorción de calcio, aumento
de riesgo de fractura de caderas, hipomagnesemia grave y potencialmente mortal con
hipocalcemia secundaria (a causa de una menor absorción intestinal).
Infecciones respiratorias y entéricas: Aumento tanto del riesgo de infecciones
respiratorias adquiridas como de neumonía nosocomial. Aumento de riesgo de
infecciones entéricas como Salmonella, Shigella, E. coli.
4.
los pacientes que son prescritos un inhibidor de bomba de protones a largo
plazo, ¿qué se les recomienda hacer y por qué?
Todos los inhibidores de la bomba de protones llevan una advertencia obligatoria de la FDA
sobre un posible aumento del riesgo de fracturas de cadera, columna vertebral y muñeca.
Los pacientes que requieren PPI a largo plazo, especialmente aquellos con factores de
riesgo para la osteoporosis, deben controlar la densidad ósea y recibir suplementos de
calcio.
5.
¿Cuáles son las indicaciones de uso clínico de los fármacos antiácidos?
Tratamiento de pacientes con dispepsia, cuyos síntomas más frecuentes son
náuseas, pesadez y dolor de estómago, ardor y flatulencia)
Acidez estomacal intermitente
Enfermedad ácido-péptica
ERGE (enfermedad por reflujo gastroesofágico)
. Isabel 5:15 - 8:30
CASO CLÍNICO 2
Varón de 34 años que acude a urgencias por dolor abdominal difuso no irradiado en
hemiabdomen, superior de 3-4 días de evolución, que no ha cedido a pesar de analgesia
oral. Refiere hiporexia, náuseas, vómitos, sensación de plenitud. No hay alteración del ritmo
deposicional (última deposición hoy). Heces normales (no presenta melenas ni rectorragia).
No coluria ni acolia. Episodio anterior de proceso catarral hace 10-12 días. Pérdida de peso
intencionada tras seguimiento de dieta. Ingresó en 2014 por sospecha de obstrucción del
intestino delgado; posterior diagnóstico de gastroenteritis aguda. No refiere alergias
medicamentosas hasta la fecha. Se le realizan las pruebas diagnósticas pertinentes y se
lleva a cabo abordaje terapéutico.
1. ¿Cuál es el mecanismo de acción mediante el que actúa el Ondansetrón y a
qué grupo farmacéutico pertenece?
Pertenece a los antagonistas de los receptores 5HT3 de la serotonina, actúa
mediante el bloqueo central del receptor 5HT3 en el centro del vómito y la zona
emetógena de quimio receptores, pero principalmente a través del bloqueo de los
receptores 5HT3 periféricos o los nervios vagales intestinales extrínsecos y los
aferentes medulares.
2. ¿Cuál es el tratamiento indicado para este paciente?
El tratamiento indicado sería la administración de Nolotil el cual es un analgésico,
paracetamol y omeprazol,
3. El fármaco Omeprazol, ¿En que otra enfermedad puede administrarse?
el Omeprazol al ser un inhibidor de la bomba de protones, puede administrarse en
enfermedades de origen bacteriano como H. Pylori principalmente.
4.
¿Qué fármacos antieméticos se utilizan en la prevención y tratamiento de la
emesis?
Debido a su potente acción antiemética, los fármacos de elección son la
metoclopramida y la domperidona. La domperidona es muy bien tolerada debido a
que no cruza la barrera hematoencefálica en un grado significativo.
5.
Si el paciente es tratado con antagonistas selectivos del receptor de
serotonina tipo 3 (receptor 5-HT3), ¿cuáles serían los efectos adversos que
podrían aparecer debido a la ingesta de dichos fármacos?
Los antagonistas del receptor 5_HT3 son bien tolerados.
- Los efectos adversos más frecuentes son cefalea, mareos y estreñimiento.
- Pequeña prolongación del intervalo QT
- En combinación con otros fármacos serotoninérgicos, podrían causar
síndrome serotoninérgico.
. Luis 8:30 - 11:45
Resultados
Confirman diagnóstico de pancreatitis intersticial aguda con edematización de grasa
peripancreática y presencia de colección única mal definida, asi como hepatomegalia y
esteatosis parchada con granulomas calcificados puntiformes hepáticos. Se determina que
el paciente debe ser ingresado en la unidad de hospitalización de medicina interna para
tratamiento y nolotil, paracetamol y omeprazol IV.
. Abigail 11:45 - 15:00
●
¿Cuáles serían los fármacos antieméticos que se utilizan en la prevención y el
tratamiento de la emesis?
Los fármacos de elección son la metoclopramida y la domperidona, ya que, son muy bien
toleradas debido a que no cruzan la barrera hematoencefálica en un grado significativo
● Si el paciente es tratado con antagonistas selectivos del receptor de
serotonina tipo 3 ¿Cuáles serían los efectos adversos que podrían aparecer
debido a la ingesta de dichos fármacos?
Por lo general son bien tolerados, pero en algunos casos pueden generar cefaleas, mareos,
estreñimiento y una pequeña prolongación del intervalo QT por lo que se debe tener
precaución en pacientes con QT prolongado. Además, tener en cuenta que estos fármacos
en combinación con otros fármacos serotoninérgicos pueden causar lo que se denomina
Síndrome Serotoninérgico
Explicación:
En el primer caso, del paciente con el reflujo gastroesofágico se hablaron de los liberadores
de la bomba de protones y los antiácidos.
● ¿Si el paciente con reflujo esofágico sufre de constipación qué fármaco
antiácido evitarían?
Aluminio, ya que, entre sus reacciones adversas se presenta la constipación y si el paciente
presenta una constipación crónica agravaría más el cuadro por lo que evitaríamos su uso
● ¿Qué ocurre si al paciente se le administra antihistamínicos H2 y acude a
consulta porque al apretarse el pezón observa un líquido amarillento?
Galactorrea como efecto adverso de Cimetidina que es un fármaco antihistamínico H2
. Pierina 15:00 - 18:15
Si decidimos administrar un antiácido ¿se administra antes o después de las comidas?
Antes de las comidas —> antagonistas de los receptores H2
Después —> los antiácidos
Este mismo paciente llega con una infección dentaria, un absceso dental y deciden
administrar tetraciclina ¿que debemos tener en cuenta en las interacciones de estos
fármacos?
Deben administrarse 2h posteriores a la administración de la tetraciclina.
¿y por qué no se pueden administrar juntos?
Se puede afectar su absorción, disminuyen la absorción del fármaco porque se forman
quelatos.
Precaución en los pacientes con el uso de los IBP: aparte de la osteoporosis se debe tener
en cuenta las alucinaciones, demencia en este caso la cimetidina.
Secundario al uso crónico de la bomba de protones, el anciano tiene anemia.
. Franklin 18:15 - 21:30
Cuidado con el calcio porque puede producir osteoporosis, ya de por sí el envejecimiento
ayuda a que se produzca osteoporosis y fracturas de cadera.
Si el paciente viene con galactorrea hay que preguntarle ¿qué fármaco está tomando?
Si no hay causa orgánica (se mide la prolactina en sangre, estudio de la silla turca en caso
de adenoma hipofisiario). Puede ser que lo que esté tomando es cimetidina y produce
galactorrea.
Si tiene reflujo gastroesofágico se usan los antiácidos porque son antagonistas al ácido del
estómago. Si administra los H2 porque me bloquean los receptores H2 que se encuentran
en la membrana basal de la mucosa gástrica y la histamina no se une al receptor por tanto
disminuye la secreción clorhidro péptica. Los inhibidores de la bomba de protones se usan
porque la bomba de protones es el último eslabón para formarse el ácido clorhídrico y ellos
inhiben y entonces se disminuye la producción de ácido clorhídrico.
Se administra un procinético porque si el paciente tiene reflujo gastroesofágico, que ayudan
a que el estómago rápidamente aumente su peristaltismo, se evacua y mejora esa
sensación de llenura.
. Christian 21:30 - 24:45
¿Cual es la reacción adversa de la metoclopramida que lo caracteriza?
Las manifestaciones extrapiramidales, los movimientos parkinsonianos.
¿Dónde actúan?
Sobre los receptores D2 adrenérgicos, compitiendo con la dopamina
Sobre los antihistamínicos H1 en su uso como antiemético ¿que dicen?
Son los más usados para tratar casos de vómito, incluso para los vértigos y la cinetosis, la
meclozina es muy buena tanto para las náuseas y mareos que producen la laberintitis o las
cervicalgias. Siempre habrán pacientes con...
. Evelyn 24:45 - 28:00
… dolor intenso en epigastrio y que parece gastritis de úlcera - omeprazol intravenoso.
CASO CLÍNICO #2 - CONSTIPACIÓN CRÓNICA
Paciente femenina de 32 años se sometiò a una cirugia de reseccion de un segmento del
intestino grueso. La paciente empezó a presentar una distensión abdominal junto con una
ausencia de expulsión de gases y heces. A su vez, inició un cuadro de náuseas y vómitos,
acompañado de gran intranquilidad y ansiedad. A la auscultación, presenta una ausencia
casi completa de ruidos abdominales y la radiografía simple de abdomen destaca la
existencia de asas intestinales distendidas con gas en su interior distribuidas por toda la
cavidad abdominal. Luego de 5 días sin poder defecar, el médico determina que la paciente
presenta un íleo postoperatorio.
Preguntas:
1. ¿Qué grupo farmacológico de laxantes sería el de elección para el manejo de
íleo Postoperatorio del paciente? Mencioné los fármacos, su mecanismo de
acción, otros usos y contraindicaciones.
Estos fármacos corresponden al grupo de antagonistas de opioides:
Tenemos:
▪ BROMURO DE METILNALTREXONA
▪ ALVIMOPAN
Mecanismo de acción: Son fàrmacos antagonistas selectivos de los receptores opioides,
estos van a inhibir los receptores opioides periféricos pero no van a cruzar la barrera
hematoencefálica, por lo cual no va a producir ningún alteración a nivel de su efectos
analgesicos.
Otros usos: Pacientes con cuidados paliativos
. Eunice 28:00 - 31:15
Contraindicaciones: pacientes con problemas cardiovasculares.
La paciente presenta complicaciones luego de la cirugía, por lo cual termina varios días
encamada en la unidad de cuidada intensivos.
Mencione que tipo de laxantes se podría usar en un paciente encamado, su
mecanismo de acción, sus efectos adversos y otros usos clínicos.
Grupo: Agente catárticos
Mecanismo de acción:
Inducen movimientos intestinales a través de mecanismos:
● Estimulación directa del SN entérico
● Electrolitos
La paciente presenta complicaciones luego de la cirugía, por lo cual termina varios
días encamada en la Unidad de Cuidados Intensivos.
● Secreción de fluidos
Efectos adversos:
● Derivados de la antraquinona: melanosis coli (colon color marrón) por uso crónico.
Pueden ser carcinógenos.
Usos clínicos:
● Pctes. encamados
● Pctes. con problemas neurológicos
Clasificación y fármacos:
1. Derivados de la antraquinona: aloe, senna, cascara.
2. Derivados del difenilmelato: Bisacodilo.
La misma paciente es dada de alta y luego de unos meses acude a consulta de
urgencia con código de triage azul. En este caso:
● Refiere estreñimiento crónico, con esfuerzo al defecar y refiere que “rige bolitas”, y
sensación de vaciamiento incompleto.
● Comenta que pasa mucho tiempo en la taza del baño tratando de evacuar, sin éxito.
Evacua una o dos veces a la semana.
● Refiere su estomago inflamado, sin distensión abdominal o dolor.
● No refiere pérdida de peso, cambios en su apetito o sangre en sus evacuaciones.
● Comenta que se sometió a una cirugía abdominal y presentó íleo posoperatorio en el que
fue tratada con antagonistas de los opioides y laxantes catárticos, por la severidad y
alargamiento de su cuadro. Sin embargo, aunque tuvo una recuperación casi completa, el
estreñimiento nunca desapareció totalmente.
3. ¿Qué laxantes podrían ser usados en este caso de estreñimiento crónico?
Mencione los diferentes tipos, mecanismo de acción, sus efectos adversos y
contraindicaciones.
Grupo: laxantes osmóticos
Tipos:
1. azúcares o sales no absorbibles:
● El hidróxido de magnesio (leche de magnesia)
● sorbitol y la lactulosa
2. Polietilenglicol equilibrado
Mecanismo de acción:
Los laxantes osmóticos son compuestos solubles, pero no absorbibles, que dan como
resultado un aumento en la fluidez de las heces debido a un aumento obligado en
el líquido fecal.
Efectos adversos:
● Hidróxido de magnesio: hipermagnesemia en pctes. con insuficiencia renal en
periodos prolongados.
● Sorbitol y lactulosa: flatos y calambres severos.
● Fosfato de sodio: arritmias cardiacas e insuficiencia renal aguda.
● Polietilenglicol equilibrado: flatos y calambres no significativos.
La misma paciente es dada de alta y luego de unos meses acude a consulta de
urgencia con código de triage azul. En este caso:
Contraindicaciones:
● Pacientes frágiles
● Edad avanzada
● Insuficiencia renal
● Enfermedad cardiaca importante
● Paciente que no puede mantener hidratación adecuada
. Doménica 31:15 - 34:30
… Laxantes catárticos, por la severidad y alargamiento de su cuadro. Sin embargo, aunque
tuvo una recuperación casi completa, el estreñimiento nunca desaparecio totalmente
1. ¿Qué laxantes podrían ser usados en este caso de estreñimiento crónico?
Mencione los diferentes tipos, mecanismo de acción, sus efectos adversos y
contraindicaciones.
Grupo: laxantes osmóticos
Tipos:
1. azúcares o sales no absorbibles:
● El hidróxido de magnesio (leche de magnesia)
● sorbitol y la lactulosa
2. Polietilenglicol equilibrado
Mecanismo de acción:
Los laxantes osmóticos son compuestos solubles, pero no absorbibles, que dan como
resultado un aumento en la fluidez de las heces debido a un aumento obligado en
el líquido fecal.
Efectos adversos:
● Hidróxido de magnesio: hipermagnesemia en pctes. con insuficiencia renal en
periodos prolongados.
● Sorbitol y lactulosa: flatos y calambres severos.
● Fosfato de sodio: arritmias cardiacas e insuficiencia renal aguda.
● Polietilenglicol equilibrado: flatos y calambres no significativos.
Contraindicaciones:
● Pacientes frágiles
● Edad avanzada
● Insuficiencia renal
● Enfermedad cardiaca importante
● Paciente que no puede mantener hidratación adecuada
2.-Si la paciente se encontrara embarazada, ¿qué grupo de fármacos laxantes
recetado para el estreñimiento crónico estarían contraindicados en la paciente?.
Mencione el mecanismos de acción, usos, efectos adversos y otras
contraindicaciones de estos fármacos
Grupo: activadores de secreción de cloruro
Fármacos:
● Lubiprostona
● Linaclotida
● Plecanatida
1. Lubiprostona:
Mecanismo de acción:
- Estimula el canal de cloruro tipo 2 en el intestino delgado. Aumenta la
secreción de líquidos ricos en cloruro en el intestino, lo cual estimula a la
motilidad intestinal y acorta el tiempo de tránsito intestinal.
-
Usos clínicos:
Estreñimiento crónico
Síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante
-
Efectos adversos:
Puede regresar el estreñimiento luego de suspenderse
Categoría C en el embarazo
Náuseas (por retraso en vaciamiento gástrico)
2. Linaclotida y plecanatida:
Mecanismo de acción:
- Estimulan la secreción de cloruro mediante:
La activación de la guanilato ciclasa C en la superficie del lumen, lo cual
aumenta el cGMP con la activación del regulador de conductancia
transmembrana de la fibrosis quística. Esto genera una secreción rica en
cloruro y la aceleración del tránsito intestinal.
. Andrés 34:30 - 37:45
3. ¿Qué laxantes podrían ser usados en este caso de estreñimiento crónico?
Mencione los diferentes tipos, mecanismo de acción, sus efectos adversos y
contraindicaciones.
Grupo: laxantes osmóticos
Tipos:
1. azúcares o sales no absorbibles:
● El hidróxido de magnesio (leche de magnesia)
● sorbitol y la lactulosa
2. Polietilenglicol equilibrado
Mecanismo de acción:
Los laxantes osmóticos son compuestos solubles, pero no absorbibles, que dan como
resultado un aumento en la fluidez de las heces debido a un aumento obligado en
el líquido fecal.
Efectos adversos:
● Hidróxido de magnesio: hipermagnesemia en pctes. con insuficiencia renal en
periodos prolongados.
● Sorbitol y lactulosa: flatos y calambres severos.
● Fosfato de sodio: arritmias cardiacas e insuficiencia renal aguda.
● Polietilenglicol equilibrado: flatos y calambres no significativos.
Contraindicaciones:
● Pacientes frágiles
● Edad avanzada
● Insuficiencia renal
● Enfermedad cardiaca importante
● Paciente que no puede mantener hidratación adecuada
4. Si la paciente se encontrara embarazada, ¿qué grupo de fármacos laxantes
recetado para el estreñimiento crónico estarían contraindicados en la
paciente?. Mencione el mecanismos de acción, usos, efectos adversos y otras
contraindicaciones de estos fármacos
Grupo: activadores de secreción de cloruro
Fármacos:
● Lubiprostona
● Linaclotida
● Plecanatida
1. Lubiprostona:
Mecanismo de acción:
- Estimula el canal de cloruro tipo 2 en el intestino delgado. Aumenta la
secreción de líquidos ricos en cloruro en el intestino, lo cual estimula a la
motilidad intestinal y acorta el tiempo de tránsito intestinal.
Usos clínicos:
- Estreñimiento crónico
- Síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante
Efectos adversos:
- Puede regresar el estreñimiento luego de suspenderse
- Categoría C en el embarazo
- Náuseas (por retraso en vaciamiento gástrico)
2. Linaclotida y plecanatida:
Mecanismo de acción:
- Estimulan la secreción de cloruro mediante:
La activación de la guanilato ciclasa C en la superficie del lumen, lo cual
aumenta el cGMP con la activación del regulador de conductancia
transmembrana de la fibrosis quística. Esto genera una secreción rica en
cloruro y la aceleración del tránsito intestinal.
Usos clínicos:
- Estreñimiento crónico
- Síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante (linaclotida)
Efectos adversos:
- Diarrea
Contraindicados:
- Niños (Mortalidad mayor por deshidratación)
Otros grupos de laxantes: NO SON PARA ESTREÑIMIENTO CRÓNICO SINO
PREVENTIVOS
● Grupo: laxantes formadores de masa
Fármacos:
Las preparaciones comunes incluyen productos vegetales naturales (psyllium,
metilcelulosa) y fibras sintéticas (policarbofilo)
Modo de acción:
Los laxantes formadores de masa no son digeribles, son coloides hidrófilos que absorben
agua y forman un gel voluminoso y emoliente que distiende el colon y promueve el
peristaltismo
● Grupo: agentes lubricantes de las heces (suavizadores)
Fármacos :
Los agentes comunes incluyen docusato (por vía oral o mediante enema) y supositorios
de glicerina.
El aceite mineral es transparente y viscoso pues lubrica la materia fecal y retarda la
absorción de agua de las heces. Se usa para prevenir y tratar la impactación fecal en niños
pequeños y adultos debilitados. No es apetecible, pero puede mezclarse con jugos.
Mecanismo de acción:
Estos agentes suavizan el material de las heces, permitiendo que el agua y los lípidos
penetren.
Efectos secundarios:
El uso a largo plazo puede perjudicar la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E, K).
. Fernanda 37:45 - 41:00
y los medicamentos que pudiera tomar, como ejemplo puede estar relacionada con una
inadecuada ingesta de agua. Por tanto la orientación al paciente tiene que ser integral, no
solo fármacos.
Tener en cuenta: la alimentación, el peso (IMC y circunferencia abdominal), si presenta
alguna enfermedad endocrino metabólica (como el hipotiroidismo que también cursa con
constipación por el enlentecido metabolismo).
Preguntar si toma algún fármaco como las benzodiacepinas, antidepresivos tricíclicos,
neurolépticos, antihistamínicos H1, antagonistas muscarínicos.
. Melina 41:00 - 44:15
Pero recuerden, dieta, la ingesta de agua, las comorbilidades, los farmacos y tratar en
dependencia del paciente.
Grupo #3
Síndrome de Colon Irritable
Mujer de 45 años con antecedentes de 25 años de dolor abdominal recurrente, urgencia
fecal y heces blandas
Durante los últimos 1-2 años, sus síntomas gastrointestinales han empeorado y ahora
experimenta dolor abdominal severo y urgencia fecal asociados con 6-8 evacuaciones
intestinales blandas a líquidas / día, 4-5 días a la semana.
Ha experimentado algunos episodios de incontinencia fecal cuando no pudo llegar al baño a
tiempo.
Los síntomas han empeorado en los últimos años junto con un mayor estrés en su vida
profesional y personal.
Ha probado loperamida y antiespasmódicos.
El paciente principalmente quiere resolver la urgencia / incontinencia, pero también espera
una solución a sus otros síntomas.
Los síntomas del paciente cumplen con los criterios de diagnóstico para un diagnóstico
afirmativo de IBS-D
1. - ¿Cuál es el mecanismo de acción del loperamida?
Acciones de tipo opioide sobre el intestino, donde activan los receptores opioides
presinápticos en el plexo nervioso entérico para inhibir la liberación de acetilcolina y
disminuir el peristaltismo.
Específicamente va a inhibir los nervios colinérgicos presinápticos en los plexos
submucoso y mientérico, y conducen a un mayor tiempo de tránsito colónico y absorción de
agua fecal. También disminuyen los movimientos colónicos masivos y el reflejo gastrocólico.
2.- ¿Cuáles son los efectos adversos de la loperamida?
Somnolencia, calambres abdominales y mareos.
Estreñimiento, náusea, vómito, sequedad de boca, distensión abdominal, astenia,
somnolencia, ma­reos y erupciones exantemáticas.
Poca toxicidad en el SNC
3.- ¿Contraindicación de la loperamida y cual es la via de administracion?
Niños y pacientes con colitis grave
Administracion por via oral
. Carolina 44:15 - 47:35
La vía de administración es oral: comprimidos, jarabe, gotero
¿Cuál es el mecanismo de acción de los antiespasmódicos?
Actúan a través de acciones anticolinérgicas. Estos van a inhibir a los receptores
colinérgicos muscarínicos en el plexo mientérico y en el músculo liso.
¿Cuáles son los efectos adversos de los antiespasmódicos en dosis altas?
A altas dosis, se registran efectos anticolinérgicos adicionales:
- sequedad de la boca
- alteraciones visuales
- retención urinaria
- estreñimiento
Debido a estas razones, los antiespasmódicos se usan con poca frecuencia.
¿Cual es la farmacocinética y la vía de excreción del fármaco loperamida?
●
●
●
●
●
Como es vía oral, se va a ver absorbida en un 40% por el intestino.
Va a ser metabolizada en el higado, donde sera conjugada y excretada por las vías
biliares
Debido a su alta afinidad el intestino delgado y su elevado metabolismo de primer
paso, apenas alcanza la circulación sistémica
La vida media es entre 10 y 8 horas
Es excretado a través de las heces.
¿Cuáles son las indicaciones de la loperamida?
Las principales indicaciones:
- Diarrea aguda y moderada
- Diarrea crónica provocada por enfermedad inflamatoria intestinal
- Reduce el volumen de drenaje en la ileostomía
- Diarrea inespecífica no infecciosa.
¿Por qué se utilizarían los antagonistas 5-HT3 en lugar de los agonistas 5-HT4?
Se debe a que la estimulación de los receptores 5HT3 provoca: náuseas, vómito y dolor
abdominal
En cambio, los 5HT4 provocan liberación de acetilcolina, lo cual requiere liberación de
acetilcolina y esto disminuye la estimulación peristáltica.
Para el tratamiento de la diarrea, hay que revisar al paciente de forma integral.
Siempre antes de tratar la diarrea hay que conocer la causa.
. Amira 47:35 - 51:00
Ver el estado del paciente, si está deshidratado, para poder calcular el volumen qué le
corresponde.
Hay que ver la causa de la diarrea, mediante la clínica y exámenes de laboratorio.
● Puede ser la diarrea del viajero: Se trata para eliminar la causa
● Comió comidas copiosas
● Paciente con hipertiroidismo: Si el paciente viene con temblores, sudoracoón,
metabolismo acelerado, y tiene diarrea, se piensa qué el paciente podría tener
hipertiroidismo y se trata la causa de la diarrea.
● Paciente con tenesmos cólicos, pujos, va mucho al baño, con flema, pujos, En
relación con mediasis diarrea abundante en cantidad, va una vez o dos veces al dia,
es explosiva esteatorrea y cíclicos abdominales
Fármacos que producen constipación
● Hidróxido de aluminio
● Subsalicilato de bismuto
● lomperamida
● Difenoxilato
Medicina natural:
● Guayaba
● manzanilla
En el caso de colon irritable se puede usar antidepresivos tricíclicos para mejorar su clínica.
Tales como:
● Amitriptilina
● Desipramina
Farmacología práctica
Clase #4
ANTIPARASITARIOS (ANTIHELMÍNTICOS)
. Dalia 1:30 - 3:30
Entre los más usados tenemos el albendazol (monodosis y puede repetirse el tratamiento),
mebendazol (fármaco de elección); el pamoato de pirantel en caso de que no se puedan
usar los fármacos de elección. También se usa la piperazina, ivermectina, tiabendazol (no
debe confundirse con el tinidazol que es de antiprotozoarios).
Dentro de los nematelmintos está el enterobius vermicularis (oxiuro), provocando oxuriasis...
. Isabel 3:30 - 5:25
El paciente puede desarrollar esta oxuriasis con una clínica típica, una sintomatología, es
una enfermedad transmisible, una enfermedad familiar, es decir, que no debemos de tratar
solamente al individuo con parásito por oxiuro si no a la familia.
Esta en prurito anal, se debe a que estos parásitos adultos bajan en las noches, en los
margenes del ano a despositar los huevos y cuando muerden la mucosa obviamente se da
el prurito, despues de poner los huevos ellos vuelven a migran y asi es el ciclo, luego las
larvas suben se hacen adultos y luego bajan y depositan sus huevos. Por eso hay que
repetir el tratamiento a las 2 semanas y por otra parte, ya les dije que el mebendazol es el
de elección y por otra parte el tratamiento no farmacológico que incluyen medidas de salud
sanitarias, el niño no debe de tratarse sólo porque la forma de contagio por el alimento...
. Luis 5:25 - 7:20
Agua contaminada, las uñas entonces se transmiten fácilmente. Una inadecuada higiene
puede llevar a esto a ser una parasitosis familiar. El niño debe dormir con ropas bien
ajustadas al cuerpo e incluso con guantes para evitar que se rasque y se lesione; hay que
cortar y cepillar las uñas todos los días porque busca la manera de rascarse dormido. Otra
característica es que dormido suena los dientes, a este sonido se lo llama bruxismo. con la
clínica ya se podría empezar un tratamiento.
El fármaco de elección es el mebendazol pero también se puede utilizar el albendazol, la
piperacina que es muy buena pero hay que tener cuidado en pacientes epilépticos en
quienes está contraindicado y en niños menores de 2 años
. Abigail 7:20 - 9:15
También se puede utilizar el Pamoato de Pirantel, Tiabendazol, Ivermectina, todos estos
fármacos se administran por vía oral y tienen un metabolismo hepático importante, es por
ello que no se debe ingerir alcohol ya que todos los antiparasitarios, antiprotozoarios y
antibacterianos presentan metabolismo hepático que puede ser alterado por la ingesta de
alcohol. Se eliminan por excreción renal.
Albendazol: Fármaco de elección en neurocisticercosis y nematelmintos. Se administra una
única dosis (monodosis), se sugiere repetir dosis a la segunda semana.
Mebendazol: Dosis dos veces al día, durante tres días.
El tratamiento con antiparasitarios es familiar, porque aunque no presenten alguna
sintomatología es posible que las larvas se encuentren en crecimiento o en infestación
dentro del paciente.
Nematelmintos: Trichuris Trichiura, Hymenolepis nana, Ascari Lumbricoide que se
presenta principalmente en niños y poblaciones rurales con inadecuada educación sanitaria.
Ascari Lumbricoide se manifiesta principalmente con tos nocturna.
. Pierina 9:15 - 11:05
Entonces la madre llega con que el niño tose por la noche, el parásito puede ser expulsado
o estar en el intestino. Puede estar como grandes pelotas entonces puede provocar una
obstrucción intestinal y puede necesitar cirugía.
En el intestino se queda el ascaris, a veces migran entonces el niño tose y el ascaris puede
salir por la boca o la nariz.
. Franklin 11:05 - 13:00
Entonces en esas grandes infestaciones.
Ciclo pulmonar. Las larvas viajan hasta el pulmón (por eso produce la tos), luego baja al
intestino nuevamente para convertirse en adulto y luego ser expulsado por las heces. Estas
heces contaminadas van a contaminar agua, alimentos y demás.
Un ciclo que podemos administrarle al paciente un contenedor de tabletas pero si no se
actúa por los factores ambientales, educación sanitaria, mantener la higiene en las manos y
los alimentos, evitar la defecación al aire libre.
Las Ascaris en intestino producen una oclusión completa.
Extracción de lombrices
El mebendazol es un fármaco de elección. El albendazol. Todos estos fármacos
antihelmínticos son utilizados.
. Christian 13:00 - 14:55
Cuando hablamos de estos fármacos, encontramos a la Niclosamida, Yomesan y
Praziquantel, que son otros fármacos para tratar las tenias. En los platelmintos encontramos
también la tenia, que pueden ser la tenia saginata, la tenia solium, y las características
igual: cólicos abdominales, tensión y también puede cursar con anemia. La tenia se pega
como ventosa a la mucosa intestinal y cuando trata de salir lo que expulsa son los anillos,
entonces hay veces que en la defecación salen tramos de la lombriz, la tenia, pero lo que
botan es la cola; es difícil de tratar. La farmacocinética es casi la misma, en las reacciones
adversas tenemos cefaleas, vértigos...
. Evelyn 14:55 - 16:50
Puede presentar:
- cefalea
- vértigo
- trastorno gastrointestinal (náusea, vómito, diarrea)
La tenia saginata y tenia solium se transmite por comer carne mal cocinada, por ello hay
que evitar el consumo de carnes que estén insuficientemente cocinada.
Cuando hablamos de tenia debemos recordar la neurocisticercosis y el tratamiento de
elección es el albendazol, aunque hay otros fármacos que se pueden utilizar.
HELMINTOS
CLASIFICACIÓN:
- Platelmintos
- Trematodos
- Cestodos
-
Nematelmintos
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIHELMÍNTICOS
Benzimidazoles
- Albendazol
- Mebendazol
Los benzimidazoles son fármacos de elección para todas las infecciones causada por
los antihelmínticos.
. Eunice 16:50 - 18:35
Tetrahidropirimidinas:
● Pamoato de pirantel (muy usado) efectos adversos: náuseas, vómitos trastornos
gastrointestinales, cólicos abdominales
Organofosforados:
● metrifonato (menos usado que las piperazinas)
Piperazinas:
● piperazina (más usado) es un jarabe utilizado con precaución en pacientes
epilépticos, citrato de dietilcarbamazina
Ivermectinas:
● Invermectina
Antihelmínticos
Primera línea
● Benzimidazoles (Mebendazol Fármaco de elección. Albendazol se usa una vez al
día, una sola toma)
● Dietilcarbamazina
● Ivermectina
● Prazicuantel
Segunda línea
● Bitionol
● Doxiciclina
● Niclosamida
● Metrifonato
● Piperazina
● Oxamniquina
● Pamoato de pirantel
Quimioterapia de las infecciones helminticas
● Quimioterapia de los nematodos: ivermectina, mebendazol, pamoato de pirantel,
tiabendazol
● Quimioterapia de los trematodos: pracicuantel
● Quimioterapia de los cestodos: niclosamida
. Doménica 18:35 - 20:20
La niclosamida en los cestos
ALBENDAZOL
●
Una sola dosis, esto lo diferencia del mebendazol qué hay que tomarlo dos veces al
día, durante 3 días y repetir el tratamiento.
● Ambos actúan inhibiendo la captación de glucosa por los túbulos
● En su mecanismo de acción inhibe los microtúbulos y la captación de glucosa
● Actúa frente a los parásitos tisulares e intestinales
● Tiene actividad contra nematodos al inhibir la síntesis de microtúbulos, através de la
polimerización de tubulina.
● Se aplica en el ascar, anquilostomiasis y tricuriasis, Hidatidosis
● Puede tener efecto antiprotozoario, larvicida, ovicidas y vermicidas
● Fármaco de elección en la neurocisticercosis y en la cisticercosis oftálmica
● Otras infestaciones: La larva migra cutánea o visceral, capilariosis intestinal,
infestaciones por microsporidios
. Andrés 20:20 - 22:05
Reacciones adversas:
molestias epigástricas leves y transitorias: diarrea, cefalea, nauseas, mareos, laxitud,
insomnio,
emplea a largo plazo para producir hidrólisis puede producir: cefalea, fiebre, fatiga,
alopecia, elevación de enzimas hepáticas pancitopenia.
Precauciones y contraindicaciones:
● En niños < 2 años
● Mujeres embarazadas
● Con el alcohol
● Pctes cirróticos porque el metabolismo es hepático
● Hipersensibilidad
Citrato de dietilcarbamazina:
Mecanismo de acción:
Inmoviliza a las microfilaria y altera su estructura superficial hasta desplazarlas de los
tejidos y hacerlas más susceptibles a la destrucción por mecanismo de defensa del
hospedador
●
●
Las microfilaria de todas las especies de vermes son destruidas con rapidez
En los adultos se destruye con más lentitud
Aplicaciones clínicas:
● loa loa
● mansonella streptocerca
● brugia timori
● wuchereria bancrofti
Reacción adversas: anorexia, vómitos, cefalea, nauseas, debilidad malestar
ivermectina
. Fernanda 22:05 - 23:50
➔ En la estrongiloidosis y oncocercosis.
Intensifica la transmisión de señales mediadas por GABA y paraliza a los nematodos y
artrópodos.
Entre las reacciones adversas:
- Casi todas son las mismas
- Alergias
- Exantemas
- Edemas
- Cefalea
- Vómito
- Diarrea
- Etc.
Estrongiloidosis:
● Fatiga
● Mareo
● Náuseas
● Vómito
● Dolor abdominal
● Exantemas
Oncocercosis:
● Fiebre
● Cefalea
● Mareo
● Somnolencia
● Debilidad
● Exantema
● Prurito intenso
● Diarrea
● Artralgia
● Linfadenitis
● Linfangitis
● Edema periférico
Evitar el uso de ivermectina en:
● Embarazo
● Niños menores de 5 años
● Con barbitúricos, ácido valproico, bz
MEBENDAZOL
● Es uno de los principales fármacos de este grupo.
● Es de amplio espectro.
●
●
●
●
●
Farmacocinética: Las comidas ricas en grasa aumentan su absorción.
Inhibe la síntesis de microtúbulos y la captación de glucosa.
Puede ser utilizado para el ascaris lumbricoide, trichuris y anquilostomas, oxiuriosis,
capilariosis, triquinosis.
Reacciones adversas comunes: náuseas, vómito, dolor abdominal, diarrea,
hipersensibilidad, prurito, rash cutáneo, exantema.
Al tener metabolismo hepático aumenta las enzimas hepáticas.
. Melina 23:50 - 25:25
No se usa en el embarazo y hay que tener mucha precaución en niños menores de 2 años y
en pacientes con cirrosis
En combinación con carbamazepina y Fenitoina realiza interacciones (disminuye)
Y con cimetidina (aumenta)
Prazicuantel
Se une a proteínas plasmáticas, es decir se absorbe por vía oral, se metaboliza
en el hígado y se elimina por la orina y la bilis.
Usos
Se usa en la esquistosomiasis, neurocisticercosis, en las tenias, la hidatidosis.
Las reacciones adversas, las más comunes
Cefaleas, náuseas, vómito, prurito, artralgias, mialgias. etc
Contraindicaciones
Cisticercosis oftálmica y neurocisticercosis raquídea
Pamoato de Pirantel
Un fármaco usado, las mismas reacciones adversas gastrointestinales.
Actua sobre los gérmenes que se encuentran en el tubo luminal del intestino.
en el ascaris, en el anquilostoma, en el oxiuro, en el necator americano (son los que
producen anemia
. Carolina 25:25 - 26:55
APLICACIONES CLÍNICAS:
- Dosis: 11mg/kg por vía intravenosa en dosis única
- Oxiuros (repita la dosis en dos semanas-95%)
- Ascariosis (una sola dosis -85-100%)
- Anquilostoma (una dosis) por infestaciones leves
- En infestaciones graves de Necator Americanus, el cual puede producir anemia
como las tenias y el Himenolepis nana (ciclo de 3 días -90%).
REACCIONES ADVERSAS:
1. Reacciones adversas:
- Náuseas
- vómito
- diarrea
- cólicos
- mareo
- somnolencia
- cefalea
- insomnio
- exantema
- debilidad
2. contraindicaciones:
- escasa experiencia en mujeres embarazadas y en niños menores de 2 años
Casi todos estos fármacos no se deben usar en embarazadas y menores de 2 años (para el
taller se podrá investigar cuales pudieran ser usados en embarazadas con oxiuros)
TIABENDAZOL:
Semivida de 1.2 horas
Se metaboliza en hígado (5 hidroxi)
90% eliminado por la orina
También se absorbe en la piel
Destruye los huevecillos de algunos parásitos.
APLICACIONES CLÍNICAS:
- Dosis de 25 mg/kg BID
- Debe ser masticado
- Estrongiloides (2 días)
- Síndrome de hiperinfestación (BID durante 5-7 días)
Larva migratoria (tiabendazol topi-albendazol)
REACCIONES ADVERSAS
1. Reacciones adversas:
-
mareo
anorexia
náuseas
vómitos
dolor epigástrico
diarrea
prurito
cefalea
síntomas neuropsiquiátricos
insuficiencia hepática
SSJ letal
2. Contraindicaciones
- embarazo
- enfermedad hepática o renal
METRIFONATO
Es el fármaco alternativo y de bajo costo para el tratamiento de las infestaciones por
Schistosoma haematobium, pero no son efectivos contra los huevecillos, estos son
eliminados por la orina después de la destrucción de los vermes adultos.
No tiene actividad contra S. mansoni o S. japonicum.
MECANISMO DE ACCIÓN:
-
-
Se vincula con la inhibición de la colinesterasa, paraliza de forma temporal a los
vermes adultos (Generalmente se los puede combinar, ya que solo producen
parálisis, con laxantes para poderse realizar la expulsión completa del parásito).
Lo que produce su desplazamiento desde el plexo venoso de la vejiga hasta las
pequeñas arteriolas pulmonares, donde son atrapados y encapsulados por el
sistema inmunitario y más tarde mueren.
. Amira 26:55 - 28:10
Farmacocinética:
● Es un organofosforado→ Vía oral
● Concentraciones plasmáticas en 1 a 2 horas
● semivida de 1,5 h
● Eliminación en diclorvos su metabolito activo
● Se eliminan por completo del cuerpo después de 24 a 48 horas.
Reacciones adversas:
Síntomas colinérgicos leves como:
➔ Náuseas
➔ Diarrea
➔ Broncoespasmos
➔ Diaforesis
➔ Debilidad
➔ Vértigo
➔ Vómito
➔ Dolor abdominal
➔ Cefalea
➔ Fatiga
➔ Mareo
Contraindicaciones:
● Después de la exposición a organofosforados o fármacos qué puedan potenciar la
inhibición de la colinesterasa
● Embarazo
NICLOSAMIDA
También se la conoce como Yomesan.
Es el fármaco de segunda opción para el tratamiento de la mayoría de las
infestaciones por tenias.
Mecanismo de acción:
Los vermes adultos se destruyen con rapidez, en apariencia por inhibición de la
fosforilación oxidativa o estimulación de la actividad de la ATPasa
Aplicaciones clínicas:
Se usa 2 en una dosis, por la mañana y con el estómago vacío.
Actúa contra las siguientes taenias:
➔ Saginta (Tenia de la res)
➔ Solium (Tenia del cerdo)
➔ Diphyllobothrium latum (Tenia del pescado)
Otras tenias
➢ A pacientes con hymenolepis diminuta y Dylidium se cura con un ciclo de
tratamiento de 7 días.
➢ Contra Hymenolepis nana es más útil el prazicuantel
➢ No tiene eficacia contra la cisticercosis o la hidatidosis
Infestaciones por duela intestinal:
Se administra una dosis cada 3 días para el tratamiento de:
➢ Fasciolopsis buski
➢ Heterophyes heterophyes
➢ Metagonimus yokogawai
Piperazina
Fármaco muy usado
Es una alternativa para el tratamiento de ascariosis, con tasas de curación mayores
al 90% durante 2 días. No se recomienda contra otras infestaciones helmínticas.
Mecanismo de acción:
Paraliza los áscaris al bloquear la acetilcolina en la unión mioneural. Dado que no
pueden mantener su posición en el hospedador, los vermes vivos son expulsados
por el peristaltismo normal.
Farmacocinética:
● Se absorbe con facilidad
● Alcanza concentraciones plasmáticas en 2 a 4 horas
● Se excreta por vía renal, la mayor parte durante 2 a 6 horas, y la excreción
termina después de 24 horas.
Aplicaciones clínicas:
Se usa para la ascariosis
Dosis de 75 mg/Kg (Dosis máxima al día 3,5g) por vía oral, una vez al día por 2 días
Reacciones adversas:
● Náuseas
● Dolor abdominal
● Mareo
● Vómito
● Diarrea
● Cefalea
● De manera infrecuente se presenta neurotoxicidad y reacciones alérgicas
Contraindicaciones:
● En embarazadas
● Pacientes con disfunción renal o hepática
● Pacientes con antecedentes de epilepsia o enfermedad neurológica crónica
Oxamniquina
( No habló nada de esto, solo pasó las mil diapositivas pero igual las puse porsi)
➔ Es una alternativa al prazicuantel para tratar las infestaciones por S. mansoni
➔ No es eficaz contra S. haematobium o S. japonicum.
Mecanismo de acción:
● Es activa contra las etapas maduras de la infestación por S. mansoni, pero
no parece ser cercaricida.
● La contracción y la parálisis de los vermes produce su desprendimiento de
las vénulas terminales en el mesenterio y su transporte al hígado, donde
mueren.
● Las hembras sobreviven, regresan a los vasos mesentéricos pero dejan de
depositar huevecillos.
Farmacocinética:
● Se absorbe rápidamente por vía oral, se debe tomar junto alimentos
● Semivida de 2,5 horas
● Se metaboliza en metabolitos inactivos
● Eliminación renal, un 75% en las primeras 24 horas.
Aplicaciones clínicas:
● Dosis de 12 a 15 mg/Kg una vez al día
● S. mansoni en todas sus etapas, incluida hepatoesplenomegalia avanzada
● Síndrome agudo (Katayama), produce la desaparición de los síntomas y
elimina la infestación.
● No es tan eficaz en niños, porque necesita elevadas dosis
● En infestaciones por esquitosomas mixtos, se administra junto con
metrifonato.
Reacciones adversas:
Ocurren en el 33% de los pacientes
● Náuseas
● Vómito
● Diarrea
● Cólico
● Prurito
● Urticaria
● Síntomas en el SNC son muy frecuentes:
○ Mareo
○ Cefalea
○ Somnolencia
● Es infrecuente:
○ La febrícula
○ Proteinuria
○ Hematouria microscópica
○ Disminución transitoria de los leucocitos
○ Convulsiones
Contraindicaciones y precauciones:
● Utilizar con cuidado en pacientes con antecedentes de epilepsia
● Administrar con precaución en pacientes cuyo trabajo requiera alerta mental
● Contraindicado en el embarazo
Farmacología práctica
Clase #5
ANTIPROTOZOARIOS
. Dalia 2:00 - 3:40
FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS
Clasificación de antipalúdicos
Esquizonticidas sanguíneos
●
●
●
●
●
●
●
●
●
Cloroquina
Amodiaquina
Artemisinina y derivados
Quinina - quinidina
Mefloquina
Atovacuona
Proguanilo
Pirimetamina
Antibióticos (tetraciclina, doxiciclina,
clindamicina y azitromicina)
Esquizonticidas hísticos
●
●
●
●
Primaquina
Atovacuona
Pirimetamina
Proguanilo
Gametocidas
●
●
Primaquina
Quinina
MALARIA
- El paludismo o malaria es una enfermedad que puede ser mortal y se transmite por
la picadura de la hembra del mosquito anopheles.
- Síntomas: Dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, transpiración, fatiga, bazo inflamado,
dolor de espalda, tos seca, náuseas, vómitos.
La mosquita sale en la tarde, noche para picar y poder alimentar y cuidar a sus huevecillos.
Hay que cortar la transmisión. La transmisibilidad de la enfermedad sería:
Hombre enfermo → Vector (mosquito) → Hombre sano
. Isabel 3:50 - 7:10
Hay que actuar sobre el hombre enfermo, sobre el mosquito y sobre el hombre sano. En
este caso ya si el hombre está enfermo hay que aislarlo bajo un mosquitero, tratamiento
adecuado y seguimiento. Se realiza el diagnóstico con la gota gruesa palúdica y sobre el
vector se deben aplicar insecticidas, mallas, y evitar sectores donde se pueda depositar.
Hay veces que tenemos tanques destapados y lo que se procede a realizar es tapar el
tanque o las barreras biológicas como los peces que se comen las larvas. El hombre sano
debe evitar ropas oscuras, las salidas en horarios donde sale el mosquito y usar repelentes.
En caso de viajar a una zona endémica se debe aplicar el tratamiento profiláctico necesario,
y si viene de una zona endémica también se realiza la gota gruesa palúdica.
Cuando pica el mosquito se transmiten el P. falciparum, vivax, entre otros.
. Luis 7:10 - 10:45
¿Qué fármaco escogerías de elección en ese caso de un paciente con oxiuros y que
deberíamos tener en cuenta para la aplicación de este medicamento ?
El fármaco de elección para los oxiuros es el mebendazol y este actúa inhibiendo la síntesis
de los microtúbulos. Se puede administrar con comida grasa porque mejora sus absorción.
Entre sus reacciones adversas náuseas vómito dolor abdominal diarrea hipersensibilidad
prurito exantema.
Al tener un metabolismo hepático aumenta las enzimas hepáticas
Su excreción es a través del metabolismo hepático por medio de la bilis y la orina.
Inhiben la captación de glucosa
Se administra 2 veces al dia por tres dia luego después se repite de 2 semanas porque las
larvas podrían sobrevivir y en ese ciclo de subir al intestino a convertirse en parásito
adulto…
. Abigail 10:45 - 14:20
En el ciclo de subir al intestino para convertirse en parásito adulto puede quedar alguna
larva por lo que se debe repetir el tratamiento.
¿El tratamiento es únicamente al paciente con infestación?
El tratamiento es de administración familiar por la transmisión por mala higiene que lo
convierte en una patología familiar.
¿Cuál es el uso terapéutico del Albendazol?
Fármaco de elección para enfermedad hidatídica y citosarcosis que entran en la
clasificación de las tenias, pero también se utilizan en el tratamiento de los nemátodos, es
decir, lombrices intestinales que pueden ser anquilostomas, ascariasis, tricuriasis y
estrongiloidiasis.
En cuanto a su farmacología es un carbamato de benzimidazol tiene administración oral, en
cuanto a su farmacocinética su administración es rápida y aumenta con las comidas grasas.
Además, se caracteriza por metabolización primaria en el hígado donde se da paso al
metabolito activo denominado albendazol sulfóxido que tiene una semivida de 8 a 12 horas.
Se distribuye a los tejidos, bilis, LCR y quistes hidatídicos, en cuanto a su farmacodinamia
inhibe la síntesis de microtúbulos a través de inhibición de polimerización de tubulina,
también tiene una actividad bactericida en cuanto a enfermedad hidatídica, cisticercosis,
ascariasis y anquilostomiasis.
En cuanto a sus usos clínicos es el tratamiento de elección en la enfermedad hidatídica que
se suele complementar con intervención quirúrgica o aspiración de los quistes, además, es
el tratamiento de elección en la cisticercosis en conjunto con corticoides, también se utiliza
en infecciones por anquilostomas y otras lombrices intestinales.
En cuanto a reacciones adversas presenta dolor epigástrico leve, diarrea, náuseas en
tratamiento agudo, similar a varios fármacos antihelmínticos.
. Pierina 14:20 - 17:50
Similar a los antihelminticos tiene dolor epigástrico leve, diarrea, náuseas, mareos, dolor de
cabeza, insomnio, delirio lexitud. A largo plazo puede presentar fiebre, alopecia aumento en
las Enzimas hepaticas, pancitopenia. En sus contraindicaciones en personas que ya
presenten hipersensibilidad a estos fármacos benzimidazoles y en personas con cirrosis por
su metabolismo hepatico y en mujeres embarazadas y en niños menores porque no se ha
comprobado la seguridad del fármaco.
¿Cuántas veces se administra el albendazol?
Una dosis.
Por eso es que muchas veces le damos más empleo al albendazol porque no es lo mismo
darle una en la mañana y otra en la noche, tres días seguidos y luego repetir otra vez.
Entonces es más fácil aplicar una dosis en niños 200 mg y adultos 400 mg. Y repetir a la
semana o dos semanas. Es más cómodo.
Para el oxiuro, ascaris.
. Franklin 17:50 - 21:25
1 ¿Cuál es el tratamiento que debería aplicarse en este caso de Paludismo?
El tratamiento a seguir para este paciente es uno antipalúdico específico para este tipo
de Plasmodium, con mefloquina, primaquina y doxiciclina, con lo que se resolvió el
cuadro clínico, disminuyendo paulatinamente la parasitemia.
2 ¿Cuáles son los efectos adversos y contraindicaciones de la primaquina?
anemia hemolítica que induce en los pacientes con déficit genético de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa.
Otras manifestaciones tóxicas que se observan con dosis altas del fármaco consisten en
molestias abdominales, especialmente cuando se administra en combinación con la
cloroquina, y metahemoglobinemia ocasional. La granulocitopenia y la agranulocitosis son
raras, excepto en los pacientes con lupus o artritis (ambas afecciones se agravan con el
fármaco).
La primaquina está contraindicada en el embarazo. Todas las especies de Plasmodium
pueden desarrollar resistencia a la primaquina.
3.- ¿Cuáles son los efectos adversos, contraindicaciones y uso clínico de la
mefloquina?
Efectos adversos
dosificación semanal para la quimioprofilaxis puede causar: náuseas, vómitos, mareos,
trastornos del sueño y del comportamiento, dolor epigástrico, diarrea, dolor abdominal,
cefalea, erupción cutánea. La leucocitosis, la trombocitopenia, y las elevaciones de las
aminotransferasas también se han reportado.
Comúnmente los efectos adversos se relacionan con las dosis más altas de mefloquina
requeridas para el tratamiento. Puede alterar la conducción cardiaca, y se han reportado
arritmias y bradicardia.
Contraindicaciones
Paciente con antecedentes de epilepsia, trastornos psiquiátricos, arritmias, defectos de la
conducción cardiaca o sensibilidad a fármacos relacionados. No se debe administrar
concomitantemente con la quinina, la quinidina o la halofantrina, y se requiere precaución, si
se usa la quinina o la quinidina para tratar la malaria después de la quimioprofilaxis con la
mefloquina.
Uso: quimioprofilaxis y tratamiento de infecciones por el P. falciparum.
4. ¿ Qué otro fármaco se usa para tratar el paludismo?
Las tetraciclinas como la doxiciclina se prescriben en el tratamiento o profilaxis de
infecciones por protozoarios, como las causadas por Plasmodium Falciparum
También se puede utilizar para tratar la enfermedad de Lyme o para prevenirla en
determinadas personas que han sido picadas por una garrapata. Además, se puede
utilizar para prevenir infecciones en personas que han sido abusadas sexualmente.
. Christian 21:25 - 25:00
¿Qué fármaco es recomendable usar en la mayor parte de las regiones con paludismo
endémico y con cepas resistentes a la cloroquina?
La mefloquina es un tratamiento eficaz de muchas cepas de P. falciparum resistentes a la
cloroquina. Es uno de los fármacos quimioprofilácticos recomendados para utilizar en la
mayor parte de las regiones con paludismo endémico.
¿Cuáles son los efectos adversos, contraindicaciones y uso clinico de la mefloquina?
Efectos adversos
dosificación semanal para la quimioprofilaxis
puede causar: náuseas, vómitos, mareos, trastornos del sueño y del comportamiento, dolor
epigástrico, diarrea, dolor abdominal, cefalea,
erupción cutánea. La leucocitosis, la trombocitopenia, y las elevaciones de las
aminotransferasas también se han reportado.
Comúnmente los efectos adversos se relacionan con las dosis más altas de mefloquina
requeridas para el tratamiento. Puede alterar la conducción cardiaca, y se han reportado
arritmias y bradicardia.
Contraindicaciones
Paciente con antecedentes de epilepsia, trastornos psiquiátricos, arritmias, defectos de la
conducción cardiaca o sensibilidad a fármacos relacionados. No se debe administrar
concomitantemente con la quinina, la quinidina
o la halofantrina, y se requiere precaución, si se usa la quinina
o la quinidina para tratar la malaria después de la quimioprofilaxis
con la mefloquina.
Uso: quimioprofilaxis y tratamiento de infecciones por el P. falciparum.
¿Cuáles son los efectos adversos y contraindicaciones de la doxiciclina?
Efectos secundarios: náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de apetito, picazón en el recto o en
la vagina, dolor de garganta o garganta irritada, lengua inflamada, boca seca, ansiedad, dolor de
espalda, cambios en el color de la piel, las cicatrices, las uñas, los ojos o la boca.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a doxiciclina u otras tetraciclinas, tto. concomitante
con metoxiflurano (notificados casos de toxicidad renal con resultado mortal). Además en
formas inyectables: pacientes con miastenia gravis. Además para formas de liberación
modificada: bebés y niños =< 12 años, 2 trimestre de embarazo; tratamiento concomitante
con retinoides orales; pacientes con aclorhidria o que han sido sometidos a cirugía que evite
(by-pass) o extirpe el duodeno.
. Evelyn 25:00 - 28:35
Pacientes que tengan sensibilidad a fármacos relacionados a la mefloquina y tampoco se
puede administrar concomitantemente con quinina, quinidina o alofrantina, en cuanto al uso
de la mefloquina, este sirve tanto para quimioprofilaxis como para tratamiento, en
quimioprofilaxis contra la mayoría de cepas del falciparum y probablemente todas las demás
especie de malaria humana, excepto para aquellas que no tengan resistencia para la
cloroquina, ya que aquí se prefiere la cloroquina y en áreas del sudeste de asia ya que aquí
hay mucha resistencia a la mefloquina y en cuanto al tratamiento, se lo considera como
tratamiento de primera línea para la malaria no complicada por falciparum en algunos
países de asia y américa del sur.
¿Cuáles son los efectos adversos encontrados en la cloroquina?
El más común es el prurito especialmente en las personas africanas, además existen otros
efectos adversos poco comunes como: náusea, vómito, dolor abdominal, cefalea, visión
borrosa, malestar general, urticaria y anorexia. Así mismo existen efectos aún más raros
como: hemólisis especialmente en personas con déficit de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa, problemas de audición, psicosis, convulsiones, confusión, agranulocitosis,
dermatitis exfoliativa, alopecia, aclaramiento del cabello. Y en una administración a largo
plazo por enfermedad reumatológica también hay obtusidad irreversible, retinopatía,
neuropatías, nefropatías.
En inyección intramuscular o en infusión intravenosa puede haber hipotensión grave, paro
cardíaco y paro respiratorio.
¿cual es el mecanismo de acción del artesunato, fármaco análogo de la artemisina y
como puede ser administrado?
su mecanismo es mediante la disminución de la gametocitemia circulante, esto obedece
principalmente a una rápida eliminación de la formas asexuadas y de los gametocitos
inmaduros, también tiene un acción antimalárica porque perturba la homeostasis en los
parásitos de la malaria y este es soluble en agua por lo que su administración es por vía
oral, pero también puede ser administrada por vía intravenosa, intramuscular y rectal.
¿explique la farmacocinética y cuales son los usos clínicos Primaquina?
La primaquina es un fármaco que se absorbe por vía oral y alcanza sus niveles plasmáticos
máximo en 1 o 2 horas, su semivida es de 3 a 8 horas y en ese tiempo se distribuye
ampliamente a los tejidos, entonces solo es una pequeña cantidad que se une, el ma *no se
entiende* es de rápido metabolismo y se
. Eunice 28:35 - 32:10
se excreta por medio de la orina. Dentro de sus usos clínicos tenemos: La terapia de la malaria
por el vivax y el ovale, la profilaxis terminal de la malaria por el vivax y el ovale, quimioprofilaxis
de la malaria, acción gametocida contra P. falciparum, e infección por Pneumocystis Jlovecil.
Caso clínico Amebiasis
Paciente de 42 años, sexo masculino, consulta por un cuadro de diarrea muco sanguinolenta de
3 semanas de evolución. Al inicio las deposiciones eran de color negro, aproximadamente 10
evoluciones al día, luego cambiaron a color café; además refiere dolor abdominal difuso que se
alivia al defecar, pérdida progresiva de peso (4kg en tres meses), asociado a astenia, adinamia,
pérdida de apetito y tenesmo. Se le realizaron exámenes coproparasitológicos durante su
estancia hospitalaria, estos mostraron presencia de quistes inmaduros y trofozoitos de
entamoeba histolytica. Los hemogramas practicados presentaban leucocitosis y la velocidad de
eritrosedimentación estaba aumentada, indicando que existiría un proceso inflamatorio intestinal.
Diagnóstico y tratamiento
1. ¿Cuál es el fármaco de elección para las infecciones sintomáticas por Entamoeba
histolytica? Explique su farmacocinética y mecanismo de acción.
El metronidazol
Mecanismo de acción:
El grupo nitro del metronidazol puede servir como aceptor de electrones, de modo que se
forman compuestos reducidos citotóxicos que se unen a las proteínas transportadoras de
electrones de los parásitos protozoarios anaerobios como las amebas y a su ADN, lo que causa
la muerte celular.
Farmacocinética:
El metronidazol se absorbe de un modo rápido y completo tras la administración oral y penetran
en todos los tejidos por difusión simple.
. Doménica 32:10 - 35:45
Tiene una semivida de 7.5 horas se excretan sobre todo en la orina. La eliminación del
metronidazol del plasma disminuye en los pacientes con disfunción hepática.
Mencione con qué otros fármacos se debe administrar el Metronidazol en los siguientes
casos:
a. Colitis amebiana y disentería:
- El tratamiento de elección es el Metronidazol + Amebicida luminal
- Entre los fármacos alternativos se encuentran: Tetraciclinas,
eritromicina, deshidroemetina o emetina
b. Infecciones extraintestinales (Ameboma):
- Tratamiento de elección: Metronidazol + Amebicida luminal
- Alternativos: Dehidroemetina y emetina
c. Absceso hepático con falla del tratamiento con Metronidazol:
- En este caso se considera la aspiración del absceso y la administración
de Cloroquina, agregado a un ciclo repetido de Metronidazol
¿Cuales son los efectos adversos tanto comunes como infrecuentes del Metronidazol?
Comunes:
náuseas, cefalea, sequedad bucal y un sabor metálico en la boca.
Infrecuentes:
vómitos, diarrea, insomnio, debilidad, mareos, aftas, erupción cutánea, disuria, orina oscura,
vértigo, parestesias, encefalopatía y neutropenia.
Mencione las precauciones (ajustes e interacciones) y contraindicaciones que hay que
tener al administrar Metronidazol.
Precauciones:
1. Usar con precaución en pacientes con enfermedad del SNC
2. Con infusiones intravenosas puede haber raramente convulsiones y neuropatia
periférica
3. Se necesita ajuste en: Enfermedad hepática y renal grave
4. Interacciones:
- Aumenta el efecto anticoagulante de los anticoagulantes de tipo
cumarina
- La Fenitoína y Fenobarbital aceleran eliminacion del farmaco
- La Cimetidina disminuye el aclaramiento plasmático, pudiendo generar
toxicidad por litio al ser usado metronidazol junto a este fármaco.
Contraindicaciones:
1. Mujeres embarazadas
2. Mujeres en lactancia
. Andrés 35:45 - 39:20
Usos clinicos del metronidazol
. Mencione usos clínicos del Metronidazol
a. Amebiasis:
- Fármacos de elección de todas las infecciones tisulares por E. histolytica
(Metronidazol y Tinidazol)
- Se deben usar con un amebicida luminal para garantizar erradicación de parasito
luminales
b. Giardiasis:
- Tratamiento de elección para giardiasis (Metronidazol).
- Tinidazol también es efectivo
c. Tricomoniasis:
- Tratamiento de elección (metronidazol)
- Tinidazol es efectivo contra algunos de los organismos resistentes al Metronidazol.
6. Los amebicidas luminales son esenciales para el tratamiento de la Amebiasis;
pues se usan tanto en la infección asintomática como en la infección intestinal y
extraintestinal. Mencione:
a. Efectos adversos, precauciones y contraindicaciones del Yodoquinol
Los efectos adversos infrecuentes incluyen diarrea (que generalmente se detiene después
de
varios días), anorexia, náuseas,
vómitos, dolor abdominal, cefalea, erupción cutánea y prurito.
Se debe tener precaución en pacientes con neuropatía óptica, enfermedad renal o tiroidea,
o
enfermedad hepática no amebiana.
Contraindicado en pacientes con intolerancia al yodo
b. La farmacocinética del Furoato de diloxanida
Es un amebicida luminal eficaz pero no tiene actividad contra los trofozoítos de los tejidos.
En el intestino, el furoato de diloxanida se desdobla en diloxanida y ácido furoico; casi 90%
de la diloxanida se absorbe con rapidez y luego se conjuga para formar glucurónido, el cual
se excreta con prontitud en la orina. La diloxanida no absorbida es la sustancia
antiamebiana
activa.
c. ¿Qué ocurre en la insuficiencia renal con el uso de Sulfato de paromomicina?
En la insuficiencia renal el medicamento puede acumularse y contribuir a la toxicidad renal.
. Fernanda 39:20 - 42:55
Para los que te están escuchando, ¿qué medicamento? para el sulfato de
paromomicina.
Y que es la paromomicina? también se usa en pacientes que tengan disentería amebiana,
todo lo demás es por vía parenteral. Es un antibiótico de tipo aminoglucósido.
Recuerden que hay alternativas de tratamiento, hay un fármaco muy usado cuando no hay
metronidazol que es el tinidazol.
El intervalo de dosis del metronidazol: cada 8 horas o cada 12 horas en dependencia de la
gravedad, hay para vía oral, parenteral y óvulos vaginales.
El sabor metálico es característico de estos fármacos.
Hay otro fármaco que es el secnidazol que también se puede utilizar como tratamiento para
giardiasis y amebiasis.
. Melina 42:55 - 46:20
El Secnidazol también se usa como tratamiento para la giardiasis y la amebiasis.
● También tiene sabor metálico.
● Dosis única o dos subdosis (2g como dosis única igual que el tinidazol)
● Si el paciente no puede tomarse cada 8 horas el metronidazol una sola dosis.
● Con cuidado que no tenga gastritis, úlcera y otras enfermedades.
Sobre la parte renal tener claro con la Paromomicina en pacientes porque recuerden que los
aminoglucósidos producen nefrotoxicidad
Grupo #3 Caso
Farmacos antiprotozoarios
Leishmaniasis
Paciente femenino de cuatro años de edad, originaria de una zona rural, fue enviada a
consulta de dermatología pediátrica por presentar dermatosis localizada en cabeza, que
afecta región malar derecha. La dermatosis estaba constituida por ulceración ovalada,
eritematosa, bordes elevados bien delimitados, hiperémicos e indurados, así como costra
central, asintomática con nueve meses de evolución, como se muestra en la imagen.
Se notó persistencia de la misma, crecimiento lento y posterior ulceración, a pesar de
múltiples tratamientos antimicrobianos y antimicóticos tópicos indicados en su localidad de
procedencia.
Su intradermoreacción de Montenegro resulta positiva 48 hrs.
Se inició tratamiento con antimoniales intralesionales (antimoniato de meglumina), misma
que se administró en cinco ocasiones, semanalmente, con una respuesta favorable. Hasta
el momento no se reporta recidiva.
Preguntas
1. ¿Cuales son las indicaciones para el antimoniato de meglumina?
Eficaces y de primera línea para leishmaniasis viscerales, cutáneas y mucocutáneas
2. ¿Cuál es el mecanismo de acción del antimoniato de meglumina?
● Inhibe tanto la glucólisis como la oxidación de los ácidos grasos
● induce la disminución de la biosíntesis energética del amastigote ( una de las fase
en el ciclo vital de leishmania).
3. ¿Cuál es la vía de administración?
La administración es parenteral y se absorben rápidamente y se distribuyen después
de la administración intravenosa (preferida) o intramuscular y se eliminan en dos
fases. Alternar los sitios de aplicación, de preferencia en la región glútea, si es
I.M.
4. ¿Cuales son los efectos adversos del antimoniato de meglumina?
● reacción febril pasajera acompañada de escalofríos o de sensación de mareo
con sudoración, tos y vómitos asociados al antimonio.
● cefaleas, malestar general, disnea, erupción cutánea, edema facial, dolor
abdominal,
● alteraciones de la función hepática (aumento de las transaminasas y
fosfatasa alcalina), de la función renal (aumento de la creatinina y de la urea),
y aumento de los niveles de enzimas digestivas (lipasa, amilasa)
● Dolor local. Abscesos. Flebitis en la administración intravenosa.
● Cambios de ECG
5. ¿Cuál es la farmacocinética del antimoniato de meglumina?
Al ser su via de administracion parenteral tendremos que el antimoniato de meglumina ya
sea de manera intravenosa o intramuscular alcanza una concentración sanguínea rápida
por lo cual presenta una fase de excreción rápida teniendo una vida media de 2 horas y otra
lenta de 72 horas
Tripanosomiasis
Paciente masculino de 7 años de edad, procedente de Catemaco, Veracruz. Antecedente
de picadura de chinche con cuadro clínico de 15 días de evolución caracterizado por fiebre
cuantificada hasta 39.5 °C de predominio vespertino, edema palpebral derecho, dolor en
hemicara derecha, mialgias en extremidades inferiores, cefalea frontal únicamente asociada
con la fiebre, malestar general e hiporexia. La prueba de ELISA reactiva para Chagas en
frotis sanguíneo periférico mostró la presencia de tripomastigotes. El paciente fue tratado
con nifurtimox, presentó buena evolución, adecuada tolerancia al tratamiento y disminución
progresiva de su sintomatología.
1. ¿Cuál es el esquema de tratamiento con Nifurtimox que debe seguir el
paciente?
Una dosis de 5 mg/kg/día por vía oral cada 8 horas. Si la dosis inicial por 72 horas recibe
buena tolerancia posteriormente se incrementa la dosis a 10 mg/kg/día cada 8 horas
durante 90 días monitoreando constantemente a través de monitoreada a través de
pruebas de funcionamiento hepático, electrocardiograma y ecocardiograma.
2. ¿Cuales son los efectos adversos del Nifurtimox?
● Efectos gastrointestinales: náuseas, vómitos, dolor abdominal, adelgazamiento
anormal, disminución del apetito
● Efectos sistémicos: fiebre, erupción cutánea
● Efectos neuronales: cefalea, insomnio, neuropatías, convulsiones, amnesia,
polineuropatía, parestesia, temblores, vértigo
● Efectos musculoesqueléticos: debilidad muscular
● Efectos psiquiátricos: apatía, nerviosismo, comportamiento psicótico, trastorno del
sueño, inquietud
3. ¿Cuál es el mecanismo de acción del Nifurtimox?
La nitrorreductasa tripanosómica tipo I cataliza la reducción de nifurtimox a un derivado
nitrílico de cadena abierta, no saturado, sin demanda de oxígeno. Este nitrilo posee
propiedades significativas de inhibición del crecimiento que actúan contra el parásito,
además, genera aniones superóxido y radicales nitro aniónicos mediados por
nitrorreductasas tipo II induce estrés oxidativo y ataca selectivamente al parásito.
4. ¿Cuales son las indicaciones o usos clínicos del Nifurtimox?
● Tratamiento para la enfermedad del Chagas (tripanosomiasis americana)
● También se usa en el tratamiento de la tripanosomiasis africana en combinación con
la eflornitina
Farmacología práctica
Clase #6
FÁRMACOS PARASIMPATICOMIMÉTICOS Y PARASIMPATICOLÍTICOS
. Dalia 7:20 - 10:00
Debemos recordar que la adrenalina y los receptores adrenérgicos son los que están
relacionados con el sistema simpático (eso vemos la sig clase).
¿Con qué neurotransmisión se relaciona el sistema nervioso parasimpático? La acetilcolina
es el neurotransmisor de la neurotransmisión colinérgica.
¿Cuáles son los receptores de la neurotransmisión colinérgica? Los receptores nicotínicos
y muscarínicos.
¿Cuáles son los receptores muscarínicos y nicotínicos y dónde se localizan? Los
muscarínicos M1 están en células del SNC, en las células parietales de mucosa gástrica,
neuronas ganglionares del sistema vegetativo (producen convulsiones), los M2 están en el
corazón y los M3 en células secretoras y musculares lisas.
Los nicotínicos son NM que se encuentran en el músculo esquelético en la unión
neuromuscular, los NN en glándulas suprarrenales en unión neuroneuronal.
. Isabel 11:00 - 12:40
Tengo el sistema parasimpático que se relaciona con la neurotransmision colinergica que su
neurotransmisor es la acetilcolina y que esta acetilcolina se une a los receptores
colinergicos muscarinos (M1…) y nicotinicos (Nm - Nn). La acetilcolina es un ligando
endogeno, una sustancia que el cuerpo mismo produce.
. Luis 12:40 - 15:20
Si la acetilcolina llega a los receptores muscarínicos la acción que ejerce ella va a estar en
relación de donde se localice ya que hay receptores muscarínicos a nivel del ojo, glándulas
secretoras como las salivales, sudoríparas, exocrinas, el aparato respiratorio, el aparato
gastrointestinal donde también hay glándulas con receptores M3 y como es agonista al ser
un ligando endógeno va a aumentar las secreciones.
Cuando llega al corazón donde hay receptores M2 va a producir bradicardia, si llega a las
glándulas salivales va a aumentar la salivación, cuando llega a los pulmones en los
receptores M1 y M3 del músculo liso bronquial y de las glándulas secretoras del pulmón va
ganar broncoconstricción y secreción. Por eso cuando hay una intoxicación la acetilcolina
aumenta su concentración y el paciente tiene falta de aire por la broncoconstricción y
aumento de secreciones...
. Abigail 15:20 - 18:00
Es por eso que cuando hay una intoxicación la acetilcolina aumenta su concentración y el
paciente presenta falta de aire porque produce broncoconstricción y aumento de las
secreciones por lo que el paciente siente que se está ahogando.
Cuando la acetilcolina llega al intestino donde también hay músculo liso para contraerse o
dilatarse y también hay glándulas secretoras que aumentan o disminuyen la secreción,
entonces la acetilcolina aumenta la motilidad, aumenta la secreción y relaja los esfínteres.
Recordar que hay doble inervación simpática y parasimpática en el corazón, intestino que
como es un antagonismo fisiológico existe un equilibrio entre simpático y parasimpático, sin
embargo, cuando hay una intoxicación o situación de salud que rompa el desequilibrio es
que llegan las manifestaciones más importantes, por ejemplo, Parkinson, íleo paralítico, etc.
Entonces en el intestino hay glándulas secretoras y músculo, por lo que, la acetilcolina
aumenta la contracción porque es encargada del peristaltismo intestinal y las glándulas
secretoras desde la boca hasta el ano aumentan su secreción. Por lo que en la cavidad
bucal se va a presentar sialorrea (hipersalivación).
Entonces cuando un paciente llega con fármaco que actúe como la acetilcolina va a
presentar...
. Pierina 18:00 - 20:40
Que actúa como la acetilcolina va a tener diarrea, cólicos abdominales el esfínter anal se
relaja y por tanto el material fecal sale con más finalidad.
¿Aumenta la diuresis o disminuye? Aumenta la diuresis.
Cuando llega a los receptores muscarínicos y nicotínicos produce confusiones,
convulsiones y en la unión neuromuscular se contrae el músculo. Aumentando la
contracción del músculo, músculo duro contraídos puede haber fasciculaciones, parálisis,
rigidez.
. Franklin 20:40 - 23:20
Va a aumentar las contracciones. La acetilcolina aumenta la contracción del músculo y se
convierte en un músculo duro, contraído entonces pueden haber fasciculaciones, parálisis y
rigidez.
Todos los pacientes que nos presentan diferente patología van a tener manifestaciones de
este tipo.
Hay fármacos parasimpaticomiméticos= estimulantes del sistema parasimpático, de los
receptores de la acetilcolina.
-miméticos = activan y estimulan. -líticos= bloquean o inhiben.
Pueden ser de acción directa o indirecta
● Directa: cuando es administrado el fármaco es como si estuviera administrando
acetilcolina y va directa a los receptores. La estructura, química y la composición del
fármaco es idéntica a la acetilcolina. Va a realizar su efecto en ojo, glándulas
salivales, sudor, intestino, corazón, esfínteres y en pulmón.
Se utiliza en enfermedades en las que el paciente sufre de sequedad de la boca,
retención urinaria, sequedad de la piel. En pacientes con xerostomía, boca seca,....
. Christian 23:20 - 26:00
… en el glaucoma. Hay otro grupo de fármacos que son de acción indirecta. Hay una
enzima que degrada a la acetilcolina para mantener el equilibrio, hay fármacos que son
inhibidores de esta enzima, la enzima lleva el nombre de acetilcolinesterasa. Se llaman de
acción indirecta, porque no se parecen a la acetilcolina y van directo al receptor, ellos lo
que hacen es inhibir la enzima que degrada la acetilcolina provocando que no sea
degradada y por ende un aumento de su concentración y va a los sitios que se necesita,
como en el caso de la enfermedad de Alzheimer.
. Doménica 31:20 - 34:00
FÁRMACOS PARASIMPATICOMIMÉTICOS
Acción Directa: Bloquea la enzima y la acetilcolina va a los receptores.
¿Qué hace esto?
1.-Si un paciente con intoxicación y le administramos un fármaco anticolinérgico bloquea a
los receptores muscarínicos y nicotínicos. Serian manifestaciones anticolinergica qué sería
lo contrario de manifestaciones colinérgicas tanto muscarinicos como nicotinicos
Localización
M2: Está en el corazón
FÁRMACOS PARASIMPATICOMIMÉTICOS
Acción Directa: Va ser casi lo mismo que la acetilcolina, aqui encontramos fármacos
como
● CARBACOL:Se utiliza en el Glaucoma, problema de retención urinaria porque
favorece en la diuresis
● BETANECOL:Se utiliza en el Glaucoma, problemas de retención urinaria porque
favorece en la diuresis
● La propia acetilcolina
● La MUSCARINA
● PILOCARPINA: Se utiliza en el glaucoma, problemas de retención urinaria porque
favorece en la diuresis
. Andrés 34:00 - 36:40
ACCIÓN INDIRECTA: Fármacos
● EDROFONIO
● PIRIDOSTIGMINA
● NEOSTIGMINA
Hay enfermedades como la miastenia gravis que cursa con relajación muscular, entonces
donde le administramos un fármaco donde la acetilcolina se aumenta porque es un inhibidor
de la acetilcolina colinesterasa como el EDROFONIO pues va haber un aumento de la
contracción muscular y el paciente va a mejorar igual que la atraquina, amebonio y
neostigmina qué se utiliza en el ALZHEIMER para qué aumente la sinapsis neuronal
ORGANOFOSFORADOS
Fármacos: PARATIÓN y MALATIÓN (Se utiliza para la fumigación en el campo)
Si ocurre un accidente que le cayó en la boca, piel, ojos, etc y se intoxico
Sintomatología que tuviera el paciente intoxicado por PARATIÓN: ES INHIBIDOR DE
LA ACETILCOLINESTERASA QUÉ ES LA ENZIMA QUE DEGRADA LA ACETILCOLINA
¿Qué le va a pasar a la acetilcolina?
Va haber mayor concentración de acetilcolina y esto va a causar el Síndrome colinérgico y
se caracteriza por cambios del estado de conciencia, debilidad muscular y excesiva
actividad secretora,
SNA: visión borrosa, hiperemia conjuntival, rinorrea, broncorrea, sialorrea, mialgias,
calambres, hiperglucemia
. Fernanda 36:40 - 39:20
Eso es lo que está dentro del SNA y en el SNC encontramos: cefalea, ansiedad, irritabilidad,
ataxia, problemas respiratorios y en casos graves convulsiones.
En el sistema respiratorio, en que receptor actúa la acetilcolina y que provocaría?
Broncoconstricción en el músculo liso de los bronquios, receptores M3.
El paciente tendría manifestaciones gastrointestinales?
Náuseas, cólicos, vómitos y diarrea. Aumento de la diuresis/micción.
¿Qué vas a encontrar a nivel cardiovascular?
Bradicardia porque la acetilcolina influye en los receptores M2.
. Melina 39:20 - 41:40
El betanecol como les estaba diciendo, se usa en urología para la atonía vesical
Pilocarpina se usa en el glaucoma
En los fármacos de acción indirecta es igual, inhibe la hidrólisis de acetilcolina por unión
competitiva con la acetilcolinesterasa.
Se utilizan en la miastenia gravis para revertir los bloqueos neuromusculares. o en general
para pacientes que presenten bloqueo neuromuscular
Recuerden la fisostigmina.
Tengo un paciente con íleo paralítico postoperatorio ¿porque ocurre?
En este caso hay una parálisis del intestino porque la acetilcolina no está llegando a los
receptores, en este caso se necesita inhibir la colinesterasa para que la acetilcolina llegue a
los receptores M2 M3 del intestino y aumenta la contracción del músculo liso por ende el
peristaltismo.
por eso es importante la neostigmina
● Piridostigmina
● Ambemonio
● demecario
¿donde no puedo indicarlo? por su puesto si producen broncoconstricción en el asma no
puedo indicarlo
Los organofosforados, el isofluorato, la tacrina, el donepezilo para el alzheimer .
. Carolina 41:40 - 44:30
FÁRMACOS PARASIMPATICOLÍTICOS
-
Son derivados de la familia de las solanáceas: como belladona, mandrágora, beleño
o estramonio, etc
Estos fármacos inhiben las acciones de la acetilcolina, originada por la activación de
receptores muscarínicos
Solo los compuestos derivados de amonio cuaternario o amina terciaria, interfieren
con las acciones de acetilcolina en los receptores, los fármacos PSL, poseen estas
estructuras base
Cuando hablo de fármacos parasimpaticolíticos, estoy hablando del bloqueo de los
receptores muscarínicos y nicotínicos, para que la acetilcolina no se una a ese receptor. Es
decir, hay una competencia.
CLASIFICACIÓN:
1. Naturales:
- Atropina
- Escopolamina
2. Derivados terciarios sintéticos:
- Homatropina
- Pirenzepina
- Tropicamida
- Diciclomina
- Benzatropina
3. Derivados de amonio cuaternario:
- Nitrato de metilatropina
- Bromuro de metilescopolamina
- Ipratropio
- Tiotropio
- Glicopirrolato
¿Quién es la reina de los anticolinérgicos? La atropina.
La atropina es un antimuscarínico. Poniendo como ejemplo al trabajador agrícola que se
intoxicó con Paratión, ¿qué se le va a inyectar? Atropina. Hay que administrarle dosis altas
para poder producir un antagonismo farmacológico competitivo reversible, es decir
aumentar la concentración de atropina para que esta desplace a la acetilcolina (agonista del
receptor), así ella (atropina) ocupe el receptor, y los síntomas disminuyan.
¿Qué encontraríamos en ese paciente para saber que está mejorando con el uso de la
atropina?
1. Bloqueo de la secreción glandular (xerostomía, cuando hay sequedad bucal).
2. Pupila: Midriasis
3. Bloqueo de la secreción de glándulas sudoríparas.
4. Corazón: Taquicardia
5. intestino: Disminución de la motilidad
6. Bronquios: Dilatación bronquial
. Amira 44:30 - 47:20
Para el asma:
➢ Bromuro de metilescopolamina
➢ Ipratropio
➢ Tiotropio
●
●
●
●
La pirenzepina antes se usaba para las úlceras, ya no.
Homatropina: Para náuseas vómitos, cólicos
Atropina: Fármaco de elección para esa intoxicación
Benzatropina y trihexifenidilo: Para el parkinson, donde hay un aumento de la
acetilcolina, por lo que este fármaco bloquea sus receptores. O también se le puede
dar un antimuscarínico o un pro dopaminérgico.
*PASA TODAS LAS DIAPOS*
FARMACOLOGIA
CLASE #5
. Dalia 4:00 min - 6:30 min
Uso de laxantes
Acelerar el movimiento de alimentos en el tracto digestivo
Clasificación: según el mecanismo de accion
1. Irritantes o estimulantes intestinales
2. Formadores de masa
3. Salinos y osmoticos
4. Reblandecedores fecales
5. Lubricantes
6. Activadores de canales de cloruro
● Pueden crear hábito
● Aceleran el tránsito a lo largo del intestino de preparados orales mal absorbidos
● Desequilibrios electrolíticos cuando se emplean crónicamente
Hay que indicarle al paciente el hábito defecatorio, tiene una educacion , por que hay veces
que cambiamos de sitio de hogar, de lugar , esto influye en el aspecto psicológico, las dietas, la
ingesta de agua
Estos fármacos pueden crear hábitos , el paciente no debe abusar de estos fármacos
Aceleran el tránsito del intestino , algunos disminuyen la absorción de agua, otros actúan de
lubricante, como la glicerina
Laxantes irritante o estimulantes
● Estimulación directa del sistema nervioso entérico (catárticos)
● Secreción colónica de electrolitos y liquidos
El empleo de catárticos a largo plazo pueda ocasionar dependencia y destrucción del plexo
mientérico y dar resultado atonía y dilatación del colon
Derivados de la antraquinona
El aloe, senna y la cáscara se encuentran naturalmente en las plantas. El empleo crónico
origina una pigmentación parda característica del colon que se conoce como “melanosis
colonica”
-
-
Senna Derivados de la antraquinona : Por vo. Produce evacuacion intestinal en el plazo
de 8-10 h. Induce liberación de agua y electrolitos a la luz intestinal
Bisacodilo Derivados de difenilmetano : potente estimulante del colon. Accion directa en
las fibras nerviosas de la mucosa del colon, puede provocar irritacion gastrica si se toma
simultaneamente con leche o algun antihistaminico 2
Aceite de recino: aumenta peristaltismo, contraindicado en embarazo (contracción
uterina)
. Isa 6:30 min - 9:00 min
Entonces en los naturales, etsa el aceite de recino que aumenta el peristaltismo y es muy
tolerado, sin pasarnos de la dosis porque su primer efectos adverso es la diarrea.
El bisacodilo que también es un fármaco bien usado, estimulante del colon y puede provocar
irritación gástrica y nos hablan de algunas interacciones con la leche y con los antihistamínicos
H2.
La Senna y la cáscara sagrada que también son naturales y pueden ser utilizados pero
recuerden que el mejor laxante para los pacientes es el agua, todo esta en la dieta y agua,
mínimo 1.5 litros o 2 litros de agua para que ayude el tránsito intestinal y la formación de las
heces.
LAXANTES FORMADORES DE MASA
● Obtenidos de partes no digeribles de frutal y verduras
● Distienden el colon
● Favorecen el peristaltismo
Tenemos a :
● Metilcelulosa
● Psilio
● Salvado
Estos se usan con precaución en px que permanecen en cama ya que podría producirse una
obstrucción intestinal.
Son preparados usuales los productos vegetales naturales (psilio y metilcelulosa) y las fibras
sintéticas (policarbófilo).
Hay px que tienen hemorroides y toman medicamentos y esto les lleva a la constipación.
Lo importantes es la dieta y el consumo de agua sobre todo en los mayores
. Luis 9:00 min - 11:30 min
… que se les olvida. El centro de la sed no se activa en los adultos mayores, ellos no sienten
sed por eso nosotros debemos brindarles los suficientes líquidos y agua a los adultos mayores
porque no sienten sed y eso los lleva a la deshidratación y constipación.
Entonces estos son empleados los productos vegetal-naturales como el psilio y la
metilcelulosa y las fibras sintéticas como el policarbófilo. Estos pueden causar distensión del
colon, favorecen el peristaltismo.
Laxantes salinos y osmoticos
● Citrato de magnesio
● Sulfato de magnesio
● Hidróxido de magnesio
● Fosfato Sodico
Sabemos que el magnesio tiene entre sus reacciones adversas la diarrea porque aumenta el
peristaltismo.
Laxantes reblandecedores fecales
Emulsionan con las heces, las reblandecen facilitan su paso, su accion es un poco mas tardia
pero si puede ser empleado
● Docusato sodico
● Docusato potasico
Laxantes lubricantes
Es bastante usado en niños el supositorio de glicerina infantil y en adultos que tienen
complicación y no pueden ser usados los otros fármacos hay supositorios de glicerina para
adultos y habra un dia que tocara con guantes y una pinza tratar de destruir ese bolo fecal ..
. Servio 11:30 min - 14:00 min
Se va acumulando en forma de piedra y habrá veces que nosotros tenemos que proceder a
retirarla porque para el paciente será incómodo el malestar y aparte esto no permitirá el paso
de las otras heces detrás. Estos lubricantes nos permiten lubricar el recto y que pueda salir ese
material fecal.
LAXANTES ACTIVADORES DE CANALES DE CLORURO
Encontramos la LUBIPROSTONA. Facilita el paso de las heces y son usados para el
estreñimiento crónico.
Con los laxantes y antidiarreicos es importante indagar y preguntar al paciente si presenta
estos síntomas como estreñimiento o diarrea, ya que ellos usualmente no les toman
importancia o les da verguenza.
ANTIDIARREICOS
La diarrea tenemos que ver la causa. Si es viral o parasitaria.
. Mariana 14:00 min - 16:30 min
Parafina, hay que tomarla en posición de bipedestación para evitar la aspiración, porque
puede ocasionar Neumonía lipoidea.
El empleo de los laxantes depende del paciente, de la patología, de la evolución luego de la
operación, de las causas, etc.
Pacientes con diverticulosis, han tenido constipación y toman laxantes, han tenido una
hemorragia intestinal, han sido operados. Por lo general ellos han estado bien.
. Evelyn 16:30 min - 19:00 min
La dieta porque esos pacientes que han tenido tumor de colon, diverticulo (se abren pequeños
sacos en el intestino como bolsitas que alli tambien se acumula materia fecal, se inflaman, se
infectan y sangran, puede llevar al paciente a una hipovolemia con posterior muerte), la dieta
es importante.
Aporte sobre antidiarreicos: El difenoxilato es un antidiarreico que va a necesitar presentar la
receta médica y que a dosis estándar no causa tantos efectos secundarios, sin embargo si se
lo uso en periodos prolongados puede causar afección del SNC, mientras que la loperamida es
un antidiarreico de venta libre y no genera un efecto adictivo en su uso prolongado.
Aporte sobre laxantes: Los antagonistas del receptor 5-HT4 también se usan, sobre todo en el
estreñimiento y en síndrome de colon irritable en el que predomina el estreñimiento y sus
fármacos son:
Tegaserod
- Sisapirida
Ellos van a actuar estimulando la terminal presináptica de los nervios aferentes que se van a
encontrar en la submucosa, entonces se usan o están indicados para el estreñimiento.
El colon irritable se puede presentar con constipación….
. Gabriela 19:00 min - 21:30 min
Constipación de diarrea o constipación luego de la diarrea. Estos fármacos regulan la manera
en que llegan a los neurotransmisores de los ligandos endógenos a los diferentes receptores
del intestino, nos aumentan o disminuyen la motilidad.
Los laxantes puros que no tienen relación con el colon irritable se utiliza en niños con
problemas de constipación, adulto, ancianos, pacientes con hipotiroidismo o aquellos que
toman medicamentos y no puedan dejar de tomarlos.
Estudiante aporta información sobre laxantes
En pacientes embarazadas hay ciertos fármacos que se encuentran contraindicados en el caso
de los laxantes que se utilizan para el estreñimiento crónico, entre estos fármacos está la
lubiprostona que forma parte de los activadores de secreción de cloruro. La lubiprostona está
contraindicada porque forma parte de la categoría C en el embarazo. La categoría C puede
causar daño al embrión y también causa náuseas, estreñimiento en estos pacientes.
Otros fármacos que también están contraindicados son la linaclotida y la preclanatida (No
aparece ningún fármaco con ese nombre).
. Eduardo 21:30 min - 24:00 min
Los farmacos antidiarreicos
Recordando siempre que hay que tratar la causa.
La loperamida es el fármaco más usado porque es más fácil de obtener para los pacientes
porque el difenoxilato, por sus reacciones adversas (aunque dentro de los fármacos opioides es
uno de los que produce menos reacciones adversas), recordando también, los fármacos
opioides producen constipación, entonces el paciente también puede llegar diciendo que
estaba tomando o inyectándose o consumiendo este tipo de fármacos y te puede llegar con
estreñimiento. Esto causa que estos fármacos detener la diarrea
Recuerden que lo más importante es tratar la causa: si es por parasitos como amebas o giarda,
se le da metronidazo. Si es infecciosa porque comi en un lugar en la calle y llego y presento
diarrea, entonces se le da cotrimoxazol o ciprofloxazina que seguramente es una echericha coli
enterotoxigenica y hay que tratarla con antibióticos. Si es de causas digestivas porque comió
comida muy copiosa y tiene un problema en la vesícula, entonces ahí se le puede dar
loperamida, sales de hidratación o algo que le estabilice la flora intestinal
Actúan en receptores opiaceos
. Martin 24:00 min - 26:30 min
La acetilcolina es un neurotransmisor que llegan a los receptores M1 y M3
Produce contracción del intestino y aumento de las secreciones de la glándulas secretoras
Cuando hay un aumento de Acetilcolina aumenta el peristaltismo.
Cuando está elevado el peristaltismo puede existir:
Colicos
Diarrea
Vómitos
Los fármacos antimotilidad provocan que disminuya el peristaltismo
Efectos adversos:
- Somnolencia
- Calambres abdominales
- Mareos
- Megacolon tóxico
¿Qué produce el hidróxido de aluminio?
Constipación
Investigar: El salicilato de bismuto protege la mucosa? Si el mecanismo es inhibir la
prostaglandina, entonces no se produce moco, por lo que no serían protectores.
. Rafaela 29:00 min - 31:30 min
Fármacos antidiarreicos adsorbentes entre sus interacciones estos son muchos menos
efectivos que los agentes de antimotilidad y también pueden intervenir con la absrocion de
otros fármacos
REACCIONES ADVERSAS
- Dolor abdominal
- Resequedad bucal
- Vomitos
- Estreñimiento
Cuando hay una alteración en el equilibrio de la mucosa, del intestino reacción secretando
agua y esto aumenta el peristaltismo, la enterogermina lo usamos como estabilizador de la flora
intestinal, ellos son probióticos, son bacilos que están ahí concentrados que cuando llegan ellos
potencian la acción de la flora intestinal incluso una estabilización
SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE
. Domenica 31:30 min - 34:00 min
Pero siempre se usa en infecciones, cualquier tipo de diarrea, sea por ingesta, una mala
absorción a nivel del intestino, porque te haya cogido mal una comida y te hayas intoxicado
Si son niños o adolescentes y tienen una diarrea crónica hay que hacerle heces fecales
seriadas si tiene algo malo como una litiasis o una causa parasitaria, o puede ser una comida
o ingrediente que no tolere
. Amira 34:00 min - 36:30 min
Tiene que hacer estudios para ver si hay alguna intolerancia.
¿La enterogermina se puede usar para tratar la diarrea de forma inmediata? Claro, hay que ver
las características de la diarrea:
● Si son altas puede ser por giardias, se las denomina diarreas altas porque las giardias
viven por el duodeno, colédoco. → Aquí la diarrea es explosiva con esteatorrea (como
con una grasa por encima), va una vez al baño pero bastante y líquida.
● Si va muchas veces pero poca cantidad con flema o hilitos de sangre
El sulfato de zinc sirve para las diarreas en los niños de 2-5 años aprox. Disminuyen los
síntomas en días y en intensidad
. Franklin 36:30 min - 39:00 min
El sulfato de zinc también ayuda a aumentar un poco el sistema de defensa de nuestro
organismo.
Entre los agonistas opioides dentro de los cuales está la loperamida, el difenoxilato y la
eluxadolina. El que se prefiere es la loperamida y esto se debe a que dentro de estos
fármacos, este es el que menos cruza la barrera hematoencefálica, entonces es el que menos
causa efectos en el sistema nervioso central y también tiene menor potencial adictivo.
El colon irritable, síntomas variables: estreñimiento, diarrea, cólicos abdominales, meteorismo,
distensión.
En pacientes con predominio de diarrea se usan estos antidiarreicos como la loperamida y para
el estreñimiento se usan los reblandecedores de las heces.
El uso de los antidepresivos...
. Pierina 39:00 min - 41:30 min
Amitriptilina o desipramina son antidepresivos tricíclicos que pueden alterar los receptores para
los neurotransmisores entéricos como la serotonina, afectando así la sensación aferente
visceral.
Antiespasmódicos (anticolinérgicos)
¿Qué hace la acetilcolina? Llega a los receptores muscarínicos del intestino sobre la fibra
muscular lisa y aumenta las concentraciones y hay dolor. Entonces estos anticolinérgicos evitan
que la acetilcolina llegue a los receptores y evita los cólicos y contracciones del intestino.
● Diciclomina
● Hiosciamina
Antagonistas de los receptores 5HT3 de la serotonina
Estos receptores de la serotonina en el plexo mientérico tienen su papel protagonista.
Odasentron
Dolasentron
Antagonistas de los receptores 5HT4 de la serotonina
Pacientes con predominio del estreñimiento
Triglacerol
. Analí M 41:30 min - 44:00 min
Antihelminticos
Saberse los helmintos más comunes como el oxiuros, ascaris lumbricoide que es la lombriz
blanca que se adquiere por tomar agua contaminada, manos sucias o por no cocinar bien los
alimentos
. Melina 44:00 min - 46:30 min
Estas infestaciones pueden ser familiar como el Oxiuro
El paciente va a generar oxiuriasis
Hay que tratar a toda la familia. Prurito anal porque las lombrices bajan en la noche para poner
sus huevos. Podemos usar el mebendazol, Albendazol, Pamoato de pirantel. La piperacina hay
que tener cuidado con los pacientes epilépticos y con niños menores de 2 años. No administrar
con alcohol por el compromiso hepático y puede provocar una toxicidad hepática.
El mebendazol y el albendazol tiene un mecanismo muy similar
. Karen 46:30 min - 49:00 min
Como actúa el albendazol y el mebendazol? Van a inhibir la síntesis de los microtúbulos del
parásito y la captación de la glucosa.
Ciclo de vida del parasito
Se pone en contacto con nosotros por alimentos, en las manos, o algo que esté contaminado y
nos llevamos a la boca, la transmisión es oral-fecal, por ingestión o inhalación. No se deben
sacudir las sábanas sino doblarlas y lavarlas con agua caliente, porque sino comienza el ciclo
familiar, es una enfermedad familiar, toda la familia debe ser tratada. El mebendazol es el de
elección en el oxiurus y recuerden que después que llegue a intestino este huevo y luego karva
se hace adulto y llega a márgenes del ano ya adulto para depositar sus huevos. Por eso es que
hay que repetir el ciclo en la segunda semana alrededor de los 10-14 días.
. Analí T 49:00 min - 51:30 min
Paciente con neurocisticercosis uno de los tratamientos que se usa es el albendazol
Farmacocinética de albendazol y mebendazol
Se va a absorber luego de la administración oral, y esta absorción aumenta si se ingiere
comida alta en grasas, el metabolismo es hepático, luego va a formar un sulfóxido activo que
se excreta por la bilis.
Generalmente los platelmintos se tratan con praziquantel, niclosamida
. Ana Belén 51:30 min - 54:00 min
Neurocisticercosis ⇒ se da albendazol
Todos estos son nematelmintos (redondos) se tratan con albendazol y mebendazol
● Ascaris lumbricoides
● Enterovirus vermicularis
● Strongyloides stercoralis
● Necator americanus
● Trichuris trichiura
● Hemirolepsis nana
Se debe tener un diagnóstico presuntivo pero se debe hacer un examen de laboratorio para
saber los huevos (de los parásitos) que se encontraron en las heces y confirmar el diagnóstico.
Lombriz blanca de 8 cm ⇒ ascaris lumbricoides, esta se puede expulsar con el vómito por la
boca, sale en las heces.
En la clínica se presenta cólicos abdominales, diarrea, tos nocturna (por el ciclo pulmonar).
Entra por la boca, las larvas viajan al pulmona, el paciente presenta flema, mucosidad que le
produce la tos, las larvas bajan nuevamente al intestino para hacerse adultos, luego son
expulsados por las heces.
Albendazol ⇒ administrar con estómago vacío para parásitos intraluminales, porque este
fármaco es ovicida, larvicida, trata parásitos adultos.
. Carolina 54:00 min - 56:30 min
Las comidas ricas en grasas aumentan su absorción, y si se toman esos fármacos en ayuna, el
paciente debe ser consciente que pueden provocar náuseas, vómitos, etc.
Si el niño tiene parásitos y la barriga está bien hinchada, hay que pensar en un
poliparasitismo (ascaris u oxiuros + giardia o amebas). En estos casos se indica primero el
tratamiento para los parásitos grandes (la lombriz, el oxiuro). Por tanto primero se le da el ciclo
de Albendazol/Mebendazol y después es que se le administra el Metronidazol o Tinidazol.
Siempre se sigue esa secuencia, porque si se le administra el Metronidazol antes, puede que el
fármaco a esas lombrices las irrite y ellas tratan de escapar a esas sustancias, provocando
perforaciones intestinales.
Usos de albendazol:
- Ascariasis
- Enfermedad hidatídica
- Larvas cutaneas
- Teniasis
La clasificación de los antihelminticos
Benzimidazoles (los más usados)
●
●
Albendazol
Mebendazol
Tetrahidropirimidinas
●
Pamoato de pirantel
Organofosforados
●
Metrifonato
Piperazinas
●
●
Piperazina
Citrato de Dietilcarbamazina
Avermectinas
●
Ivermectina
. Angelica 56:30 min - 59:00 min
El albendazol y el mebendazol son los más usados. Recuerden que el mebendazol en es
prototipo de elección lo que se usa el albendazol porque es una monodosis que se repite la otra
semana pero el mecanismo de acción es el mismo y reacciones adversas igual.
¿Cuál era el mecanismo de acción del pamoato de pirantel?
El pamoato de pirantel actuaba como un bloqueador neuromuscular despolarizante lo que va a
paralizar al helminto para expulsarlo por el tracto intestinal, hay veces que se necesita un
laxante para favorecer la expulsión completa del parásito.
¿Y de la piperazina cual es el mecanismo de acción?
Causa parálisis flácida del músculo por bloqueo de la acetilcolina y se puede dar como
resultado la expulsión del verme pero por el peristaltismo, los parásitos afectados se recuperan
si se encuentran en un medio libre de droga. Por eso se necesita un laxante para ser expulsado
. Abigail 59:00 min - 1h 1:30 min
Se requiere favorecer el peristaltismo del intestino para que el parásito sea expulsado.
Tiabendazol: Muy parecido a Mebendazol
Albendazol
● Mecanismo de acción: El albendazol es un carbamato de benzimidazol con efectos
antihelmínticos y antiprotozoarios frente a los parásitos tisulares e intestinales. Se
considera que tiene actividad contra nematodos al inhibir la síntesis de microtúbulos, a
través de la inhibición de la polimerización de tubulina. Tiene efectos larvicidas, ovicidas
y vermicidas.
● Aplicaciones clínicas: Ascaris, tricuriasis e infestaciones por anquilostoma y oxiuros
○ Ascariosis y Anquilostomosis: 1 sola dosis de 400 mg VO
○ Tricuriosis: 3 dosis de 400 mg al día VO
○ Hidatidosis: Mayor actividad contra E. granulosis que contra E. multilocularis.
Administración 400 mg 2 veces al día con las comidas durante 1 mes o más.
○ Neurocisticercosis: Fármaco de elección, este tratamiento es el más apropiado
para quistes parenquimatosos o intraventriculares sintomáticos. Se administra en
combinación con corticosteroides para ↓ la inflamación causada por la muerte
del parásito. Dosis 400 mg BID hasta por 21 días.
¿Qué es la neurocisticercosis?
Infección del cerebro por quistes producidos por un parásito que penetra el tejido cerebral y se
enquista por uno o varios quistes. En este caso se le administra al paciente Albendazol en Vía
Intravenosa.
En el ciclo del parásito interviene el ganado porcino al ingerir alimentos poco cocinados.
Si al albendazol se lo conjuga con praziquantel se produce un mejor efecto ya que ataca
múltiples quistes.
. Aaron 1h 1:30 min - 1h 4 min
La Dra señala, en este caso los fármacos como el albendazol se administra por I.V. En casos
como estos donde el paciente tiene una infección en el cerebro y se necesita que el fármaco
tenga una biodisponibilidad importante sangre para que vaya hacia el cerebro y atraviese la
barrera hematoencefálica para llegar y realizar su acción.
Albendazol: Aplicaciones Clínicas
Otras Infestaciones
Larva Cutanea
Larva Visceral
Capilariosis intestinal
Triquinosis
Infestaciones por Microsporidios
Gnatostomosis
Clonroquiosis
Estudiante menciona: En la Neurocisticercosis, los síntomas más comunes son: La cefalea, y
en casos muy graves convulsiones epilépticas, debido a la ubicación de los quistes en
determinadas áreas del tejido cerebral.
La Dra añade: Las convulsiones son frecuentes en la neurocisticercosis , siendo también de
recuperación lenta
Tanto para el Albendazol como para los antiprotozoarios para el tratamiento del
parasitismo intestinal. Tienen reacciones adversas casi son las mismas:
Teniendo en cuenta que la Piperacina presenta más efectos adversos (por atravesar la
barrera hematoencefálica) puede provocar una mayor cefalea, convulsiones. Por lo que no
se administra en epilépticos, ni en niños menores de 2 años.
Estudiante añade: Que en el uso prolongado como en el caso de la enfermedad hidatídica
puede ocasionar efectos secundarios más severos y siempre vigilar los valores de las enzimas
hepáticas ( se suelen elevar) y el nivel de los elementos formes de la sangre para prevenir una
Pancitopenia
. Sohad 1h 4min - 1h 6:30 min
Igual por supuesto las contraindicaciones y las precauciones:
- En tratamiento a largo plazo deben vigilarse biometrias hematicas y pruebas de función
hepática.
- Precaución en niños menores de 2 años y mujeres embarazadas.
- Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad y pacientes con cirrosis.
CITRATO DE DIETILCARBAMAZINA
Derivado sintético de la piperazina
Indicaciones: filariosis, loiasis y eosinofilia tropical.
Mecanismo de acción:
Inmoviliza a las microfilarias (parásito) y altera su estructura superficial, hasta desplazarlas de
los tejidos y hacerlas más susceptibles a la destrucción por los mecanismos de defensa del
hospedador.
- Las microfilarias de todas las especies de vermes son destruidas con rapidez.
- Los adultos se destruyen con más lentitud.
Recuerden que es más fácil destruir las larvas y huevos que el parásito adulto.
Aplicaciones clínicas:
- Wuchereria bancrofti
- Brugia malayi
- Brugia timori
- Loa loa
- Mansonella streptocerca
No usar en M. ozzardi ni M. perstans
Reacciones adversas:
- Cefalea
- Malestar
- Anorexia
- Debilidad
- Nauseas
- Vomito
- Mareo
Recuerden que atraviesan la barrera hematoencefálica
IVERMECTINA
Lactona macrocíclica semisintética derivada del actinomiceto del suelo streptomyces avermitilis.
No es tan usada.
Indicaciones: estrongiloidosis y oncocercosis
Mecanismo de acción:
Paraliza a los nematodos y artrópodos al intensificar la transmisión de señales en los nervios
periféricos mediada por GABA.
Aplicaciones clínicas:
- Oncocercosis
- Estrongiloidiasis
- B. malayi
- M. ozzardi
- W. bancrofti (no vermes adultos)
No usar en M. perstants
Reacciones adversas:
- Estrongiloidosis: fatiga, mareo, náuseas, vómito, dolor abdominal, exantemas.
-
Oncocercosis: fiebre, cefalea, mareo, somnolencia, debilidad, exantema, prurito
intenso, diarrea, artralgia, mialgia, hipotensión, taquicardia, linfadenitis, linfangitis,
edema periférico.
*habla del uso de ivermectina en covid pero creo que no es relevante para la clase idk*
. Andres 1h 6:30 min - 1h 9:00 min
MEBENDAZOL
Es uno de los principales fármacos de este grupo.
Es de amplio espectro.
Las comidas ricas en grasa aumentan su absorción.
Inhibe la síntesis de microtúbulos y la captación de glucosa.
Puede ser utilizado para el ascaris lumbricoide, trichuris y anquilostomas, oxiuriosis,
capilariosis, triquinosis.
Reacciones adversas comunes: náuseas, vómito, dolor abdominal, diarrea, hipersensibilidad,
prurito, rash cutáneo, exantema.
Al tener metabolismo hepático aumenta las enzimas hepáticas.
Reacciones adversas:
Reacciones adversas:
Náuseas
vómito
diarrea
cólicos
Dolor abdominal
Hipersensibilidad
Aumento de las enzimas hepáticas
Prazicuantel
Se utiliza más para los platelmintos
Se puede utilizar en: esquistosomiosis, neurocisticercoides, hidatidosis, teniosis
. Eunice 1h 9:00 min - final
Los efectos adversos de estos fármacos se deben al agente causal, por ejemplo, en la
ivermectina tenemos a la estrongiloidiasis, que es la causa de fatigas y mareos, y la
oncocercosis, causante del dolor de cabeza fiebre y mareos. Hay veces que el fármaco puede
atravesar la barrera hematoencefálica y provocar irritación de mucosas. La muerte o
destrucción de los vermes puede liberar toxinas y ocasionar reacciones adversas.
La ivermectina no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo tanto no tiene efectos en el
SNC. Contraindicación:
Meningitis (estos pacientes tienen la barrera hematoencefálica más permeable y pueden
ocasionar esos afectos adversos del SNC)
Piperazina:
● Contraindicada en niños menores de 2 años y epilépticos.
● Buen reemplazo del albendazol o mebendazol
Niclosamida:
Antes de su administración oral el paciente debe tomar laxante para eliminar del intestino todos
los segmentos muertos y evitar la digestión y la liberación de los huevos que podrían conducir a
una cisticercosis.
En la astenia, el Ascaris lumbricoides en una infección severa ocasiona parálisis del parásito.
Por lo tanto es necesario recetar laxantes.
Próxima clase: antiprotozoarios
Farmacologia Teoria
Clase #6
INTRODUCCIÓN A LOS FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA
NERVIOSO AUTÓNOMO
https://cuucsgedu-my.sharepoint.com/:v:/r/personal/caridad_mayo_cu_ucsg_edu_ec/Document
s/Grabaciones/MORFOFISIOPATOLOG%C3%8DA%20II_%20COMPONENTE%20FARMACOL
OG%C3%8DA%20II-PARALELO%20C-1-T%20-%20CLASE%20_7%20(TEOR%C3%8DA).%2
0INTRODUCCI%C3%93N%20A%20LOS%20F%C3%81RMACOS%20CON%20ACCI%C3%93
N%20EN%20EL%20SISTEMA%20NERVIOSO%20AUT%C3%93NOMO.%20F%C3%81RMAC
OS%20PARASIMPATICOMIM%C3%89TICOS%20Y%20PARASIMPATICOL%C3%8DTIC-2021
0624_132928-Grabaci%C3%B3n%20de%20la%20reuni%C3%B3n.mp4?csf=1&web=1&e=r5oL
5S
. Dalia 1:40 min - 3:20 min
Sistema Nervioso Autónomo = Simpático y Parasimpático
Fármaco mimético → Agonista, activador ; Fármaco lítico → Antagonista, inhibidor
Selectivos → Por ejemplo, solo en Beta 1 ; No Selectivos → Actúan tanto en beta 1 o beta 2
¿Qué neurotransmisión está relacionada a los receptores beta? Neurotransmisión
adrenérgica
¿Qué neurotransmisión está relacionada a los receptores muscarínicos y nicotínicos?
Neurotransmisión colinérgica
¿Cuál es el ligando endógeno que hace la función de agonista en cada neurotransmisión? En
la adrenérgica son adrenalina, noradrenalina y dopamina, y en la colinérgica es la acetilcolina.
. Luis 5:00 min - 6:40 min
Según la acción que media el receptor sería la respuesta.
. Servio 6:40 min - 8:20 min
Ellos estan ahí tratando de recibir información para interactuar SELECTIVAMENTE. Recordar
que los receptores son selectivos.
Cuando se hace el complejo fármaco-receptor, esa unión puede generar modificaciones
constantes y especificas de la función celular. Es importante recordar que no se cambia la
función, se modifica (aumenta o disminuye). Ej: miocito aumenta o disminuye constricción. En
las glándulas salivales aumenta o disminuye la secreción.
. Mariana 8:20 min - 11:00 min
Sitios blancos de acción de los fármacos
●
●
●
●
Donde hay enzimas
Canales iónicos, Pueden bloquear los canales iónicos, canales de Ca, K, Na como en
los antiarrítmicos
Transportadores o carries: como los transportadores de membrana que pueden meter o
sacar sustancias.
Receptores fisiológicos: en el corazón fisiológicamente esta el B1
¿Quién llega fisiológicamente al b1? Adrenalina y noradrenalina, las cuales las produce
nuestro cuerpo.
Los xenobióticos: son lo que no produce nuestro cuerpo y pueden llegar al mismo sitio donde
llega la adrenalina y noradrenalina, como es el caso de la Epinefrina
En los receptores fisiológicos llegan los ligandos endógenos, como: serotonina, acetilcolina,
etc. Es decir lo que produce nuestro cuerpo de forma fisiológica
El nombre de receptor fisiológico cambia a receptor farmacológico, por que ya no es la
adrenalina endógena la que llegaría al receptor B1, en este caso sería: la epinefrina
Epinefrina: es un xenobiótico y tiene las mismas características de la adrenalina pero no es un
ligando endógeno
Para definir si es un fármaco agonista o antagonista, tenemos que recordar que es afinidad y
actividad intrínseca
Afinidad: es la capacidad de unión al receptor
El fármaco activador es agonista
El fármaco antagonista si puede unirse, por que si no tiene las mismas características del
ligando endógeno….
. Evelyn 11:00 min - 12:40 min
...no puede llegar al receptor no puede ser selectivo, entonces sí puede unirse pero solo lo
ocluye, lo tapa lo inhibe lo bloquea no hay actividad intrínseca.
PRINCIPIOS DE LA NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO
El Sistema Nervioso Autónomo:
- Simpatico
- Adrenalina, noradrenalina, dopamina - llegan a los receptores adrenérgicos
- Parasimpatico
- Colinérgica (Acetilcolina) - llegan a los receptores colinérgicos (muscarínicos
y nicotínicos).
PRINCIPALES NEUROTRANSMISORES AUTONÓMICOS
- Acetilcolina
- Dopamina
- Noradrenalina
- Adrenalina
PRINCIPALES PROCESOS DE LA NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
Para obtener el neurotransmisor tenemos pasos que son:
1. Síntesis del neurotransmisor
a. En la adrenérgica pues ocurre, ya que hay precursores de la L-tiroxina se
convierte en dopa, la dopa se convierte en dopamina, la dopamina se convierte
en noradrenalina, la noradrenalina se convierte en adrenalina.
. Gabriela 12:40 min - 14:20 min
2- Almacenamiento del neurotransmisor
Se almacenan en la vesícula sináptica porque ocurre un potencial de acción, aumenta el calcio
intracelular, la vesícula baja y se fusiona la membrana y vierte su contenido al espacio
sináptico.
3-Inactivación del neurotransmisor
Lo que pasa es que las vesículas sinápticas que ya fueron utilizadas regresan para ser
recicladas y el neurotransmisor puede ser degradado en el borde de la vesícula sináptica o una
vez que éstos sean nuevamente incorporados a la terminación nerviosa son degradados por
enzimas.
. Eduardo 14:20 min - 16:00 min
Enzimas inactivadoras
La monoaminooxidasa(MAO) y la catecolometiltransferasa (COMT), que son las que regulan
los neurotransmisores
Los precursores serían la colina que se une a un grupo acetilo y forma la acetilcolina, se
almacena en las vesículas, se produce el potencial de acción, aumenta el Ca intracelular, baja
la vesícula y se libera la acetilcolina. Esta se degrada, quien la inactiva? La enzima
acetilcolinesterasa que vive en el espacio sináptico y así mantiene la regulación del
neurotransmisor y la respuesta del órgano efector.
CLASIFICACIÓN GENERAL DE LOS RECEPTORES
A dónde van estas adrenalina y noradrenalina...
. Martin 16:00 min - 17:40 min
Receptores Adrenérgicos
Receptores Alfa
Alfa 1: Postsimpáticos (Musculo liso vascular) (Vasoconstricción)
Alfa 2: Presinápticos , Postsinápticos, extrasinápticos (Vasodilatación)
Receptores Beta
B1: Postsinápticos (Corazón)
B2: Presinápticos, postsinápticos, extrasinápticos (Pulmón) (Broncodilatación)
B3: Tejido Adiposo
. Valeria 17:40 min - 19:20 min
Hay que tener en cuenta la selectividad de los fármacos, donde actúa, que hace y que
enfermedad puedo tratar. Aca vemos ejemplos de sus aplicaciones terapéuticas como
fármacos agonistas, hacen lo mismo que la adrenalina. Entonces, ya yo se, si la adrenalina va
a los beta 2 del pulmón me va a producir BRONCODILATACIÓN, por tanto, todos los agonistas
que hacen la misma función que
la adrenalina o noradrenalina me van a producir
broncodilatación. Por eso, con estos tratamos el asma,la descongestión nasal porque actúa en
los receptores alfa 1, el shock anafiláctico hablamos de la epinefrina que actúa en alfa y beta
(no es selectivo) y en beta 1 y beta 2. En alfa 1 vascular hay vasoconstricción, en beta 1 está
en el corazón y produce aumento de la frecuencia cardiaca, beta 2 en músculo liso bronquial y
produce relajación del músculo liso, produciendo broncodilatación.
. Rafaela 19:20 min - 21:00 min
POR QUE LOS BETA 2 SE UTILIZAN EN OBSTETRICIA?
Para la relajación del músculo liso uterino, incluso tienen acción tocolítica, y cuando una
paciente tiene la amenaza de que nazca antes el producto de la concepción pues se indican
beta2 agonistas, se utilizan anticálcicos como la nifedipina, se utilizan AINES estos se utilizan
menos porque también trae otros efectos adversos pero entre las acciones de ellos es que
disminuyen la producción de prostaglandinas y por tanto tienen efectos tocolíticos porque
disminuyen las contracciones uterinas.
Cuando hablamos de los antagonistas ya sabemos que la adrenalina llega a los receptores
alfa, lo que hace los receptores b1, b2, alfa 1 , alfa 2. Si ya sabemos lo que los agonista hacen
los antagonista hacen lo contrario
. Domenica 21:00 min - 22:40 min
Si yo tengo un paciente con insuficiencia cardiaca, con un infarto agudo del miocardio y angina
de pecho, y quiero que el corazón late más despacio con menos fuerza, se le administra un
ANTAGONISTA, porque va a bloquear la acción de la adrenalina en el receptor beta1, y
especialmente un antagonista selectivo al corazón
Así también en pacientes con Glaucoma qué existe el timolol qué sirve para reducir la presión
intraocular e igual en la hipertensión arterial y en la hiperplasia prostática benigna qué se utiliza
estos fármacos
Hiperplasia prostática benigna se utiliza porque se localizan los alfa que se localizan en la
cápsula prostática
(Aquí la doctora tiene mal el internet, que ni se escucha lo que dice :() También cómo son
bloqueadores de alfa vascular…..(No se la escucha)
…..Si es un antagonista no va a permitir que la adrenalina y noradrenalina no va a permitir que
se les una a los receptores alfa vascular ¿Que va a producir?
. Amira 22:40 min - 24:20 min
Repite:
En la hiperplasia prostática benigna se utilizan antagonistas adrenérgicos, antagonistas de alfa
1 que se localizan en la cápsula prostática bloqueando la diuresis. Por lo general los pacientes
con esta patología tienen problemas para orinar. Pero estos fármacos bloquean alfa vascular,
por lo que compiten con la adrenalina y noradrenalina generando vasodilatación ya que impide
la unión de la adrenalina y noradrenalina a los alfa vasculares.
Fármacos:
● Fenilefrina, Nafazolina: Descongestionantes nasales.
○ Receptores: a1
○ Antagonistas; Prazosina, Doxazosina, Terazosina
○ Acción: Aumenta la frecuencia cardiaca, vasoconstricción venosa y arteriolar.
● Clonidina y metildopa: Para la hipertensión arterial, tener en cuenta a las embarazadas
en el caso de metildopa.
○ Receptor: a2
○ Acción: Estimulan a los receptores a2 inhibitorios, vasodilatación arteriolar,
inotropismo negativo, cronotropismo negativo
Selectividad: Que actúan SOLO en alfa 1 o SOLO en alfa 2 son selectivos. Los qué actúan en
alfa 1 y 2 son NO selectivos.
. Franklin 24:20 min - 26:00 min
El isoproterenol, la adrenalina, noradrenalina con sus antagonistas los antipsicóticos:
Haloperidol, butirofenonas, clorpromacina, fenotiazinas. Estos fármacos bloquean los
receptores dopaminérgicos d2 y bloquean a alfa, por eso es que estos pacientes psiquiátricos
que utilizan estos fármacos hay que tener mucho cuidado porque pueden producir hipotensión
porque bloquean a alfa también.
Los pacientes con hiperplasia prostática benigna son viejitos por lo general que son
hipertensos, entonces hay que bajar la dosis de los antihipertensivos o dejarlos solos con estos
fármacos porque pueden producir hipotensión porque bloquean alfa. El viejito cuando se sienta
se levanta, se le baja la presión y puede caerse.
Tenemos también agonistas de beta 1 como la dobutamina que aumenta la fuerza de
contracción y antagonistas como atenolol, metoprolol, bisoprolol y betabloqueantes que son
selectivos a beta 1.
Los agonistas a beta 2 como salbutamol, salmeterol , terbutalina, fenoterol que nos sirve para
el asma bronquial y la Epoc porque está en pulmón. Y la acción que media.
. Pierina 26:00 min - 27:40 min
RECEPTORES DOPAMINERGICOS
Los d2 tienen más importancia clínica porque tenemos a los fármacos agonistas como la
dopamina, apomorfina, derivados del ergot, bromocriptina
Los antagonistas como los antipsicóticos: tioridazina, clorpromazina, trifluoperazina, haloperidol
RECEPTORES COLINERGICOS
Son los receptores muscarínicos y nicotínicos. Muscarínicos m1, m2, m3, m4, m5 y los
nicotínicos que son neuromusculares y neuro neuronales. Es importante la localización
. Analí M 27:40 min - 29:20 min
Para que puedan atender que acción media cada receptor y que respuesta va a producir con la
administración de los fármacos
M1: Se encuentra en las neuronas, células parietales de la mucosa gástricas y neuronas
ganglionares del sistema vegetativo
M2: Fundamentalmente en el corazón
M3: Células secretoras y células musculares lisas útero, corazón, gástrico
Recomendó aprenderse esa imagen
Parasimpático: acetilcolina va a los muscarínicos y nicotínicos
. Melina 29:20 min - 31:00 min
Se sabe que si esta en ojo la acetilcolina hace miosis, en la salivación, aumenta la salivacion,
en el corazón, disminuye la frecuencia cardiaca, en pulmón contrae el músculo liso bronquial,
en m3 de la boca, saliva, pulmón, aumenta, estimula la secreción (salivación, sudoracion,
bronco secreción, vómitos, diarreas) las células de la mucosa gástrica también aumentan su
secreción, cólico porque aumenta la peristalsis al estimular M1 y M3 en el intestino. Contrae la
vejiga por lo que aumenta la diuresis y relaja el recto. Los fármacos que imitan la accion de la
acetilcolina producen todo esto en el paciente
. Karen 31:00 min - 32:40 min
Los antagonistas hacen todo lo contrario, midriasis, boca seca, piel seca, retención urinaria
constipación, mejora los vómitos y cólicos al disminuir el peristaltismo intestinal, relaja el
bronquio al bloquear M1 y M3, tonifica al corazón porque bloquea la acetilcolina
En el parasimpatico ay farmacos de accion directa que acen la misma funcion de la acetilcolina,
los de accion indirecta: la enzima que derada a la acetilcolina se llama acetilcolinesterasa, y ...
. Analí T 32:40 min - 34:20 min
Fármacos que inhiben a la acetilcolinesterasa, provocan que la acetilcolina aumente su
concentración y va a los receptores, por ejemplo, en el alzheimer que se necesita más sinapsis
neuro neuronal, o puede ser accidental como en un paciente intoxicado por organofosforados la
acetilcolina va a todos los receptores y provoca diarrea, sudoración, sialorrea ahí debe ser
administrada la atropina que es un antagonista muscarínico y se realiza un antagonismo
competitivo reversible.
Los simpáticos como la adrenalina hacen midriasis, hay un equilibrio entre simpático y
parasimpático.
. Ana Belén 34:20 min - 36:00 min
En el corazón los agonistas del SN parasimpático disminuyen la frecuencia cardiaca.
Los agonista de SN simpático aumentan la frecuencia cardiaca. Hay un equilibrio.
Cuando ya no hay un equilibrio es cuando aparecen las sintomatologías de las enfermedades.
En el SN simpático (simpaticomimeticos): midriasis, disminución de la salivación, relajación de
los bronquios,.
La adrenalina cuando llega a Beta1 ⇒ aumenta el impulso, fuerza de la frecuencia cardiaca,
inhibe el peristaltismo (puede producir constipación), relaja la vejiga, contrae el recto.
Los agonista del SN parasimpático: grupos
Esteres de colina y ácido carbónico: carbacol, betanecol
Alcaloides naturales y derivados sintéticos: muscarina, pilocarpina
Estos fármacos son usados cuando el paciente presenta:
● Xerostomia
● Piel seca, estos fármacos estimulan la secreción de las glándulas secretoras.
. Carolina 36:00 min - 37:40 min
● Estos fármacos estimulan la secreción salival.
● Cuando el paciente tiene la piel muy seca, estimula la secreción de las glándulas.
● Cuando el paciente tiene la vejiga atónica (no puede orinar), estimulan la diuresis.
●
En el glaucoma también se usan.
Usos Inhibidores de Acetilcolinesterasa:
● Se usan en la miastenia gravis. El paciente tiene relajación muscular. Si se le administra
el fármaco (ej. Edrofonio), va a haber una inhibición de la acetilcolinesterasa, por lo cual
la acetilcolina aumenta a su concentración y va a los receptores nicotínicos
neuromusculares, activando ese efecto de contracción (aumenta la contracción).
También se puede emplear la Fisostigmina, Neostigmina, Piridostigmina.
●
En la parálisis intestinal luego de una operación (no se mueve el intestino). A estos
pacientes se les inyecta Neostigmina y ocurre lo mismo: se inhibe la acetilcolinesterasa,
la acetilcolina aumenta en su concentración, se dirige hacia los receptores M1 y M3 del
intestino y aumenta la motilidad gastrointestinal.
. Angelica 37:40 min - 39:20 min
Están también los organofosforados que usan los agricultores y por su uso indiscriminado o
accidentalmente puede causar daños en el paciente y este puede llegar con:
Cambios del estado de conciencia, debilidad muscular y excesiva secreción glandular, además
visión borrosa, hiperemia conjuntival, rinorrea, sialorrea,mialgias, calambres, hiperglucemia.
Además bradicardia, broncoconstricción y miosis.
. Abigail 39:20 min - 41:00 min
En corazón el paciente va a presentar bradicardia, en pulmón broncoconstricción y en pupila
miosis.
¿Qué ocurre si a ese paciente se le administra atropina como fármaco antagonista?
Disminución de efectos causados por excesivo uso de acetil colina, disminución de la secreción
en glándulas salivales (xerostomía), midriasis, disminución de efectos gastrointestinales
. Aaron 41:00 min - 42:40 min
¿Qué sucede si administramos a un paciente Atropina, como un fármaco antagonista?
Disminuye los efectos del efecto de la acetilcolina por lo que el paciente presentara:
- Disminución de las Secreciones Glandulares
Glándulas Salivales: Sequedad en la boca (Xerostomía)
- Ojo: Midriasis
- En la parte G.I: Disminuye: El vómito, cólicos, dolores abdominales, diarrea,
- En los Pulmones: Broncodilatación
- Corazón: Taquicardia
Inhibidores de la Acetilcolinesterasa (Agonistas de Acción Indirecta)
Se utilizan estos medicamentos en enfermedades como: Alzheimer ( Tacrina, Donepezilo,
Rivastigmina, Galantamina)
No confundir estos fármacos Derivados de la Acridina, Piperinidicos y de la familia de los
Carbamatos que ejercen una acción de agonistas indirectos o anticolinesterásica, y que
sirven para el tratamiento del Alzheimer con los que son para el tratamiento del
Parkinson ( Trihexifenidilo, Benzatropina).
. Sohad 42:40 min- 44:20 min
Y los antagonistas muscarínicos como hablamos para un paciente con intoxicación por
organofosforados pues la atropina, la escopolamina. El paciente va a tener sintomatología de
náuseas, vómitos, cólicos abdominales, aumento del peristaltismo, diarrea. Todos estos
fármacos tienen efectos anticolinérgicos.
Y cuando decimos que un fármaco tiene un efecto anticolinérgico o antimuscarínico significa
que presenta visión borrosa por la midriasis, retención urinaria por baja diuresis, constipación
por bajo peristaltismo y secreciones, aumenta el la frecuencia cardiaca.
La homatropina se usa en los pacientes que tienen estas manifestaciones digestivas.
Pirenzepina y telenzepina se usaban antes para tratar úlcera péptica.
Tropicamida que son gotitas usadas para producir midriasis...
. Andres 44:20 min - 46:00 min
Para hacer un fondo de ojo, se le abre la pupila el ipratropio y el tiotropio
Donde podemos utilizarlo
El asma y el epoc y tiene porqué tiene efectos broncodilatadores, o sea van causar dilatación
del músculo liso bronquial, dilatación de los bronquios
Importante mencionar que ipratropio es de acciones corta y el otro es de acción larga, el
paciente puede presentar efecto adversas sequedad bucal, también para estos paciente con
enfermedad obstructiva crónica
. Eunice 46:00 min - final
unos desinflaman la mucosa y otros actúan sobre receptores M1 y M3, y disminuye la
contracción muscular, secreciones bronquiales. Los glucocorticoides en este caso disminuyen
la proliferación de mediadores de inflamación, edema de mucosa, además, son buenos para la
EPOC.
Acciones farmacológicas
Los PSL inhiben los efectos del estímulo parasimpático y de los parasimpaticomiméticos
bloqueando de forma competitiva y reversible los receptores muscarínicos.
Órgano
Acetilcolina
Fármacos
antagonistas
muscarínicos
pupila
contracción
dilatación
corazón
bradicardia
taquicardia
bronquios
broncoconstricción
broncodilatación
esfínter intestinal
relajación
constricción
vasos músculo esqueléticos
dilatación
constricción
tubo digestivo
aumento peristaltismo
disminución del peristaltismo
arterias del corazón
vasodilatación
vasoconstricción
glándulas digestivas
aumenta su secreción
disminuye su secreción
glándulas sudoríparas
aumenta su secreción
disminuyen su secreción
Indicaciones terapéuticas de los parasimpaticolíticos
●
●
●
●
Síndrome de vejiga hiperactiva (estos fármacos disminuyen la diuresis, retención
urinaria)
Como preanestésico, para impedir las secreciones salivales y traqueobronquiales
Aplicaciones oftálmicas, provocando midriasis, y cicloplejía
Situaciones de hiperactividad intestinal: espasmos agudos, colon irritable y diarreas
incontrolables, cólicos abdominales.
●
●
●
Úlcera gastrointestinal, úlcera péptica (recordar que hay otros fármacos de primera línea
que pueden ser usados en estos casos)
Enfermedad cardíaca (paciente con bradicardia, se le administra atropina y aumenta la
fuerza y tono)
Enfermedades respiratorias (asma y EPOC)
En resumen, neurotransmisión simpática y parasimpática. ¿Cuáles son los transmisores de
cada una?
¿A donde llegan? A los receptores
¿cuáles son los receptores?
Adrenérgica: alfa beta y dopaminérgicos Colinérgica: muscarínicos y nicotínicos
Cuando llegan, donde se localizan estos receptores? De esto depende la respuesta al
fármaco que se emplee
● Localización de adrenergicos: alfa 1 y alfa 2, beta 1 y beta 2.
● Localización de dopaminergicos
Acción que medían los agonistas y antagonistas. Guiarse de adrenalina, todos los agonistas
que se parezcan a adrenalina = alfa 1 alfa 2 beta 1 y beta 2
En los colinérgicos, los fármacos agonistas de acción directa van a hacer lo mismo que la
acetilcolina y los de acción indirecta bloquean la enzima para que haga su acción la
acetilcolina.
Enfermedades
● Antagonista Beta 1 del corazón: cardiopatía isquémica, angina de pecho, infarto
agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial
● Hiperplasia prostática benigna: bloqueadores alfa (investigar donde se localizan y lo
que producen) relajación de la cápsula, vasodilatación y disminución de presión arterial.
Tema #3: Diabetes (Hipoglucemiantes orales e Insulina)
1)
a.
b.
c.
d.
e.
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es verdadera para el tratamiento con la insulina glargina?
Se utiliza principalmente en el control de la hiperglucemia postprandial.
Es una insulina "sin pico".
La larga duración de la actividad se debe a la lenta disociación de la albúmina.
No debe utilizarse en régimen de insulina lispro o glulisina.
Puede administrarse por vía IV en casos de emergencia.
2) Un paciente con DM2 presenta una glucosa de 400 mg/dl el día de su visita al consultorio. El clínico desea
administrar una cierta insulina para bajar la glucemia antes de que el paciente deje el consultorio. ¿Cuál de las
siguientes debe reducir la glucemia en el modo más rápido?
a. Insulina aspart.
b. Insulina glargina.
c. Insulina NPH.
d. Insulina regular.
3) ¿Cuál de las siguientes clases de hipoglucemias orales se corresponde de modo más apropiadamente con su
mecanismo de acción primaria?
a. Inhibidor de la DPP-4 - inhibe la hidrólisis de los carbohidratos complejos.
b. Glinida: aumenta la sensibilidad a la insulina.
c. Sulfonilurea - aumenta la secreción de insulina.
d. TZD - disminuye la gluconeogénesis hepática.
4) ¿Qué clase de fármacos diabéticos orales se empareja de forma más apropiada con su mecanismo
primario de acción?
a. Inhibidor de DPP-4, inhibe la degradación de carbohidratos complejos.
b. Inhibidor de SGLT2, aumenta la excreción urinaria de glucosa.
c. Sulfonilurea, aumenta la sensibilidad a la insulina.
d. Tiazolidinediona, disminuye la gluconeogénesis hepática.
5)
a.
b.
c.
d.
e.
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es característica de la metformina?
La metformina es inadecuada para el tratamiento inicial del DM2.
La metformina disminuye la producción de glucosa hepática.
La metformina sufre biotransformación significativa por el sistema CYP450.
La metformina no debe asociarse con sulfonilureas o insulina.
El aumento de masa corporal es un adverso común.
6) ¿Cuál de las siguientes alternativas es el fármaco de uso oral más adecuado para el tratamiento inicial del DM2 en
pacientes sin otras comorbilidades?
a. Glipizida.
b. Insulina.
c. Metformina.
d. Pioglitazona.
11
7) Una mujer de 64 años con antecedentes de DM2 es diagnosticada con insuficiencia cardiaca. ¿Cuál de los siguientes
los fármacos será una mala elección para controlar su diabetes?
a. Exenatida.
b. Glibenclamida.
c. Nateglinida.
d. Pioglitazona/Rosiglitazona.
8) Un hombre de 69 años se presenta con DM2 y nefropatía crónica avanzada. ¿Cuál de los siguientes antidiabéticos
es contraindicado para ese paciente?
a. Glipizida.
b. Insulina lispro.
c. Metformina.
d. Saxagliptina.
9)
a.
b.
c.
d.
e.
¿Cuál de los siguientes antidiabéticos tienes menor probabilidad de causar aumento de masa corporal?
Glimepirida.
Liraglutida.
Pioglitazona.
Repaglinida.
Insulina glulisina.
10) Un paciente con DM2 está tomando metformina. La glucemia de ayuno es normal, pero la posprandial está
descontrolada. Todos los siguientes fármacos son apropiados para añadir a la metformina para regularizar la
glucemia postprandial, EXCEPTO:
a. Acarbosa.
b. Exenatida.
c. Insulina asparte.
d. Pramlintida.
11) ¿Cuál de los siguientes medicamentos para la diabetes tiene la relación más adecuada con un efecto adverso
asociado con su uso?
a. Canagliflozina - acidosis láctica.
b. Metformina - infecciones del tracto urinario.
c. Nateglinida - insuficiencia cardiaca.
d. Liraglutida - pancreatitis.
12) ¿Cuál de los siguientes medicamentos para la diabetes se empareja de forma más apropiada con un efecto adverso
relacionado con su uso?
a. Canagliflozina, infecciones urinarias.
b. Nateglinida, insuficiencia cardiaca.
c. Glipizida, pérdida de peso.
d. Liraglutida, acidosis láctica.
13) MC es un paciente con diabetes tipo 2 que se está tratando en la actualidad con insulina detemir. El médico
determina que MC necesita insulinoterapia adicional para el control de la glucosa posprandial. ¿Qué agente es más
apropiado añadir en este momento?
a. Insulina degludec.
b. Insulina NPH.
c. Insulina lispro.
d. Insulina regular/NPH 70/30.
12
14) KD es un hombre de 69 años de edad con diabetes tipo 2 y pancreatitis crónica. ¿Cuál de los siguientes
medicamentos para diabetes está contraindicado en este paciente?
a. Glipizida.
b. Insulina lispro.
c. Metformina.
d. Dulaglutida.
15) HB es una mujer obesa de 55 años de edad que ha tenido diabetes tipo 2 durante 10 años. A la fecha se le está
tratando con metformina, pero su HbA1c está por arriba del objetivo. Tiene antecedentes de insuficiencia cardiaca
y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Su médico quisiera agregar un fármaco que no le provoque ningún
aumento de peso. ¿Cuál de los siguientes sería más apropiado para controlar la diabetes de HB?
a. Linagliptina.
b. Glimepirida.
c. Pioglitazona.
d. Insulina inhalada.
16) ¿Cuál de las siguientes clases de hipoglucemiantes se asocian con la capacidad para disminuir la resistencia a la
insulina?
a. Inhibidores de la alfa-glucosildasa.
b. Hormonas digestivas.
c. Meglitinidas.
d. Sulfonilureas.
e. Tiazolidionodianas.
Síntomas clásicos: Glucosa plasmática: ≥ 200 mg/dl al azar
Glucosa plasmática en ayunas: ≥ 126 mg/dl en 2 ocasiones, periodo sin ingesta calórica por lo menos 8 hrs
Prueba de tolerancia oral a la glucosa PTOG: ≥ 200 mg/dl, 2 hrs después de una carga de glucosa de 75 g
Gold standard: Hemoglobina glucosilada ≥ 6,5%
Secretagogos: Sulfunilureas (Glibenclamida, Glimepirida), Meglitinidas (Repaglinida)
Sensibilizadores: Biguanidas (Metformina), Glitazonas (Pioglitazona)
Inhibidores de la alfa-glucosidasas: Acarbosa, Miglitol
Insulina: Acción ultra corta, acción rápida, acción intermedia, acción prolongada
1)
Pcte diabético con resistencia periférica a la acción de la insulina, tratamiento: Pioglitazona
2)
Efecto secundario de la Pioglitazona: Daño hepático
3)
Hombre de 45 años con diabetes tipo 2 es llevado a urgencias por presentar sudoración, mareo, palpitaciones y
temblores, agente causal: Glimepirida
4)
Glimepirida, mecanismo de acción: Inhibición de los canales de potasio sensibles a ATP
5)
Reacciones adversas de Glimepirida: Hipoglucemia
6)
Hombre de 55 años, pesa 103 kg, acude a urgencias por presentar poliuria y polidipsia.
Presenta glucemia en ayuno de 190 mg/dl, alteración: Metformina
7)
Efecto colateral de la Metformina: Diarrea
8)
Tipo de insulina que puede administrase por vía intravenosa: Insulina de acción rápida
13
Tema #5: Hipófisis y glándula tiroides
1) ¿Qué opción es más apropiada para una paciente con hipertiroidismo recién diagnosticado en el primer trimestre
del embarazo?
a. Metimazol.
b. Propiltiouracilo (PTU).
c. Yodo radiactivo.
d. Extirpación quirúrgica de la tiroides.
2)
a.
b.
c.
d.
¿Qué fármaco es benéfico en el tratamiento de pacientes con acromegalia?
Cosintropina.
Lanreótido.
Oxitocina.
Somatropina.
3)
a.
b.
c.
d.
Los siguientes medicamentos pueden ser beneficiosos en el tratamiento con acromegalia, EXCEPTO:
Lanreótido.
Octreótido.
Pegvisomant.
Somatropina.
4) Una mujer de 40 años de edad está sometiéndose a tratamiento para infertilidad. ¿Qué fármaco puede incluirse en
su esquema de tratamiento?
a. Cabergolina.
b. Folitropina.
c. Metimazol.
d. Vasopresina.
5)
a.
b.
c.
d.
¿Cuál de los siguientes es el tratamiento de elección para el hipotiroidismo?
Levotiroxina.
Liotironina.
Liotrix.
Propiltiouracilo.
6) Una mujer de 29 años de edad tiene una TSH de 13.5 mUI/L (normal 0.5 a 4.7 mUI/L). ¿Qué agente es más
apropiado para tratar la anormalidad de TSH?
e. Levotiroxina.
f. Liotironina.
g. Liotrix.
h. Propiltiouracilo.
7)
a.
b.
c.
d.
¿Qué agente se empareja de manera correcta con un uso clínico apropiado del fármaco?
Desmopresina, tratamiento de diabetes insípida.
Goserelina, deficiencia de hormona del crecimiento.
hCG, tratamiento de várices esofágicas sangrantes.
Octreótido, tratamiento de la infertilidad.
16
8)
a.
b.
c.
d.
e.
Los siguientes medicamentos están pareados con su uso clínico, EXCEPTO:
Desmopresina – tratamiento de diabetes insípida.
hCG – tratamiento de la infertilidad.
Octreótido – tratamiento de las varices esofágicas sangrantes.
Oxitocina – inducción del parto.
Goserelina – deficiencia de la hormona del crecimiento.
9)
a.
b.
c.
d.
e.
¿Cuál de las siguientes sustancias se ha emparejado INCORRECTAMENTE a un uso clínico concreto?
Desmopresina: tratamiento de diabetes insípida.
Octreótido: tratamiento de la diarrea asociada con los tumores productores de péptidos intestinales vasoactivos.
Oxitocina: inducción del parto.
hCG: tratamiento de la infertilidad.
Pegvisomant: tratamiento de la cortedad de talla en ambos sexos.
10) ¿Qué agente se usa en el tratamiento de la infertilidad para simular la acción de la hormona luteinizante y
estimular la ovulación?
a. Cetrorelix.
b. Coriogonadotropina alfa.
c. Ganirelix.
d. Leuprolida.
11) Un paciente recibió recientemente levotiroxina. ¿Cuál de sus medicamentos puede afectar los requerimientos de la
dosificación de levotiroxina?
a. Bromocriptina.
b. Carbonato de calcio.
c. Metoprolol.
d. Vitamina D.
12)
a.
b.
c.
d.
¿Cuál es un efecto secundario frecuente que debe comunicarse a un paciente al que se le prescribe octreótido?
Aumento de peso.
Hipoglucemia.
Mialgia.
Dolor abdominal.
13)
a.
b.
c.
d.
¿Qué síntoma indica que un paciente puede requerir una menor dosis de levotiroxina?
Bradicardia.
Intolerancia al frío.
Palpitaciones.
Aumento de peso.
14) La vía sintética de adrenocorticoesteroides es responsable de la síntesis y liberación de cortisol. ¿Cuál de los
siguientes efectos se espera después de que se libera cortisol?
a. Liberación de insulina.
b. Producción de inflamación.
c. Aumento de la gluconeogénesis.
d. Degradación de proteínas disminuida.
17
15)
a.
b.
c.
d.
e.
Los síntomas de hipertiroidismo incluyen todos los siguientes, a excepción de:
Taquicardia.
Nerviosísimo.
Escasa resistencia al frío.
Emaciación.
Temblores.
16) ¿Cuál de los siguientes fenómenos describe más adecuadamente el efecto del propiltiouracilo sobre la producción
de hormona tiroides?
a. Bloquea la liberación de la hormona liberadora de trirotropina.
b. Inhibe la captura de yodo por las células tiroideas.
c. Evita la liberación de hormonas tiroides a partir de la tiroglobulina.
d. Bloquea la yodación y el acoplamiento de las tirosinas en tiroglobulina para formar hormonas tiroideas.
17)
a.
b.
c.
d.
El hipertiroidismo puede tratarse con todas las moléculas siguientes, a excepción de:
Triyodotironina.
Extirpación quirúrgica de la glándula tiroides.
Yoduro.
Propiltiouracilo.
18)
a.
b.
c.
d.
¿Cuál de las siguientes hormonas no es un péptido y, por tanto, se puede administrar por vía oral?
ACTH.
Hormona de crecimiento.
GnRH.
Tiroxina.
Preguntas de Mayo
1.
a)
b)
c)
d)
El compuesto más indicado para el tratamiento de sustitución con una administración una vez al día:
Liotrix
Tiroides desecada
Levotiroxina
Liotironina
2.
a)
b)
c)
d)
Fármaco empleado para tratar tirotoxicosis
Metronidazol
Metimazol
Metamizol
Mebendazol
3.
a)
b)
c)
d)
De las hormonas tiroideas. Señale la opción incorrecta:
Sus cantidades excesivas originan signos y síntomas de hipertiroidismo
Inducen a nivel óptimo el crecimiento
Favorecen el desarrollo, la función de los tejidos corporales
Su incremento en los comienzos de la vida causa el cretinismo congénito
4.
Se une con mayor avidez a proteínas y por consiguiente no cruza con tanta facilidad la placenta, por lo que es
preferible su uso en el embarazo.
a) Yoduros
b) Metimazol
c) Yodo radiactivo
d) Propiltiouracilo
18
DIABETES
A una mujer de 50 años se le diagnostica diabetes de tipo 2 y se le prescribe metformina.
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es una característica de esta medicación?
A. La metformina es inapropiada para el manejo inicial de tipo 2.
B. La metformina disminuye la producción hepática de glucosa.
C. La metformina se metaboliza a un compuesto activo.
D. Se han identificado numerosas interacciones farmacológicas.
D. La metformina no debe ser combinado con sulfo
E. Los pacientes suelen aumentar de peso.
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta para el tratamiento con insulina glargina?
A. Se usa principalmente para controlar la hiperglucemia posprandial.
B. No debe combinarse con cualquier otra insulina.
C. La duración prolongada de la actividad se debe a la lenta disociación de la albumina.
D. No debe usarse en un régimen con insulina lispro o glulisina.
E. Puede administrarse por vía intravenosa en casos de urgencia.
¿Cuál de los siguientes enunciados es correcto en relación con insulina glargina?
A. Se usa sobre todo para controlar la hiperglucemia posprandial.
B. Es una insulina “sin pico”.
C. La duración prolongada de la actividad se debe a la disociación
¿Cuál de las siguientes clases de hipoglucemiantes se asocia con la capacidad para disminuir
la resistencia a la insulina?
A. Inhibidores de la α-glucosidasa.
B. Hormonas digestivas.
C. Meglitinidas.
D. Sulfonilureas.
E. Tiazolidinodionas.
4 A una mujer de 64 años con historia de diabetes de tipo 2 se le diagnostica insuficiencia
cardíaca. ¿Cuál de los siguientes fármacos sería una mala elección para controlar su
diabetes?
A. Exenatida.
B. Gliburida.
C. Nateglinidina.
D. Rosiglitazona.
E. Sitagliptina
MC es un paciente con diabetes tipo 2 que se está tratando en la actualidad con insulina
detemir. El médico determina que MC necesita insulinoterapia adicional para el control de la
glucosa posprandial. ¿Qué agente es más apropiado añadir en este momento?
A. Insulina degludec
B. Insulina NPH
C. Insulina lispro
D. Insulina regular/NPH 70/30
¿Qué clase de fármacos diabéticos orales se empareja de forma más apropiada con su
mecanismo primario de acción?
A. Inhibidor de DPP-4, inhibe la degradación de carbohidratos complejos.
B. Inhibidor de SGLT2, aumenta la excreción urinaria de glucosa.
C. Sulfonilurea, aumenta la sensibilidad a la insulina.
D. Tiazolidinediona, disminuye la gluconeogénesis hepática.
¿Cuál es el agente oral más apropiado para el manejo de la diabetes tipo 2 en pacientes sin
otros trastornos comórbidos?
A. Glipizida
B. Empagliflozina
C. Metformina
D. Pioglitazona
KD es un hombre de 69 años de edad con diabetes tipo 2 y pancreatitis crónica. ¿Cuál de los
siguientes medicamentos para diabetes está contraindicado en este paciente?
A. Glipizida
B. Insulina lispro
C. Metformina
D. Dulaglutida
Cuál de los siguientes fármacos para diabetes tiene MENOS probabilidades de causar
aumento de peso?
A. Liraglutida
B. Pioglitazona
C. Repaglinida
D. Insulina glulisina
¿Cuál de los siguientes medicamentos para la diabetes se empareja de forma más apropiada
con un efecto adverso relacionado con su uso?
A. Canagliflozina, infecciones urinarias.
B. Nateglinida, insuficiencia cardiaca.
C. Glipizida, pérdida de peso.
D. Liraglutida, acidosis láctica
¿Cuál de los siguientes farmacos hipoglucemiantes se asocia con la capacidad de disminuir la
resistencia a la insulina?
e) Tolbutamida (Sulfonilureas)
f) Nateglinida (glinidas)
g) Pioglitazon y rosiglitazona (tiazolidinedionas o glitazonas)
¿Cuál de los siguientes farmacos hipoglucemiantes, además del tratamiento de la diabetes
tipo 2 es eficaz es el síndrome de ovario poliquistico?
e) Tolbutamida
f) Sitagliptina
g) Metformina
h) Nateglinida
El mecanismo de acción de las Sulfonilureas es:
e) Inhibiendo irreversiblemente la alfa-glucosidasa unida a la membrana de las células en
capillo del borde intestinal
f) Inhibir la enzima DPP-IV, responsables de la desactivación de hormonas incretinas
g) Estimular liberación de insulina de células B del páncreas por bloqueo de canales de potasio
h) Disminuir la secreción postprandial de glucagón y promueve la proliferación de la célula
beta
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta con respecto a insulin glargina?
A. se utiliza sobre todo para controlar la hiperglucemia de sobremesa.
B. es una insulina "inalcanzable".
C. la duración prolongada de la actividad se debe a la disociación lenta de la albúmina.
D. no debe ser utilizado en un régimen con insulina lispro o glulisina.
E. se puede administrar por vía intravenosa en casos de emergencia.
DW es un paciente con diabetes tipo 2 que tiene una glucosa en la sangre de 400 mg/dl hoy
en su visita a la oficina. El médico de le gustaría dar un poco de insulina para reducir la
glucosa antes de que salga de la oficina. ¿Cuál de lo siguiente bajaría la glucosa de la manera
más rápida en DW?
A. insulina aspart.
B. insulina glargina
C. insulina de NPH.
D. insulina regular.
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es característica de la metformina ?
A. la metformina es inapropiada para la administración inicial de la diabetes tipo 2.
B. la metformina disminuye la producción de glucosa hepática.
C. la metformina sufre un metabolismo significativo a través del sistema del citocromo P450.
D. la metformina no debe combinarse con sulfonilureas o insulina.
E. el aumento de peso es un efecto adverso común.
¿Cuál de las siguientes clases de fármacos orales para la diabetes es emparejado más
apropiadamente con su mecanismo primario de acción?
A. Inhibidor de DPP-4 — inhibe la ruptura de carbohidratos complejos.
B. Glinidas — aumenta la sensibilidad a la insulina.
C. Sulfonilurea — aumenta la secreción de insulina.
D. Tiazolidinediona — disminuye el gluconeogénesis hepático.
¿Cuál de los siguientes es el agente oral inicial más apropiado para el tratamiento de la
diabetes tipo 2 en pacientes sin otras condiciones comórbidas?
C. metformina.
Diagnostican a una mujer de 64 años con una historia del tipo 2 de la diabetes con falla
cardíaca. ¿Cuál de los siguientes medicamentos sería una mala elección para controlar su
diabetes?
A. exenatida.
B. gliburida.
C. nateglinida.
D. pioglitazona.
E. sitagliptina.
KD es un varón de 69 años con la diabetes del tipo 2 y la enfermedad crónica avanzada del
riñón. ¿Cuál de los siguientes medicamentos para la diabetes está contraindicado en este
paciente?
A. glipizida.
B. insulina lispro.
C. metformina.
D. saxagliptina.
¿Cuál de los siguientes fármacos para la diabetes sería menos probable que cause aumento
de peso?
A. glimepirida.
B. liraglutida.
C. pioglitazona.
D. repaglinida.
E. insulina glulisina.
Un paciente con diabetes tipo 2 está tomando metformina. Los niveles de la glucosa de
ayuno de están en el alcance, pero la glucosa postprandial es incontrolada. Todos los
siguientes fármacos serían apropiados para agregar a la metformina al objetivo la glucosa
postprandial excepto:
a. acarbosa.
B. exenatida.
C. insulina aspart.
D. pramlintida. (se utiliza en combinación con insulina)
¿Cuál de los siguientes medicamentos para la diabetes es más apropiadamente emparejado
con un efecto adverso asociado con su uso?
A. Canagliflozin — acidosis láctica.
B. metformina — infecciones del tracto urinario.
C. nateglinida — insuficiencia cardíaca.
D. liraglutida — pancreatitis
La insulina (NPH) su acción tiene una duración intermedia por:
a) Su punto isoeléctrico que es más bajo que el de la insulina humana
b) Poseer una cadena lateral de Ac. grasos que favorece su asociación con la albúmina
c) Su conjugación con la protamina y la formación de un complejo menos solubles
d) Similar la liberación prandial de la insulina
A una mujer de 50 años se le diagnostica diabetes de tipo 2 y se le prescribe metformina. ¿Cuál
de las siguientes afirmaciones es una característica de esta medicación?
A. La metformina es inapropiada para el manejo inicial de tipo 2.
B.
La
metformina
disminuye
la
producción
hepática
de
glucosa.
C.
La
metformina
se
metaboliza
a
un
compuesto
activo.
D.
Se
han
identificado
numerosas
interacciones
farmacológicas.
D.
La
metformina
no
debe
ser
combinado
con
sulfo
E.
Los
pacientes
suelen
aumentar
de
peso.
24.2 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta para el tratamiento con insulina glargina?
A. Se usa principalmente para controlar la hiperglucemia posprandial.
B. No debe combinarse con cualquier otra insulina.
C. La duración prolongada de la actividad se debe a la lenta disociación de la albumina.
D. No debe usarse en un régimen con insulina lispro o glulisina.
E. Puede administrarse por vía intravenosa en casos de urgencia.
24.3 ¿Cuál de las siguientes clases de hipoglucemiantes se asocia con la capacidad para
disminuir la resistencia a la insulina?
A. Inhibidores de la α-glucosidasa.
B. Hormonas digestivas.
C. Meglitinidas.
D. Sulfonilureas.
E. Tiazolidinodionas.
24.4 A una mujer de 64 años con historia de diabetes de tipo 2 se le diagnostica insuficiencia
cardíaca. ¿Cuál de los siguientes fármacos sería una mala elección para controlar su diabetes?
B. Gliburida.
C. Nateglinidina.
D. Rosiglitazona.
E. Sitagliptina.
1) Mencione el tiempo de acción máximo y de duración de las siguientes insulinas
- Lisprol = 10 min (tiempo de duración) / duración = 1 -2 horas
- NPH = 90 min (tiempo de duración) / duración 16-18 horas
2) ¿Cuál de los siguientes es un efecto adverso de la sulfonilureas?
b) Aumento en la eliminación de agua libre
c) Insuficiencia renal
d) Hepatotoxicidad
e) Todos son efectos adversos de este grupo de fármacos
3) Todos los siguientes son indicaciones terapéuticas para el uso de glitenclamida como
primera línea de Tx en DM, excepto
a. Px diabético con IMC 24
b. Px diabético con HTA
c. Px con DM recién diagnosticado
d. Diabetes gestacional
e. A y D no son indicaciones
f. B y D no son indicaciones
4) Todos los siguientes son efectos adversos del uso de metformina, excepto:
a. Disminuye los niveles de vitamina B12
b. Disminuye los niveles de calcio
c. Produce cuadros de estrés intestinal
d. Puede ocasionar acidosis láctica
e. Disminuye aporte de O2 a tejidos
f. Todas corresponden a reacciones adversas de la metformina
5) ¿Qué tipo de insulina y cuantas unidades en un Px con glicemia de 520 mg/dl?
(520 – 120) = 400/50 = 8 unidades. Insulina ultrarrápida (lisprol)
6) Para el tx de la fiebre (si no sirvió paracetamol) que AINES se usa - Diclofenaco
7) Mencione 3 efectos adversos neurológicos por el uso de indometacina
- Pirosis, alucinaciones, cefalea
8) Todos son correctos relacionado a la insulina, excepto:
a. Aumenta los niveles de globulina en sangre
b. Disminuye el catabolismo de acidos grasos
c. Estimula la liponeogenesis
d. Reduce niveles de glucosa en sangre
e. Todas las anteriores corresponde a la accion de la insulina
9) ¿A que corresponde el grados II y IV en la escala de Wagner?
- II.- necrosis de pie o parte de planta del pie
- IV.- gangrena localizada, secreciones y mal olor
10) En un px con sx metabolico, mecione que fármaco y con que dosis utilizaría usted para su
tratamiento?
- Metformina + Estatina (met 500mg)
11) ¿Cuál de las sgtes no corresponde a la accion farmacológica de la metformina?
a. Aumenta la glucogenólisis
b. Inhibe la gluconeogénesis
c. Estimula la producción de insulina
d. Reduce los niveles de colesterol
e. Todas son acciones farmacológicas de la metformina
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta con respecto a insulin glargina?
A. se utiliza sobre todo para controlar la hiperglucemia de sobremesa.
B. es una insulina inalcanzable.
C. la duración prolongada de la actividad se debe a la disociación lenta de la albúmina.
D. no debe ser utilizado en un régimen con insulina lispro o glulisina.
E. se puede administrar por vía intravenosa en casos de emergencia.
DW es un paciente con diabetes tipo 2 que tiene una glucosa en la sangre de 400 mg/dl hoy
en su visita a la oficina. El médico de le gustaría dar un poco de insulina para reducir la
glucosa antes de que salga de la oficina. ¿Cuál de lo siguiente bajaría la glucosa de la manera
más rápida en DW?
A. insulina aspart.
B. insulina glargina
C. insulina de NPH.
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es característica de la metformina ?
A. la metformina es inapropiada para la administración inicial de la diabetes tipo 2.
B. la metformina disminuye la producción de glucosa hepática.
C. la metformina sufre un metabolismo significativo a través del sistema del citocromo P450.
D. la metformina no debe combinarse con sulfonilureas o insulina.
E. el aumento de peso es un efecto adverso común.
¿Cuál de las siguientes clases de fármacos orales para la diabetes es emparejado más
apropiadamente con su mecanismo primario de acción?
A. Inhibidor de DPP-4 — inhibe la ruptura de carbohidratos complejos.
B. Glinidas — aumenta la sensibilidad a la insulina.
C. Sulfonilurea — aumenta la secreción de insulina.
D. Tiazolidinediona — disminuye el gluconeogénesis hepático.
¿Cuál de los siguientes es el agente oral inicial más apropiado para el tratamiento de la
diabetes tipo 2 en pacientes sin otras condiciones comórbidas?
A. glipizida.
B. insulina.
C. metformina.
D. pioglitazona.
Diagnostican a una mujer de 64 años con una historia del tipo 2 de la diabetes con falla
cardíaca. ¿Cuál de los siguientes medicamentos sería una mala elección para controlar su
diabetes?
A. exenatida.
B. gliburida.
C. nateglinida.
D. pioglitazona.
KD es un varón de 69 años con la diabetes del tipo 2 y la enfermedad crónica avanzada del
riñón. ¿Cuál de los siguientes medicamentos para la diabetes está contraindicado en este
paciente?
A. glipizida.
B. insulina lispro.
C. metformina.
D. saxagliptina.
¿Cuál de los siguientes fármacos para la diabetes sería menos probable que cause aumento
de peso?
A. glimepirida.
B. liraglutida.
C. pioglitazona.
D. repaglinida.
E. insulina glulisina.
Un paciente con diabetes tipo 2 está tomando metformina. Los niveles de la glucosa de
ayuno de están en el alcance, pero la glucosa postprandial es incontrolada. Todos los
siguientes fármacos serían apropiados para agregar a la metformina al objetivo la glucosa
postprandial excepto:
a. acarbosa.
B. exenatida.
C. insulina aspart.
D. pramlintida. (se utiliza en combinación con insulina)
¿Cuál de los siguientes medicamentos para la diabetes es más apropiadamente emparejado
con un efecto adverso asociado con su uso?
A. Canagliflozin — acidosis láctica.
B. metformina — infecciones del tracto urinario.
C. nateglinida — insuficiencia cardíaca.
D. liraglutida — pancreatitis.
La insulina (NPH) su acción tiene una duración intermedia por:
a. Su punto isoeléctrico que es más bajo que el de la insulina humana
b. Poseer una cadena lateral de Ac. grasos que favorece su asociación con la albúmina
c. Su conjugación con la protamina y la formación de un complejo menos soluble
d. Similar la liberación prandial de la insulina
2. ¿Cuál de los siguientes farmacos hipoglucemiantes se asocia con la capacidad de disminuir
la resistencia a la insulina?
a. Tolbutamida (Sulfonilureas)
b. Nateglinida (glinidas)
c. Pioglitazon y rosiglitazona (tiazolidinedionas o glitazonas)
d. Sitagliptina y saxogliptina (inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV)
3. ¿Cuál de los siguientes farmacos hipoglucemiantes, además del tratamiento de la diabetes
tipo 2 es eficaz es el síndrome de ovario poliquistico?
a. Tolbutamida
b. Sitagliptina
c. Metformina
d. Nateglinida
4. El mecanismo de acción de las Sulfonilureas es:
a. Inhibiendo irreversiblemente la alfa-glucosidasa unida a la membrana de las células en
capillo del borde intestinal
b. Inhibir la enzima DPP-IV, responsables de la desactivación de hormonas incretinas
c. Estimular liberación de insulina de células B del páncreas por bloqueo de canales de potasio
d. Disminuir la secreción postprandial de glucagón y promueve la proliferación de la célula
beta
5. La Sitagliptina sin fármacos antidiabéticos orales:
a. Análogos a las incretinas
b. Inhibidoras de la alfa-glucosidasa
c. Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa
d. Secretagogos de la insulina
6. ¿Cuál de las siguientes asociaciones de fármacos antidiabéticos orales actúan
fundamentalmente mejorando la sensibilidad de la insulina?
a. Ascarbosa y miglitol
b. Biguanidas y tiazolidinadionas
c. Glipzida y glicozida
d. Análogos de la insulina
7. Una mujer de 64 años con historia de diabetes tipo 2 se le diagnostica insuficiencia
cardiaca, ¿cuál de los siguientes fármacos sería una mala elección para controlar su
diabetes?
a. Exenatida
b. Gliburida
c. Nateglinida
d. Rosiglitazona
e. Sitagliptina
8. La insulina glargina:
a. Tiene un punto isoeléctrico más bajo que el de la insulina humana
b. Se precipita en el lugar de la inyección y se prolonga su efecto
c. Su comienzo es más lento que el de la insulina NPH
d. Es útil en el caso de cetoacidosis o de emergenia por hiperglucemia
9. ¿Cuál de los siguientes fármacos pertenecen al grupo de la alfa-glucosidasa?
a. Nateglinida
b. Miglitol
c. Pramlintida
d. Exanatida
10. Los mecanismo de acción de las sulfonilureas son los siguientes excepto:
a. Estimulan la secreción de insulina a partir de las células beta del páncreas
b. Disminuyen la producción de glucosa en el hígado
c. Aumentan la sensibilidad periférica a la insulina
d. No producen hipoglucemia
11. ¿Cuál de los siguientes fármacos es un análogo sintético de la amilina?
a. Nateglinida
b. Miglitol
c. Liraglutida
d. Pramlintida
12. ¿Cuál de los siguientes antidiabéticos orales puede conducir a una insuficiencia cardiaca
o empeorarla?
a. Exenatida
b. Gliburida
c. Nateglinida
d. Rosiglitazona
e. Sitagliptina
13. ¿Cuál de los siguientes conceptos es correcto sobre el mecanismo de acción de la insulina
protamina (NPH)?
a. Precipita en el lugar de la inyección y se prolonga su efecto
b. Posee una cadena lateral de ácido graso que favorece la asociación con la albúmin
c. Su disociación con la albúmina da lugar a una acción prolongada
d. Se la utiliza para el control basal
e. Aumenta la absorción de la insulina por su conjugación con la protamina
14. Cuál de los siguientes conceptos es el correcto referente con la pramlintida?
a. Acelera el vaciado gástrico
b. Aumenta la secreción postprandial del glucagón
c. No debe administrarse en pacientes con gastroparesia diabética
d. Se administra en inyección subcutánea después de las comidas
Tema #5: Diabetes: Hipoglicemiantes orales e Insulina
▪
▪
▪
▪
•
•
•
•
Síntomas clásicos - Glucosa plasmática: ≥ 200 mg/dl al azar
Glucosa plasmática en ayunas: ≥ 126 mg/dl en 2 ocasiones, periodo sin ingesta calórica por lo menos 8 hrs
Prueba de tolerancia oral a la glucosa PTOG: ≥ 200 mg/dl, 2 hrs después de una carga de glucosa de 75 g
Gold standard: Hemoglobina glucosilada ≥ 6,5%
Secretagogos: Sulfunilureas (Glibenclamida, Glimepirida), Meglitinidas (Repaglinida)
Sensibilizadores: Biguanidas (Metformina), Glitazonas (Pioglitazona)
Inhibidores de la alfa-glucosidasas: Acarbosa, Miglitol
Insulina: Acción ultra corta, acción rápida, acción intermedia, acción prolongada
1) Una mujer de 52 años de edad ha sido diagnosticada con diabetes mellitus hace tres meses. Después de completar un
programa educativo sobre nutrición y ejercicios, aún pesa 104 kg y tiene glucemia en ayunas de 205 mg/dl. ¿Cuál de los
siguientes es el mejor tratamiento para ella?
a. Intensificar el programa de nutrición y ejercicios.
b. Iniciar tratamiento con insulina.
c. Iniciar tratamiento con glimepirida.
d. Iniciar monoterapia con metformina.
2) Un varón de 65 años de edad con diagnóstico de diabetes mellitus de larga evolución ha sido tratado con varios
hipoglucemiantes orales sin control satisfactorio de su glucemia. Acude a consulta externa de endocrinología y se le
cataloga como diabético con resistencia periférica a la acción de la insulina. ¿Cuál de los siguientes sería el tratamiento
más adecuado para este paciente?
a. Glibenclamida.
b. Acarbosa.
c. Repaglinida.
d. Pioglitazona.
3)
a.
b.
c.
d.
Efecto secundario importante de la Pioglitazona:
Hipoglucemia.
Daño hepático.
Distensión abdominal.
Diarrea.
4) Paciente con diabetes tipo 2 de 5 años de evolución es llevado a urgencias presentando sudación, mareo, palpitaciones y
temblores, cuál de los siguientes sería el agente causal más probable:
a. Metformina.
b. Glimepirida.
c. Acarbosa.
d. Pioglitazona.
5) Un varón de 47 años de edad acude a consulta con signos y síntomas de diabetes mellitus, entre ellos, poliuria, polidipsia,
polifagia y pérdida de peso. Presenta una glucemia en ayunas de 250 mg/dl. Se decide iniciar tratamiento con
glimepirida. ¿Como actúa el medicamento en este paciente?
a. Inhibición de la bomba Na+ /K+ -ATPasa.
b. Activación de los canales rápidos de sodio.
c. Activación del intercambio sodio-calcio.
d. Inhibición de los canales de potasio sensibles a ATP.
6)
a.
b.
c.
d.
¿Cuál de las siguientes son reacciones adversas de glimepirida?
Somnolencia.
Cefalea.
Hipoglucemia.
Diarrea.
7) Un hombre de 55 años de edad con un peso de 103 kg acude al servicio de urgencias, pues presenta poliuria y polidipsia.
Presenta glucemia en ayunas de 190 mg/dl. ¿Cuál de los siguientes fármacos es la alternativa terapéutica más adecuada?
a. Acarbosa.
b. Glibenclamida.
c. Repaglinida.
d. Metformina.
11
8)
a.
b.
c.
d.
¿Cuál de los siguientes es el efecto colateral más frecuente de la metformina?
Hipoglucemia.
Aumento de peso.
Daño hepático.
Diarrea.
9) Un paciente masculino de 60 años de edad con diabetes mellitus de larga evolución llega al servicio de urgencias afectado
de poliuria, polidipsia y alteración en el estado de la conciencia. Sus exámenes de laboratorios informan glucosa de 900
mg/dl. ¿Cuál de los siguientes debe ser el manejo más adecuado en el paciente?
a. Insulina.
b. Pioglitazona.
c. Metformina.
d. Glimepirida.
10)
a.
b.
c.
d.
¿Cuál de los siguientes tipos de insulina puede ser administrado por vía intravenosa?
Insulina de acción rápida.
Insulina de acción intermedia.
Insulina de acción prolongada.
Insulina de acción ultracorta.
Tema #6: Farmacología Gastrointestinal
Antagonista de los receptores H2: Ranitidina, Cimetidina
Inhibidores de los protones (H/K/ATPasa): Omeprazol, Pantoprazol, Lanzoprazol
Los antiácidos: Aloglutamol, Hidróxido (Al, Mg), Carbonato (Na, Ca)
Protectores de la mucosa gástrica: Misoprostol, Sucralfato
Antibióticos para la erradicación de Helicobacter pylori: Amoxicilina, Claritromicina
1.
Secretaria de 35 años se queja de dolor epigástrico y pirosis, biopsia positiva de Helicobacter pylori,
tratamiento de mejor elección: Claritromicina + Lanzoprazol + Amoxicilina
2.
Mujer de 58 años tiene AR, presenta hematemesis, toma diclofenaco por dolor articular,
manifiesta gastritis erosiva (hemorragia) manejo adecuado: Sucralfato + Omeprazol
3.
Mujer de 45 años es valorada de gastritis severa, con niveles elevados de gastritis (Sx de Zollinger-Ellison),
tratamiento: Ranitidina
4.
Hombre de 58 años con hernia hiatal acude por manifestar ardor del estómago, antiácido: Aloglutamol
5.
Mujer de 32 años embarazada, acude por presentar dolor abdominal y pirosis, contraindicado: Misoprostol
6.
Estudiante se queja de dolor abdominal, al ingerir alimentos o utilizar antiácidos se alivia el dolor: Infección por H.
pylori
7.
Tratamiento de úlcera duodenal: Claritromicina + Omeprazol
8.
Mujer de 65 años con Insuficiencia renal, sufre de dolor epigástrico y pirosis, se establece diagnostico de gastritis,
antiácido que constituye una contraindicación: Hidróxido de aluminio
9.
Mujer de 56 años, dolor epigástrico, toma diclofenaco por dolor lumbar, se sospecha de gastritis, tratamiento:
Pantoprazol
10. Secretaria de 45 años tiene AR y va a iniciar tratamiento con AINE para úlcera gástrica, fármaco de elección:
Misoprostol
Procinéticos/Estimuladores: Metoclopramida, Cisaprida, Cinitaprida, Eritromicina
Reguladores/Sx del colon irritable: Tegaserod, Trimebutina
Laxantes: formadores, lubricantes, estimulantes, osmóticos: Psyllium plantago, Glicerina, Senósidos A y B, Lactulosa
Antieméticos/Tto de náuseas: Difenidol, Ondansetrón, Mezclizina, Dexametasona
Antidiarreicos: Absorbentes (Caolín, Pectina); Depresores (Loperamida, Difenoxilato)
12
11. Secretaria de 45 años sufre de distensión abdominal con estreñimiento, diagnóstico Sx del colon irritable:
Tegaserod
12. Patricia de 24 años sufre osteosarcoma en rodilla derecha, acude a su 1er ciclo de quimioterapia con metotrexato
y cursa con estado nauseoso, tratamiento: Ondansetrón
13. Ondansetrón actúa como: Antagonista de la serotonina selectivo de los receptores 5-HT3
14. Hombre de 60 años, portador de enfermedad de Parkinson, llega a urgencias por presentar estado nauseoso y
vómitos, fármaco que constituye una contraindicación: Metoclopramida
15. Efecto adverso de Metoclopramida: Manifestaciones extrapiramidales
16. Pcte de 58 años con diabetes, presenta hipomotilidad, tratamiento de elección gastroparesia diabética:
Metoclopramida
17. Gastroenterólogo recomienda el uso de procinético en pcte con hipomotilidad intestinal, 5 horas más tarde
el pcte ha sido ingresado en terapia intensiva por arritmias ventriculares, esto se debe al fármaco: Cisaprida
18. Hombre de 74 años presenta nauseas, vómitos y vértigo en un crucero, tratamiento: Difenidol
19. Hombre de 70 años con hipertensión arterial, presenta dolor precordial con irradiación del hombro derecho,
diagnóstico Infarto agudo de miocardio, tratamiento: Senósidos A y B
20. Mujer de 32 años después de automedicarse por un cuadro diarreico presenta distensión abdominal, peristalsis
ausente y fiebre de 40 C, diagnóstico megacolon tóxico, se automedicó con: Loperamida
21.
a.
b.
c.
d.
Señale lo incorrecto:
El Difenidol esta indicado en vómitos y vértigo
El Difenoxilato esta indicado en diarrea inespecífica
La Loperamida esta indicada en el síndrome del intestino irritable
La Dexametasona disminuye la eficacia de los antihelmínticos para prevenir los vómitos por quimioterapia
Banco de Ureta
1) Cuál de los siguientes fármacos no se caracteriza por presentar actividad procinética para el tratamiento de un
paciente que sufre enfermedad por reflujo esofágico:
a. Cisaprida
b. Domperidona
c. Metoclopramida
d. Cleboprida
e. Ranitidina
2) Escoja ud cual es la dosis estándar que escogería entre los siguientes fármacos para aliviar sintomatología en una
persona con inicio de sintomatología de gastritis aguda además paciente tiene como antecedente patológico
personal que es diabético e hipertensión
a. Ranitidina 300 mg vía oral cada 12 h
b. Metoclopramida 20 mg cada 12 h vía oral
c. Omeprazol 40 mg vía oral cada 12 h
d. Todas las anteriores
e. ninguna de las anteriores
3) Una persona que presentar como antecedente patológico personal episodios repetitivos de amigdalitis aguda al ud
examinar al paciente y realizar la anamnesis respectiva le indica que esta tomando ibuprofeno de larga data sin
control medico alguno que esperaría ud de forma inmediata que presentara si no sigue un tratamiento adecuado
a. Nada
b. Síntomas hematológicos
c. Síntomas neurológicos
d. Síntomas gastroenterológicos
e. Todas las anteriores
13
¿Cuál de los siguientes efectos adversos suele emplearse con frecuencia como
un uso terapéutico para eritromicina?
A. Prolongación de QTc
B. Aumento de la motilidad gastrointestinal
C. Fotosensibilidad D. Depósito en hueso
¿Cuál es la reacción secundaria más grave que nos puede causar la
eritromicina?
Aplasia medular
Hepatitis colestática
Neuritis óptica
Cristaluria
Nos puede causar aumento en la peristalsis intestinal y diarrea, ya que se une a
los receptores de la motilina:
a) Fenoximetilpenicilina.
b) Trimetoprim-sulfametoxazol.
c) Eritromicina.
d) Ofloxacina.
HORMONAS TIROIDEAS
1. La secreción insuficiente de la hormona tiroides (hipotiroidismo) origina
todos los siguientes síntomas excepto:
a. Bradicardia
b. Excesiva producción de calor
c. Lentitud mental y física
d. En edad infantil puede provocar retraso mental y enanismo
2. El tratamiento del hipertiroidismo (tirotoxicosis) consiste en EXCEPTO:
a. Extirpación quirúrgica de una parte o de la totalidad de la glándula tiroides
b. Destrucción de la glándula mediante partículas emitidas por yodo radioactivo
c. Levotiroxina una vez al día por 6-8 semanas
d. Propiltiouracilo varias dosis diarias
e. Tiamazol una sola dosis
3. En la crisis hipertiroidea están indicado los siguientes fármacos excepto
a. Propanolol
b. PTU
c. Los ioduros
d. Los corticoides
e. Triyodotironina
4. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe más adecuadamente el efecto
del Propiltiouracilo sobre la producción de la hormona tiroidea?
a. Inhibe la captura de yodo por las células tiroideas
b. Bloquea la liberación de hormona liberadora de tirotropina
c. Bloquea la yodación u el acoplamiento de las yodotirosinas para formar T3 y T4
d. Bloquea la liberación de hormona de la glándula tiroides
e. Evita la liberación de la hormona tiroides a partir de la tiroglobulina
5. ¿Cuál de los siguientes medicamentos no se suele utilizar en el tratamiento
de la crisis tirotóxica?
a. Yoduros
b. Propanolol
c. Atenolol
d. Propiltiouracilo varias dosis diarias
e. Dexametasona
DIABETES
1. La insulina (NPH) su acción tiene una duración intermedia por:
a. Su punto isoeléctrico que es más bajo que el de la insulina humana
b. Poseer una cadena lateral de Ac. grasos que favorece su asociación con la
albúmina
c. Su conjugación con la protamina y la formación de un complejo menos solubles
d. Similar la liberación prandial de la insulina
2. ¿Cuál de los siguientes fármacos hipoglucemiantes se asocia con la
capacidad de disminuir la resistencia a la insulina?
a. Tolbutamida (Sulfonilureas)
b. Nateglinida (glinidas)
c. Pioglitazon y rosiglitazona (tiazolidinedionas o glitazonas)
d. Sitagliptina y saxogliptina (inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV)
3. ¿Cuál de los siguientes fármacos hipoglucemiantes, además del tratamiento
de la diabetes tipo 2 es eficaz es el síndrome de ovario poliquistico?
a. Tolbutamida
b. Sitagliptina
c. Metformina
d. Nateglinida
4. El mecanismo de acción de las Sulfonilureas es:
a. Inhibiendo irreversiblemente la alfa-glucosidasa unida a la membrana de las
células en capillo del borde intestinal
b. Inhibir la enzima DPP-IV, responsables de la desactivación de hormonas incretinas
c. Estimular liberación de insulina de células B del páncreas por bloqueo de canales
de potasio
d. Disminuir la secreción postprandial de glucagón y promueve la proliferación de la
célula beta
5. La Sitagliptina sin fármacos antidiabéticos orales:
a. Análogos a las incretinas
b. Inhibidoras de la alfa-glucosidasa
c. Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa
d. Secretagogos de la insulina
6. ¿Cuál de las siguientes asociaciones de fármacos antidiabéticos orales
actúan fundamentalmente mejorando la sensibilidad de la insulina?
a. Ascarbosa y miglitol
b. Biguanidas y tiazolidinadionas
c. Glipzida y glicozida
d. Análogos de la insulina
7. Una mujer de 64 años con historia de diabetes tipo 2 se le diagnostica
insuficiencia cardiaca, ¿cuál de los siguientes fármacos sería una mala
elección para controlar su diabetes?
a. Exenatida
b. Gliburida
c. Nateglinida
d. Rosiglitazona
e. Sitagliptina
8. La insulina glargina:
a. Tiene un punto isoeléctrico más bajo que el de la insulina humana
b. Se precipita en el lugar de la inyección y se prolonga su efecto
c. Su comienzo es más lento que el de la insulina NPH
d. Es útil en el caso de cetoacidosis o de emergenia por hiperglucemia
9. ¿Cuál de los siguientes fármacos pertenecen al grupo de la alfa-glucosidasa?
a. Nateglinida
b. Miglitol
c. Pramlintida
d. Exanatida
10. Los mecanismo de acción de las sulfonilureas son los siguientes excepto:
a. Estimulan la secreción de insulina a partir de las células beta del páncreas
b. Disminuyen la producción de glucosa en el hígado
c. Aumentan la sensibilidad periférica a la insulina
d. No producen hipoglucemia
11. ¿Cuál de los siguientes fármacos es un análogo sintético de la amilina?
a. Nateglinida
b. Miglitol
c. Liraglutida
d. Pramlintida
12. ¿Cuál de los siguientes antidiabéticos orales puede conducir a una
insuficiencia cardiaca o empeorarla?
a. Exenatida
b. Gliburida
c. Nateglinida
d. Rosiglitazona
e. Sitagliptina
13. ¿Cuál de los siguientes conceptos es correcto sobre el mecanismo de
acción de la insulina protamina (NPH)?
a. Precipita en el lugar de la inyección y se prolonga su efecto
b. Posee una cadena lateral de ácido graso que favorece la asociación con la
albúmina
c. Su disociación con la albúmina da lugar a una acción prolongada
d. Se la utiliza para el control basal
e. Aumenta la absorción de la insulina por su conjugación con la protamina
14. ¿Cuál de los siguientes conceptos es el correcto referente con la
pramlintida?
a. Acelera el vaciado gástrico
b. Aumenta la secreción postprandial del glucagón
c. No debe administrarse en pacientes con gastroparesia diabética
d. Se administra en inyección subcutánea después de las comidas
Un paciente con DM2 presenta una glucosa de 400 mg / dL el día de su visita al
consultorio. El clínico desea administrar una cierta insulina para bajar la
glucemia antes de que el paciente deje el consultorio. Cuál de las siguientes
debe reducir la glucemia en el modo más rápido?
a. Insulina asparte.
b. Insulina glargina.
c. Insulina NPH.
d. Insulina regular.
¿Cuál de las siguientes clases de antidiabéticos orales está pareada más
apropiadamente con su mecanismo de acción primaria?
a. Inhibidor de la DPP-4 - inhibe la hidrólisis de los carbohidratos complejos.
b. Glinida: aumenta la sensibilidad a la insulina.
c. Sulfonilurea - aumenta la secreción de insulina
d. TZD - disminuye la gluconeogénesis hepática.
¿Cuál de las siguientes alternativas es el fármaco de uso oral más adecuado
para el tratamiento inicial del DM2 en pacientes sin otras comorbilidades?
a. Glipizida.
b. Insulina.
c. Metformina.
d. Pioglitazona.
Una mujer de 64 años con anamnesis de DM2 fue diagnosticada con
insuficiencia cardiaca. Cuál de los siguientes los fármacos será la PEOR opción
para controlar su diabetes?
a. Exenatida.
b. Glibenclamida.
c. Nateglinida.
d. Pioglitazona.
e. Sitagliptina.
Un hombre de 69 años se presenta con DM2 y enfermedad renal crónica
avanzada. ¿Cuál de los siguientes antidiabéticos es contraindicado para ese
paciente?
a. Glipizida.
b. Insulina lispro.
c. Metformina.
d. Saxagliptina.
¿Cuál de los siguientes antidiabéticos presenta MENOS la posibilidad de
causar un aumento de masa corporal?
a. Glimepirida.
b. Liraglutida.
c. Pioglitazona.
d. Repaglinida.
e. Insulina glulisina.
Un paciente con DM2 está tomando metformina. La glucemia de ayuno es
normal, pero la posprandial está descontrolada. Todos los siguientes fármacos
son apropiados para añadir a la metformina para regularizar la glucemia
postprandial, EXCEPTO:
a. Acarbosa.
b. Exenatida.
c. Insulina asparte.
d. Pramlintida.
¿Cuál de los siguientes antidiabéticos está pareado apropiadamente con un
efecto adverso asociado a su uso?
a. Canagliflozina - acidosis láctica.
b. Metformina - infecciones del tracto urinario.
c. Nateglinida - insuficiencia cardiaca.
d. Liraglutida - pancreatitis.
CONTROL DE ACIDEZ GÁSTRICA
Una secretaria de 35 años de edad se queja de dolor en el área epigástrica y
pirosis en ocasiones. Se le practicó endoscopia con toma de biopsia positiva a
Helicobacter pylori. ¿Cuál de entre los siguientes fármacos constituye la mejor
elección para el tratamiento de esta paciente?
a) Ranitidina + omeprazol + amoxicilina.
b) Cimetidina + claritromicina + lanzoprazol.
c) Claritromicina + lanzoprazol + amoxicilina.
d) Amoxicilina + famotidina + pantoprazol.
Una mujer de 58 años de edad tiene artritis reumatoide desde hace dos años,
llega al servicio de urgencias por presentar hematemesis en varias ocasiones.
La paciente toma diclofenaco desde hace una semana por dolor articular. Es
valorada por el servicio de gastroenterología y ahí se le realiza endoscopia alta
de urgencia que pone de manifi esto gastritis erosiva. ¿Cuál de los siguientes
fármacos debe estar incluido en el manejo adecuado para la paciente?
a) Ranitidina y suspensión del diclofenaco.
b) Hidróxido de aluminio + famotidina.
c) Sucralfato + omeprazol.
d) Aloglutamol + ranitidina.
Una mujer de 45 años de edad es valorada a lo largo de numerosas visitas por el
servicio de gastroenterología por un cuadro de gastritis severa. En estudios
adicionales se observan niveles elevados de gastrina. ¿Cuál de los siguientes
sería más útil para tratarla?
a) Ranitidina.
b) Misoprostol.
c) Pantoprazol.
d) Sucralfato.
Un hombre obeso de 58 años de edad con hernia hiatal acude a su médico
familiar por manifestar ardor del estómago. El clínico le recomienda tomar de
forma regular antiácido después de los alimentos. ¿Cuál de los siguientes sería
una buena elección en este caso?
a) Hidróxido de aluminio.
b) Aloglutamol.
c) Carbonato de calcio.
d) Hidróxido de magnesio.
Una mujer de 32 años de edad con embarazo de 12 semanas, acude a su
gastroenterólogo por presentar dolor abdominal en área epigástrica, así como
pirosis. El gastroenterólogo decide iniciar tratamiento con un medica mento
que ayuda a la paciente de esta alteración. ¿Cuál de los siguientes constituye
una contraindicación para dicha paciente?
a) Omeprazol.
b) Misoprostol.
c) Aloglutamol.
d) Ranitidina.
Una estudiante de octavo semestre de medicina se queja de dolor abdominal en
el área epigástrica. Al ingerir alimentos o utilizar antiácidos se alivia el dolor. No
tiene buenos hábitos dietéticos y usa de forma ocasional aspirina para la
cefalea. Se le practicó endoscopia alta que pone de manifiesto úlcera duodenal.
¿Cuál es la etiología más probable de la úlcera duodenal?
a) Uso de forma ocasional de aspirina.
b) Infección por Helicobacter pylori.
c) Tumor secretor de gastrina.
d) Estrés por los exámenes finales.
e) Malos hábitos dietéticos.
¿Cuál de los siguientes sería más útil para tratar a la paciente mencionada en el
numeral anterior?
a) Ranitidina + omeprazol.
b) Claritromicina + omeprazol.
c) Sucralfato + ranitidina.
d) Modificación en hábitos dietéticos.
Una mujer de 65 años de edad tiene insuficiencia renal crónica, sufre de dolor
epigástrico y pirosis de manera periódica desde hace tres meses. Acude para
valoración al servicio de gastroenterología y se establece un diagnóstico de
gastritis. El gastroenterólogo decide iniciar tratamiento con un antiácido
después de los alimentos. ¿Cuál de los siguientes antiácidos constituye una
contraindicación en la paciente?
a) Carbonato de calcio.
b) Aloglutamol.
c) Bicarbonato de sodio.
d) Hidróxido de magnesio.
e) Hidróxido de aluminio.
Una mujer de 56 años de edad acude al servicio de gastroenterología para
valoración por dolor epigástrico. La paciente toma de forma regular diclofenaco
desde hace cinco meses por dolor lumbar. El gastroenterólogo sospecha una
gastritis y decide iniciar un medicamento para ayudar a la paciente. ¿Cuál de los
siguientes sería el más útil en este caso?
a) Ranitidina.
b) Sucralfato.
c) Hidróxido de aluminio.
d) Pantoprazol.
Una secretaria de 45 años de edad tiene artritis reumatoide recién
diagnosticada, la paciente va a iniciar tratamiento con AINE y está preocupada
porque había leído que estos medicamentos causan úlcera gástrica. ¿Cuál de
los siguientes fármacos es el más recomendable para prevenir úlcera gástrica
por AINE?
a) Aloglutamol.
b) Misoprostol.
c) Ranitidina.
d) Hidróxido de aluminio
TRASTORNOS DE LA MOTILIDAD
1. Una secretaria de 45 años de edad sufre desde hace tres meses dolor y
distensión abdominal alternando con periodo de estreñimiento. Acude al
servicio de gastroenterología y ahí se establece diagnóstico de síndrome de
colon irritable. ¿Cuál de los siguientes fármacos constituye el tratamiento más
adecuado para esta paciente?
a) Metoclopramida.
b) Tegaserod.
c) Sucralfato.
d) Cisaprida.
2. Patricia tiene 24 años de edad y sufre osteosarcoma en rodilla derecha.
Acude a su primer ciclo de quimioterapia con metotrexato y cursa con estado
nauseoso, así como vómitos en hasta tres ocasiones. ¿Cuál de los siguientes
es el fármaco más indicado en este caso?
a) Metoclopramida.
b) Meclizina.
c) Ondansetrón.
d) Cisaprida.
3. El medicamento elegido en el numeral anterior actúa como:
a) Estimulador de la liberación de acetilcolina.
b) Inhibidor de la dopamina.
c) Antagonista de la serotonina selectivo de los receptores 5-HT3.
d) Inhibidor del centro de laberinto.
4. Un hombre de 60 años de edad, portador de enfermedad de Parkinson desde
hace cuatro años, llega al servicio de urgencias por presentar estado nauseoso
y vómitos en varias ocasiones. El médico de urgencias decide iniciar
tratamiento con un antiemético para ayudar al paciente. ¿Cuál de los siguientes
fármacos constituye una contraindicación formal en este caso?
a) Difenidol.
b) Cisaprida.
c) Metoclopramida.
d) Ondansetrón.
5. Uno de los efectos colaterales del medicamento elegido en el numeral previo
es:
a) Daño hepático.
b) Manifestaciones extrapiramidales.
c) Ototoxicidad.
d) Insuficiencia renal aguda.
6. Paciente masculino de 58 años de edad, portador de diabetes mellitus de 14
años de evolución, acude al servicio de urgencias por presentar hipomotilidad
intestinal. Es valorado por el servicio de medicina interna que establece un
diagnóstico de gastroparesia diabética. ¿Cuál de los siguientes debe ser el
manejo más adecuado para ese paciente?
a) Trimebutina.
b) Metoclopramida.
c) Cisaprida.
d) Tegaserod.
7. Un gastroenterólogo recomienda el uso de un procinético para un paciente
que cursa con hipomotilidadintestinal. Cinco horas después el
gastroenterólogo recibe una llamada para avisarle que su paciente había sido
ingresado en terapia intensiva ventriculares. ¿Cuál de los siguientes
medicamentos es el responsable más probable de esta alteración?
a) Tegaserod.
b) Cinitaprida.
c) Cisaprida.
d) Metoclopramida.
8. Un hombre de 74 años de edad realiza un crucero para celebrar su 50
aniversario de boda. El paciente presenta náuseas, vómitos y vértigo 40
minutos después de haber subido al barco. ¿Cuál de los siguientes fármacos
sería el más adecuado para administrar en este caso?
a) Metoclopramida.
b) Difenidol.
c) Cisaprida.
d) Cinitaprida.
9. Un hombre de 70 años de edad tiene hipertensión arterial de 14 años de
evolución, acude al servicio de urgencias por presentar dolor precordial con
irradiación al hombro derecho. Es valorado por el servicio de cardiología y se
establece el diagnóstico de infarto agudo de miocardio. ¿Cuál de los siguientes
fármacos debe incluirse en el tratamiento del paciente?
a) Caolín y pectina.
b) Senósidos A y B.
c) Loperamida.
d) Ondansetrón.
10. Una mujer de 32 años de edad, campesina, es llevada al servicio de
urgencias después de automedicarse por un cuadro diarreico desde hace dos
días. La paciente se presenta con distensión abdominal, dolor abdominal
importante, peristalsis ausente y además fi ebre de 40°C. Fue valorada por el
servicio de gastroenterología y se establece diagnóstico de megacolon tóxico.
¿Cuál de los siguientes fármacos es el más probable que se automedicó está
paciente?
a) Tegaserod.
b) Cisaprida.
c) Loperamida.
d) Difenidol.
ANTIDIABÉTICOS
1. Una mujer de 52 años de edad ha sido diagnosticada con diabetes mellitus
hace tres meses. Después de completar un programa educativo sobre nutrición
y ejercicios, aún pesa 104 kg y tiene glucemia en ayunas de 205 mg/dl. ¿Cuál de
los siguientes es el mejor tratamiento para ella?
a) Intensificar el programa de nutrición y ejercicios.
b) Iniciar tratamiento con insulina.
c) Iniciar tratamiento con glimepirida.
d) Iniciar monoterapia con metformina.
2. Un varón de 65 años de edad con diagnóstico de diabetes mellitus de larga
evolución ha sido tratado con varios hipoglucemiantes orales sin control
satisfactorio de su glucemia. Acude a consulta externa de endocrinología y se
le cataloga como paciente diabético con resistencia periférica a la acción de la
insulina. ¿Cuál de los siguientes sería el tratamiento más adecuado para este
paciente?
a) Glibenclamida.
b) Acarbosa.
c) Repaglinida.
d) Pioglitazona.
3. ¿Qué efecto secundario importante debe advertirse al paciente del numeral
anterior por el uso del medicamento?
a) Hipoglucemia.
b) Daño hepático.
c) Distensión abdominal.
d) Diarrea.
4. Un hombre de 45 años de edad con diabetes tipo 2 de cinco años de
evolución es llevado al servicio de urgencias por presentar síntomas que
incluyen sudación, mareo, palpitaciones y temblores. Si estos síntomas se
relacionan con un medicamento, ¿cuál de los siguientes sería el agente causal
más probable?
a) Metformina.
b) Glimepirida.
c) Acarbosa.
d) Pioglitazona.
5. Un varón de 47 años de edad acude a consulta con signos y síntomas de
diabetes mellitus, entre ellos poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso.
Presenta una glucemia en ayunas de 250 mg/dl. Se decide iniciar tratamiento
con glimepirida. ¿Cómo actúa el medicamento en este paciente?
a) Inhibición de la bomba (Na+/K+-ATPasa).
b) Activación de los canales rápidos de sodio.
c) Activación del intercambio sodio-calcio.
d) Inhibición de los canales de potasio sensibles a ATP
6. ¿Cuál de las siguientes reacciones adversas del medicamento debe
advertírsele al paciente del inciso anterior?
a) Somnolencia.
b) Cefalea.
c) Hipoglucemia.
d) Diarrea.
7. Un hombre de 55 años de edad con un peso de 103 kg acude al servicio de
urgencias, pues presenta poliuria y polidipsia. También presenta glucemia en
ayuno de 190 mg/dl. ¿Cuál de los siguientes fármacos es la alternativa
terapéutica más adecuada?
a) Acarbosa.
b) Glibenclamida.
c) Repaglinida.
d) Metformina.
8. ¿Cuál de los siguientes es el efecto colateral más frecuente relacionado con
el medicamento administrado en el caso mencionado en el numeral anterior?
a) Hipoglucemia.
b) Aumento de peso.
c) Daño hepático.
d) Diarrea.
9. Un paciente masculino de 60 años de edad con diabetes mellitus de larga
evolución llega al servicio de urgencias afectado de poliuria, polidipsia y
alteración en el estado de la conciencia. Sus exámenes de laboratorio informan
glucosa de 900 mg/dl. ¿Cuál de los siguientes debe ser el manejo más
adecuado en el paciente?
a) Insulina.
b) Pioglitazona.
c) Metformina.
d) Glimepirida.
10. ¿Cuál de los siguientes tipos de insulina puede ser administrado por vía
intravenosa?
a) Insulina de acción rápida.
b) Insulina de acción intermedia.
c) Insulina de acción prolongada.
d) Insulina de acción ultracorta.
FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS
Diabetes Mellitus: Incremento de la glucemia que surge por secreción nula o
inadecuada de insulina por el páncreas, con o sin deficiencia de la acción de la
hormona.
➢ Diabetes mellitus tipo 1
➢ Diabetes mellitus tipo 2
➢ Diabetes gestacional
➢ Diabetes mellitus secundaria
Sintomatología:
➢ Polidipsia
➢ Polifagia
➢ Poliuria
➢ Pérdida de peso
Diabetes tipo 1:
Necesitan insulina, debido a que hay una destrucción de las células beta pancreática
y hay una deficiencia intensa o absoluta de insulina, por ello el paciente necesita
administrarse insulina por vía subcutánea.
La tipo 1 puede aparecer en niños, en adolescentes,en las embarazadas y requiere de
insulina.
Mapa insulínico:
Es una descripción de las zonas donde se deben aplicar la insulina, porque no se
puede inyectar en cualquier parte del cuerpo y cada zona se recomienda para cierto
tipo de insulina y en cierto momento.
Las zonas son:
-
En el abdomen, en 2 o 3 cm alrededor del ombligo
-
Cara anterior y posterior de los muslos
-
Cara lateral de los brazos
-
Glúteos.
★ La zona donde se inyecta la insulina queda rotada, “Rotación de la inyección''.
★ No se puede inyectar en el mismo sitio debido a su posible daño o
malabsorción.
★ Se debe rotar la inyección 1 cm de distancia de la primera inyección y así se
evita la atrofia o la lipodistrofia de los tejidos.
INSULINAS INYECTABLES
-4 tipos principales de insulinas inyectables:
➢ De acción rápida
○ Lispro
○ Aspartato
○ Glulisina
➢ De acción breve
○ Insulina Regular
➢ De acción intermedia
○ Insulina NPH (protamina neutra de Hagedorn o Isofánica)
➢ De larga acción (prolongada)
○ Glargina
○ Detemir
------------------------INSULINA DE ACCIÓN RÁPIDA---------------------------➢ Cuando las células Beta del páncreas no producen la insulina vamos a
administrarle al paciente este ligando endógeno (fármaco) que se asemeje en
lo más posible a la secreción normal de insulina endógena en la fase
posprandial (después de comer) y así disminuir los niveles de glucosa en
sangre.
➢ Reduce el peligro de hipoglucemia posprandial tardía
➢ Duración 4-5 horas
➢ Inyectar alrededor del ombligo, para una mejor absorción.
➢ Categoría B de riesgo para el embarazo.
LISPRO
-Farmacocinética:
➢ Al inyectar en el tejido subcutáneo con su mapeo insulínico, el producto se
disocia con rapidez y se absorbe en un periodo corto.
➢ Su acción comienza en término de 5 a 15 min
➢ Suele administrarse 15 min antes de una comida, o inmediatamente después
de la misma.
-Indicaciones:
➢ Tratamiento de adultos y niños con diabetes mellitus que requieren insulina
para el mantenimiento de la homeostasia normal de la glucosa y estabilización
inicial de diabetes mellitus.
-Contraindicaciones:
➢ Hipersensibilidad
➢ Hipoglucemia
ASPARTATO
➢ Su perfil de absorción y actividad es semejante al de la insulina lispro y más
“reproducible” que el de la insulina simple
➢ Debe administrarse inmediatamente antes de la comida
-Interacciones:
➢ Reducen requerimientos de insulina si al interactuar con estos fármacos se
necesita administrar menos insulina:
-
Antidiabéticos orales
-
IMAO (inhibidor de la monoaminooxidasa)
-
Betabloqueantes (enmascaran síntomas hipoglucémicos)
-
IECA
-
Salicilatos
-
Esteroides anabolizantes
-
Sulfonamidas.
➢ Aumentan los requerimientos de insulina si los pacientes están tomando
alguno de estos fármacos, se necesita administrar una dosis más alta de
insulina:
-
Anticonceptivos orales
-
Tiazidas
-
Glucocorticoides
-
Hormonas tiroideas
-
Hormona del crecimiento
-
Simpaticomiméticos
-
Danazol.
➢ Efecto hipoglucemiante intensificado o reducido por: alcohol.
GLULISINA
➢ Su absorción, acción y características inmunitarias son similares a las de otras
insulinas inyectables de acción rápida.
➢ Puede administrarse 15 min antes de una comida o durante los 20 min
siguientes a su inicio.
-Contraindicaciones:
➢ Hipersensibilidad
-Efecto adverso:
➢ Hipoglucemia
---------------------------INSULINA DE ACCIÓN BREVE-------------------------INSULINA REGULAR
➢ Es cristalina, soluble, de acción breve, con zinc
➢ Se puede administrar por vía intravenosa.
➢ Su efecto se manifiesta de forma rápida.
➢ También puede aplicarse por vía subcutánea.
➢ Dura de 5 a 8H.
-Efecto Adverso:
➢ Hay mayor riesgo de que surjan las hipoglucemias posprandiales tardías.
-Indicaciones:
➢ Tratamiento de la cetoacidosis diabética y durante el manejo perioperatorio de
diabéticos que requieren de insulina.
----------------------INSULINA DE ACCIÓN INTERMEDIA---------------------INSULINA NPH (protamina neutra Hagedorn, o isófana):
➢ Es un preparado de acción intermedia
➢ Su duración de absorción y comienzo de actividad son más largos, ya que
combina cantidades apropiadas de la hormona y protamina.
➢ Después de la inyección subcutánea, enzimas hísticas proteolíticas degradan
la protamina y es factible la absorción de la hormona.
➢ Suele administrarse junto con insulina de acción rápida o breve para el control
a las horas de las comidas.
➢ No debe ser administrar por vía intravenosa
-Efectos adversos:
➢ Hipoglicemia
➢ Alergias.
--------------------INSULINA DE ACCIÓN PROLONGADA---------------------GLARGINA
➢ De acción prolongada.
➢ Es soluble en solución ácida pero que se precipita en el pH corporal más
neutro después de la inyección subcutánea.
➢ Su actividad máxima persiste durante 11-24H y se administra una vez al día.
➢ Para conservar la solubilidad, la presentación es extraordinariamente ácida
(pH de 4)
➢ No debe mezclarse con otras insulinas
➢ Se inyectan preferiblemente en muslos o en la parte baja de la espalda.
-Reacciones adversas:
➢ Hipoglucemia
➢ Lipohipertrofia
➢ Reacciones en el punto de inyección
DETEMIR
➢ Es de acción prolongada
➢ El comienzo de acción es de 1 a 2h y duración de 12h
-Efectos adversos:
○ Hipoglucemia
○ Dolor
○ Enrojecimiento
○ Ronchas
○ Inflamación
○ Hematomas
○ Lipodistrofia
○ Picor
-UTILIZACIÓN DE INSULINAS EN CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
➢ Cetoacidosis diabética:
-
Hidratación intravenosa
-
Insulinoterapia intensiva
-
Conservación de las concentraciones de potasio y otros electrolitos.
-
La fluidoterapia y la insulinoterapia se basan en las necesidades de
cada enfermo. La fluidoterapia comienza casi siempre con solución
salina normal
➢ Síndrome hiperglucémico hiperosmolar:
-
Surge sobre todo en ancianos
-
Otras enfermedades
-
Usos de fármacos que causan hipoglucemia o producen deshidratación
como:
➔ Fenitoína
➔ Corticosteroides
➔ Diuréticos
➔ Bloqueadores beta.
➔ Rehidratación
➔ Restauración de las concentraciones de glucosa
➔ Homeostasis de electrolitos, todas intensivas
ANTIGLUCEMIANTES ORALES
Diabetes mellitus tipo 2
El tipo 2 aparece de forma más tardía, el estilo de vida del paciente y los hábitos
también influyen y los antecedentes familiares en la aparición de la enfermedad.
También la asocian con la alimentación, el IMC, la obesidad, los hábitos, las comidas
y demás junto con tal vez un antecedente personal o familiar, alguna patología del
sistema metabólico asociado, puede a llevar a las diabetes mellitus.
Tratamiento Diabetes Tipo 2
➢ Secretagogos de insulina:
○ Sulfonilurea
■ 1era Generación: Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida
■ 2da Generación: Glipizida, Glimepirida, Glibenclamida
○ Meglitinidas
○ Derivados de la D fenilalanina
➢ Biguanidas
➢ Tiazolidinedionas
➢ Inhibidores de la glucosidasa alfa
➢ Tratamientos a base de incretina
➢ Análogos de la amilina
➢ Fijador de ácidos biliares de unión
SECRETAGOGOS DE INSULINA: SULFONILUREAS
SULFONILUREAS
-Mecanismo de acción:
➢ Aumentan la liberación de insulina por el páncreas y el cierre de los conductos
de K en el tejido extra pancreático, lo cual permite la liberación de insulina de
las células pancreáticas y disminución de las concentraciones de glucagón
sérico.
➢ Liberación de insulina de células beta del páncreas - el K se secuestra,
ocurriendo la despolarización de la membrana, se abren los canales de Ca
(cuando hay Ca a nivel intracelular aumentado) y se libera la hormona.
➢ Disminución de las concentraciones séricas de glucagón - inhibición indirecta
por mayor liberación de insulina y somatostatina, que inhibe la secreción de las
células alfa
--------------------------SULFONILUREAS: PRIMERA GENERACIÓN----------------------➢ Tolbutamida
➢ Clorpropamida
➢ Tolazamida
TOLBUTAMIDA
-Mecanismo de acción:
➢ Estimula las células B funcionales al unirse a un receptor pancreático, que
forma parte del complejo que regula la entrada celular de K+. Se reduce la
entrada de K+, induce la despolarización y aumenta la entrada de Ca++ a la
célula
-Farmacocinética:
➢ Se absorbe y metaboliza bien en el hígado
➢ Semivida breve: 4-5h
➢ Se administra mejor en fracciones
➢ Se elimina por vía renal
-Farmacodinamia:
➢ Secreción de insulina, la cual reduce las concentraciones plasmáticas de
glucosa en pacientes con DM2
➢ Hipoglucemia prolongada en aquellos que reciben fármacos que inhiben el
metabolismo
de
la
tolbutamida
dicumarol,
fenilbutazona y algunas
sulfonamidas)
-Efectos Adversos:
➢ Trastornos de la visión
➢ Manifestaciones de hipoglucemia:
-
Ansiedad
-
Escalofríos
-
Náusea
-
Debilidad
-
Piel fría y pálida
-
Sudoración fría
-
Taquicardia,
➢ Anorexia
➢ Cefalea
➢ Diarrea
*****Estos síntomas de hipoglicemia nos indica si el paciente necesita regular la
dosificación y las pautas de administración de estos fármacos.
-Contraindicaciones:
➢ Embarazo y lactancia
➢ Disfunción hepática
➢ Infecciones
➢ estados hipoglucémicos
➢ Diabetes tipo 1
➢ Cetoacidosis diabética - puede llevar a un coma diabetico que se necesita
insulina.
➢ Quemaduras
➢ Traumas severos
Indicaciones:
➢ Tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2
➢ Pacientes adultos recién diagnosticados, cuando el control dietético no resulta
eficiente
➢ Ancianos
➢ Pacientes insuficiencia renal
CLORPROPAMIDA
-Mecanismo de acción:
➢ Estimula la liberación de insulina por el páncreas y potencia su efecto a nivel
de los tejidos porque si se potencia su efecto entra más calcio a la células B y
se produce más insulina.
-Farmacocinética:
➢ Se metaboliza con lentitud en el hígado
➢ Semivida: 32 h
➢ 20% 30% se excreta sin cambios en la orina
➢ Mantenimiento = 250 mg ingeridos una sola vez por la mañana
-Efectos adversos:
➢ Hipoglicemia
➢ Prurito
➢ Ictericia
➢ Hiperemia
➢ Dermatitis exfoliativa
➢ Ancianos:
-
Reacciones hipoglucémicas prolongadas
➢ Reacciones cutáneas
➢ Leucopenia
➢ Trombocitopenia transitoria
➢ Ictericia colestática
-Contraindicación
➢ No administrar con alcohol
➢ Insuficiencia hepática
➢ Insuficiencia renal
➢ Lactancia
➢ Pacientes de edad avanzada
-Indicaciones:
➢ Se usa en tratamiento para la diabetes tipo 2 del adulto o iniciada en la
madurez, estable, no complicada, benigna, sin cetosis y que no pueda ser
controlada con régimen dietético.
TOLAZAMIDA
➢ Su acción dura menos.
➢ Se absorbe con mayor lentitud
➢ Semivida: 7 h
➢ Es metabolizado hasta que se forman algunos compuestos que aún poseen
acciones hipoglucemiantes
-------------------------SULFONILUREAS: SEGUNDA GENERACIÓN----------------------➢ Glibenclamida
➢ Glipizida
➢ Glimepirida
GLIBENCLAMIDA - GLIBURIDA
-Clase farmacológica
Sulfonilurea de segunda generación
- Mecanismo de acción:
➢ Estimula liberación de insulina por células Beta pancreática.
➢ Reduce la producción hepática de glucosa y aumenta la capacidad de unión y
de respuesta de la insulina en tejidos periféricos
-Farmacocinética:
➢ Debe administrarse inmediatamente antes de la primera comida abundante
➢ Se metaboliza en el hígado hasta que se forman productos con pequeña
actividad hipoglucemiante.
-Efectos Adversos:
➢ Hipoglucemia
➢ Hiperemia cutánea con la ingestión de etanol
-Contraindicaciones
➢ Disfunción hepática
➢ Insuficiencia renal
➢ Embarazo
➢ Lactancia
➢ Diabetes Mellitus 1
➢ Cetoacidosis diabética
-Indicación
➢ Tratamiento de la DM2 cuando no pueda ser controlada mediante dieta,
ejercicio físico y pérdida de peso.
➢ Coadyuvante de insulina en diabetes insulinodependiente.
GLIPIZIDA
-Mecanismo de acción:
➢ Cierra los canales de potasio sensibles a la adenosina trifosfato, lo que impide
la salida de potasio y la despolarización de las células beta del páncreas y
favorece la entrada de calcio y la liberación de insulina.
-Farmacocinética:
➢ Debe ingerirse 30 min antes del desayuno.
➢ Semivida más breve: 2 - 4 h
➢ 90% se metaboliza en el hígado hasta la formación de productos inactivos
➢ 10% se excreta en su forma original por la orina
➢ Alimentos retrasan la absorción
-Efectos Adversos:
➢ Hipoglucemia
➢ Hiperemia cutánea con la ingestión de etanol
➢ Reducción de la capacidad visual (fotosensibilidad)
➢ Náusea
➢ Diarrea
➢ Dolor abdominal
-Contraindicaciones:
➢ Insuficiencia hepática
➢ Insuficiencia renal
➢ Embarazo
➢ Lactancia,
➢ Hipersensibilidad
➢ DM1
➢ Cetoacidosis diabética
-Indicaciones:
➢ Tratamiento de la DM2 cuando la dieta y el ejercicio físico no son adecuados
para mejorar el control glucémico.
GLIMEPIRIDA
-Mecanismo de acción:
➢ Estimula la producción de insulina por células B-pancreáticas.
-Farmacocinética:
➢ Semivida más breve: 5 h
➢ Efecto hipoglicemiante con las dosis más pequeñas( en comparación con las
demás Sulfonilureas).
➢ Se metaboliza por completo en el hígado hasta formar metabolitos con
actividad débil o nula.
-Efectos Adversos:
➢ Hipoglucemia
➢ Afecta capacidad de conducir
➢ Reducción de la capacidad visual
➢ Náusea
➢ Diarrea
➢ Dolor abdominal
-Contraindicaciones:
➢ Insuficiencia renal y hepática
➢ Hipersensibilidad
➢ Embarazo
➢ Lactancia
➢ DM1
➢ Cetoacidosis diabética
-Indicaciones:
➢ Tratamiento de la DM2 cuando la dieta y el ejercicio físico no son adecuados
para mejorar el control glucémico.
SECRETAGOGOS DE INSULINA - GRUPO DE LAS MEGLITINIDAS
REPAGLINIDA
-Mecanismo de acción:
➢ Cierra los canales de potasio dependientes de ATP de las células B
(secretoras de insulina). Despolarizando la membrana de las células y dando
apertura a los canales de calcio, con lo que estimula la secreción de insulina.
-Farmacocinética
➢ Semivida: 1 h
➢ Rápido comienzo de acción
➢ Se elimina por la CYP3A4 hepática
➢ Está aprobada como monoterapia o en combinación con las biguanidas
➢ Antes de cada comida en dosis de 0,25 4 mg
-Efectos adversos:
➢ Hipoglucemia
➢ Afecta capacidad de conducir
➢ Reducción de la capacidad visual
➢ Diarrea
➢ Dolor abdominal
-Contraindicaciones:
➢ Insuficiencia renal y hepática
➢ Péptido C negativo
➢ Embarazo
➢ Lactancia
➢ DM1
➢ Cetoacidosis diabética
-Indicaciones:
➢ Tratamiento para diabetes mellitus tipo II, cuando dieta y ejercicios no son
suficientes para el control glucémico o solamente con metformina
➢ NO posee
Azufre en su estructura por lo que se puede administrar en
pacientes con diabetes mellitus tipo 2, o con alergia al azufre o a las
sulfonilureas
SECRETAGOGOS DE INSULINA: DERIVADOS DE
D-FENILALANINA
NATEGLINIDA
-Mecanismo de acción:
➢ Estimula la secreción de insulina por inhibición de los canales de potasio
dependientes de ATP de las células beta pancreáticas
-Farmacocinética:
➢ Semivida: 1 h
➢ Rápido comienzo de acción y de corta duración
➢ Se metaboliza en el hígado mediante CYP2C9 y CYP3A4
➢ Ingerirse poco antes de la comida y reduce el aumento posprandial en los
niveles de glucosa en sangre.
➢ Ejerce efecto mínimo en las concentraciones de glucosa nocturnas o del
ayuno
➢ Es eficaz solo o en combinación con fármacos ingeribles no secretagogos
metformina
-Efectos adversos:
➢ Hipoglucemia
➢ Afecta capacidad de conducir
➢ Reducción de la capacidad visual
➢ Diarrea
➢ Dolor abdominal
➢ Náuseas
➢ Dispepsia
-Contraindicación:
➢ Insuficiencia renal y hepática
➢ Embarazo
➢ Lactancia
➢ Diabetes mellitus 1
➢ Cetoacidosis diabética
-Indicaciones:
➢ Puede utilizarse como terapia combinada para la diabetes tipo 2
➢ Tratamiento de personas con hipoglucemia postprandial.
BIGUANIDAS - METFORMINA
-Clase farmacológica:
➢ Antihiperglucemiante
➢ Biguanida
-Mecanismo de acción:
➢ Disminuir la producción de glucosa en el hígado por disminución del
gluconeogénesis y de la glucogenolisis a través la activación de las enzimas
AMP protein quinasa
-Farmacocinética:
➢ Tiene una semivida de 1.5 a 1.3 horas.
➢ No se metaboliza.
➢ Se excreta por los riñones.
➢ Vía oral
➢ Aumenta la sensibilidad a la insulina en tejido periférico (músculo).
➢ Retrasa la absorción de glucosa en el tubo digestivo.
➢ Disminuye las concentraciones de glucagón en el plasma.
-Efectos adversos:
➢ Diarreas
➢ Náuseas
➢ Vómitos
➢ Meteorismo
➢ Molestias abdominales
➢ Anorexia
➢ Reduce la absorción de vitamina B12: Ingesta de calcio puede prevenir la
malabsorción de la B12 inducida
➢ por la metformina.
➢ Acidosis láctica
-Contraindicaciones:
➢ Insuficiencia renal
➢ Insuficiencia hepática
➢ Insuficiencia respiratoria
➢ Anorexia
➢ Alcoholismo
-Indicaciones:
➢ Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
TIAZOLIDINEDIONAS: PIOGLITAZONA y ROSIGLITAZONA
PIOGLITAZONA
-Clase farmacológica:
➢ Antihiperglucemiante del grupo de las tiazolidinedionas.
-Mecanismo de Acción:
➢ Actúa en los receptores gamma activado por un proliferador de peroxisoma
PPAR gamma), que se encuentran en los músculos, grasa e hígado,
produciendo así un aumento de sensibilidad a insulina de células hepáticas,
tejido adiposo y músculo.
-Farmacocinética:
➢ Se administra por vía oral 1 vez al día
➢ Su absorción se realiza al término de 2 H tras su consumo.
➢ Vida media de 5-6 H.
➢ Metabolismo hepático es mediado por CYP2C8 Y CYP3A4
➢ Reduce producción de glucosa hepática y aumenta utilización de glucosa
periférica.
➢ Puede usarse junto a la metformina.
-Efectos adversos:
➢ Edema macular
➢ Aumento del volumen plasmático
➢ Aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca
➢ Puede aumentar el riesgo de cáncer vesical.
➢ Retención de líquidos
➢ Anemia
➢ Aumento de peso
➢ Reducción de la densidad mineral ósea e incremento de las fracturas óseas.
-Contraindicaciones:
➢ Pacientes con enfermedad Hepática activa o la elevación de la alanina
aminotransferasa
➢ Hipersensibilidad
➢ Insuficiencia Renal
➢ Insuficiencia Hepática
➢ Embarazo
➢ Insuficiencia cardiaca.
-Indicaciones:
➢ Diabetes mellitus de tipo 2.
TIAZOLIDINEDIONAS: ROSIGLITAZONA
-Clase farmacológica:
➢ Antihiperglucemiante del grupo de las tiazolidinedionas.
-Mecanismo de Acción:
➢ Actúa en los receptores gamma activado por un proliferador de peroxisoma
PPAR gamma), que se encuentran en los músculos, grasa e hígado,
produciendo así un aumento de sensibilidad a la insulina de células hepáticas,
tejido adiposo y músculo.
➢ Mejoran las características bioquímicas e histológicas de la enfermedad del
hígado graso no alcohólico.
➢ Disminuye la microalbuminuria
-Farmacocinética:
➢ Se administra 1-2 veces al día.
➢ Metabolismo hepático es mediado por CYP2C8 y en menor medida por el
CYP2C9
➢ Reduce producción de glucosa hepática y aumenta utilización de glucosa
periférica.
➢ Puede usarse junto a la metformina.
-Efectos adversos:
➢ Retención de líquidos
➢ Edema macular
➢ Anemia: podría deberse al efecto dilucional del incremento del volumen
plasmático en lugar de una reducción de la masa de glóbulos rojos
➢ Aumento de peso
➢ Disminución de la formación de osteoblastos: La pérdida de densidad mineral
ósea y el aumento de las fracturas atípicas de las extremidades en las mujeres
➢ Disminución de las concentraciones de triglicéridos y aumento de HDL y de
LDL
➢ Disminución de la glucosa
➢ Riesgo potencial del infarto de miocardio.
-Contraindicaciones:
➢ Pacientes con enfermedad Hepática activa o la elevación de la alanina
aminotransferasa
➢ Hipersensibilidad
➢ Insuficiencia Renal
➢ Insuficiencia Hepática
➢ Embarazo.
➢ Insuficiencia cardiaca.
-Indicaciones:
➢ Diabetes mellitus de tipo 2.
➢ Doble terapia oral combinado con biguanidas y con sulfonilurea
➢ Cuádruple terapia oral combinada con biguanidas , sulfonilurea e insulina.
INHIBIDORES GLUCOSIDASA ALFA - ACARBOSA y MIGLITOL
-Clase farmacológica:
➢ Inhibidor de la alfa glucosidasa
➢ Oligosacarido microbiano
-Mecanismo de acción:
➢ Inhibidor competitivo de las enzimas alfa amilasa y alfa glucosidasa, que son
las que se encuentran en las vellosidades y que convierten los hidratos de
carbono en glucosa y otros monosacáridos, reduciendo la hiperglucemia
posprandial.
➢ Disminuye la conversión de almidones y disacáridos en monosacáridos y
reduce la hiperglucemia posprandial
➢ Miglitol:
○ Es 6 veces más potente que la acarbosa para inhibir a la sacarosa.
○ Solo ejerce su efecto en la isomaltasa y en las glucosidases beta.
-Farmacocinética:
➢ Se toma con el primer bocado de las comidas.
➢ Vía oral
➢ Dosis: 25 100 mg (antes de ingerir la primera porción).
➢ Se excreta por el riñón.
-Efectos adversos:
➢ Meteorismo intestinal
➢ Flatulencias
➢ Náuseas
➢ Vómitos
➢ Dolor abdominal
➢ Diarreas
-Contraindicaciones:
➢ Embarazo
➢ Lactancia
➢ Insuficiencia renal hepática
➢ Pacientes con trastornos gastrointestinales
➢ Enteropatía inflamatoria
-Indicaciones:
➢ Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
SECUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
CLORHIDRATO DE COLESEVELAM
-Acción farmacológica:
➢ Secuestradores de ácidos biliares.
-Mecanismo de acción
➢ Interrupción de la circulación entero-hepática y una menor activación del
receptor farnesoide X (FXR). Este receptor ejerce efectos múltiples sobre el
metabolismo del colesterol, glucosa y ácidos biliares.
➢ Dificulta la absorción de Glucosa.
➢ Reduce los niveles plasmáticos de colesterol y de glucosa.
➢ El FXR es un receptor nuclear con múltiples efectos sobre el colesterol, la
glucosa y el metabolismo de los ácidos biliares
-Farmacocinética
➢ Se administra en forma de píldora o suspensión oral.
➢ Administrar al menos 4 horas antes o 4 horas después de tomar otros
medicamentos.
➢ Eliminación por las heces.
-Efectos adversos
➢ Náusea
➢ Vómito
➢ Estreñimiento
➢ Indigestión
➢ Flatulencia
➢ Debilidad
➢ Constipación
-Contraindicaciones
➢ Pacientes con Hipertrigliceridemia
➢ Antecedentes de pancreatitis secundaria.
➢ Trastornos esofágicos, gástricos o intestinales
-Indicaciones
➢ Tratamiento hipoglucémico en la Diabetes Tipo 2
ANALOGO DE LA AMILINA - PRAMLINTIDA
-Clase farmacológica:
➢ Análogo de la amilina
-Mecanismo de acción:
➢ Reducción del apetito y de la ingesta alimentaria.
➢ Ralentización del vaciamiento gástrico y disminución de la secreción de
glucagón.
➢ Se fija en los receptores de amilina
-Farmacocinética:
➢ Administración subcutánea: buena absorción, antes de los alimentos
➢ Sus concentraciones máxima 20 min
➢ Excretado por los riñones
➢ Buena absorción en: abdomen, músculos y brazos.
➢ IP: después de cada comida dosis 15 a 60 h
-Efectos adversos:
➢ Hipoglucemia grave
➢ Náuseas
➢ Vómitos
➢ Anorexia
➢ Cefalea
-Contraindicaciones:
➢ Pacientes con gastroparesia diabética (vaciado gástrico retrasado),
➢ Hipersensibilidad a cresol o falta de consciencia hipoglucémica
-Indicaciones:
➢ Tratamiento de la diabetes de tipo 1 y 2 en pacientes que no consiguen un
control óptimo con insulina prandial.
➢ Administran en individuos que no pueden alcanzar los niveles de glucemia
posprandial.
AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DEL POLIPÉPTIDO I
SIMILAR AL GLUCÓGENO
EXANIDA
-Clase farmacológica:
➢ Agonistas de los receptores del polipéptido I similar al glucógeno.
-Mecanismo de acción:
➢ Se une a los receptores GLP 1
➢ Sustitución de glicina para reducir la degradación a través de la dipeptidil
peptidasa 4
-Farmacocinética:
➢ Se absorbe en el brazo, abdomen o músculos
➢ Concentraciones de 2h, duración 10h
➢ Vía subcutánea, 60 min antes del almuerzo
-Efectos adversos:
➢ Trastornos gastrointestinales y anoréxicos
➢ Náuseas
➢ Vómitos
➢ Graves:
-
Pancreatitis necrosante o hemorrágica
-Contraindicaciones:
➢ Pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (GFR) de menos de
30 mL/min.
-Indicaciones:
➢ Aprobada como terapia complementaria inyectable en personas con diabetes
tipo 2 tratadas con metformina o metformina más sulfonilureas que aún tienen
un control glucémico subóptimo
LIRAGLUTIDA
-Clase farmacológica:
➢ Agonistas de los receptores del polipéptido I similar al glucógeno.
-Mecanismo de acción:
➢ Actúa con el receptor GLP-1
-Farmacocinética:
➢ Incrementa la insulina y reduce el glucagón
➢ Concentración máxima 8-12h
➢ Administrada por vía subcutánea.
-Efectos adversos:
➢ Trastornos gastrointestinales
➢ Cefalea,
➢ Urticaria
➢ Reacciones inmunitaria
➢ Náuseas
➢ vómitos
-Contraindicaciones:
➢ Deficiencia renal o hepática
-Indicaciones:
➢ Diabetes tipo 2 que reciben tratamiento simultáneo con metformina,
sulfonilureas o tiazolidinedionas
➢ No se recomienda como tratamiento de 1era línea o combinado con insulina.
INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4
SITAGLIPTINA
-Clase farmacológica:
➢ Potenciador de las incretinas
➢ Inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4)
-Mecanismo de acción:
➢ Inhibición de la degradación por la dipeptidil peptidasa 4 del péptido 1
semejante al glucagón, una incretina que estimula la secreción de insulina y la
captación de glucosa por el tejido muscular y adiposo al tiempo que reduce la
secreción de glucagón, lo que ralentiza el vaciamiento gástrico, aumenta la
saciedad y reduce la ingesta alimentaria.
➢ Aumenta las concentraciones circulantes del péptido 1 glucagonoide
-Farmacocinética:
➢ Biodisponibilidad 85%
➢ Concentraciones máximas: 1-4H
➢ Administración diaria por vía oral en monoterapia o en combinación con
metformina o pioglitazona.
➢ Metabolismo hepático mediado por CYP3A4
➢ Se excreta por la orina
-Efectos adversos:
➢ Bien tolerada
➢ No provoca hipoglucemias
➢ Puede causar dolor articular y muscular
➢ Nasofaringitis
➢ Infecciones de vías respiratorias superiores
➢ Cefalea
➢ Hipoglucemia cuando se combina con secretagogos de insulina o insulina.
➢ Pancreatitis
➢ Reacciones alérgicas
➢ Hipersensibilidad
-Contraindicaciones:
➢ Hipersensibilidad
➢ Diabetes mellitus tipo 1
➢ Tratamiento de cetoacidosis diabética
-Indicaciones:
➢ Tratamiento de la diabetes tipo 2
➢ Uso adecuado en ancianos y pacientes con insuficiencia renal
SAXAGLIPTINA Y LINAGLIPTINA
-Clase farmacológica:
➢ Potenciador de las incretinas
➢ Inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4)
-Mecanismo de acción:
➢ Aumenta la secreción de insulina y disminuye la de glucagón con un
comportamiento glucosa dependiente, lo que produce una mejora de la
homeostasis de la glucosa.
➢ Se une mínimamente a las proteínas y sufre metabolismo hepático por el
CYP3A4/5.
➢ Está aprobado como monoterapia y en combinación con las biguanidas, las
sulfonilureas y las tiazolidinedionas
-Farmacocinética:
➢ Son monoterapias
➢ Vía Oral
➢ Metabolismos hepático por medio de CYP3A4/5
➢ Saxagliptina: Elimina por vía renal y hepática
➢ Linagliptina: Se elimina principalmente por la bilis
-Efectos adversos:
➢ Infecciones vías respiratorias y urinarias
➢ Cefalea
➢ Edema periférico
➢ Hipoglucemia
➢ Reacciones de hipersensibilidad (urticaria, angioedema, exfoliación cutánea
localizada, hiperreactividad bronquial).
➢ Incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca.
➢ Riesgo de pancreatitis
-Contraindicaciones:
➢ Hipersensibilidad
-Indicaciones:
➢ Tratamiento de la diabetes tipo 2.
COMBINACIÓN DE ANTIDIABÉTICOS ORALES Y FÁRMACOS
INYECTABLES
Tratamiento combinado de Diabetes tipo 2
-Segunda línea
➢ Secretagogo de insulina
➢ Tiazolidinediona
➢ Análogo de amilina
-Tercera línea
➢ Biguanida
-Combinación con Exenatida
-Combinación con insulina
-Combinaciones en la diabetes mellitus tipo 1
-Combinación con pramlintida
GLUCÓGENO
-Mecanismo de acción:
➢ Sintetizado en las células alfa de los islotes de Langerhans (páncreas)
➢ Estimulante de la síntesis de la secreción de glucagón
➢ Lentifica el vaciamiento gástrico, efecto anoréxico
➢ Las células intestinales saginoides pertenecen a la secretan enteroglucagon,
familia de péptidos que pertenecen a glicentina
-Farmacocinética:
➢ Metabólicos: incremento de cAMP
➢ Incrementa la gluconeogénesis y cetogénesis
➢ Corazón: inotropismo y cronotropismo
➢ Músculo liso: relaja el intestino
-Efectos adversos:
➢ Náuseas Transitorias
➢ Vómitos ocasionales
-Indicaciones:
➢ Hipoglucemia grave
➢ Estudios radiológicos del intestino
➢ Endocrinos, sobredosis de bloqueadores de adrenoreceptores beta.
ANTIMICROBIANOS
➔ AMOXICILINA
➔ CLARITROMICINA
➔ COMPUESTO DE BISMUTO
➔ METRONIDAZOL
➔ CLARITROMICINA
El tratamiento óptimo para los pacientes con enfermedad ulcerosa péptica (úlceras
duodenales o gástricas) infectados por Helicobacter pylori requiere el uso de
antimicrobianos.
➢ En la actualidad se efectúan series de 2 semanas de un tratamiento triple (un
IBP + metronidazol o amoxicilina + claritromicina) o cuádruple (salicilato de
bismuto + metronidazol + tetraciclina + un IBP), con lo que se consigue
habitualmente una curación del 90% o más.
➢ El tratamiento con un solo antimicrobiano es menos eficaz (erradicación del
20-40%), da lugar a resistencia antimicrobiana y no se recomienda en
absoluto; tampoco se recomienda cambiar los antibióticos (es decir, no
sustituir amoxicilina por ampicilina, claritromicina por eritromicina o tetraciclina
por doxiciclina).
➢ La enfermedad con reflujo gastroesofágico (con sensación de pirosis) no se
asocia con la infección por Helicobacter pylori y no responde al tratamiento
con antibióticos.
ANTIÁCIDOS
➔ HIDRÓXIDO DE ALUMINIO
➔ CARBONATO DE CALCIO
➔ HIDRÓXIDO DE MAGNESIO
➔ BICARBONATO DE SODIO
-Clase Farmacológica
➢ Antiácido, suplemento de calcio.
-Mecanismo de acción - farmacodinamia
➢ Son especializados para neutralizar el HCl gástrico.
➢ Los antiácidos son bases débiles que reaccionan con ácido gástrico para
formar agua y una sal para disminuir la acidez gástrica, y también reducir la
actividad de pepsina.
➢ Todos los antiácidos pueden afectar la absorción de otros medicamentos al
unirse al fármaco (reduciendo su absorción), o al aumentar el pH intragástrico
de modo que la disolución o solubilidad del fármaco se modifique.
➢ Alivian los síntomas de acidez estomacal. Sin embargo, solo funcionan
durante un tiempo limitado.
-Farmacocinética
➢ El hidróxido de aluminio y el hidróxido de magnesio, se consideran antiácidos
no absorbibles.
➢ Tras administración oral prolongada de hidróxido de aluminio podría
producirse un aumento del aluminio sérico y en orina el hidróxido de magnesio
también podría absorberse en cierta medida tras su administración oral a dosis
altas.
➢ Tanto el magnesio como el aluminio son absorbidos y excretados por los
riñones.
➢ Debe administrarse 2 horas después de las comidas.
-Efectos adversos
➢ El hidróxido de aluminio tiende a causar estreñimiento.
➢ El hidróxido de magnesio tiende a producir diarrea.
➢ El bicarbonato de sodio puede aumentar la tensión arterial (desaconsejado
para personas hipertensas)
➢ El aporte excesivo de carbonato cálcico junto con alimentos ricos en calcio
puede conducir a la hipercalcemia, insuficiencia renal y alcalosis metabólica,
es decir, que afecta al riñón ( desaconsejado en caso de insuficiencia renal)
➢ Eructos.
➢ Meteorismo.
-Contraindicaciones
➢ Insuficiencia renal grave.
➢ Pacientes con hipermagnesemia.
➢ Pacientes con apendicitis, obstrucción o inflamación intestinal, o sus síntomas,
como dolor abdominal, retortijones, vientre hinchado, náuseas o vómitos.
➢ Pacientes con hemorragia gastrointestinal o rectal sin diagnosticar
-Indicaciones
➢ Enfermedad Ulcerosa Péptica
➢ ERGE
➢ Tratamiento de la dispepsia.
➢ Tratamiento para trastornos ácidos pépticos.
➢ Tratamiento de hipocalcemia.
➢ Prevención de la osteoporosis.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ANTIHISTAMÍNICOS H2 antiulcerosos
➔ CIMETIDINA
➔ RANITIDINA
➔ FAMOTIDINA
➔ NIZATIDINA
-Clase Farmacológica
➢ Antagonistas de los receptores antihistamínicos H2
-Mecanismo de acción
➢ Los antagonistas H2 muestran inhibición competitiva en el receptor H2 de la
célula parietal y suprimen la secreción ácida basal y estimulada por la comida.
➢ Son altamente selectivos y no afectan a los receptores H1 o H3.
➢ Disminuyen la producción de ácidos en el estómago.
➢ Funcionan bien cuando los síntomas del reflujo son leves, son seguros y
presentan pocos efectos secundarios.
-Farmacocinética
➢ Se administran por vía oral, 30 minutos o una hora antes de las comidas.
➢ Se distribuyen ampliamente por el organismo (llegan a la leche y atraviesan la
placenta).
➢ Los antagonistas H2 se eliminan mediante una combinación de metabolismo
hepático, filtración glomerular y secreción tubular renal.
➢ Se excretan principalmente por la orina.
➢ Los cuatro agentes se absorben rápidamente en el intestino.
➢ Cimetidina: Semivida sérica breve, Inhibe el C. P450
➢ Ranitidina: Acción mas prolongada a la Cimetidina
➢ Famotidina: Similar a la Ranitidina pero 3 a 20 veces mas potente 20-50 mas
potente que Cimetidina
➢ Nizatidina: Similar a la Ranitidina, No se metaboliza en el hígado, Eliminación
Renal.
➢ Cimetidina, ranitidina y famotidina experimentan un metabolismo hepático
de primer paso que trae como resultado una biodisponibilidad de 50%
aproximadamente.
➢ Las dosis de todos estos fármacos deben reducirse en los pacientes con
insuficiencia hepática grave o renal moderada a severa.
-Efectos adversos
➢ Aumento de sudoración
➢ Urticaria
➢ Somnolencia
➢ Diarrea
➢ Dolor de cabeza
➢ Fatiga
➢ Mialgias
➢ Estreñimiento
➢ Cambios en el estado mental como: confusión, alucinaciones, agitación, en la
administración IntraVenosa, especialmente en pacientes de la UCI que son
ancianos o que padecen disfunción renal o hepática, los ancianos son
propensos a infecciones de tipo neumonía. Estos eventos pueden ser más
comunes con cimetidina.
➢ Riesgo de neumonía nosocomial en los enfermos en estado crítico.
➢ Cuando se usa a largo plazo o a dosis alta la cimetidina, puede ocasionar
ginecomastia o impotencia en los hombres. Y en las mujeres galactorrea.
Porque actúa como antiandrógeno no esteroideo.
➢ La cimetidina: Inhibe la fijación de dihidrotestosterona a los receptores de
estrógenos,
inhibe
el
metabolismo
del
estradiol
y
aumenta
concentraciones séricas de prolactina.
-Contraindicaciones
➢ Mujeres embarazadas, al menos que sea necesario.
➢ Lactancia, porque se secreta en la leche materna y puede afectar a los
lactantes.
-Indicaciones
➢ Úlceras pépticas
➢ Úlceras agudas por estrés y su profilaxis
las
➢ Dispepsia
➢ Enfermedad por reflujo gastroesofágico
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (PPI)
➔ OMEPRAZOL
➔ ESOMEPRAZOL
➔ LANSOPRAZOL
➔ DEXLANSOPRAZOL
➔ RABEPRAZOL
➔ PANTOPRAZOL
-Clase Farmacológica
➢ Inhibidores De La Bomba De Protones (Ppi)
-Mecanismo de acción
➢ Inhibe la secreción de ácido en el estómago. Se une a la bomba de protones
en la célula parietal gástrica, inhibiendo el transporte final de H + al lumen
gástrico.
-Farmacodinamia
➢ Todos están disponibles en formulaciones orales.
➢ Omeprazol tiene una vida media prolongada por lo que a veces se puede
administrar cada 24 horas.
➢ El esomeprazol y pantoprazol también están disponibles en formulaciones
intravenosas
➢ El Omeprazol es por vía oral y vía intravenosa, utilizado para proteger la
mucosa estomacal: Como los antiinflamatorios no esteroideos.
➢ Tienen una semivida sérica breve, se concentran y se activan cerca de su sitio
de acción y la duración de sus efectos es prolongada.
-Farmacocinética
➢ Se administran como profármacos inactivos
➢ Proteger el profármaco ácido lábil
➢ Se formulan productos orales para la liberación tardía como cápsulas o
comprimidos acidorresistentes con recubierta entérica
-Efectos adversos
➢ Diarrea.
➢ Cefalea.
➢ Dolor abdominal
➢ Nefritis intersticial aguda
➢ No se ha establecido su seguridad durante el embarazo.
➢ Reducción leve de la absorción de cianocobalamina oral
➢ Aumento en el riesgo de fracturas de la cadera, debido a que se reduce la
absorción de calcio o inhibir la función osteoclástica .
➢ Riesgo para la osteoporosis.
➢ Hipomagnesemia
➢ Hipocalcemia
➢ Gastrinemia
➢ Infecciones respiratorias e intestinales
➢ Problemas potenciales por aumento de la gastrina sérica
➢ En ratas hembras la hipergastrinemia provocó tumores carcinoides gástrico
➢ En ancianos disminuye la absorción de calcio, aumentan las fracturas
patológicas (principalmente de cadera).
-
Disminuye la vitamina B12, conllevando a una anemia megaloblástica,
se le debe administrar cianocobalamina, suplementos de calcio.
-Contraindicaciones
➢ Hipersensibilidad a cualquier componente de la fórmula.
-Indicaciones
➢ Reflujo gastroesofágico (GERD)
➢ Úlcera péptica
➢ Úlceras asociadas a Helicobacter pylori
➢ Úlceras relacionadas con NSAID (antiinflamatorios no esteroideos)
➢ Prevención de la recidiva de la hemorragia por úlceras pépticas
➢ Dispepsia no ulcerosa
➢ Prevención de la hemorragia de la mucosa relacionada con el estrés
➢ Carcinoma y otros trastornos de hipersecreción
AGENTES QUE PROMUEVEN LA DEFENSA DE LA MUCOSA
➔ SUCRALFATO
➔ ANÁLOGOS DE LAS PROSTAGLANDINAS
-
MISOPROSTOL
➔ COMPUESTOS DE BISMUTO
-
SUBSALICILATO DE BISMUTO
-
SUBCITRATO DE BISMUTO POTASIO - disponible sólo como
prescripción de un producto combinado que también contiene
metronidazol y tetraciclina para el tratamiento de Helicobacter pylori.
SUCRALFATO
-Clase Farmacológica
➢ Citoprotector; polisacárido sulfatado.
-Mecanismo de acción - farmacodinamia
➢ Adhesión al cráter de la úlcera y formación de una barrera protectora,
prevención de la hidrólisis de las proteínas de la mucosa por parte del ácido, la
comida y de la pepsina, estimulación de la síntesis de prostaglandinas y
bicarbonato en la mucosa.
-Farmacocinética
➢ En agua o soluciones ácidas forma una pasta viscosa y tenaz que se une
selectivamente a úlceras o erosiones hasta por 6 horas.
➢ El sucralfato tiene una solubilidad limitada, descomponiéndose en sulfato de
sacarosa y una sal de aluminio.
➢ Menos del 3% de la droga y el aluminio se absorben del tracto intestinal.
➢ Excreción por las heces.
-Efectos adversos
➢ Estreñimiento.
-Contraindicaciones
➢ No debe usarse durante periodos prolongados en los pacientes con
insuficiencia renal.
➢ Debido a que se puede unir con otros medicamentos afecta su absorción.
-Indicaciones
➢ Tratamiento de la enfermedad por úlcera péptica.
➢ Enfermedad por reflujo gastroesofágico.
➢ Prevención de la lesión gástrica inducida por AINES.
ANÁLOGOS DE LAS PROSTAGLANDINAS - Misoprostol
-Clase Farmacológica
➢ Antiulcerosos por inducción de AINES, citoprotector.
-Mecanismo de acción - farmacodinamia
➢ Interactúa con receptores de prostaglandina en células parietales del interior
del estómago, lo cual reduce la secreción gástrica de ácido.
➢ Inhibe la secreción de ácido y estimula la secreción de moco y bicarbonato
(efecto citoprotector).
-Farmacocinética
➢ Administración oral.
➢ Se absorbe de forma rápida y se metaboliza a un ácido libre metabólicamente
activo.
➢ El promedio de vida en suero es inferior a 30 minutos; por lo tanto, debe
administrarse 3-4 veces al día.
➢ Se excreta en la orina; sin embargo, la reducción de la dosis no es necesaria
en pacientes con insuficiencia renal.
-Efectos adversos
➢ Diarreas.
➢ Gases.
➢ Vómitos.
➢ Indigestión.
➢ Abortos.
➢ Dolor abdominal
➢ Manchado intermenstrual (en mujeres).
➢ Cefalea.
-Contraindicaciones
➢ Embarazo, porque puede estimular contracciones uterinas y provocar un
aborto.
-Indicaciones
➢ Enfermedades gastrointestinales.
➢ Inducción del trabajo de parto.
COMPUESTOS DE BISMUTO- SUBSALICILATO
-Clase Farmacológica
➢ Antiulcerosos.
-Mecanismo de acción - farmacodinamia
➢ Inhibe la actividad de la pepsina, aumenta la secreción de moco e interactúa
con glucoproteínas en el tejido mucoso necrótico para recubrir y proteger la
úlcera.
➢ Reduce la frecuencia y liquidez de las deposiciones en la diarrea infecciosa
aguda, debido a la inhibición por el salicilato de la prostaglandina intestinal y la
secreción de cloruro.
➢ Usado en las diarreas del viajero.
-Farmacocinética
➢ Sufre una disociación rápida dentro del estómago, lo que permite la absorción
del salicilato.
➢ El bismuto es excretado por las heces, en mayor cantidad.
➢ El bismuto se absorbe; se almacena en muchos tejidos y tiene una excreción
renal lenta.
➢ El salicilato se absorbe fácilmente y se excreta en la orina.
-Efectos adversos
➢ El bismuto causa ennegrecimiento inofensivo de las heces, que puede
confundirse con hemorragia gastrointestinal. (melena)
➢ Las formulaciones líquidas pueden causar un oscurecimiento inofensivo de la
lengua.
➢ El uso prolongado de algunos compuestos de bismuto puede ocasionar
raramente encefalopatía (ataxia, dolores de cabeza, confusión,convulsiones).
➢ Las altas dosis de subsalicilato de bismuto pueden conducir a intoxicación con
salicilato.
-Contraindicaciones
➢ Pacientes con insuficiencia renal.
-Indicaciones
➢ El bismuto es usado para el tratamiento inespecífico de la dispepsia y la
diarrea aguda.
➢ El subsalicilato de bismuto también se usa para la prevención de la diarrea del
viajero.
ANTIEMÉTICOS
➔ ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE SEROTONINA 5HT3
-
ONDANSETRÓN
-
GRANISETRÓN
-
DOLASETRON
-
PALONOSETRÓN
➔ FENOTIACINAS: M1, D2
-
PROCLORPERAZINA
-
PROMETAZINA
-
TIETILPERAZINA
➔ BENZAMIDAS SUSTITUIDAS D2
-
METOCLOPRAMIDA
-
TRIMETOBENZAMIDA
➔ BUTIROFENONAS D2
-
DROPERIDOL
-
HALOPERIDOL
➔ BENZODIAZEPINAS
-
DIAZEPAM
-
LORAZEPAM
➔ CORTICOSTEROIDES
-
DEXAMETASONA
-
METILPREDNISOLONA
➔ ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE SUSTANCIA P/NEUROCININA 1
-
APREPITANT
-
FOSAPREPITANT
-
NETUPITANT
-
ROLAPITANT
ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE SEROTONINA 5HT3
-
ONDANSETRON
-
GRANISETRON
-
DOLASETRON
-
PALONOSETRON
-Clase Farmacológica
➢ Antagonistas de serotonina 5-HT3, Antiemético.
-Mecanismo de acción:
➢ Bloqueo de receptores 5-HT3: + en los Nervios Aferentes Vagales
➢ 5-HT4: Provoca liberación de acetilcolina.
➢ Ayudan a la motilidad:
○ Antagonistas de los receptores 5-HT3 y agonista de los receptores
5-HT 4
○ Efecto: Efecto sobre la motilidad del tubo digestivo y la sensibilidad
aferente vesical
➢ Inhiben la motilidad
○ La dopamina , neurotransmisor inhibitorio en el tubo digestivo
○ Efecto: Efecto sobre la motilidad , disminuyendo la intensidad de las
contracciones esofágicas y gástricas
-Farmacocinética
➢ Ondansetrón, granisetrón y dolasetron tienen un promedio de vida en suero
(semivida sérica) de 4-9 horas y se administra una vez al día por vía oral o
intravenosa.
➢ Palonosetrón es un agente intravenoso, con mayor afinidad por el receptor
5-HT3 y un largo promedio de vida en suero (semivida sérica) que alcanza las
40 horas.
➢ Para los sujetos con insuficiencia hepática se puede requerir una reducción de
la dosis con ondansetrón.
➢ Corticosteroides aumentan eficacia de antagonistas 5-HT3
-Efectos adversos
➢ Son bien tolerados, causan raramente:
○ Dolor de cabeza, mareos y estreñimiento.
○ Náuseas, vómitos, y dolor abdominal
○ Causan una prolongación pequeña del intervalo QT (más pronunciado
con dolasetron).
➢ Síndrome serotoninérgico en pacientes que toman antagonista del receptor de
serotonina 5-HT3 en combinación con otros fármacos serotoninérgicos.
-Contraindicación
➢ Con el Dolasetron no debe administrarse en pacientes con QT prolongado, o
junto a otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT.
-Indicaciones
➢ Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia.
➢ Náuseas y vómitos postoperatorios o tras la radiación (Radioterapia)
FENOTIAZINAS Proclorperazina, Prometazina, Tietilperazina
-Clase Farmacológica
➢ Agente Antipsicótico
-Mecanismo de acción - farmacodinamia
➢ Actúan al bloquear los receptores de dopamina D2 en la zona disparadora
quimioterapéutica.
-Farmacocinética:
➢ Antipsicótico de primera generación, con una presentación V.O, I.V, I.M y
rectal.
➢ Las fenotiazinas se distribuyen muy ampliamente en los tejidos y fluidos
corporales, y cruzan la barrera hemato-encefálica.
➢ El metabolismo tiene lugar a través de CYP2D6 y CYP3A4,
➢ El fármaco atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna.
-Efectos adversos
➢ Abstinencia
➢ Mareo, Náuseas
➢ Inestabilidad
➢ Dificultad para mantener el equilibrio
➢ Sequedad en la boca
➢ Dolor de cabeza
➢ Galactorrea, Ginecomastia, Amenorrea
➢ Somnolencia
➢ Opacidades corneales
➢ Dificultad para orinar
-Contraindicaciones
➢ Estado de coma
➢ Depresión central
➢ Feocromocitoma
➢ Embarazo
➢ Lactancia
-Indicaciones
➢ Esquizofrenia
➢ Ansiedad grave
➢ Vertigos laberínticos
➢ Contra los vómitos
BENZAMIDAS SUSTITUIDAS - METOCLOPRAMIDA y TRIMETOBENZAMIDA
-Clase farmacológica
➢ Promotor de la motilidad y antiemético.
➢ Antagonista de los receptores dopaminérgicos D2.
-Mecanismo de acción
➢ Bloquea el efecto relajante de la dopamina sobre el músculo liso
gastrointestinal.
➢ Bloquea los receptores dopaminérgicos presinápticos y aumento de la
liberación de acetilcolina y estimulación del músculo liso.
➢ Bloquea los receptores D2 de la zona de gatillo quimiorreceptora y del centro
del vómito.
-Farmacocinética
➢ Para la prevención y el tratamiento de náusea y vómito, metoclopramida
puede administrarse en una dosis alta por vía oral o intravenosa cada 6 horas.
➢ Se administra por vía oral, parenteral e intranasal.
➢ Excretada en la leche materna, atraviesa la barrera placentaria y la barrera
hematoencefálica.
-Efectos adversos
➢ Son extrapiramidales: inquietud, distonías y síntomas parkinsonianos.
➢ Somnolencia
➢ Agitación
➢ Náuseas y Diarrea
-Contraindicación
➢ Enfermedad de Parkinson
➢ Trastornos epilépticos
➢ Hipersensibilidad a este fármaco
➢ Obstrucción intestinal o con perforación del tracto digestivo
-Indicaciones
➢ Prevención del vómito inducido por la quimioterapia
➢ Tratamiento de la gastroterapia posquirúrgica y diabética (estasis)
➢ Tratamiento del reflujo gastroesofágico (aumenta el tono del esfínter esofágico
inferior)
➢ ***Categoría B de de riesgo en el embarazo
BUTIROFENONAS: DROPERIDOL y HALOPERIDOL
-Clase farmacológica
➢ Antagonista de los receptores de la dopamina.
➢ Antipsicótico típico.
-Mecanismo de acción y farmacodinamia
➢ Haloperidol - bloqueo de los receptores D2 de la dopamina en el área
mesolímbica, la zona emetógena de quimiorreceptores, el tracto solitario y los
ganglios basales.
➢ Bloqueo de los receptores muscarínicos de acetilcolina y de los receptores alfa
adrenérgicos, que producen los efectos secundarios.
➢ Droperidol - Bloqueante dopaminérgico y alfa-1-adrenolítico débil. Inhibe
receptores dopaminérgicos en zona gatillo quimiorreceptora en área
postrema, proporcionando un potente efecto antiemético. Carece de actividad
anticolinérgica y antihistamínica.
-Farmacocinética
➢ El droperidol se administra por inyección intramuscular o intravenosa, y el
haloperidol por I.M , I.V.
➢ Aunque no se conoce como se distribuye el droperidol en el cuerpo, se sabe
que atraviesa fácilmente las barreras hematoencefálica y placentaria.
➢ Ambos se metabolizan en el hígado.
➢ El droperidol el 90% se elimina en las heces y en la orina en forma de
metabolitos.
➢ El haloperidol se elimina por la bilis, la orina y la leche materna.
-Efectos adversos
➢ Efectos extrapiramidales e hipotensión
➢ Puede prolongar el intervalo QT
➢ Rara vez resulta en episodios fatales de taquicardia ventricular incluyendo
torsades de pointes.
➢ Distonía
➢ Discinesia tardía
➢ Sindrome neuroepileptico maligno
➢ Visión borrosa
➢ Estreñimiento
➢ Sequedad de la boca
➢ Retención urinaria
➢ Hipotensión
➢ Taquicardia
-Contraindicación
➢ Pacientes con prolongación de QT
➢ Hipersensibilidad
➢ Feocromocitoma
➢ Estado comatoso
➢ Enf. de Parkinson
➢ Depresión severa
➢ Embarazo
➢ Insuficiencia hepática o renal
-Indicación
➢ Tratamientos de trastornos psicóticos:
-
Esquizofrenia
-
Síndrome de Gilles de la Tourette
-
Problemas graves de comportamiento en niños.
BENZODIAZEPINAS: DIAZEPAM y LORAZEPAM
Se usan antes del inicio de la quimioterapia para reducir las náuseas o los vómitos
anticipatorios por la ansiedad
-Clase farmacológica
➢ Benzodiazepinas
➢ Activador del canal iónico de cloro del GABAA
➢ Hipnótico sedante y ansiolítico
-Mecanismo de acción - farmacodinamia
➢ Unión a canales iónicos de Cl- del GABAA que contienen las subunidades(alfa
1 o 2) lo que aumenta su afinidad por el GABA y la frecuencia de apertura del
canal; provoca una depresión del SNC dependiente de la dosis, aunque
limitada.
-Farmacocinética
➢ Se absorben muy bien por vía oral.
➢ Por vía i.m. la absorción es lenta e irregular.
➢ Metabolismo hepático.
➢ Las benzodiazepinas se excretan por la orina y la leche materna.
-Efectos Adversos
➢ Mareo
➢ Somnolencia
➢ Apnea
➢ Parada cardiaca en caso de administración I.V. demasiado rápida.
➢ Rara vez - riesgo de comportamientos complejos relacionados con el sueño,
como caminar o conducir sin que tenga recuerdo de haberlo hecho.
-Contraindicaciones
➢ Hipersensibilidad
➢ Miastenia gravis
➢ Insuficiencia respiratoria severa
➢ Insuficiencia hepática severa
➢ Embarazo
➢ Lactancia
-Indicaciones
➢ Tratamiento de la ansiedad y el insomnio
➢ Vómito Anticipado
CORTICOSTEROIDES: DEXAMETASONA y METILPREDNISOLONA
-Clase farmacológica
➢ Corticosteroide.
-Mecanismo de acción - farmacodinamia
➢ Pueden antagonizar las prostaglandinas.
➢ Parecen mejorar la eficacia de los antagonistas del receptor 5-HT3 para la
prevención de náuseas y vómitos agudos y retardados
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE SUSTANCIA P/NEUROCININA 1:
APREPITANT, FOSAPREPITANT, DEXAMETASONA
Clase farmacológica:
➢ Antagonistas Del Receptor De Neuroquinina 1.
Mecanismo de acción - farmacodinamia
➢ Los antagonistas del receptor de neuroquinina 1 (Nk1), tienen propiedades
antiemeticas que están mediadas a través del bloqueo central en el área
postrema
➢ Estos
fármacos
son
altamente
selectivos
que
cruzan
la
barrera
hematoencefálica y ocupan los receptores NK1 del cerebro.
➢ No tienen afinidad por los receptores de serotonina, dopamina o
corticoesteroides
-Farmacocinética
➢ Aprepitant (vo) muy selectivo
➢ Fosaprepitant (iv) se convierte en aprepitant a los 30 min a nivel sérico
➢ La excreción se realiza a través del metabolismo en heces y orina.
-Efectos adversos
➢ Fatiga y mareos
➢ Diarrea
➢ Apetito disminuido
➢ Cefalea
➢ Hipo
➢ Estreñimiento
➢ Astenia
➢ Anorexia
➢ Dispepsia
➢ Cansancio
-Contraindicación
➢ Hipersensibilidad
-Indicaciones
➢ Aprepitant se usa en quimioterapia altamente emetógena basada en
cisplatino.
➢ Prevención de Náuseas y vómitos agudos y retardados a partir de regímenes
quimioterapéuticos altamente emetógenos. (Antagonistas del receptor NK1,
se usan en combinación con antagonistas del receptor de serotonina 5-HT3 y
con corticoesteroides)
➢ Emesis aguda (La terapia combinada con un antagonista del receptor NK1, un
antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona)
➢ Emesis retardada o Vómito tardío con la Dexametasona
➢ Individuos que no pueden tolerar la terapia oral, se puede administrar
fosaprepitant por vía intravenosa 1 hora antes de la quimioterapia
ANTIHISTAMÍNICOS H1 Y FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS
-
DIFENHIDRAMINA, PROMETAZINA, MECLIZINA, HIOSCINA
-Clase farmacológica
➢ Antagonista de los receptores histamínicos H1.
➢ Antihistamínico, sedante, antiemético.
-Mecanismo de acción y farmacodinamia
➢ Bloqueo de los receptores H1 y de los receptores muscarínicos.
➢ Tiene una débil actividad antiemética para la prevención o el tratamiento de las
náuseas por movimiento
➢ difenhidramina se usa comúnmente junto a otros antieméticos para el
tratamiento de la emesis debido a quimioterapia
➢ Difenhidramina, y dimenhidrinato, son antagonistas de la histamina H1 de
primera
generación
que
también
tienen
importantes
propiedades
anticolinérgicas.
➢ Meclizina es un agente antihistamínico H1 con propiedades anticolinérgicas
mínimas que también causa menos sedación
➢ Hioscina (escopolamina), un antagonista prototípico del receptor muscarínico
-Farmacocinética
➢ Los antagonistas H1 se absorben bien en el tracto GI, pero tienen una
solubilidad variable, lo que afecta en última instancia, el inicio de acción.
-Efectos adversos
➢ Somnolencia
➢ Visión borrosa
➢ Sequedad de la boca
➢ Retención urinaria
➢ Anorexia
-Contraindicaciones
➢ Hipersensibilidad
➢ Niños menores de 6 años
-Indicaciones
➢ Prevención y tratamiento de la cinetosis: HIOSCINA
➢ Tratamiento de la emesis debido a quimioterapia: DIFENHIDRAMINA
➢ Prevención y tratamiento de las reacciones alérgicas.
➢ Tratamiento del insomnio.
➢ Prevención de las náuseas por movimiento y en el tratamiento del vértigo
debido a disfunción del laberinto (Cinetosis y tratar vértigo por laberintitis) :
MECLIZINA
CANNABINOIDES
-
DRONABINOL
-Clase Farmacológica
➢ Cannabis.
-Mecanismo de acción
➢ Mecanismo de acción desconocido
➢ Principal psicoactivo de la Marihuana
-Farmacocinética
➢ Vía oral
➢ Metabolismo Hepático
-Efectos Adversos
➢ Euforia
➢ Alucinaciones
➢ Efectos autonómicos que provocan:
○ Taquicardia
○ Inyección conjuntiva
○ Hipotensión ortostática.
-Contraindicaciones
➢ Lactancia
➢ Enfermedad cardiaca - contraindicación relativa
-Indicaciones
➢ Prevención de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia
➢ Rara vez utilizado como estimulante del apetito y antiemético con Fenotiazinas
FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LA MOTILIDAD
GASTROINTESTINAL
------------------------------------COLINOMIMÉTICOS------------------------------------BETANECOL
-Clase Farmacológica:
➢ AGENTES COLINOMIMÉTICOS (agonistas colinomiméticos)
-Mecanismo de acción:
➢ Estimulan a los receptores muscarínicos M3 sobre las células musculares y en
la sinapsis del plexo mientérico.
-Efectos Adversos:
➢ Sialorrea
➢ náuseas
➢ vómitos
➢ diarrea
➢ bradicardia
-Contraindicación:
➢ Pacientes con padecimientos alérgicos
➢ Pacientes con obstrucción mecánica del tracto intestinal o urinario úlcera
péptica lesión inflamatoria aguda del tracto GI
-Indicación:
➢ Reflujo gastroesofágico
➢ Gastroparesia
NEOSTIGMINA
-Clase Farmacológica
➢ AGENTES COLINOMIMÉTICOS (agonistas colinomiméticos)
-Mecanismo de acción:
➢ Inhibidor de la acetilcolinesterasa que puede aumentar el vaciamiento gástrico
del intestino delgado y colonico
➢ Inhibe
la
hidrólisis
de
acetilcolina
por
unión
competitiva
a
la
acetilcolinesterasa. De esta manera se verán aumentados los niveles de
acetilcolina y se activarán los receptores nicotínicos y muscarínicos.
➢ En el aparato digestivo produce estimulación de la porción baja del esófago,
mejora la motilidad gástrica, estimula la secreción ácida de las células
parietales y aumenta la actividad motora tanto del intestino delgado como del
grueso.
-Farmacocinética
➢ Se administra por vía oral y parenteral.
➢ Sólo el 1-2% de la neostigmina se absorbe en el tracto gastrointestinal. El
inicio de la acción se produce a partir de 2-4 horas cuando se toma por vía oral,
10 a 30 minutos cuando se inyecta.
➢ Se metaboliza por las enzimas microsomales del hígado y es hidrolizado por
las colinesterasas.
➢ Se excreta en la orina
-Efectos adversos
➢ sialorrea
➢ náuseas
➢ vómito
➢ diarrea
➢ bradicardia
➢ Diarrea, dolor abdominal, miosis, salivación, diaforesis, bradicardia sinusal,
broncoespasmo, y aumento de la secreción bronquial.
➢ También
pueden
presentarse
miastenia,
calambres
musculares,
fasciculaciones e hipotensión.
➢ En la crisis colinérgica causada por sobredosis pueden ocurrir reacciones
adversas graves, así como parálisis respiratoria y paro cardíaco.
➢ Rash, urticaria
-Contraindicaciones
➢ Contraindicada en casos de hipersensibilidad
➢ ulcera peptica
➢ pacientes con asma
➢ pacientes con hipotensión y bradicardia
➢ Peritonitis u obstrucción mecánica del tracto gastrointestinal o genitourinario.
-Indicaciones
➢ pacientes hospitalarios que tiene distensión aguda de colon (conocida como
pseudo obstrucción de colónica o síndrome de Ogilvie) miastenia gravis
METOCLOPRAMIDA Y DOMPERIDONA
-Clase Farmacológica
➢ Antagonistas del receptor D2 de la dopamina
-Mecanismo de acción
➢ Son antagonistas de los receptores D2 a la dopamina
➢ Efecto: Aumenta el vaciado gástrico y la motilidad intestinal
➢ ACCIÓN PROCINÉTICO PRIMARIO: En el tubo digestivo la activación de
receptores de dopamina inhiben la estimulación colinérgica de músculo liso
➢ ACCIÓN ANTIEMÈTICA Y SUPERVISIÓN DE NÁUSEAS: Bloquean
los
receptores D2 de la dopamina y la zona emetógena de quimiorreceptores del
bulbo raquídeo (área postrema )
-Farmacocinética
Domperidona:
➢ Se absorbe rápidamente por vía oral o rectal, aunque sufre un intenso efecto
de metabolismo intestinal y primer paso hepático, lo que da lugar a una
biodisponibilidad de solo el 15-20%.
➢ Se distribuye ampliamente por tejidos, aunque apenas es capaz de atravesar
la barrera hematoencefálica.
➢ Se excreta también en leche
➢ La domperidona sufre un intenso y rápido metabolismo en el hígado.
➢ Se elimina fundamentalmente por heces y en menor medida por orina
➢ Alimentos: Los alimentos retrasan la absorción oral de domperidona, pero
también aumentan ligeramente su biodisponibilidad.
Metoclopramida:
➢ Se administra por vía oral, parenteral e intranasal.
➢ Excretada en la leche materna, atraviesa la barrera placentaria y la barrera
hematoencefálica.
➢ No es metabolizada pero se excreta en forma de conjugado con sulfatos o
ácido glucurónico.
➢ Se excreta en la orina y se elimina en las heces.
-Efectos adversos
➢ inquietud
➢ somnolencia
➢ insomnio
➢ ansiedad
➢ agitación
➢ galactorrea (aumento de c. prolactina)
➢ ginecomastia
➢ impotencia
➢ trastornos menstruales
➢ Efectos extrapiramidales (distonías, acatisia, características parkinsonianas)
➢ La discinesia tardía (periodo prolongado con metoclopramida)
➢ Efectos neuropsiquiátricos y extrapiramidales son raros
-Contraindicaciones
➢ Hipersensibilidad al este fármaco
➢ Presencia de hemorragia gastroin­testinal, obstrucción mecánica o perforación.
➢ Pacientes con feocromocitoma, ya que el medi­camento puede causar crisis
hipertensivas
-Indicaciones
➢ Enfermedad por reflujo gastroesofágico
➢ Alteraciones del vaciamiento gástrico
➢ Dispepsia no ulcerosa
➢ Prevención del vómito
➢ Estimulación de la lactancia en el puerpejo
MACRÓLIDOS
● ERITROMICINA
-Clase Farmacológica
➢ Antibiótico macrólido- Inhibidor de la síntesis proteica bacteriana
-Mecanismo de acción
➢ Estimulan a los receptores de motilina en el músculo liso del tubo digestivo y
favorece el inicio del complejo motor migratorio
-Farmacocinética
➢ Administración VO (estolato) /IV(lactobionato)
➢ Absorción oral parcial, alimentos retrasan la absorción por incremento de la
acidez
➢ Atraviesa la barrera placentaria
➢ Vida media de 1 a 2 h
➢ Eliminación principalmente hepática
-Efectos adversos
➢ urticaria
➢ rash maculopapular
➢ eritema
➢ nefritis intersticial
➢ náuseas
➢ vómitos
➢ Estenosis pilórica en recién nacidos
➢ Reacciones de hipersensibilidad: Exantema, fiebre o eosinofilia
➢ Ototoxicidad: En pacientes con afectación hepática o renal
➢ Prolongación Q/T
-Contraindicaciones
➢ Hipersensibilidad al fármaco
➢ Insuficiencia hepática o biliar
➢ Embarazo
-Indicaciones
➢ Pacientes con gastroparesia , sin embargo se tolera
➢ Pacientes con hemorragia aguda del tubo digestivo alto para facilitar el
vaciamiento gástrico de la sangre antes de la exploración endoscópica
FÁRMACOS PARA LA TERAPÉUTICA DEL REFLUJO GÁSTRICO
ANTIÁCIDOS
ANTAGONISTA
S
RECEPTORES
H2
FÁRMACOS
PROTECTO
RES DE LA
MUCOSA
ANTAGONISTAS
RECEPTORES
DE D2
INHIBIDORE
S DE LA
BOMBA DE
PROTONES
(PPI)
●Bicarbonato
de sodio
●Carbonato de
calcio
●Hidróxido de
magnesio
●Hidróxido de
aluminio
-Cimetidina
-Ranitidina
-Famotidina
-Nizatidina
-Sucralfato
-Metoclopramida
-Domperidona
-Omeprazol
-Esomeprazol
-Lansoprazol
-Dexlansopraz
ol
-Rabeprazol
-Pantoprazol
EMESIS
➢ Expulsión violenta y espasmódica del contenido gástrico por contracción de
los músculos abdominales, intercostales, laríngeos y faríngeos
Náusea: sensación displacentera de deseo inminente de vomitar, que puede cursar
con manifestaciones vasomotora y neurovegetativas
Arcada: contracciones rítmicas y violentas de la musculatura sin expulsión del
contenido gástrico
Se presenta en:
● Embarazo
●
gastroenteritis
●
tratamiento de quimioterapia
●
infecciones virales
●
migraña
●
post operatorios
Efecto adversos de fármacos
Trastornos generales de infecciones
Embarazo
Náuseas y vómito
Disfunción vestibular
Infecciones del SNC o hipertensión intracraneal
Peritonitis
Trastornos hepatobiliares
Quimioterapia o radiación
Obstrucción gastrointestinal o trastornos de la motilidad
FISIOPATOLOGÍA
Impulsos aferentes hacia el centro del
vómito
SNC interviene en el vómito por trastornos
psiquiátricos, estrés y el vómito anticipado
previo a la quimioterapia
Zona emetógena de
quimiorreceptores o área postrema,
localizada en el extremo caudal del
cuarto ventrículo
Sistema vestibular (VIII par craneal)
Abundantes receptores M1 y H1
Nervios aferentes vagales y
medulares del tubo digestivo (5HT3)
activado por la irritación de la
mucosa gástrica
ESTÍMULOS EMÉTICOS
DIRECTA
➔ CENTRO DEL VÓMITO
➔ SISTEMA VESTIBULAR: M1 y H1
➔ NERVIOS AFERENTES VAGALES DEL TGI: 5-HT3
➔ CENTROS ENCEFÁLICOS SUPERIORES
INDIRECTA
➔ ZONA QUIMIORECEPTORA DESENCADENANTE O ÁREA POSTREMA:
D2, 5-HT3 y NK1
➔ UREMIA, HIPOXIA, TOXINAS, FÁRMACOS
RECEPTORES
➔ H1
➔ M1
➔ Neurocinina 1 (NK1)
➔ 5HT3 de serotonina
Farmacología Teórica
Clase #1
FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS
Dalia 0:00 min - 1:20 min
ASPECTOS GENERALES - Repaso Tipos: Hay diabetes mellitus tipo y tipo 2, diabetes mellitus en embarazadas, diabetes mellitus
secundaria.
Sintomatología: Polidipsia, polifagia, poliuria, prurito, pérdida de peso.
Hay casos de diabetes infanto - juvenil, que son pacientes insulinodependientes, hay diabetes
que se desarrollan durante la gestación. :)
.Isabel 1:20 min - 2:40 min
Pudiera ser una paciente embarazada y también está la diabetes tipo 2 que se desarrolla en
edades más avanzadas de la vida que pudiera llevar uso de la insulina pero generalmente se
utilizan los hipoglicemiantes orales llamados antidiabéticos y que en algunos casos se asocian
con la insulina.
Se hace un buen diagnóstico de laboratorio ,el aumento de la glicemia en ayunas , se repite el
examen por supuesto con la sintomatología y los antecedentes personales y familiares hay que
tener en cuenta , pensar enseguida en la diabetes mellitus. Tener en cuenta los hábitos
higiénicos dietéticos de la persona , el índice de masa corporal, la obesidad nos lleva también a
padecer de estos trastornos endocrino metabólicos y después realizamos los exámenes
correspondientes : la hemoglobina glicosilada , glucosa en ayunas y postprandial.
Si se descuida a estos pacientes, podemos llegar a tener complicaciones en los órganos diana.
Luis 2:40 min - 4:00 min
En la complicaciones de órganos diana encontramos : la retina, riñones.
Con el diagnóstico, seguimiento , la educación sanitaria, el cuidado de las uñas de los pies
Ya que estos pacientes son inmunodeprimidos y se complican muy fácilmente con infecciones
fundamentalmente por hongos cándida en lugares húmedos como en los senos en la mujer por
el aumento de peso u obesidad también en las regiones inguinales en los pies pueden iniciar
con nefropatía diabética y comenzar con alteraciones a nivel renal (se debe chequear
creatinina) se puede desarrollar complicaciones como la neuropatia diabetica donde hay
compromiso de las extremidades con pérdida de la sensibilidad que puede llevar al pie
diabetico a una amputación del miembro.
Servio 4:00 min - 4:20 min
Por lo que hay que ver al paciente de forma integral para evitar estas complicaciones (daño en
retina, riñones y a nivel de nervios periféricos), y otorgar una mejora calidad de vida con un
cuidado y tratamiento oportuno.
*Indicaciones de clases, nada relevante*
Mariana 4:20 min - 5:40 mn
Habló sobre la tarea de los casos clínicos y de los temas que va a dar el lunes, los cuales son:
●
●
●
●
●
Antiácidos
Antagonistas del receptor H2
Inhibidores de la bomba de protones
Protectores de la mucosa
Pacientes con úlcera y reflujo gastroesofagicos
Evelyn 5:40 min - 7:00 min
Diabetes tipo 1: Necesitan insulina, debido a que hay una destrucciòn de las células beta y
hay una deficiencia intensa o absoluta de insulina, por ello el paciente necesita administrarse
insulina por vía subcutánea
Mapa insulínico: Es una descripción de las zonas donde se deben aplicar la insulina, porque
no se puede inyectar en cualquier parte del cuerpo y cada zona se recomienda para cierto tipo
de insulina y en cierto momento. Las zonas son:
- En el abdomen, en 2 o 3 cm alrededor del ombligo
- Cara anterior y posterior de los muslos …...
. Gabriela 7:00 min - 8:20 min
- Cara lateral de los brazos
- Glúteos.
Es importante porque cuando se utiliza insulina de acción rápida se la recomienda inyectar en
el abdomen por su absorción rápida, en vez de los muslos o los glúteos donde su absorción
tarda.
La zona donde se inyecta la insulina queda rotada, “Rotación de la inyección”.
No se puede inyectar en el mismo sitio debido a su posible daño o malabsorción. Se debe rotar
la inyección 1 cm de distancia de la primera inyección y así se evita la atrofia o la lipodistrofia
de los tejidos.
. Eduardo 8:20 min - 9:40 min
Cuando el fármaco se inyecta alrededor del ombligo es porque se utiliza insulina de acción
rápida como la lispro, porque asi va a tener una mejor absorción de la insulina o en el caso de
insulinas de acción más lenta se inyectan preferiblemente en muslos o en la parte baja de la
espalda
. Martin 9:40 min - 11:00 min
Es importante enseñar al paciente donde se debe administrar la insulina. El ángulo y el lugar
donde debe de ser inyectada.
. Valeria 11:00 min - 12:20 min
La diabetes tipo 2 se caracteriza porque el individuo sí produce insulina pero hay resistencia en
los tejidos a la acción de esta insulina. Aunque el organismo produce la insulina se genera una
resistencia lo que produce una hiperglucemia. La insulina se produce en las células beta
pancreáticas. Por otra parte, en la tipo 1 no hay producción de insulina por el páncreas porque
las células beta están destruidas lo que también provoca una hiperglucemia. Por eso se utiliza
la insulina para los pacientes de diabetes tipo 1 y los hipoglucemiantes orales para los de tipo 2
para mejorar esta sensibilidad de los receptores a la insulina.
. Rafaela 12:20 min - 13:40 min
La hiperglicemia que ocurre en esta enfermedad produce un incremento intracelular del atp, lo
que hace es que se cierran los canales del potasio dependiente del atp disminuye esta salida
del potasio hay una despolarización de la membrana y da lugar a que se abran los canales del
calcio regulado con el voltaje, y esto va hacer que se incremente el calcio intracelular y esto
favorece la secreción de las hormonas.
La insulina se degrada un 60% en el hígado, producida por las células beta del páncreas, se
elimina por los riñones. La insulina es una hormona endógena que tiene sus propios
receptores, generalmente estos receptores están ubicados en el hígado, músculo, tejido
adiposo, donde el fármaco va a unirse a hacer la acción.
. Domenica 13:40 min - 15:00 min
TIPOS DE INSULINA INYECTABLE
●
●
●
●
De acción rápida
Breve
Intermedia
Larga acción
1.INSULINAS DE ACCIÓN RÁPIDA
- Son tres: lispro, aspartato y glulisina
- Cuando las células Beta del páncreas no producen la insulina vamos a administrarle al
paciente este ligando endógeno (fármaco) que se asemeje en lo más posible a la
secreción normal de insulina endógena en la fase posprandial (después de comer) y así
disminuir los niveles de glucosa en sangre.
- Reduce el peligro de hipoglucemia posprandial tardía
- Duración 4-5 horas
1.1. INSULINA LISPRO
➢ Se utiliza para el tratamiento de niños y adultos con dbts mellitus para
regular los niveles de glucosa
➢ Se inyecta por vía subcutánea con su mapeo insulínico
➢ Su acción comienza dentro de los 5 a 15 min
➢ Contraindicaciones: hipoglicemia e hipersensibilidad
. Amira 15:00 min - 16:20 min
Es importante tener en cuenta que la contraindicación principal de todos estos fármacos es la
hipoglucemia.
1.2. INSULINA ASPARTATO
➢ Su perfil de absorción y actividad es semejante al de la lispro y es más
reproducible que la insulina simple.
➢ Sus interacciones: Ciertas interacciones con otros fármacos pueden
aumentar o disminuir el requerimiento de insulina:
○ Reducen: Es decir que al interactuar con estos fármacos se
necesita administrar menos insulina.
■ Antidiabéticos orales
■ Betabloqueantes ( enmascaran los síntomas
hipoglucémicos
■ IECAS
■ Salicilatos
■ Esteroides anabolizantes
■ Sulfonamidas
■ IMAO (inhibidor de la monoaminooxidasa)
○ Aumentan: Si los pacientes están tomando alguno de esos
fármacos, se necesita administrar una dosis más alta de insulina
■ Anticonceptivos orales
■ Tiazidas ( En pacientes hipertensos)
■ Glucocorticoides
■ Hormonas tiroideas (levotiroxina)
■ Hormona de crecimiento
■ Simpaticomiméticos
■ Danazol
1.3. INSULINA GLULISINA
➢ Su absorción, acción, y características inmunitarias son similares a las
otras insulinas.
➢ Contraindicaciones: Hipoglicemia, hipersensibilidad (Alergias)
. Franklin 16:20 min - 17:40 min
Insulina regular
Es cristalina. Se puede administrar por vía intravenosa. Su efecto se manifiesta de forma
rápida. También puede aplicarse por vía subcutánea. Dura de 5 a 8h.
Hay mayor riesgo de que surjan las hipoglucemias posprandiales tardías.
. Pierina 17:40 min - 19:00 min
3. INSULINA DE ACCIONES INTERMEDIA Y PROLONGADA
a. NPH (protamina neutra de Hagedorn o isofánica)
Es un preparado de acción intermedia
Su duración de absorción y comienzo de actividad son más largos, ya que combina cantidades
apropiadas de la hormona y protamina.
Después de la inyección subcutánea, Enzimas hísticas proteolíticas degradan la protamina y es
factible la absorción de la hormona.
Reacciones adversas: hipoglicemia y alergias.
b. Glargina
De acción prolongada
Es soluble en solución ácida pero que se precipita en el pH corporal más neutro después de la
inyección subcutánea.
Su actividad máxima persiste durante 11-24 h y se administra una vez al día.
Para conservar la solubilidad, la presentación es extraordinariamente ácida (pH de 4)
Como efecto secundario tiene la hipoglucemia, lipohipertrofia , reacciones en el punto de iny.
. Analí M 19:00 min - 20:20 min
Insulina detemir: Es de acción prolongada
Efectos adversos: Produce hipoglucemia, dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación,
hematomas, lipodistrofia
Utilización de insulinas en circunstancias especiales
Cetoacidosis diabética: Hidratación intravenosa e insulinoterapia intensiva y conservación de
las concentraciones de potasio y otros electrolitos.
La fluidoterapia y la insulinoterapia se basan en las necesidades de cada enfermo. La
fluidoterapia comienza casi siempre con solución salina normal
Síndrome hiperglucémico hiperosmolar: Surge sobre todo en ancianos, otras enfermedades,
usos de fármacos que causan hipoglucemia o producen deshidratación como la fenitoína,
corticosteroides, diuréticos y bloqueadores beta.
Rehidratación, restauración de las concentraciones de glucosa y homeostasis de electrolitos
todas intensivas
Melina 20:20 min - 21:40 min
(llamaron a la dra, si hice) Para el tratamiento de la diabetes tipo 2, esta aparece en edades
más avanzadas.
Karen 21:40 min - 23:00 min
La tipo 1 puede aparecer en niños, en adolescentes, en las embarazadas y requiere de
insulina. El tipo 2 aparece de forma más tardía, el estilo de vida del paciente y los hábitos
también influyen y los antecedentes familiares en la aparición de la enfermedad. También la
asocian con la alimentación, el IMC, la obesidad , los hábitos, las comidas y demás junto con
tal vez un antecedente personal o familiar, alguna patología del sistema metabólico asociado,
puede a llevar a las diabetes mellitus.
Aquí tenemos los antiglucemiantes orales:
TRATAMIENTO DIABETES TIPO 2
●
●
●
●
●
Secretagogos de insulina: sulfonilurea, meglitinidas, derivados de la D-fenilalanina
Biguanidas
Tiazolidinedionas
Inhibidores de la glucocinasa alfa
Tratamientos a base de incretina
●
●
Análogos de la amilina
Fijador de ácidos biliares de unión
. Analí T 23:00 min - 24:20 min
Antidiabéticos orales
De la farmacocinética es importante saber lo general porque como son fármacos orales se
absorben, la distribución a los tejidos, metabolismo hepático, generalmente la eliminación renal
de estos fármacos por lo tanto a estos px diabéticos hay que cuidarles los riñones. Otro punto
importante son las indicaciones, contraindicaciones y reacciones adversas.
Por ejemplo, si le doy esta tableta al px con reacciones puede venir: con una hipoglicemia,
retención de líquido, edema en las piernas.
. Ana Belén 24:20 min - 25:40 min
Secretagogos de insulina
Sulfonilureas: aumentan la liberación de insulina por el páncreas y el cierre de los conductos
de K en el tejido extrapancreático, lo cual permite la liberación de insulina de las células
pancreáticas. El K se secuestra, ocurriendo la despolarización de la membrana, se abren los
canales de Ca (cuando hay Ca a nivel intracelular aumentado) y se libera la hormona. Algunos
de estos fármacos se relacionan con este mecanismo de acción.
Primera generación: Tolbutamida
Mecanismo de acción: aumento de la entrada de Ca, secuestro del Ca y despolarización.
Efecto: Secreción de insulina, reduce las concentraciones plasmáticas de glucosa en px
diabéticos tipo 2.
. Carolina 25:20 min - 26:40 min
Recordemos que cuando se diagnostica a un paciente con diabetes mellitus tipo 2, la dieta es
uno de los pilares fundamentales. Hay pacientes que solo con dieta pueden llevar un
seguimiento sin necesidad de fármacos. Sin embargo, al avanzar la enfermedad, ya será
necesario el uso de los fármacos
Sus reacciones adversas:
- Hipoglucemia: ansiedad, escalofríos, náuseas, Debilidad, piel fría, palidez, Taquicardia,
Hipotensión, Cefaleas
- Diarrea
- Anorexia
- Trastornos de la visión
Estos síntomas de hipoglicemia nos indica si el paciente necesita regular la dosificación y las
pautas de administración de estos fármacos.
. Angelica 26:40 min - 28:00 min
Contraindicaciones:
No se debe administrar en embarazo, lactancia, quemaduras , en diabéticos tipo 1 (usamos la
insulina ) y cetoacidosis diabética (puede llevar a un coma diabetico que se necesita insulina).
Sulfonilureas:
Clorpropamida:
● Estimula la liberación de insulina por el páncreas y potencia su efecto a nivel de los
tejidos porque si se potencia su efecto entra más calcio a la células B y se produce más
insulina.
● No administrar con alcohol
● Se usa en tratamiento para la diabetes tipo 2
Reacciones adversas:
● Hipoglicemia, prurito, ictericia, cuidado con pacientes renales, insuficiencia hepática.
Tolazamide:
Se absorbe con mayor lentitud y también produce hipoglucemia.
. Abigail 28:00 min - 29:20 min
Glibenclamida
Sulfonilurea de segunda generación
● Estimula liberación de insulina por células Beta
● Reduce la producción hepática de glucosa
● Aumenta capacidad de unión de respuesta de insulina por los tejidos: Sensibiliza los
tejidos para que favorezca su unión a la insulina
Dosis
● Inicial usual= 2.5 mg/día o menos
● Mantenimiento= 5-10 mg/día en una sola toma por la mañana
Farmacocinética
● Se metaboliza en el hígado hasta que se forman productos con pequeña actividad
hipoglucemiante
Administración
● Inmediatamente antes de la primera comida abundante
Uso terapéutico
● Diabetes Tipo II: Puede administrarse en conjunto a Insulina en pacientes
inmunodependientes
Efectos Adversos
● Hipoglucemia
● Hiperemia cutánea con ingestión de etanol
Contraindicaciones
● Disfunción hepática
● Insuficiencia renal
● Embarazo y lactancia (utilización de insulina)
● DM1 ni cetoacidosis diabética
Glibenclamida
Sulfonilurea de segunda generación
● Estimula liberación de insulina por células Beta pancreáticas
. Aaron 29:20 - 30:40 min
Glipizada :Sulfonilurea de segunda generación
Mecanismo de Acción
●
Estimula la producción de insulina por células B-pancreáticas ( se utiliza en pacientes
con DM II)
Dosis
● Debe ingerirse 30 min antes del desayuno
● Inicialmente: 5 mg/ día en una sola toma
Uso Terapeutico
● Tratamiento para DM II ( cuando dieta y ejercicios no son suficientes para el control
glucémico)
Farmacocinetica
● Semivida más breve: 2-4 horas
● 90% se metaboliza por completo en el hígado hasta formar metabolitos de actividad
nula.
● 10% se excreta vía orina en su forma original
● Los alimentos retrasan su absorción
Contraindicaciones
●
●
●
Pacientes con Insuficiencia Renal e Insuficiencia Hepática
Mujeres Embarazadas , lactancia, hipersensibilidad
Pacientes con cetoacidosis diabética , DM I
Efectos Adversos
●
●
●
●
Produce Hipoglicemia
Vómito , Náusea, diarrea, dolor abdominal
Hiperemia cutánea con la ingestión de etanol
Reducción de la capacidad visual
Glimepirida : Sulfonilurea de segunda generación
Mecanismo de Acción
● Estimula la producción de insulina por células B-pancreáticas ( se utiliza en pacientes
con DM II)
Efecto
● Efecto hipoglicemiante con las dosis más pequeñas ( en comparación con las demás
Sulfonilureas)
Dosis
● Diária 1mg ------Máxima ( 8 mg/dia)
Uso Terapeutico
● Tratamiento para DM II ( cuando dieta y ejercicios no son suficientes para el control
glucémico)
Farmacocinetica
● Semivida más breve: 5h
● Se metaboliza por completo en el hígado hasta formar metabolitos de actividad nula.
●
Efectos Adversos
●
●
●
Produce Hipoglicemia
Vómito , Náusea, diarrea, dolor abdominal
Reducción de la capacidad visual
Contraindicaciones
Las mismas que la Glipizada
Secretagogos de Insulina: Grupo de las Meglitinidas
Repaglinida
Mecanismo de Acción
Cierra los canales de K + dependientes de ATP de las células B ( secretoras de insulina).
Despolarizando la membrana de las células y dando apertura a la canales Ca + + con lo que
estimula la secreción de insulina.
Dosis
● Antes de c/comida en dosis de 0,25-4 mg ( máximo de 16g/dia)
Uso Terapeutico
●
●
Tratamiento para DM II ( cuando dieta y ejercicios no son suficientes para el control
glucémico o solamente con metformina)
NO posee Azufre en su estructura por lo que se puede administrar en pacientes con
DM II con alergia al al Azufre o a las Sulfonilureas
Farmacocinetica
● Semivida de 1h
● Rápido comienzo en su acción
Efecto Adversos
● Hipoglicemia
● Afecta la Capacidad para la Conducción Vehicular
● Reducción de la Capacidad Visual
● Diarrea, Dolor Abdominal
Contraindicaciones
● Insuficiencia Renal e Insuficiencia Hepática
● Peptido C Negativo
● Embarazo, Lactancia
● En DM I y En Cetoacidosis Diabética
. Sohad 30:40 min - 32:00 min
Secretagogos de insulina: Derivados de D-fenilalanina
También produce inhibición de los canales del potasio, con esto por supuesto la
liberación de insulina por el páncreas.
Puede utilizarse como terapia combinada para la diabetes tipo 2 y cuando hay
hipoglucemia postprandial.
Tener cuidado con sus efectos adversos y contraindicaciones que son las mismas.
Biguanidas: Metformina
Es un fármaco bastante usado.
Disminuye la producción de glucosa por el hígado al disminuir la gluconeogénesis y la
glucogenolisis.
Se utiliza en la diabetes tipo 2.
Entre sus efectos adversos tenemos:
● Efectos gastrointestinales
● Reduce la absorción de la vitamina B12
Contraindicaciones:
● Pacientes con insuficiencia renal, hepática, respiratoria
Tiazolidinedionas: Pioglitazona
. Andres 32:00 min - 33:20 min
…. Actúan sobre los receptores que se encuentra en los músculos en el tejido adiposo al
hígado aumentando la sensibilidad de estas células al tejido, también se puede utilizar con los
diabéticos tipo 2 con las mismas contraindicaciones y efectos adversos pueden provocar
obesidad, edemas y retención de líquidos
Los inhibidores glucosidasa alfa
ACARBOSA
Actúan inhibiendo las glucosidasas alfa intestinales que son las que se encuentran en las
vellosidades y se encargan del desdoblamiento de la sacarosa, maltosa y entonces disminuye
la conversión de almidones y disacáridos y monosacáridos por tanto y reduce la hiperglucemia
posprandial con las reacciones adversas intestinales y contraindicado en embarazo lactancia
insuficiencia renal hepática
. Eunice 33:20 - final
Inhibidores de la Glucosidasa α - Miglitol
● Es 6 veces más potente que la acarbosa para inhibir la sacarosa
● Solo ejerce su efecto en la isomaltasa y en las glucosidasas beta.
Mecanismo de
acción
Efecto
Uso
tereapeútico
Farmacocinética
Efectos
adversos
Actúan
inhibiendo
las
glucosidasas-alf
a
intestinales
(maltasas,
sacarasas,
dextrinasas,
glucoamilasas)
presentes en las
vellosidades
Disminuye la
conversión de
almidones
y
disacáridos en
monosacárido
s y reduce la
hiperglucemia
posprandial.
Tratamiento
en
la
Diabetes tipo
2
Vía oral
Dosis: 25-100
mg (antes de
ingerir
la
primera
porción)
Se
excreta
por el riñón
Nauseas
Vómitos
Dolor
abdominal
Diarreas
Flatulencia
Contraindicado
. Pacientes con
trastornos
gastrointestinales
.
Enteropatía
inflamatoria
. Embarazo
. Lactancia
.Insuficiencia
renal
.Insuficiencia
intestinales, que
son las enzimas
que actúan en el
desdoblamiento
de la sacarosa,
maltosa y otros
oligosacáridos
en
monosacáridos.
hepática
Secuestradores de ácidos biliares - Clorhidrato de Colesevelam
Mecanismo de
acción
Efecto
Uso
tereapeútico
Farmacocinética
Efectos
adversos
Contraindicado
Interrupción de
la
circulación
enterohepática y
una
menor
activación
del
receptor
farnesoide
X
(FXR).
Este
receptor ejerce
efectos múltiples
sobre
el
metabolismo del
colesterol,
glucosa y ácidos
biliares.
Dificulta
la
absorción de
la
glucosa.
Reduce
los
niveles
plasmáticos
de colesterol y
de glucosa.
Tratamiento
en
la
Diabetes
tipo 2
Administración:
Píldora
o
suspensión oral.
.Administrar al
menos 4 horas
antes o 4 horas
después
de
tomar
otros
medicamentos
. Eliminación por
las heces
Nausea
Vómito
Estreñimiento
Indigestión
Flatulencia
Debilidad
. Pacientes con
hipertrigliceridemi
a
. Antecedentes
de
pancreatitis
secundaria.
.
Trastornos
esofágicos,
gástricos
o
intestinales.
●
Análogo de amilina - Pramlintida
Se administran en individuos que no pueden alcanzar los niveles de glucemia posprandial.
● Diabetes tipo 1 y tipo 2
Mecanismo de
acción
Efecto
Se fija en los . Suprime la
receptores
de liberación
del
amilina
glucagón
.
Retrasa
el
vaciamiento
gástrico
.
Efectos
anoréxicos
Farmacocinética
Efectos adversos
Administración: subcutánea - Gastrointestinal, hipoglucemia.
buena absorción.
.Concentración máxima 20
min
. Excretado por los riñones
.
Buena
absorción
en:
abdomen, músculos y brazos.
. IP - despúes de cada comida
(SNC)
- dosis 15 a 60uh
Agonista de los receptores del polipéptido I similar al glucógeno - Exenatida
Mecanismo de acción
Farmacocinética
Efectos adversos
Se une a los receptores
GLP-1
Sustitución de glicina para
reducir la degradación a
través de la dipeptidil
peptidasa 4
. Se absorbe en el brazo, abdomen
o músculos.
.Concentraciones de 2h duración
10h
. Vía subcutánea, 60 min antes del
almuerzo
Trastornos gastrointestinales y
anoréxicos, náuseas, vómitos
Graves: pancreatitis necrosante o
hemorrágica
Liraglutida
Mecanismo de
acción
Farmacocinética
Actúan con el Incrementa
la
receptor GLP-1.
insulina y reduce
el glucagón.
Concentración
máxima 8-12h
Indicaciones
Contraindicado
Diabetes tipo 2 que
reciben
tratamiento
simultáneo
con
metformina,
sulfonilureas
o
tiazolidinedionas.
.No se recomienda
como tratamiento de
1era
línea
o
combinado
con
insulina
. Deficiencia renal o hepática
Efectos secundarios:
Trastornos gastrointestinales, cefalea,
urticaria y reacciones inmunitarias
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 - Sitagliptina
Mecanismo de acción
Farmacocinética
Aumenta
las .Biodisponibilidad
85%.
concentraciones circulantes Concentraciones
máximas
del péptido I-glucagonoide
1-4h
.Excreta en orina
.Metabolismo hepático es
mediado por CYP3A4
Efectos adversos
.Nasofaringitis, infecciones de vías
respiratorias superiores, cefalea e
hipoglucemia cuando se combina con
secretagogos de insulina o insulina.
.Pancreatitis, reacciones alérgicas y
hipersensibilidad, manifestaciones o
infecciones respiratorias.
Saxagliptina, linagliptina. (son monoterapias)
Mecanismo de acción
Farmacocinética
Biguanidas. Sulfonilureas u .V.O - dosis 2.5 -5mg
tiazolidinedionas
.Metabolismo hepático por medio de
CYP3A4/5
.Elimina por vía renal
Efectos adversos
Infecciones
de
vías
respiratorias y urinarias.
Cefalea, edema periférico,
hipoglucemia
e
hipersensibilidad.
Combinación de antidiabéticos orales y fármacos inyectables
● Tratamiento combinado de diabetes tipo 2
Segunda línea
Secretagogo de insulina
Tiazolidinediona
Análogo de amilina
Tercera línea
Biguanida
●
●
●
●
Combinación con exenatida
Combinación con insulina
Combinaciones en la diabetes mellitus tipo 1
Combinación con pramlintida
Próxima clase
Farmacología - Teoría
Clase#2
FARMACOLOGÍA DE LAS PATOLOGÍAS GASTROINTESTINALES
. Dalia 0:00 min - 1:20 min
*NADA*
. Isa 1:20 min - 2:40 min
Los grupos de fármacos que se utilizan para la enfermedad ácido péptica son los antiácidos,
antagonistas del receptor histamina H2 y los inhibidores de la bomba de protones.
. Luis 2:40 min - 4:00 min
En gastritis, esofagitis, reflujo gastroesofágico donde el paciente presenta un aumento de la
secreción cloropéptica ,epigastralgia: dolor en el estómago en epigastrio
Pirosis: Ardor en el estómago o en el caso de esofagitis a nivel retroesternal
. Servio 4:00 min - 5:20 min
Dentro del grupo de los antiácidos, cuales son?
- Bicarbonato de Sodio
- Carbonato de calcio
- Hidróxido de Magnesio
- Hidróxido de Aluminio
Las dispepsias son trastorno de la digestión que aparecen después de las comidas y cuyos
síntomas más frecuentes son náuseas, pesadez y dolor de estómago, ardor y flatulencia.
(TRASTORNOS DIGESTIVOS).
. Mariana 5:20 min - 6:40 min
Dispepsia: Trastornos digestivos.
❖ Si el paciente tiene dolor en el estómago pero también tiene diarrea. ¿Que
fármaco no se debe usar?
Hidróxido de magnesio, porque puede provocar diarrea.
❖ ¿En qué pacientes hay que tener cuidado con el bicarbonato de sodio?
En pacientes hipertensos,
. Evelyn 6:40 min - 8:00 min
❖ ¿Qué tipo de antagonismo se realiza en este caso (antiácido)?
Antagonismo químico: una sustancia neutraliza la acciòn de otra, en este caso la base
neutraliza la acción del ácido.
Estos fármacos está indicado en:
-
Enfermedad ulcerosa
Reflujo gastroesofágico
Esofagitis
Hernia hiatal
Gastritis
Otro grupo farmacológico para tratar estas enfermedades son los antihistamínicos H2 ...
. Gabriela 8:00 min - 09:20 min
Otros fármacos para tratar estas enfermedad son los antihistamínicos H2
-
Cimetidina (VO-IV)
Famotidina (VO-IV)
Nizatidina (VO)
Ranitidina (VO-IV)
Acciones antagonistas de receptores h2, antagonista competitivo de la histamina y pueden ser
completamente irreversibles.
Los receptores H2 se localizan en las células parietales de la membrana basal de la mucosa
gástrica.
. Eduardo 9:20 min - 10:40 min
En las células parietales. En la membrana basal de la mucosa gástrica en las células parietales
. Martin 10:40 min - 12:00 min
¿Cuáles son otros receptores de la histamina H2?
● Mucosa gastrica
● Mastocitos
● Cerebro
● Musculo cardiaco
¿Qué propiedades tiene los antihistamínicos H2 que van a H2 y no a H1 ni a H3?
Debido a que son fármacos SELECTIVOS
¿Qué propiedad se tiene que cumplir para que sea un fármaco antagonista?
Porque se une al receptor y va a inhibir la acción. Bloquea al receptor de la histamina y compite
con el sitio de acción. Lo rechaza para que la histamina no se una y así disminuir la producción
de ácido clorhídrico en el estómago. (mecanismo de acción)
.Valeria 12:00 min - 13:20 min
¿Cuándo se dice que es un fármaco antagonista?
Porque se va a unir al receptor y va a inhibir la acción
El hecho de unirse al receptor como se llama?
Afinidad
Cuando el fármaco se une tiene afinidad y es antagonista porque a lo que se une bloquea al
receptor de la histamina y compite con el sitio de acción. Lo rechaza para que la histamina no
se una y así disminuir la producción de ácido clorhídrico en el estómago.
. Rafaela 13:20 min - 14.40 min
Reacciones adversas: (cimetidina)
- Efectos endocrinos (ginecomastia, galactorrea y disminución de las cifras de los
espermatozoides debido a que va actuar como un antiandrógeno no esteroide ).
- Diarrea
- Mareo
- Vomitos
- Mialgias
- Confusion
- Fatiga
- Estreñimiento
- Estado mental alterada
. Domenica 14:40 min - 16:00 min
… debido que este va actuar como un anti-androgeno no esteroide, también galactorrea,
impotencia sexual, también provoca alucinaciones, confusión a los ancianos hospitalizados
(hay que tener cuidado si tenemos al anciano en UCI y puede ser una reacción adversa del
medicamento como agitacion, confusion y pensariamos que habría un deterioro del sensorio)
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Farmacos:
● Omeprazol
● Esomeprazol
● Lansoprazol
● Dexlansoprazol
● Rabeprazol
● Pantoprazol
. Amira 16:00 min - 17:20 min
Farmacodinamia:
Por lo general tienen un recubrimiento enterogástrico que los protege de la acidez estomacal.
Cuando una persona los ingiere no se degrada tan rápido, con el tiempo se disuelve este
recubrimiento y el fármaco es absorbido. Inhibe la acidez gástrica en ayunas.
Farmacocinética:
Tomar 30-60 minutos antes del desayuno, excepto el Dexlansoprazol qué no infiere el alimento.
Vía: Por vía oral.
Metabolismo: permite eliminarse por las heces y por la orina
. Franklin 17:20 min - 18:40 min
En el caso de las heces este tipo de fármacos van a tener un metabolismo de primer paso.
También hay preparados para la vía parenteral el omeprazol en ampollas de 40 mg porque si el
paciente llega con una epigastralgia, un dolor intenso, no le podemos dar una cápsula a tomar
sino que la administramos vía intravenosa y el efecto es inmediato. Sin embargo, por la vía oral
demoraría entre 30 min- 40 min- 1 hora.
Estos fármacos están indicados en la úlcera péptica, ya que van a ayudar a sanar las cicatrices
estomacales. También están indicadas en enfermedad del reflujo gastroesofágico, también en
las úlceras que estén asociados a la Helicobacter pylori
. Pierina 18:40 min - 20:00 min
Para prevenir hemorragias en las ulceras, sangramiento de las mucosas y en las enfermedades
con hipersecreción de ácido clorhídrico.
¿Algún efecto adverso? Náuseas, vomitos, diarrea, mayor incidencia en fracturas con mujeres,
deficiencia de vitamina b12 por disminución en la absorción del calcio
. Analí M 20:00 min - 21:20 min
También produce disminución del calcio y disminución de la absorción de la vitamina B12
provocando anemia por déficit de vitamina de B12 en adultos mayores
La disminución del calcio puede provocar osteoporosis en adultos mayores
. Melina 21:20 min - 22:40 min
Si hay deficit de vitamina B12 va a haber una anemia megaloblástica
Si disminuye reabsorción de calcio hay osteoporosis y va a producir fracturas patológicas.
En laboratorios se han demostrado otro tipos de reacción adversa, gastrenemia que puede
llevar al cáncer gástrico. Por eso hay que tener cuidado con el uso de este farmaco.
. Karen 22:40 min - 24:00 min
Donde actuan? Asi como los antihistaminicos H2 que actuan sobre los receptores H2 que se
encuentran en la membrana basal de la mucosa gástrica, estos fármacos como omeprazaol,
donde actúan? Van a actuar al nivel de la enzima Hidrógeno Potasio ATPasa, inactivandola,
son inhibidores de la bomba de protones, es la ultima cadena en el eslabon de la formacion de
HCL
. Analí T 24:00 min - 25:20 min
Los antiácidos se administran 1 o 2 horas después de la comida
Los antihistamínicos h2 se administra 15 a 30 minutos antes de la comida
. Ana Belén 25:20 min - 26:40 min
Los antihistamínicos H2, la cimetidina se la puede administrar cada 6 horas en desayuno,
almuerzo, comida y a las 9 de la noche. Tiene un tiempo de vida media más corto, es decir, que
se puede repetir la dosis varias veces al día.
Ranitidina: tiene un tiempo de vida media más largo/prolongado y se puede administrar 2
veces al día, al igual que la omeprazol (se administra 2 veces al día).
. Carolina 26:40 min - 28:00 min
Fármacos citoprotectores/protectores de la mucosa gástrica:
1. Sucralfato
2. Análogos de la prostaglandina
3. Compuestos de bismuto
. Angelica 28:00 min - 29:20 min
Función de las prostaglandinas en el tracto intestinal:
Son protectores de la mucosa GastroIntestinal
. Abigail 29:20 min - 30:40 min
¿En qué otro aparato intervienen las prostaglandinas?
Aparato GI y aparato Genital femenino
¿Efecto fisiológico en el aparato genital femenino?
En el último trimestre de embarazo aumentan las concentraciones de prostaglandinas para
estimular contracción uterina y que se produzca el parto.
¿Efecto de AINES sobre prostaglandinas?
AINES inhiben la síntesis de prostaglandina, inhiben el moco protector de la mucosa producido
por prostaglandinas, mucosa más expuesta a ácido clorhídrico del estómago, produce gastritis,
úlceras gástricas.
En aparato genital femenino disminuye las prostaglandinas y no se estimula ni produce parto.
. Aaron 30:40 min - 32:00 min
¿Cuales son los Análogos de la Prostaglandina?
El Misoprostol es el más utilizado debido a que no tiene ocasiona los efectos secundarios que
pueden ocasionar los AINES. En ginecología y obstetricia se utilizan Dinoprostona,
Carboprost. Presentando como Reacciones Adversas Normalmente: Diarrea, Vómito; Nausea
y Mareo
. Sohad 32:00 min - 33:20 min
… diarreas, náuseas, vómito. Tiene una duración de 6h.
¿Está contraindicado en qué pacientes?
En pacientes con insuficiencia renal, embarazadas (abortivo durante el 1er trimestre).
. Andres 33:20 min - 35:00 min
Por lo que dijo ahorita no debería estar administrado en paciente embarazadas en el último
trimestre por lo que pueden inhibir la contracciones
¿Si se administra en el primer trimestre qué efecto tienen?
Dolores y aborto, tiene efecto abortivo.
Resumen de lo que ella dice:
Estos fármacos en sí tiene un duración de 6 hora tiene un absorcion en el tracto gastrointestinal
va hacer excretado por las heces contraindicado con paciente de insuficiencia renal y también
indicado de la incidencia en el sangrado intestinal en los pacientes de terapia intensiva y
cuidado con pacientes que están recibiendo antagonista de los receptores de histamina dos y
también relacionado sangrado por estrés por motivo que piensan que las terapias le pueden
causar neumonía por lo que leyo en katzung crack
. Eunice 35:00 min - final
Sales de bismuto coloidal
● Subsalicilato de bismuto y bismuto subcitrato
Subsalicilato de bismuto
❏ Se lo utiliza en el tratamiento de helicobacter pylori
❏ Absorción rápida
❏ Excreción: heces
❏ Se almacena en muchos tejidos
❏ Efectos: heces oscuras
❏ Contraindicado: insuficiencia renal
❏ Uso prolongado causa encefalopatía.
❏ Tratamiento en la diarrea del viajero
Próxima clase: estimulantes de la motilidad gastrointestinal y antieméticos
Farmacología - Teoria
Fármacos utilizados para la motilidad del tubo digestivo. Antieméticos
. Dalia 0:00 min - 1:40 min
NO HAY NADA JEJEP
. Isa 1:40 min - 3:20 min
NO DICE NADA, Solo llama a los estudiantes
. Luis 3:20 min - 5:00 min
La sintomatología del paciente es muy característica, cuando tiene gastritis, cuando tiene
úlceras, cuando tiene reflujo el paciente, presenta un aumento en la producción del ácido
clorhídrico, presenta pesantez en el estómago, dispepsia, digestiones lentas, pirosis que es
cuando le sube el ardor a nivel del esofago lo cual puede causar esofagitis, que comen poco y
ya están llenos, gases. El paciente viene con estos síntomas y estos fármacos son muy
buenos, siempre hay que hacer estudios, hay que buscar si tiene úlcera por helicobacter pylori
o por aines o estrés, gastritis medicamentosa o erosiva que puede sangrar
. Servio 5:00 min - 6:40 min
Cuando hablamos de los Inhibidores de las bombas de protones
Se encuentran:
➔ OMEPRAZOL
➔ ESOMEPRAZOL
➔ LANSOPRAZOL
➔ DEXLANSOPRAZOL
➔ RABEPRAZOL
➔ PANTOPRAZOL
Mecanismo de acción: Inhibe la secreción de ácido en el estómago. Se une a la bomba de
protones en la célula parietal gástrica, inhibiendo el transporte final de H + al lumen gástrico.
- El omeprazol tiene su administración por vía oral, en polvo, e I.V. Se recomienda
administrar el medicamento una hora antes de comer. Vida en el suero de 1.5h,
inhibición del ácido por más de 24h, metabolismo hepático y eliminación renal.
. Mariana 6:40 min - 8:20 min
Sus metabolitos se excretan por orina y heces.
En cuanto a sus efectos adversos se puede presentar:
❏ dolor de cabeza, diarrea, dolor abdominal.
❏ Puede haber disminución de la vitamina B12
❏ aumento del riesgo de fractura de cadera y columna, debido a que se puede disminuir la
absorción de calcio.
❏ Aumenta el riesgo de sufrir infecciones respiratorias, como neumonía nosocomial
especialmente en ancianos o personas que se encuentren en UCI.
❏ Aumenta los niveles de gastrina
Usos:
Úlecera provocadas por: AINES o Helicobacter pylori.
. Evelyn 8:20 min - 11:00 min
También va a prevenir el resangrado de las úlceras pépticas
Interacciones:
Como son metabolizados mediante el citocromo P450 pueden haber interacciones con otros
medicamentos.
TEMA:
FÁRMACOS ESTIMULANTES DE LA MOTILIDAD GASTROINTESTINAL.
FÀRMACOS PARA LA TERAPÈUTICA DEL REFLUJO GASTROESOFÀGICO
ANTIEMÈTICOS
Cuando hablamos de motilidad intestinal, sabemos que fisiológicamente ¿Quién es que llega a
los receptores del intestino, los muscarínicos (M1 del intestino) y aumenta el tránsito intestinal?
R: Acetilcolina
Entonces los colinomiméticos son aquellos fármacos que colinomimeticos...
. Gabriela 11:00 min - 12:40 min
Los colinomiméticos (parasimpaticomiméticos) son aquellos fármacos que hacen la función de
la acetilcolina. Recuerden que estos fármacos se pueden dividir en 2:
1. Los de acción directa (Son iguales que la acetilcolina)
2. Acción indirecta (Anticolinesterásicos - Inhiben la enzima colinesterasa que degrada la
acetilcolina por lo que se acumula)
Como sabemos la acetilcolina aumenta el peristaltismo uniéndose a los receptores M3. Ayudan
a las personas con dispepsia (lenta digestión) al aumentar el tránsito intestinal.
. Eduardo 12:40 min - 14:20 min
Vamos a ver la próxima clase antidiarreicos y laxantes y en esta clase, antieméticos
OJITO CON LA METROCLOPRAMIDA
Fármacos que estimulan la motilidad del tubo digestivo
Hoy nos vamos a concentrar en los que favorecen el vaciamiento gastrico y los antihemeticos
. Martin 14:20 min - 16:00 min
Fármacos que mejoran el vaciamiento gástrico
Reflujo gastroesofágico: Incrementan las presión del esfínter, debido a que el contenido
gástrico el esfínter se abre y suben alimentos.
Acción de la serotonina y sus receptores:
● 5-HT3: Su estimulación provoca náuseas, vómitos y dolor abdominal.
● 5-HT4: Provoca liberación de Acetilcolina.
Px con cáncer que se realiza quimioterapias debe ir acompañado de antiemeticos porque la
quimioterapia produce náuseas y vómitos.
. Valeria 16:00 min - 17:40 min
Este grupo farmacologico de los quimioterapicos producen nauseas y vomitos. El ondasetron
es un fármaco antagonista de los receptores H3 que se utiliza mucho para tratar las náuseas y
los vómitos por la quimioterapia
Tenemos los fármacos que ayudan a la motilidad y los que inhiben la motilidad
FARMACOS COLINOMIMETICOS
Mimético es de aumento y Lítico es de disminución, es como los agonistas y antagonistas, los
agonistas son miméticos y los antagonistas son líticos
Cuando yo digo colinomiméticos estoy diciendo parasimpaticomiméticos que son activadores,
son agonistas y cuando hablo de parasimpaticolíticos estoy hablando de bloqueadores.
Betanecol
Cuando digo mimético activador pienso en la acetilcolina y todos los fármacos que se parezcan
a ella, que pueden ser de acción directa como este betanecol que estimula los receptores
muscarínicos que se encuentran en el músculo liso y glándulas
. Rafaela 17:40 min - 19:20 min
Estos fármacos pueden dar salivación, diarrea porque estimulan, aumentan el contenido
intestinal, las secreciones, incluso pueden actuar en otros receptores y producir sialorrea,
sudoraciones.
Están indicadas al reflujo gastrointestinal, hay fármacos que tienen menos efectos indeseables.
Estos fármacos llegan a M2 del corazón producen bradicardia, hace lo mismo que la
acetilcolina.
CONTRAINDICACION
- Pacientes con padecimientos alérgicos
- Pacientes con obstrucción mecánica del tractos intestinal o urinario, úlcera péptica
- Lesión inflamatoria aguda del tracto GI
Ejemplo un paciente que tenga un cólico abdominal hay que saberlo diferenciar porque puede
tener una patología diferente como es el caso de una oclusión intestinal. No le podemos
administrar un colinomimético porque va aumentar el tránsito intestinal y le va a aumentar el
dolor al paciente. Que tenga una inflamación o una gastroenteritis no, porque va aumentar el
tránsito y va aumentar las diarreas
FÁRMACOS QUE MEJORAN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO
La neostigmina es de acción indirecta
. Domenica 19:20 min - 21:00 min
El Betanecol es de acción directa y la Neostigmina es de acción indirecta
Recuerden lo que les dije qué los colinimetico son de acción directa como el betanecol e
indirecta como la neostigmina
¿Qué hacía la acción indirecta? Inhibe la acetilcolinesterasa, entonces la acetilcolina va a ir
su acción hacia los receptores y aumenta el vaciamiento del intestino y en el colon
Paciente que tenga un íleo paralítico se le puede inyectar la Neostigmina e inhibe la
acetilcolinesterasa y la acetilcolina va a ir a sus receptores y aumenta el peristaltismo
Como hace el papel la acetilcolina en los receptores pues todo lo que hace como miosis,
broncoespasmo, bradicardia, diarrea y vómitos eso hace la acetilcolina y sus agonistas
Neostigmina Contraindicaciones
Pacientes con asma porque la acetilcolina cuando llega a los receptores M del pulmón produce
broncoconstricción, tampoco se le administra a pacientes con EPOC y que tengan bradicardia
Hay otros fármacos que mejoran el vaciamiento gástrico y fortalecen el esfínter para que el
material que se encuentra en el estómago no suba y no se sienta pirosis, esa sensación de
plenitud, también permite la evacuación pronta del estómago..
. Amira 21:00 min - 22:40 min
METOCLOPRAMIDA Y DOMPERIDONA
Estos son los fármacos más usados en este tipo de dispepsias, sensación de llenura,
trastornos digestivos, pirosis qué sube, ardor, digestiones lentas.
Es más usada la domperidona por los factores adversos de la metoclopramida que genera
reacciones extrapiramidales.
Tener mayor prevención con la metoclopramida en:
➔ Adultos mayores
➔ En niños
Cuenta la historia que una paciente tuvo una reacción denominada extrapiramidalismo debido a
una reacción adversa a la metoclopramida. Los síntomas de la paciente era torcerse, voltear la
cabeza y los ojos hacia atrás.
. Franklin 22:40 min - 24:20 min
Estudiante: Yo había leído que para prevenir los efectos extrapiramidales de la metoclopramida
había que combinarlo con antihistamínicos o con corticoesteroides como la dexametasona.
Dra: También tenemos otras opciones como la domperidona que carece de efectos adversos.
Y si tenemos otra opción también se la podría tomar aunque los antihistamínicos también se
tiene que medir la dosis y tener en cuenta sus reacciones adversas: en los niños irritabilidad y
en los ancianos somnolencias. Es importante también la hidratación.
Los receptores adrenérgicos se dividen en tipos alfa, beta y dopaminérgico.
. Pierina 24:20 min - 26:00 min
¿Dónde actúa este fármaco?
A nivel de los receptores de dopamina, son antagonistas de la familia D2. Son llamados
procinéticos (porque ayuda a la cinética del intestino).
Efectos secundarios:
● Inquietud
● Somnolencia
● Insomnio
● Ansiedad
● Agitación
● Galactorrea (aumento de C. prolactina)
● Ginecomastia
● Impotencia
● Trastornos mentales
Como aumenta la galatorrea pudiera ser utilizado en la lactancia por aumento de la prolactina
durante el puerperio pero hay que tener cuidado con las dosis.
. Analí M 26:00 min - 27:40 min
Macrólidos: Eritromicina (Inhibidores de las síntesis de proteínas)
Existen ciertos macrólidos que sirven para tratar helicobacter pylori
¿Qué fármacos se usan para tratar el Helicobacter pylori?
Inhibidores de la bomba de protones, claritromicina, omeprazol, amoxicilina (triada) cuádruple
entra tetraciclina, sales de bismuto, penicilina
. Melina 27:40 min - 29:20 min
La tríada para el Helicobacter pylori son la claritromicina (macrólido), los inhibidores de la
bomba de protones, omeprazol y la amoxicilina.
En la cuádruple terapia se puede ir moviendo el sucralfato, el metronidasol se puede ir viendo
según el paciente, antecedentes, alergias.
Pero lo que sí hay que tener claro es que la claritromicina es un macrólido que se utiliza para el
Helicobacter Pylori. Estimula los receptores de la motilidad digestiva, los receptores del
músculo liso del tubo digestivo. Es utilizado en la gastroparesia.
Por supuesto en las alergias hay que tener cuidado, en la insuficiencia hepática.
Y dijimos que los macrólidos en el embarazo pueden ser categoría B y C en dependencia del
que sea.
. Karen 29:20 min - 31:00 min
Y los efectos adversos de los macrólidos aparte de las alergias, rash cutáneas, nefritis y
trastornos gastrointestinales? La Ictericia colestásica los caracterizaba, ¿qué más ?
Prolongación del QT (la combinación cloroquina y macrólido, los dos prolongan el QT, producen
arritmia). ¿Qué pasaba con los recién nacidos? Estenosis pilórica
Estos fármacos se utilizan pero generalmente otros son más usados como la metoclopramida,
la domperidona.
. Analí T 31:00 min - 32:40 min
Ya vimos que los colinomiméticos ayudan al vaciamiento gástrico, si el paciente tiene una
gastritis o tiene una úlcera, si tiene un ERGE, si tiene alguna alteración de la motilidad intestinal
que se necesita? Un fármaco que ayude al vaciamiento gástrico, si tiene náusea, vómito ,
necesita algo que evacue el estómago y el intestino.
. Ana Belén 32:40 min - 34:20 min
Para el reflujo gastroesofágico, ¿que grupos de fármacos se pueden utilizar?
- Antiácidos => Bicarbonato de sodio (precaución en px con HTA), hidróxido de
magnesio (diarrea), hidróxido de aluminio (estreñimiento), carbonato de calcio (afecta
función renal).
Efectos generales del grupo, alcalosis metabólica, transitoria, no debe administrarse por largos
periodos.
- Antagonistas de los receptores H2
- Inhibidores de la bomba de protones
. Carolina 34:20 min - 36:00 min
Antagonista de los receptores H2:
- Son la Cimetidina, Ranitidina, Famotidina y Nizatidina
- Son antagonismo competitivo selectivo que puede ser reversible
-
-
-
Efectos adversos:
➔ Aumento de la sudoración
➔ Diarrea
➔ Mialgias
➔ Estreñimiento
Administración por vía oral
Indicaciones:
➔ Reflujo
➔ Ulceras
➔ Dispepsia
Puede cruzar la placenta, por lo cual hay que tener precaución
Cimetidina (diferencia con los otros antagonistas de receptores H2)
➔ Puede ser por vía intravenosa
➔ A dosis prolongadas, puede generar impotencia, ginecomastia y galactorrea en
las mujeres
➔ Cuidado en ancianos:
. Angelica 36:00 min - 37:40 min
Efectos adversos:
Cimetidina: produce ginecomastia,impotencia sexual y galactorrea
Contraindicado en el embarazo y en la lactancia.
En los ancianos por vía intravenosa puede producir cambios en el estado mental,
alucinaciones, confusión, agitación. Además los pacientes son propensos a desarrollar
neumonía nosocomial e infecciones.
. Abigail 37:40 min - 39:20 min
Antiácidos se administran 2 horas después de las comidas, antihistamínicos se administran
30 minutos- 1 hora antes de las comidas.
Cimetidina tiene un tiempo de vida media más corto que la ranitidina, por lo que Cimetidina se
administra hasta 4 veces al día y ranitidina solo 2 veces al día. Omeprazol tiene una vida
media más prolongada por lo que se administra cada 24 horas.
¿Qué patología puede desarrollar un paciente geriátrico que consuma Omeprazol sin
indicación médica adecuada?
Osteoporosis
. Aaron 39:20 min - 41:00 min
¿ Qué puede presentar un paciente, ADULTO MAYOR, que llega a mi consulta por un
Uso Indiscriminado de Omeprazol?
1.Pueden presentar OSTEOPOROSIS
¿Por qué? POR DISMINUCIÓN EN ABSORCIÓN DE CALCIO
¿ Una Osteoporosis en paciente añoso en que puede terminar?
Fracturas Patológicas, principalmente de CADERA
2. Disminución en la absorción de Vitamina B12 (Cianocobalamina) puede evolucionar a
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA, para lo cual el Tratamiento sería ( B12 + Suplementos de
Calcio + Hierro)
3. Puede generar Hipomagnesemia, Hipocalcemia, Hipergastrinemia ( Puede llevar a
tumor carcinoide gástrico)
. Sohad 41:00 min - 42:40 min
… también puede aumentar el riesgo de infecciones respiratorias, otros tipos de infecciones,
náuseas, vómitos.
¿Por qué vía se puede administrar el omeprazol? Via oral y via parenteral (intravenosa).
. Andres 42:40 min- 44:20 min
Para tratar el reflujo gastroesofágico: antiácidos, antagonista de los receptores h2, inhibidores
de la bomba de protones, protectores de la mucosa, antagonista de los receptores D2.
Fármacos protectores de la mucosa gástrica y los antagonistas de que son llamados que?
Fármacos procinéticos ( son los antagonistas D2)
¿Con quién compiten estos fármacos?
Con la dopamina
. Eunice 44:20 min - final
¿A qué tipo de receptores pertenecen los D2?
A los receptores dopaminérgicos (tipo de receptores adrenérgicos). Son los llamados
procinéticos
¿Cómo actúa el sucralfato en caso de que el paciente tenga una úlcera o lesión?
Reacciona con el ácido clorhídrico del estómago y va a formar una barrera que protege a la
úlcera de la pepsina y del ácido permitiendo que cure. También va a estimular la secreción de
prostaglandina y bicarbonato.
Los antieméticos son los fármacos que sirven para tratar los vómitos.
Los vómitos expulsan el contenido gástrico de una forma violenta
Causas de naúsea y vómito añadiendo algunas que no están en las diapo: indigestión,
infección (en el SNC, las meningitis producen vómito), embarazo, gastroenterocolitis, cáncer,
migraña, postoperatorio, colecistitis, gastritis, oclusión intestinal
Fármacos que se utilizan para el vómito: histamínicos H1 (como dimenhidrinato,
difenhidramina, meclozina, ondansetrón, estos son antagonistas) M1, neurocinina 1 (NK1),
5HT3 de serotonina.
El más utilizado es el ondansetron, se indica en náuseas y vómitos por quimioterapia,
radioterapia, postoperatorio.
Antipsicóticos: fenotiazinas, butirofenonas y benzamidas
En caso de que un paciente tenga vómito, no recetar haloperidol
La difenhidramina tiene efectos anticolinérgicos, resecan la boca, retención urinaria.
Para el vértigo sirve la cinetosis, meclizina.
¿Por qué se usan las benzodiazepinas?
Porque relajan la ansiedad y disminuyen el vómito.
El dronabinol también sirve para los vómitos.
Farmacología Práctica
SISTEMA ENDOCRINO
Clase #1
FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS (DIABETES MELLITUS)
. Dalia 40:20 - 42:00 min
Diabetes mellitus:
Definición: Incremento de la glucemia que surge por secreción nula o inadecuada de insulina
por el páncreas, con o sin deficiencia de la acción de la hormona.
Es una enfermedad crónica no transmisible.
Hay 4 categorías:
- Diabetes tipo 1 dependiente de insulina
- Diabetes tipo 2 independiente de insulina
- De tipo 3, otras variantes
- De tipo 4, diabetes mellitus gestacional
*Aquí la dra se pone a hablar de la importancia de esta clase:
Objetivos de la clase:
→ Hipoglicemiantes orales
→ Insulinas
Saber cuáles son los fármacos, su clasificación, cómo actúan, reacciones adversas y
contraindicaciones. NO ESTUDIAR DOSIFICACIÓN porque eso veremos en terapéutica.
. Isabel 42:00 min - 43:40 min
Cuando trato a un paciente diabético o con esta enfermedad crónica como la hipertensión
arterial no se trata solo la enfermedad sino que también al paciente como un ser vivo
psicosocial porque puede que el paciente haya desarrollado su vida completamente con malos
hábitos higiénicos dietéticos nunca fue diabético y después de los 60 años es diabético.
Entonces hay que ir recordando todas las cosas inadecuadas que hizo. Para llegar a la vejez
de una manera sana hay que llevar alimentación y ejercicio adecuado.
La diabetes puede provocar retinopatía diabética, insuficiencia renal y una polineuropatía
diabética porque también afecta los nervios periféricos. Hay veces que el paciente tiene una
herida y no siente, lo cual puede llegar agravarse y como consecuencia se le amputa la
extremidad.
. Luis 43:40 min - 45:20 min
Enfoque:Llegar adulto con el menor número de enfermedades y si es que se tienen
enfermedades que sean compensadas y sin complicaciones.
Diabetes Mellitus tipo 2: Se caracteriza porque hay una resistencia de los tejidos a la acción
de la insulina. Por eso se le administra hipoglicemiantes orales y en algunos casos se
combina con la aplicación vía parenteral de la insulina.
Diabetes tipo 1: Se presenta en niños, adolescentes, jóvenes(ver antecedentes patológicos
personales y familiares por la disposición genética en los dos tipos de Diabetes Mellitus tipo 1 y
2 ). Se los trata con insulina debido a que el problema es la destrucción de las células beta
por lo que hay una deficiencia de la producción de insulina ya que el páncreas la produce muy
poca o no la produce.
. Abigail 45:20 min - 47:00 min
Es importante realizar un diagnóstico precoz.
Manifestaciones clínicas
● Polidipsia: Aumento de sed, consumo de agua
● Poliuria: Aumento de diuresis y micción
● Polifagia: Aumento de hambre
● Pérdida de peso
Paciente consume muchos alimentos pero sigue perdiendo peso
. Pierina 47:00 min - 48:40 min
Come mucho y pierden peso, polidipsia, poliuria, polifagia y el prurito
El paciente debe llevar un tratamiento no farmacológico que incluya una dieta, higiene,
alimentación, sedentarismo y trabajar con ellos para que no lleguen al punto de perder la vista,
un riñón, etc.
. Franklin 48:40 min - 50:20 min
Tratamiento farmacológico
4 tipos principales de insulina inyectables:
-
De acción rapida
De acción breve
De acción intermedia
De larga acción
Mapa insulínico sirve para evitar reacciones adversas
Pacientes tipo 1 llevan insulina y los tipo 2 llevan hipoglucemiantes orales y algunos con
insulinas
Si se descompensan, presentan cetoacidosis diabética, un síndrome hiperglucémico
hiperosmolar que se trata con insulina.
. Cristhian 50:20 min - 52:00 min
Hay pacientes que se descompensan y que llegan a presentar una cetoacidosis diabética, un
síndrome hiperglucémico hiperosmolar que se trata con insulina.
Los antidiabéticos son llamados antiglucemiantes orales; la sulfonilurea y las biguanidas son
los fármacos más utilizados. Para el tratamiento de la diabetes tipo II tenemos:
-
Secretagogos de insulina: sulfonilurea, meglitinidas, derivados de la D-fenilalanina
-
Biguanidas
-
Tiazolidinedionas
-
Inhibidores de la glucosidasa alfa
-
Tratamientos a base de incretina
-
Análogos de la amilina
-
Fijador de ácidos biliares de unión
Dentro las sulfonilureas tenemos la Tolbutamida, la Clorpropamida, la Tolazamida; de segunda
generación tenemos la Glibenclamida, la Glipizida, la Glimepirida.
En otro grupo que es la Meglitinidas encontramos la Repaglinida y la Nateglinida.
. Evelyn 52:00 min - 53:40 min
BIGUANIDAS
METFORMINA
Es uno de los fármacos más usados.
Pacientes diagnosticados con diabetes tipo II, obeso ¿cual es el farmaco mas apropiado?
Metformina.
*comenzó a pasar las diapositivas*
. Eunice 53:40 min - final
Combinación de antidiabéticos orales y fármacos inyectables
● Tratamiento combinado de diabetes tipo 2
Segunda línea
Secretagogo de insulina
Tiazolidinediona
Análogo de amilina
Tercera línea
Biguanida
●
●
●
●
Combinación con exenatida
Combinación con insulina
Combinaciones en la diabetes mellitus tipo 1
Combinación con pramlintida
Glucógeno
Sintetizado en las células alfa de los islotes de Langerhans
Efectos adversos
● Náuseas transitorias, vómitos ocasionales
Glucagon intestinal
Las células intestinales sagonoides secretan enteroglucagón, familia de péptidos que
pertenecen a glicentina
Mecanismo de acción
Estimulante de la síntesis de glucagón
Lentifica el vaciamiento gástrico, efecto anoréxico
Efectos
● Metabólicos: incremento de cAMP, incrementa la gluconeogénesis y cetogénesis
● Corazón: inotropismo y cronotropismo
● Músculo liso: relaja el intestino
Indicaciones
Hipoglucemia grave, estudios radiológicos del intestino
Endocrino, sobredosis de bloqueadores de adrenoreceptores beta
Farmacología práctica
Clase #2
Farmacología de las patologías gastrointestinales
. Dalia.com 1:04:00 - 1:06:20
En este caso estamos ante un paciente con reflujo gastroesofágico
¿Qué es la pirosis? Sensación de quemadura que sube desde el estómago hasta la
faringe, producida por la regurgitación de líquido estomacal cargado de ácido. Esta es
frecuente en el reflujo gastroesofágico, en las hernias hiatales, en las esofagitis.
¿Qué son las dispepsias? Trastorno de la digestión que aparece después de las comidas
y cuyos síntomas más frecuentes son náuseas, pesadez y dolor de estómago, ardor y
flatulencia, digestión lenta.
Para esta ocasión podemos utilizar antiácidos o antihistamínicos H2.
¿Cuáles son los antiácidos?
- Bicarbonato de sodio
- Bicarbonato de calcio
- Formulaciones que contienen hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio
En cuanto a su mecanismo de acción, hay que tener en cuenta que son bases débiles que
van a reaccionar con el ácido clorhídrico y eso formará una sal y agua...
. Isabel 1:06:20 - 1:08:40
Principalmente lo que es el bicarbonato de sodio va a reaccionar con el HCL, hay que tener
en cuenta que el carbonato de calcio va a ser más soluble y el hidróxido de magnesio y
aluminio van a ser absorbidos y excretados por los riñones.
COMPLICACIONES
● El dióxido de carbono va a producir distensión gástrica y eructos. Hay que tener en
cuenta que por ejemplo el álcali puede causar alcalosis metabólicas, insuficiencia
renal,etc.
● Otras sales de magnesio pueden causar diarrea.
● El hidróxido de aluminio puede causar estreñimiento.
CONTRAINDICACIÓN
Pacientes con insuficiencia renal , insuficiencia cardiaca, cálculos renales.
EFECTOS ADVERSOS:
● El Carbonato de calcio puede ocasionar eructos, alcalosis metabólica y eso va a ser
similar en el caso del bicarbonato de sodio que también va a ocasionar eructos,
alcalosis metabólica.
● Si se administra mucho bicarbonato de sodio al paciente, añadiendo lácteos esto
puede provocar una insuficiencia renal , hipercalcemia,etc.
● Las sales de magnesio no absorbidas pueden causar diarreas.
● Hidróxido de aluminio - estreñimiento
. Luis 1:08:40 - 1:11:00
Se recomienda que el paciente adicionalmente utilice ciertos medicamentos en conjuntos
como la amilanta y esto ocasionará que se minimice el impacto de en la función intestinal
del antiácido
otros efectos adversos puede ser que ciertas preparaciones que combinan estos agentes
pueden ayudar a normalizar la función intestinal pero también la absorción de los cationes
antiácidos como el magnesio , calcio no va a ser problemas en personas que no tenga
problemas renales sin embargo los problemas surgirán con pacientes que si tengan
afección renal
usos terapéuticos.- aliviar síntomas de la enfermedad péptica, úlcera pépticas,
enfermedades de reflujo gastrointestinal
. Abigail 1:11:00 - 1:13:20
Importante: Aluminio produce constipación, Magnesio produce diarrea
Grupos principales de fármacos
Antiácidos: Alivian los síntomas de acidez estomacal. Sin embargo, sólo funcionan durante
un tiempo limitado
Antagonistas del receptor Histamina H2: Disminuyen la producción de ácidos en el
estómago. Funcionan bien cuando los síntomas del reflujo son leves, son seguros y
presentan pocos efectos secundarios
Inhibidores de la bomba de protones: Es una de las terapias más efectivas bloqueando el
paso final de la producción de ácidos en el estómago
¿Mecanismo de acción y tipo de antagonismo de fármacos antiácidos?
Antagonismo químico
. Pierina 1:13:20 - 1:15:40
¿Qué tipo de antagonismo presenta los antiácidos? El paciente presenta una gastritis
por reflujo gastroesofágico, tiene un aumento de la secreción del ácido del estómago
y le administramos una base hidróxido de aluminio asociado muchas veces por
flatulencias, bicarbonato que es una base también. ¿Que hace el fármaco cuando
llega al estómago?
Teníamos bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio y las formulaciones que contiene
hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio. En cuanto al bicarbonato de sodio este
reacciona rápido con el ácido clorhídrico que se encuentra en el estómago y así produce
dióxido de carbono y cloruro de sodio. Si hablamos del carbonato de calcio, este va a ser
menos soluble y reacciona más lenta que el bicarbonato de sodio con el ácido clorhídrico
para así mismo formar dióxido de carbono y cloruro de sodio. En cuanto a las formulaciones
que contienen hidróxido de sodio e hidróxido de aluminio, al igual que el carbonato de calcio
van a reaccionar más lentamente con el ácido clorhídrico para formar, en el caso de los
compuestos de magnesio, formarán cloruro de magnesio y agua. O en el caso de hidróxido
de aluminio formarán cloruro de aluminio y agua.
El tipo de antagonismo es químico.
. Franklin 1:15:40 - 1:18:00
Existen otros tipos de antagonismo: Farmacológico (competitivo y no competitivo) y el
funcional o fisiológico.
Para este paciente decidimos administrar antihistamínico H2 que actúan, a través de
antagonismo competitivo, bloqueando los receptores H2 de histamina. Cuando el fármaco
llega al receptor es antagonista, compite con la histamina.
Los receptores se encuentran en la membrana basal de la mucosa gástrica en las células
parietales que son responsables de la producción de ácido clorhídrico. Cuando la histamina
se une a su receptor produce la ...
. Cristhian 1:18:00 - 1:20:20
… produce la secreción de ácido clorhídrico, ¿Qué hace ella? Pues tapa y compite con la
histamina, aquí entonces tenemos un tipo de antagonismo farmacológico competitivo.
¿Cuáles son los 4 fármacos?
-
Cimetidina
-
Famotidina
-
Ranitidina
-
Nizatidina
¿Estos fármacos son convenientes antes de la comida o después?
Su administración es de 20-30 minutos antes de la comidas
Hay unos que tienen una vida media más larga que otras, por ejemplo, la Cimetidina se
puede dar cada 6 horas (desayuno, almuerzo, cena); por otro lado, la Ranidita tiene un
tiempo medio de vida más largo y se puede dar cada 12 horas. Hay preparados vía oral y
preparados intravenosos; si el paciente llega con un dolor, una epigastralgia que no soporta,
no se le da una tableta, sino que se le inyecta una omeprazol intravenoso o una ranitidina,
que alivian de inmediato mientras pasa el fármaco.
Reacciones adversas de la Cimetidina
Es la menos tolerada del grupo, tiene efectos frecuentes de cefalea, mareos, diarrea y
mialgias; también tiene efectos sobre el sistema nervioso central como confusión mental y
alucinaciones.
. Evelyn 1:20:20 - 1:22:40
-- también tiene efectos sobre el sistema nervioso central (confusión mental y alucinaciones
) ocurre sobre todo en pacientes de edad avanzada o tras su administración a nivel
intravenoso.
También actúa como un antiandrógeno no esteroideo y puede producir efectos de tipo
endocrino:
-
galactorrea
por estimulación de la prolactina.
ginecomastia
disminución de la cifra de espermatozoides
indicaciones terapéuticas de antagonistas del receptor de histamina H2
- ulcera peptica
- reflujo gastroesofágico
- dispepsia
- úlceras por estrés y su profilaxis
CIMETIDINA
por vía intravenosa puede presentarse confusión, alucinaciones y agitación, sobre todo en
los pacientes hospitalizados en UCI, ancianos o con insuficiencia renal o hepática.
¿Por qué en la insuficiencia hepática y renal?
porque el fármaco está regulado por las enzimas metabolizadoras hepáticas, incluso su uso
con otros fármacos puede alterar el metabolismo de otros fármacos
Indicaciones:
-
se administra media hora antes de las comidas
mas de dos horas alejadas de otros fármacos
si hay insuficiencia hepática: puede haber toxicidad
si hay insuficiencia renal: puede haber toxicidad ya que el fármaco se elimina por el
riñón
. Eunice 1:22:40 - 1:25:20
Paciente que presenta epigastralgia, dispepsia, flatulencia. Al realizar estudios, se
diagnostica úlcera ocasionada por helicobacter pylori.
Uso de inhibidores de bomba de protones
Para la erradicación del helicobacter pylori se puede utilizar una doble, triple terapia. La
triple terapia es la más empleada. En semestres anteriores, recordar antibacterianos,
penicilinas y macrólidos. La amoxicilina es un tipo de penicilina (aminopenicilina). En la triple
terapia se utiliza 500 mg cada dosis que es una cápsula cada 12 horas. Qué macrólido se
utilizaría en este caso? Claritromicina 500mg cada dosis y un inhibidor de bomba de
protones (omeprazol) 20 mg cada dosis c/12 horas. serían 40 mg al día y esto por 14 días.
Como actúa el omeprazol? Tienen un recubrimiento entero gástrico que los protege de la
acidez del estomago. Luego de pasar por el estómago hacia el lumen intestinal alcalino, los
recubrimiento se disuelven y el profármaco se absorbe.
Inhibe la secreción ácida en ayunas
. Doménica 1:25:20 - 1:28:00
… va a inhibir la bomba de potasio y protones o de hidrogeniones que constituyen el
elemento principal del mecanismo secretor de ácido en el estómago. En cuanto
como actúan estos inhibidores son benzimidazoles sustituidos que administran
como profármacos inactivos para proteger el profármaco lábil a los ácidos de la
destrucción rápida dentro del lumen gástrico. Luego de la absorción intestinal se
difunden fácilmente a través de las membranas lipídicas en compartimientos
acidificados y así es como el El catión se terminan formando con un enlace disulfuro
covalente con con la H+/K+ ATPasa, inactivando irreversiblemente a la enzima y así
parar el ácido en el estómago.
¿Cuáles son los fármacos inhibidores de la bomba de potasio?
- Omeprazol,
- esomeprazol
- lansoprazol
- dexlansoprazol
- rabeprazol
- pantoprazol.
Reacciones adversas
Generales:
● Diarrea
● Dolor de cabeza
● Dolor abdominal
● Mayor riesgo de nefritis intersticial aguda y enfermedad renal cronica
● Mayor riesgo de demencia
● No se ha determinado si son seguros durante el embarazo
La reacción adversa principal: DISMINUCIÓN DE VITAMINA B12...
. Andrés 1:28:00 - 1:30:40
Recuerden que las personas hacen un uso indiscriminado, donde disminuyen la absorción
de vitamina B12 donde esto puede desarrollar anemia, también impide la absorción de
calcio, inhibición de la función de los osteoblastos
También podría darse un aumento de riesgo de infecciones respiratorias adquiridas en la
comunidad y de neumonía nosocomial en pacientes.
Problemas potenciales debido al aumento de los niveles séricos de gastrina:
Hipersecreción ácida de rebote transitoria: dispepsia, ardor de estómago
Tumores carcinoides gástricos en ratas (no confirmado en humanos)
En donde más utilizamos estos medicamentos?
●
●
●
●
●
enfermedad por reflujo gasoestrofagico
enfermedad por úlcera péptica (H. pylori, asociadas a NSAID, o de prevencion)
dispepsia no ulcerosa
prevención de sangrado de la mucosa relacionado con el estres
gastrinoma y otras condiciones hipersecretoras
contraindicación:
● Hipersensibilidad
● Enfermedad hepatica
● Embarazo
● Lactancia
● Deficiencia de vitamina B12
. Fernanda 1:30:40 - 1:33:20
Tenemos un paciente que desarrolla una úlcera por estrés o por la ingesta de AINES,
tenemos que utilizar un fármaco que protege la mucosa gástrica, entre ellos el sucralfato,
la, y el bismuto.
¿Cómo lo hace el sucralfato?
Es un complejo de hidróxido de aluminio y sacarosa sulfatada que se va a unir a grupos con
carga positiva en las cadenas de la mucosa.
No debe administrarse con antagonistas H2 o antiácidos porque su activación requiere de
un pH ácido.
Su absorción va a ser sistémica y escasa, se va a absorber muy bien aunque hay que tener
cuidado porque otros fármacos pueden interferir en su absorción.
No va a evitar las úlceras inducidas por AINES, ni curar las úlceras gástricas.
Va a liberar la prostaglandina y aumentar la producción de moco al igual que el bicarbonato.
Inhibe la digestión péptica.
La dra dice: el sucralfato produce una película protectora sobre el cráter ulceroso, se
adhiere para evitar la acción erosiva del ácido clorhídrico y de otras enzimas...
. Melina 1:33:20 - 1:36:00
y de los alimentos al pasar, protector.
Reacción adversa: estreñimiento (poco), efectos adversos sistémicos.
Diarrea, náusea, dispepsia, malestares epigástricos, resequedad en la boca, exantema,
prurito, intoxicación por aluminio.
Análogos de las prostaglandinas de uso más frecuente: misoprostol, dinoprostona,
carboprost.
Misoprostol: 30 minutos de vida media en suero, se administra de 3-4 veces al día
. Carolina 1:36:00 - 1:38:40
El misoprostol inhibe el ácido o protege la mucosa. También se cree que estimula la
secreción de moco y que puede reducir la incidencia de úlceras provocadas por los AINES
Únicamente eficaz en dosis altas.
Entre sus efectos adversos:
- somnolencia
- diarreas
- náuseas
- vómitos
- disnea
-
hemorragia
artralgias
espasmo de vejiga urinaria.
contraindicados:
- Embarazo: debido a que, como efecto adverso, inducen las contracciones uterinas.
Este efecto se produce ya que la pared uterina tiene receptores de prostaglandina
que se usan normalmente para inducir el parto (se elevan fisiológicamente al final de
la gestación, con este propósito). Al tener estos receptores, el misoprostol se une el
fármaco y producen las contracciones
Hay que tener en cuenta que, en cambio, los fármacos AINES son inhibidores de la
prostaglandina. Es por esto que si se administra un AINES en el último trimestre de
embarazo, habrá disminución de síntesis de prostaglandinas, lo cual generará a su vez una
disminución del trabajo del parto. Es decir, los AINES no deben usarse en el embarazo, o
hay que usarlos con cuidado.
El uso de análogos de prostaglandinas como el misoprostol, son abortivos, ya sean
administrados oralmente o en el cuello uterino.
. Amira 1:38:40 - 1:41:20
Las prostaglandinas también se encargan de la producción de moco que cubre a todo el
intestino. Si se le administra AINES se disminuye la producción de moco y eso causa
gastritis y úlceras por lo que se administra un análogo de las prostaglandinas. Este ayuda a
la producción de moco y así protege a la mucosa gástrica, son citoprotectores.
Compuestos coloidales de bismuto:
➔ Subsalicilato de bismuto
➔ Subcitrato potásico de bismuto
Efectos adversos:
● Oscurecimiento inocuo de las heces lo que se puede confundir con la melena de la
hemorragia del tubo digestivo.
● Oscurecimiento de la lengua por el uso de tabletas de este fármaco.
● Encefalopatías (Ataxia, cefalea. confusión, convulsiones)
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C A P Í T U L O
62
Fármacos usados en
el tratamiento de
enfermedades
gastrointestinales
Kenneth R. McQuaid, MD
CASO
DE
ESTUDIO
Una mujer de 21 años acude a consulta con sus padres, interesada en conocer las opciones terapéuticas para ser tratada por enfermedad de Crohn. La paciente fue diagnosticada con esta dolencia 2 años atrás, y su padecimiento involucra el íleon terminal
y el colon proximal, según lo confirmado mediante colonoscopia
y radiografía del intestino delgado. Inicialmente recibió tratamiento con mesalamina y budesonida con buena respuesta, pero en los últimos 2 meses ha tenido una recaída de sus síntomas.
Está experimentando fatiga, calambres, dolores abdominales y
diarrea no hemorrágica hasta 10 veces al día, y ha tenido una
pérdida de peso de 15 lb.
INTRODUCCIÓN
Muchos de los grupos de fármacos analizados en otras partes de
este libro tienen aplicaciones importantes en el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y otros órganos. Otros grupos se usan casi exclusivamente por sus efectos sobre el intestino;
estos se discuten en las páginas que siguen, de acuerdo con sus
usos terapéuticos.
◼ FÁRMACOS UTILIZADOS
EN ENFERMEDADES
ÁCIDO-PÉPTICAS
La joven no tiene otra historia médica o quirúrgica significativa. Sus medicamentos actuales son 2.4 g/d de mesalamina y 9
mg/d de budesonida. Luce delgada y cansada. El examen abdominal revela sensibilidad sin protección en el cuadrante inferior
derecho; no hay masas palpables. En el examen perianal no se
encuentra sensibilidad, fisura o fístula. Sus datos de laboratorio
son consistentes para anemia y proteína C reactiva elevada.
¿Cuáles son las opciones para el control inmediato de sus síntomas y enfermedad? ¿Cuáles son las opciones de gestión a largo
plazo?
bonato, prostaglandinas, flujo sanguíneo y procesos de restitución
y regeneración después de una lesión celular). Más de 90% de las
úlceras pépticas son causadas por una infección con la bacteria Helicobacter pylori o por el uso de medicamentos antiinflamatorios no
esteroideos (NSAID). Los medicamentos utilizados en el tratamiento de los trastornos ácido-pépticos se pueden dividir en dos
clases: agentes que reducen la acidez intragástrica y agentes que
promueven la defensa de la mucosa.
AGENTES QUE REDUCEN LA ACIDEZ
INTRAGÁSTRICA
FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN ÁCIDA
Las enfermedades ácido-pépticas incluyen reflujo gastroesofágico,
úlcera péptica (gástrica y duodenal), y lesión de la mucosa relacionada con el estrés. En todas estas condiciones, las erosiones o ulceraciones de la mucosa surgen cuando los efectos cáusticos de los
factores agresivos (ácido, pepsina, bilis) sobrepasan los factores defensivos de la mucosa gastrointestinal (secreción de moco y bicar-
La célula parietal contiene receptores para gastrina (CCK-B), histamina (H2) y acetilcolina (muscarínico, M3) (figura 62-1). Cuando la
acetilcolina (de los nervios posganglionares vagales) y la gastrina (liberada en la sangre desde las células G antrales) se unen a los receptores celulares parietales, causan un aumento en el calcio citosólico,
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1088
SECCIÓN X Temas especiales
Antro del estómago
Fondo del estómago
Vaso sanguíneo fúndico
Nervio vago
preganglionar
+
G/CCK-B-R
+
Nervio vago
preganglionar
Gastrina
M3-R
Histamina
Célula
ECL
Vaso sanguíneo antral
ACh
Histamina
+
+
GRP-R
Gastrina
ACh-R
M3-R
–
+ Gastrina
+
H2-R
G/CCK-B-R
–
Célula parietal
Somatostatina-R
Somatostatina
H+/K+
Célula G
Célula D
ATPase
K+
+
+
Péptidos de la dieta
K+
H+ H+ H+ H+
H+
Ácido luminal
H+
Ácido luminal
Lumen del antro
Lumen del fondo
FIGURA 62-1 Modelo esquemático para el control fisiológico de la secreción de iones de hidrógeno (ácido) por las células
parietales de las glándulas fúndicas gástricas. Para secretar ácido (H+) las células parietales son estimuladas por la gastrina (que actúa
sobre el receptor de gastrina/CCK-B), la acetilcolina (receptor M3) y la histamina (receptor H2). La bomba de protones H+/K+-ATPasa
secreta ácido a través de la membrana canalicular de la célula parietal hacia el lumen gástrico. La gastrina es secretada por las células
G antrales hacia los vasos sanguíneos en respuesta a los péptidos intraluminales de la dieta. Dentro del cuerpo gástrico, la gastrina
pasa desde los vasos sanguíneos al tejido submucoso de las glándulas fúndicas, donde se une a los receptores de gastrina-CCK-B en
las células parietales y las células de tipo enterocromafinas (ECL). El nervio vago estimula las neuronas posganglionares del sistema
nervioso entérico para liberar acetilcolina (ACh), la cual se une a los receptores M3 en las células parietales y las células ECL. La
estimulación de las células ECL por la gastrina (receptor CCK-B) o la acetilcolina (receptor M3) estimula la liberación de histamina.
Dentro del antro gástrico, la estimulación vagal de las neuronas entéricas posganglionares mejora la liberación de gastrina de forma
directa mediante la estimulación de las células G antrales (a través del péptido liberador de gastrina, GRP, gastrin-releasing peptide), y
de forma indirecta mediante la inhibición de la secreción de somatostatina de las células D antrales. Eventualmente, la secreción ácida
debe apagarse. Las células D antrales se estimulan para liberar somatostatina por el aumento de la concentración intraluminal de H+ y
por la CCK que se libera en el torrente sanguíneo por las células duodenales I en respuesta a proteínas y grasas (no se muestra). La
unión de la somatostatina a receptores sobre células G antrales adyacentes inhibe la posterior liberación de gastrina. ATPasa, bomba
de protones H+/K+-ATPasa; CCK, colecistoquinina; M3-R, receptores muscarínicos.
que a su vez activa las proteínas quinasas que estimulan la secreción
ácida de un H+/K+-ATPasa (la bomba de protones) en la superficie
canalicular. En las proximidades de las células parietales se encuentran células endocrinas intestinales llamadas células de tipo enterocromafinas (ECL, enterochromaffin-like cells). Las células ECL también tienen receptores para la gastrina y la acetilcolina que estimulan
la liberación de histamina. La histamina se une al receptor H2 en la
célula parietal, lo que resulta en la activación de la adenilil ciclasa,
que aumenta la adenosina monofosfato cíclica intracelular (cAMP,
cyclic adenosine monophosphate) y activa las proteínas quinasas que
estimulan la secreción ácida por la H+/K+-ATPasa. En humanos, se
cree que el efecto principal de la gastrina sobre la secreción de ácido está mediado indirectamente a través de la liberación de histamina desde las células ECL, más que a través de la estimulación directa de células parietales. Por el contrario, la acetilcolina proporciona
una potente estimulación directa de células parietales.
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CAPÍTULO 62
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
ANTIÁCIDOS
Los antiácidos se han utilizado durante siglos en el tratamiento de
pacientes con dispepsia y trastornos ácido-pépticos. Fueron la base del tratamiento para los trastornos ácido-pépticos hasta la llegada de los antagonistas del receptor H2 y los inhibidores de la bomba de protones (PPI, proton-pump inhibitors). Siguen siendo utilizados
comúnmente por los pacientes como remedios sin receta para el tratamiento de la acidez estomacal intermitente y la dispepsia.
Los antiácidos son bases débiles que reaccionan con el ácido
clorhídrico gástrico para formar una sal y agua. Su principal mecanismo de acción es la reducción de la acidez intragástrica. Después
de una comida, se secretan aproximadamente 45 mEq/h de ácido
clorhídrico. Una dosis única de 156 mEq de antiácido administrada
1 hora después de una comida neutraliza de manera eficaz el ácido
gástrico durante 2 horas. Sin embargo, la capacidad de neutralización del ácido es muy variable entre diferentes formulaciones patentadas de antiácidos, dependiendo de su velocidad de disolución
(tableta frente a líquido), solubilidad en agua, velocidad de reacción con el ácido y tasa de vaciamiento gástrico.
El bicarbonato de sodio (p. ej., soda gaseosa, Alka Seltzer) reacciona rápidamente con el ácido clorhídrico (HCl) para producir
dióxido de carbono y cloruro de sodio. La formación de dióxido de
carbono produce distensión gástrica y eructos. El álcali que no reacciona se absorbe fácilmente y puede causar alcalosis metabólica
cuando se administra en dosis altas o en pacientes con insuficiencia renal. La absorción de cloruro sódico puede exacerbar la retención de líquidos en pacientes con insuficiencia cardiaca, hipertensión e insuficiencia renal. El carbonato de calcio (por ejemplo, Tums,
Os-Cal) es menos soluble y reacciona más lentamente que el bicarbonato de sodio con HCl para formar dióxido de carbono y cloruro de
calcio (CaCl2). Al igual que el bicarbonato de sodio, el carbonato
de calcio puede causar eructos o alcalosis metabólica. El carbonato de calcio se usa para otras indicaciones además de sus propiedades antiácidas (véase el capítulo 42). Las dosis excesivas tanto de bicarbonato de sodio como de carbonato de calcio con productos
lácteos que contienen calcio pueden conducir a hipercalcemia, insuficiencia renal y alcalosis metabólica (síndrome de leche alcalina).
Las formulaciones que contienen hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio reaccionan lentamente con el HCl para formar cloruro de magnesio o cloruro de aluminio y agua. Debido a
que no se genera gas, no se producen eructos. La alcalosis metabólica también es poco común debido a la eficacia de la reacción de
1089
neutralización. Debido a que las sales de magnesio no absorbidas
pueden causar diarrea osmótica, y las sales de aluminio, estreñimiento, estos agentes comúnmente se administran juntos en formulaciones patentadas (por ejemplo, Gelusil, Maalox, Mylanta) para minimizar el impacto en la función intestinal. Tanto el magnesio
como el aluminio son absorbidos y excretados por los riñones. Por
lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal no deben tomar estos
agentes a largo plazo.
Todos los antiácidos pueden afectar la absorción de otros medicamentos al unirse al fármaco (reduciendo su absorción), o al aumentar el pH intragástrico de modo que la disolución o solubilidad
del fármaco (especialmente los medicamentos débilmente básicos
o ácidos) se modifique. Por lo tanto, los antiácidos no deben administrarse dentro de las 2 horas posteriores a la administración de
tetraciclinas, fluoroquinolonas, itraconazol y hierro.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2
Desde su introducción en la década de los 70, hasta principios de
la década de los 90, los antagonistas de los receptores H2 (comúnmente conocidos como bloqueadores H2) fueron los medicamentos
recetados con mayor frecuencia en el mundo (véase “Usos clínicos”). Con el reconocimiento del papel del H. pylori en la enfermedad ulcerosa (que puede tratarse con una terapia antibacteriana
apropiada), y con el advenimiento de los PPI, la prescripción de
bloqueadores H2 ha disminuido de forma notable.
Química y farmacocinética
Cuatro antagonistas H2 se encuentran en uso clínico: la cimetidina,
la ranitidina, la famotidina y la nizatidina. Los cuatro agentes se absorben rápidamente en el intestino. Cimetidina, ranitidina y famotidina experimentan un metabolismo hepático de primer paso
que trae como resultado una biodisponibilidad de 50% aproximadamente. Nizatidina tiene poco metabolismo de primer paso. Los
promedios de vida en suero de los cuatro agentes varían desde 1.1
a 4 horas; sin embargo, la duración de la acción depende de la dosis administrada (cuadro 62-1). Los antagonistas H2 se eliminan
mediante una combinación de metabolismo hepático, filtración
glomerular y secreción tubular renal. Se requiere reducción de la
dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (y posiblemente con insuficiencia hepática grave). En los ancianos hay
una disminución de hasta 50% en la eliminación del fármaco, así
como una reducción significativa en el volumen de distribución.
CUADRO 62-1 Comparaciones clínicas de los bloqueadores del receptor H2
Fármaco
Potencia
relativa
Dosis para lograr
>50% de inhibición de
ácido durante 10 horas
Dosis habitual para
úlcera aguda duodenal
o úlcera gástrica
Dosis habitual para la
enfermedad de reflujo
gastroesofágico
Dosis habitual para la
prevención del sangrado
relacionado con el estrés
Cimetidina
1
400-800 mg
800 mg antes de dormir
o 400 mg bid
800 mg bid
50 mg/h en infusión continua
Ranitidina
4-10
150 mg
300 mg antes de domir
o 150 mg bid
150 mg bid
6.25 mg/h en infusión continua o 50 mg IV cada 6-8
h
Nizatidina
4-10
150 mg
300 mg antes de dormir
o 150 mg bid
150 mg bid
No disponible
Famotidina
20-50
20 mg
40 mg antes de dormir
o 20 mg bid
20 mg bid
20 mg IV cada 12 h
bid, dos veces al día.
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SECCIÓN X Temas especiales
CH3
CH2
HN
CH2
S
CH2
C
NH
HC
N
NH
C
histamina). Por lo tanto, el pH intragástrico nocturno y en ayunas
se eleva a 4-5, pero el impacto sobre el perfil de pH diurno estimulado por las comidas es menor. Las dosis prescritas recomendadas
mantienen una inhibición de ácido superior a 50% durante 10 horas; por lo tanto, estos fármacos comúnmente se administran dos
veces al día. En dosis disponibles en formulaciones de venta libre,
la duración de la inhibición ácida es de 6-10 horas.
CH3
N
Cimetidina
Farmacodinámica
Los antagonistas del receptor H2 continúan siendo prescritos, pero
los PPI (véase a continuación) se prescriben más comúnmente que
los antagonistas H2 para la mayoría de las indicaciones clínicas. Las
preparaciones sin receta de los antagonistas H2 son muy utilizadas
por el público.
1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD, gastroesophageal reflux disease): Los pacientes con acidez o
con dispepsia poco frecuentes (menos de tres veces por semana)
pueden tomar antiácidos o antagonistas H2 intermitentes. Debido a que los antiácidos proporcionan una neutralización ácida
rápida, garantizan un alivio más rápido de los síntomas que los
antagonistas H2. Sin embargo, el efecto de los antiácidos es de
corta duración (1-2 horas) en comparación con los antagonistas
de H2 (6-10 horas). Los antagonistas H2 pueden tomarse profilácticamente antes de las comidas para reducir la probabilidad de
acidez estomacal. La acidez estomacal frecuente se trata mejor
con antagonistas H2 dos veces al día (cuadro 62-1) o con PPI. En
pacientes con esofagitis erosiva (aproximadamente 50% de los
pacientes con GERD), los antagonistas H2 producen curación en
rz
na
Ce
Té
m
Al
Ca
fé
ue
yu
sa
De
Acidez promedio por hora (mmol litro −1)
Usos clínicos
o
no
Los antagonistas H2 muestran inhibición competitiva en el receptor H2 de la célula parietal y suprimen la secreción ácida basal y estimulada por la comida (figura 62-2) de una manera lineal, dependiente de la dosis. Son altamente selectivos y no afectan a los
receptores H1 o H3 (véase el capítulo 16). El volumen de secreción
gástrica y la concentración de pepsina también se reducen.
Los antagonistas H2 reducen la secreción ácida estimulada por
la histamina, así como por la gastrina y los agentes colinomiméticos, a través de dos mecanismos. En primer lugar, la histamina liberada desde las células ECL por la gastrina o por la estimulación
vagal es bloqueada para unirse al receptor H2 de la célula parietal.
En segundo lugar, la estimulación directa de la célula parietal por
la gastrina o la acetilcolina tiene un efecto reducido sobre la secreción ácida en presencia del bloqueo del receptor H2.
Las potencias de los cuatro antagonistas del receptor H2 varían
en un rango de 50 veces (cuadro 62-1). Sin embargo, cuando se administran en las dosis recetadas habitualmente todas inhiben entre
60-70% de la secreción ácida total de 24 horas. Los antagonistas H2
son especialmente efectivos para inhibir la secreción ácida nocturna (que depende en gran medida de la histamina), pero tienen un
impacto modesto sobre la secreción ácida estimulada por las comidas (que es activada por la gastrina y la acetilcolina, así como por la
C
lig ola
er ció
a n
1090
90
Ácido (control)
80
70
60
50
40
30
Bloque H2
20
10
PPI
0
0900
1200
1500
1800
2100
Hora del día
2400
0300
FIGURA 62-2
0600 0800 horas
Promedio del pretratamiento de acidez intragástrica de veinticuatro horas (rojo), y después de un mes de
tratamiento con ranitidina, 150 mg dos veces al día (azul, bloque H2), y con omeprazol, 20 mg una vez al día (verde, PPI). Téngase en
cuenta que los antagonistas de los receptores H2 tienen un marcado efecto sobre la secreción ácida nocturna, pero sólo un efecto
modesto sobre la secreción estimulada por las comidas. Los inhibidores de la bomba de protones (PPI) suprimen notablemente la
secreción ácida nocturna y la estimulada por las comidas (datos de Lanzon-Miller S et al.: Twenty-four-hour intragastric acidity and plasma gastrin
concentration before and during treatment with either ranitidine or omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1987;1:239).
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CAPÍTULO 62
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
menos de 50% de los pacientes; por lo tanto, se prefieren los PPI
debido a su superior inhibición del ácido.
2. Enfermedad por úlcera péptica: Los PPI han reemplazado en gran medida a los antagonistas H2 en el tratamiento de la
enfermedad ulcerosa péptica aguda. Sin embargo, los antagonistas H2 todavía se usan. La supresión del ácido nocturno por los
antagonistas H2 proporciona una cicatrización eficaz de la úlcera en la mayoría de los pacientes con úlceras gástricas y duodenales no complicadas. Por lo tanto, todos los agentes se pueden
administrar una vez al día a la hora de acostarse, lo que resulta
en tasas de curación de úlceras >80-90% después de 6-8 semanas
de tratamiento. Para pacientes con úlceras causadas por ácido
acetilsalicílico u otros NSAID, estos medicamentos deben descontinuarse. Si el NSAID debe seguir empleándose por razones
clínicas a pesar de la ulceración activa, es necesario administrar
un PPI en lugar de un antagonista H2 para promover de manera
más confiable la curación de la úlcera. Para los pacientes con úlceras pépticas agudas causadas por H. pylori, los antagonistas H2
ya no juegan un papel terapéutico significativo. El H. pylori debe
tratarse con un ciclo de tratamiento de 10 a 14 días que incluya
un PPI y dos o tres antibióticos (véase a continuación).
3. Dispepsia no ulcerosa: Los antagonistas H2 se usan comúnmente como agentes de venta libre, y como agentes por prescripción para el tratamiento de la dispepsia intermitente no causada por la úlcera péptica. Sin embargo, el beneficio comparado
con el placebo nunca se ha demostrado de forma convincente.
4. Prevención del sangrado por gastritis relacionada
con el estrés: La hemorragia clínicamente importante de las
erosiones o las úlceras del tracto gastrointestinal superior ocurre
en 1-5% de los pacientes críticos como resultado de problemas en
los mecanismos de defensa de la mucosa causados por mala perfusión. Aunque la mayoría de los pacientes críticos tienen secreción de ácido normal o disminuida, numerosos estudios han demostrado que los agentes que aumentan el pH intragástrico
(antagonistas H2 o PPI) reducen la incidencia de sangrado clínicamente significativa y deben administrarse a pacientes con alto
riesgo de hemorragia gastrointestinal. Sin embargo, el agente
óptimo es incierto. Para pacientes que no pueden recibir medicamentos enterales, se pueden administrar por vía intravenosa
antagonistas H2 o PPI. En general, se prefieren las infusiones
continuas de antagonistas H2 antes que las infusiones en bolo, ya
que aquellas logran una elevación sostenida más consistente del
pH intragástrico.
Efectos adversos
Los antagonistas H2 son fármacos extremadamente seguros. Los
efectos adversos ocurren en menos de 3% de los pacientes e incluyen diarrea, dolor de cabeza, fatiga, mialgias y estreñimiento. Algunos estudios sugieren que los antagonistas H2 intravenosos (o
PPI) pueden aumentar el riesgo de neumonía nosocomial en pacientes críticamente enfermos.
Pueden ocurrir cambios en el estado mental (confusión, alucinaciones, agitación) con la administración intravenosa de antagonistas H2, especialmente en pacientes en la unidad de cuidados intensivos que son ancianos o que padecen disfunción renal o
hepática. Estos eventos pueden ser más comunes con cimetidina.
Los cambios en el estado mental rara vez ocurren en pacientes ambulatorios.
1091
La cimetidina inhibe la unión de la dihidrotestosterona a los receptores de andrógenos, inhibe el metabolismo del estradiol y aumenta los niveles séricos de prolactina. Cuando se usa a largo plazo o en dosis altas, puede causar ginecomastia o impotencia en los
hombres, y galactorrea en las mujeres. Estos efectos son específicos
de la cimetidina y no ocurren con los otros antagonistas de H2.
Aunque no se conocen efectos dañinos en el feto, los antagonistas H2 atraviesan la placenta, por lo tanto, no deben administrarse
a mujeres embarazadas a menos que sea absolutamente necesario.
Los antagonistas H2 se secretan en la leche materna, razón por la
cual pueden afectar a los lactantes.
Los antagonistas H2 raramente pueden causar discrasias sanguíneas. El bloqueo de los receptores H2 cardiacos puede provocar
bradicardia, pero esto rara vez tiene importancia clínica. La infusión intravenosa rápida también es causante de bradicardia e hipotensión a través del bloqueo de los receptores H2 cardiacos; por lo
tanto, las infusiones intravenosas deben administrarse durante 30
minutos. Los antagonistas H2 rara vez causan anormalidades reversibles en la química del hígado.
Interacciones con otros medicamentos
La cimetidina interfiere con varias vías importantes del metabolismo farmacológico hepático del citocromo P450, incluidas las catalizadas por CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4 (véase el capítulo
4). Por lo tanto, los promedios de vida de los fármacos metabolizados por estas vías pueden prolongarse. La ranitidina se une 4-10 veces menos ávidamente que la cimetidina al citocromo P450. La interacción insignificante de CYP ocurre con nizatidina y famotidina.
Los antagonistas H2 compiten con la creatinina y con ciertos
fármacos (p. ej., procainamida) por la secreción tubular renal. Todos estos agentes, excepto famotidina, inhiben el metabolismo gástrico de primer paso del etanol, especialmente en las mujeres. Aunque se debate la importancia de esto, una mayor biodisponibilidad
de etanol podría conducir a un aumento de los niveles de etanol en
la sangre.
INHIBIDORES DE LA BOMBA
DE PROTONES (PPI)
Desde su introducción a finales de la década de los 80, estos eficaces agentes inhibidores de ácido han asumido el rol principal para
el tratamiento de los trastornos ácido-pépticos. Los PPI se encuentran actualmente entre las drogas más recetadas en todo el mundo.
Química y farmacocinética
Seis PPI están disponibles para uso clínico: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol y pantoprazol. Todos
son benzimidazoles sustituidos que se parecen a los antagonistas
H2 en la estructura (figura 62-3), pero tienen un mecanismo de acción completamente diferente. Omeprazol y lansoprazol son mezclas racémicas de isómeros R y S. Esomeprazol es el isómero S de
omeprazol, y dexlansoprazol es el isómero R de lansoprazol. Todos
están disponibles en formulaciones orales. Esomeprazol y pantoprazol también están disponibles en formulaciones intravenosas
(cuadro 62-2).
Los PPI se administran como profármacos inactivos. Para proteger el profármaco lábil a los ácidos de la destrucción rápida dentro
del lumen gástrico, los productos orales se formulan para su liberación retardada como cápsulas o tabletas con recubrimiento entérico resistentes a los ácidos. Después de pasar a través del estómago
hacia el lumen intestinal alcalino, los recubrimientos entéricos se
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1092
SECCIÓN X Temas especiales
OCH3
CH3
OCH3
CH3
OCH3
OCH3
N
CH2
N
S
O
N
CH2
N
S
N
O
H
H
Omeprazol
O
CH2
Pantoprazol
CF3
CH3
N
H
CH2
CH2
S
O
N
CH2
N
N
OCF2H
N
CH3
N
CH2
O
CH2
O
S
O
Lansoprazol
CH3
N
Na
Rabeprazol
FIGURA 62-3 Estructura molecular de los inhibidores de la bomba de protones: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, y la sal
sódica de rabeprazol. Omeprazol y esomeprazol tienen la misma estructura química (véase texto).
disuelven y el profármaco se absorbe. Para niños o pacientes con
disfagia o sondas para alimentación enteral, las formulaciones de
cápsulas (pero no las tabletas) pueden abrirse y los microgránulos
mezclarse con jugo de manzana o naranja, o con alimentos blandos
(p. ej., puré de manzana). Esomeprazol, omeprazol y pantoprazol
también están disponibles como suspensiones orales. Lansoprazol
puede encontrarse como una formulación de tableta que se desintegra en la boca, y rabeprazol como una formulación que se puede
rociar sobre los alimentos. Omeprazol también está disponible como una formulación en polvo (cápsula o paquete) que contiene bicarbonato de sodio (1100-1680 mg de NaHCO3; 304-460 mg de sodio) para proteger el fármaco desnudo (sin recubrimiento entérico)
de la degradación ácida. Cuando se administra con el estómago vacío por vía oral o tubo entérico, esta suspensión de “liberación inmediata” da como resultado una absorción rápida de omeprazol
(Tmáx < 30 minutos) y el inicio de la inhibición de los ácidos.
Los PPI son bases débiles lipófilas (pKa 4-5), y después de la absorción intestinal se difunden fácilmente a través de las membranas
lipídicas en compartimentos acidificados (p. ej., el canalículo de las
células parietales). El profármaco se protona rápidamente dentro
del canalículo y se concentra más de 1 000 veces por atrapamien-
to de Henderson-Hasselbalch (véase el capítulo 1). Allí, experimenta rápidamente una conversión molecular a la forma activa, un
catión de sulfenamida tiofílica reactivo, que forma un enlace disulfuro covalente con la H+/K+-ATPasa, inactivando irreversiblemente
la enzima.
La farmacocinética de los PPI disponibles se muestra en el cuadro 62-2. El omeprazol de liberación inmediata tiene un inicio de
inhibición ácida más rápido que otras formulaciones orales. Aunque las diferencias en los perfiles farmacocinéticos pueden afectar
la velocidad de inicio y la duración de la inhibición ácida en los primeros días de la terapia, tienen poca importancia clínica con la administración diaria continua. La biodisponibilidad de todos los
agentes se reduce aproximadamente en 50% por los alimentos; por
lo tanto, los medicamentos deben administrarse con el estómago
vacío. En ayunas, sólo 10% de las bombas de protones secretan ácido activamente y son susceptibles a la inhibición. Los PPI deben
administrarse aproximadamente 1 hora antes de una comida (generalmente el desayuno), de modo que la concentración sérica
máxima coincida con la actividad máxima de la secreción de la
bomba de protones. Los fármacos tienen un corto promedio de vida en suero: aproximadamente 1.5 horas, pero la inhibición de áci-
CUADRO 62-2 Farmacocinética de los inhibidores de la bomba de protones
Fármaco
pKa
Biodisponibilidad (%)
t1/2 (h)
Tmáx (h)
Dosis habitual para úlcera péptica o GERD
Omeprazol
4
40-65
0.5-1.0
1-3
20-40 mg qd
Esomeprazol
4
>80
1.5
1.6
20-40 mg qd
Lansoprazol
4
>80
1.0-2.0
1.7
30 mg qd
Dexlansoprazol
4
NA
1.0-2.0
5.0
30-60 mg qd
Pantoprazol
3.9
77
1.0-1.9
2.5-4.0
40 mg qd
Rabeprazol
5
52
1.0-2.0
3.1
20 mg qd
GERD, Enfermedad de reflujo gastroesofágico (gastroesophageal reflux disease); NA, Dato no disponible (data not available).
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CAPÍTULO 62
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
1093
do dura hasta 24 horas debido a la inactivación irreversible de la
bomba de protones. Se requieren al menos 18 horas para la síntesis
de nuevas moléculas de la bomba H+/K+-ATPasa. Debido a que no
todas las bombas de protones se inactivan con la primera dosis de
medicamento, se requieren hasta 3-4 días de medicación diaria antes de que se alcance el potencial de inhibición ácida total. De manera similar, después de suspender el medicamento, la secreción
ácida completa tarda de 3 a 4 días en regresar.
Los PPI se someten a un rápido metabolismo hepático sistémico de primer paso y tienen una eliminación renal insignificante. La
reducción de la dosis no es necesaria para pacientes con insuficiencia renal o enfermedad hepática de leve a moderada, pero se debe
considerar en pacientes con insuficiencia hepática grave. Aunque
existen otras bombas de protones en el cuerpo, la H+/K+-ATPasa
parece existir sólo en la célula parietal y es distinta estructural y
funcionalmente de otras enzimas transportadoras de H+.
Las formulaciones intravenosas de esomeprazol y pantoprazol
tienen características similares a las de los medicamentos orales.
Cuando se administran a un paciente en ayunas, desactivan las
bombas de ácido que secretan activamente, pero no tienen efecto
sobre las bombas en vesículas quiescentes y no secretoras. Debido
a que el promedio de vida de una inyección única de la formulación
intravenosa es corta, la secreción ácida regresa varias horas más
tarde a medida que las bombas se mueven desde las tubulovesículas a la superficie canalicular. Por lo tanto, para proporcionar inhibición máxima durante las primeras 24-48 horas de tratamiento,
las formulaciones intravenosas se deben administrar como una infusión continua, o como inyecciones en bolo repetidas. La dosis óptima de PPI por vía intravenosa para lograr el bloqueo máximo en
pacientes en ayunas aún no está establecida.
Desde una perspectiva farmacocinética, los PPI son fármacos
ideales: tienen un corto promedio de vida en suero, se concentran
y activan cerca de su sitio de acción, y tienen un efecto de larga duración.
tración una vez al día proporciona un alivio efectivo de los síntomas y la curación de los tejidos en 85-90% de los pacientes; hasta
15% de los pacientes requieren dosificación dos veces al día.
Los síntomas de GERD se repiten en más de 80% de los pacientes dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción de un PPI.
Para los pacientes con esofagitis erosiva o complicaciones esofágicas, generalmente se necesita una terapia de mantenimiento diaria
a largo plazo, con una dosis completa o media dosis de un PPI. Muchos pacientes con GERD no erosiva pueden tratarse con éxito con
ciclos intermitentes de PPI o antagonistas H2 tomados según sea
necesario (“a pedido”) para los síntomas recurrentes.
En la práctica clínica actual, muchos pacientes con GERD sintomática son tratados empíricamente con medicamentos sin endoscopia previa, es decir, sin conocimiento de si el paciente tiene enfermedad de reflujo erosivo o no erosivo. El tratamiento empírico
con PPI proporciona alivio sintomático sostenido en 70-80% de los
pacientes, en comparación con 50-60% tratados con antagonistas
H2. Debido a las recientes reducciones de costos, los PPI se utilizan
cada vez más como terapia de primera línea para pacientes con
GERD sintomática. Sin embargo, debido a preocupaciones de seguridad recientes, se debe considerar el tratamiento empírico inicial con un antagonista H2.
La supresión sostenida del ácido mediante un PPI dos veces al
día durante al menos 3 meses se usa para tratar las complicaciones
extraesofágicas de la enfermedad por reflujo (asma, tos crónica, laringitis y dolor torácico no cardiaco).
Farmacodinámica
a. Úlceras asociadas a H. pylori: Para las úlceras asociadas
a H. pylori, existen dos objetivos terapéuticos: curar la úlcera y
erradicar el organismo. Los regímenes más efectivos para la erradicación del H. pylori son combinaciones de dos antibióticos y
un PPI. Los PPI proponen la erradicación de H. pylori a través de
varios mecanismos: propiedades antimicrobianas directas (menores) y, al aumentar la disminución del pH intragástrico, las
concentraciones inhibitorias mínimas de antibióticos contra H.
pylori. Hasta hace poco, el régimen de tratamiento más recomendado consistía en un régimen de 14 días de “terapia triple”:
un PPI dos veces al día; claritromicina, 500 mg dos veces al día;
y amoxicilina, 1 g dos veces al día, o metronidazol, 500 mg dos
veces al día. Debido a las crecientes fallas de tratamiento atribuibles a la resistencia creciente a la claritromicina, ahora se recomienda la “terapia cuádruple” como tratamiento de primera línea para pacientes que probablemente tengan resistencia a la
claritromicina debido a exposición previa, o por residir en regiones con alta resistencia a la claritromicina. Actualmente se recomiendan dos regímenes de tratamiento de 14 días. Cada uno incluye un PPI dos veces al día con: (a) 524 mg de subsalicilato de
bismuto, 500 mg de metronidazol y 500 mg de tetraciclina, todos
administrados cuatro veces al día; o (b) 1 g de amoxicilina, 500 mg
de claritromicina y 500 mg de metronidazol, todos administrados
dos veces al día. Después de la finalización de la terapia con antibióticos, el PPI debe continuarse una vez al día durante un total
de 4-6 semanas para asegurar la curación completa de la úlcera.
A diferencia de los antagonistas de H2, los PPI inhiben la secreción
ácida tanto en ayunas como estimulada por la comida, porque bloquean la vía común final de secreción de ácido, la bomba de protones. En dosis estándar, los PPI inhiben entre 90-98% de la secreción ácida de 24 horas (figura 62-2). Cuando se administran en
dosis equivalentes, los diferentes agentes muestran poca diferencia
en la eficacia clínica. En un estudio cruzado de pacientes que recibieron terapia a largo plazo con cinco PPI, el pH intragástrico promedio de 24 horas varió de 3.3 (pantoprazol, 40 mg) a 4.0 (esomeprazol, 40 mg), y el número promedio de horas que el pH fue más
alto que 4 varió de 10.1 (pantoprazol, 40 mg) a 14.0 (esomeprazol,
40 mg). Aunque el dexlansoprazol tiene una formulación de liberación retardada que da como resultado un Tmáx más largo y un AUC
mayor que otros PPI, parece comparable a otros agentes en la capacidad de suprimir la secreción ácida. Esto se debe a que la supresión del ácido es más dependiente de la inactivación irreversible de
la bomba de protones que la farmacocinética de diferentes agentes.
Usos clínicos
1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico: Los PPI son
los agentes más eficaces para el tratamiento de la enfermedad por
reflujo erosivo, las complicaciones esofágicas de la enfermedad
por reflujo (estenosis péptica o esófago de Barrett) y las manifestaciones extraesofágicas de la enfermedad por reflujo. La adminis-
2. Enfermedad de la úlcera péptica: En comparación con
los antagonistas H2, los PPI proporcionan un alivio más rápido
de los síntomas y una cicatrización más rápida de las lesiones
por úlceras duodenales y, en menor medida, por úlceras gástricas. Todos los inhibidores de la bomba curan más de 90% de las
úlceras duodenales en 4 semanas, y un porcentaje similar de úlceras gástricas en 6-8 semanas.
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SECCIÓN X Temas especiales
b. Úlceras asociadas con NSAID: Para pacientes con úlce-
5. Gastrinoma y otras condiciones hipersecretoras: Los
ras causadas por el ácido acetil salicílico u otros NSAID, los antagonistas H2 o los PPI proporcionan una cicatrización rápida de
la úlcera, siempre que se suspenda el NSAID; sin embargo, el
uso continuado perjudica la cicatrización de la úlcera. En pacientes con úlceras inducidas por NSAID que requieren tratamiento
continuo con este tipo de fármacos, el tratamiento con un PPI
promueve de manera más confiable la curación de la úlcera.
La ulceración péptica asintomática se desarrolla en 10-20% de
las personas que toman NSAID frecuentes y las complicaciones relacionadas con la úlcera (hemorragia, perforación) se desarrollan
en 1-2% de las personas por año. Los PPI tomados una vez al día
son efectivos para reducir la incidencia de úlceras y complicaciones
ulcerosas en pacientes que toman ácido acetil salicílico u otros
NSAID.
pacientes con gastrinomas aislados se tratan mejor con resección
quirúrgica. En pacientes con gastrinomas metastásicos o irresecables, la hipersecreción ácida masiva produce ulceración péptica, esofagitis erosiva y malabsorción. Con los PPI, se puede lograr una excelente supresión del ácido en todos los pacientes. La
dosificación se ajusta para reducir la producción de ácido basal a
menos de 5-10 mEq/h. Las dosis típicas de omeprazol son 60-120
mg/d.
c. Prevención de resangrado por úlceras pépticas: En
pacientes con hemorragia digestiva aguda debido a úlceras pépticas, aumenta el riesgo de resangrado por úlceras que tienen un
vaso visible o un coágulo adherente. El resangrado de este subconjunto de lesiones de alto riesgo se reduce significativamente
con algún PPI administrado durante 3-5 días como tratamiento
oral a dosis altas (p. ej., 40 mg de omeprazol por vía oral dos veces al día) o como una infusión intravenosa continua. Se cree
que un pH intragástrico superior a 6 puede mejorar la coagulación y la agregación plaquetaria. Se desconoce la dosis óptima
necesaria de PPI por vía intravenosa para lograr y mantener este nivel de inhibición ácida casi completa; sin embargo, la administración inicial en bolo de esomeprazol o pantoprazol (80 mg)
seguido de una infusión constante (8 mg/h) es comúnmente recomendada.
3. Dispepsia no ulcerosa: Los PPI tienen una eficacia moderada para el tratamiento de la dispepsia no ulcerosa, y benefician entre 10-20% más de pacientes que el placebo. A pesar de
su uso para esta indicación, la superioridad de los antagonistas
H2, o incluso del placebo, no se ha demostrado de manera concluyente.
4. Prevención del sangrado de la mucosa relacionado
con el estrés: Como se describió anteriormente (véase “Antagonistas de los receptores H2”), se pueden administrar PPI (por
vía oral, por sonda nasogástrica, o por infusión intravenosa) para reducir el riesgo de sangrado de la mucosa clínicamente significativo relacionado con el estrés en pacientes enfermos críticos.
El único PPI aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos (FDA, US Food and Drug Administration) para esta indicación es una formulación oral de liberación
inmediata de omeprazol, que se administra por sonda nasogástrica dos veces al día el primer día, y luego una vez al día. Aunque no está aprobado por la FDA para esta indicación, también
se pueden usar otras formulaciones de PPI en suspensión (esomeprazol, omeprazol, pantoprazol). Para pacientes con tubos
nasoentéricos, las suspensiones de PPI pueden preferirse a los
antagonistas H2 o PPI intravenosos debido a la eficacia comparable, menor costo y facilidad de administración.
Para pacientes sin tubo nasoentérico, o con íleo significativo, se
prefieren los antagonistas H2 intravenosos a los PPI por vía intravenosa debido a su eficacia comprobada. Aunque los PPI se utilizan
cada vez más, no hay ensayos controlados que demuestren su eficacia o su dosificación óptima.
Efectos adversos
1. Generales: Aunque se considera que los PPI son extremadamente seguros, se han planteado varias preocupaciones recientes al respecto. Al igual que con la mayoría de los medicamentos,
los PPI deben prescribirse en la dosis efectiva más baja y sopesar
cuidadosamente los riesgos contra los beneficios de su uso a largo plazo. La diarrea, el dolor de cabeza y el dolor abdominal se
informan en 1-5% de los pacientes, aunque la frecuencia de estos eventos aumenta sólo levemente en comparación con el placebo. En grandes estudios observacionales, los PPI se han asociado con un mayor riesgo de nefritis intersticial aguda y enfermedad
renal crónica, en comparación con quienes no los usan, o usan
antagonistas de los receptores H2. No se ha determinado un mecanismo por el cual podría ocurrir un daño renal. Algunos estudios epidemiológicos también han detectado un mayor riesgo de
demencia en los usuarios de PPI a largo plazo, aunque no se ha
establecido la causalidad. Los PPI no son teratogénicos en modelos animales; sin embargo, aún no se determina si son seguros
durante el embarazo en humanos.
2. Nutrición: El ácido es importante para liberar vitamina B12
de los alimentos. Se produce una reducción menor en la absorción de cianocobalamina por vía oral durante la inhibición de la
bomba de protones, lo que puede conducir a niveles de vitamina B12 por debajo de lo normal con una terapia prolongada. El
ácido también promueve la absorción de minerales unidos a los
alimentos (hierro no hemo, sales de calcio insolubles, magnesio). Los metaanálisis de cohortes, y los estudios de casos y controles, han detectado un aumento modesto en el riesgo de fractura de cadera en pacientes que toman PPI a largo plazo.
Aunque no se ha demostrado una relación causal, los PPI pueden reducir la absorción de calcio o inhibir la función de los osteoclastos. Todos los PPI llevan una advertencia obligatoria de la
FDA sobre un posible aumento del riesgo de fracturas de cadera, columna vertebral y muñeca. Los pacientes que requieren
PPI a largo plazo, especialmente aquellos con factores de riesgo
para la osteoporosis, deben controlar la densidad ósea y recibir
suplementos de calcio. Se han notificado casos de hipomagnesemia grave y potencialmente mortal con hipocalcemia secundaria
debida a PPI, posiblemente a causa de una menor absorción intestinal.
3. Infecciones respiratorias y entéricas: El ácido gástrico es una barrera importante para la colonización e infección
del estómago y el intestino por las bacterias ingeridas. Se detectan aumentos en las concentraciones bacterianas gástricas
en pacientes que toman PPI, lo cual reviste un significado clínico desconocido. Algunos estudios informaron un aumento
en el riesgo tanto de infecciones respiratorias adquiridas en la
comunidad como de neumonía nosocomial en pacientes que
toman PPI.
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CAPÍTULO 62
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
Existe un riesgo dos o tres veces mayor de infección por Clostridium difficile adquirida en el hospital y en la comunidad en pacientes
que toman PPI. También existe un pequeño aumento en el riesgo de
otras infecciones entéricas (p. ej., Salmonella, Shigella, Escherichia coli, Campylobacter), que deben considerarse especialmente cuando se
viaja a países subdesarrollados.
4. Problemas potenciales debido al aumento de los
niveles séricos de gastrina: Los niveles de gastrina están regulados por la acidez intragástrica. La supresión de ácido altera
la inhibición de la retroalimentación normal, de manera que los
niveles medios de gastrina sérica aumentan de 1.5 a 2 veces en
pacientes que toman PPI. Si bien los niveles de gastrina permanecen dentro de los límites normales en la mayoría de los pacientes, superan los 500 pg/mL (normal, <100 pg/mL) en 3% de ellos.
Al suspender el medicamento, los niveles se normalizan en 4 semanas. El aumento de los niveles de gastrina sérica estimula la
hiperplasia de las células ECL y parietales, lo que puede causar
hipersecreción ácida de rebote transitoria, con dispepsia o ardor
de estómago, después de la interrupción del fármaco, que disminuye dentro de 2-4 semanas después de que la gastrina y la secreción de ácido se normalicen. En las ratas hembras a las que se
les administró PPI durante periodos prolongados, la hipergastrinemia causó tumores carcinoides gástricos que se desarrollaron
en áreas de hiperplasia ECL. Aunque los humanos que toman
PPI durante mucho tiempo también pueden presentar hiperplasia ECL, no se ha documentado la formación de tumores carcinoides. En la actualidad, no se recomienda el control de rutina
de los niveles de gastrina sérica en pacientes que reciben terapia
prolongada con PPI.
5. Otros problemas potenciales debido a la disminución de la acidez gástrica: Entre los pacientes infectados
con H. pylori, la supresión ácida a largo plazo provoca un aumento de la inflamación crónica en el cuerpo gástrico y una disminución de la inflamación en el antro. Se han planteado preocupaciones sobre el aumento de la inflamación gástrica y su
incidencia en la aceleración de la atrofia de la glándula gástrica
(gastritis atrófica) y la metaplasia intestinal, factores de riesgo
conocidos para el adenocarcinoma gástrico. Un Comité Consultivo Gastrointestinal especial de la FDA (FDA, Gastrointestinal
Advisory Committee) concluyó que no hay evidencia de que la terapia prolongada con PPI produzca el tipo de gastritis atrófica
(gastritis atrófica multifocal) o metaplasia intestinal que se asocia con un mayor riesgo de adenocarcinoma. Las pruebas de rutina para H. pylori no se recomiendan en pacientes que requieren terapia a largo plazo con PPI, la cual está asociada con el
desarrollo de pequeños pólipos gástricos fúndicos-glandulares
benignos en un reducido número de pacientes, que pueden
desaparecer tras suspender el medicamento y tienen una significación clínica incierta.
Interacciones con otros medicamentos
La disminución de la acidez gástrica puede alterar la absorción de
fármacos cuya acidez intragástrica afecta la biodisponibilidad del
mismo, por ejemplo, el ketoconazol, el itraconazol, la digoxina y el
atazanavir. Todos los PPI se metabolizan mediante citocromos hepáticos P450, que incluyen CYP2C19 y CYP3A4. Debido al corto
promedio de vida de los PPI las interacciones medicamentosas clínicamente significativas son poco comunes. El omeprazol puede
inhibir el metabolismo del clopidogrel, la warfarina, el diazepam y
1095
la fenitoína. El esomeprazol también puede disminuir el metabolismo del diazepam. El lansoprazol puede mejorar la eliminación de
la teofilina. El rabeprazol y el pantoprazol no tienen interacciones
medicamentosas significativas.
La FDA ha emitido una advertencia sobre una interacción adversa potencialmente importante entre el clopidogrel y los PPI. El
clopidogrel es un profármaco que requiere activación por la isoenzima hepática P450 CYP2C19, que también está involucrada en diversos grados en el metabolismo de los PPI (especialmente el omeprazol, el esomeprazol, el lansoprazol y el dexlansoprazol). Por lo
tanto, los PPI podrían reducir la activación del clopidogrel (y su acción antiplaquetaria) en algunos pacientes. Varios estudios retrospectivos extensos han informado una mayor incidencia de eventos
cardiovasculares graves en pacientes que toman clopidogrel y un
PPI. Por el contrario, tres ensayos aleatorizados prospectivos más
pequeños no han detectado un aumento del riesgo. Cuando se
prescriben PPI a pacientes que toman clopidogrel, se pueden preferir los fármacos con una inhibición mínima de CYP2C19 (pantoprazol o rabeprazol).
AGENTES PROTECTORES DE
LA MUCOSA
La mucosa gastroduodenal ha desarrollado una serie de mecanismos de defensa para protegerse contra los efectos nocivos del ácido y la pepsina. Tanto el moco como las uniones epiteliales de célula a célula restringen la difusión de ácido y pepsina. La secreción
de bicarbonato epitelial establece un gradiente de pH dentro de la
capa mucosa en la que el pH oscila entre 7 en la superficie de la
mucosa y 1-2 en el lumen gástrico. El flujo sanguíneo transporta bicarbonato y nutrientes vitales a las células de la superficie. Las
áreas de epitelio lesionado se reparan rápidamente por restitución,
un proceso en el cual la migración de células desde el cuello de la
glándula sella pequeñas erosiones para restablecer el epitelio. Las
prostaglandinas mucosas parecen ser importantes para estimular
la secreción de moco y bicarbonato, y el flujo sanguíneo de la mucosa. Un buen número de agentes que potencian estos mecanismos
de defensa de la mucosa están disponibles para la prevención y el
tratamiento de los trastornos ácido-pépticos.
SUCRALFATO
Química y farmacocinética
El sucralfato es una sal de sacarosa complejizada con hidróxido de
aluminio sulfatado. En agua o soluciones ácidas forma una pasta
viscosa y tenaz que se une selectivamente a úlceras o erosiones hasta por 6 horas. El sucralfato tiene una solubilidad limitada, descomponiéndose en sulfato de sacarosa (fuertemente cargado negativamente) y una sal de aluminio. Menos de 3% de la droga intacta y el
aluminio se absorben del tracto intestinal; el resto se excreta en las
heces.
Farmacodinámica
Se ha atribuido una variedad de efectos beneficiosos al sucralfato,
pero el mecanismo preciso de acción no está claro. Se cree que el
sulfato de sacarosa con carga negativa se une a las proteínas con
carga positiva en la base de las úlceras o de la erosión, formando
una barrera física que restringe el daño cáustico adicional y estimula la secreción de prostaglandina y bicarbonato en la mucosa.
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SECCIÓN X Temas especiales
Usos clínicos
El sucralfato se administra en una dosis de 1 g cuatro veces al día
con el estómago vacío (al menos 1 hora antes de las comidas). En la
actualidad, sus usos clínicos son limitados. El sucralfato (administrado como suspensión a través de una sonda nasogástrica) reduce
la incidencia de sangrado gastrointestinal superior clínicamente
significativa en pacientes críticamente enfermos, hospitalizados en
la unidad de cuidados intensivos, aunque es ligeramente menos
efectiva que los antagonistas H2 intravenosos. El sucralfato todavía
es utilizado por muchos clínicos para la prevención del sangrado
relacionado con el estrés debido a la preocupación de que las terapias inhibitorias del ácido (antiácidos, antagonistas H2 y PPI) pueden aumentar el riesgo de neumonía nosocomial.
Efectos adversos
Debido a que no se absorbe, el sucralfato está virtualmente desprovisto de efectos adversos sistémicos. Se presenta estreñimiento en
2% de los pacientes a causa de la sal de aluminio. Asimismo, dada
la absorción de una pequeña cantidad de aluminio, no debe usarse
durante periodos prolongados en pacientes con insuficiencia renal.
Interacciones con otros medicamentos
El sucralfato se puede unir a otros medicamentos, lo que afecta su
absorción.
ANÁLOGOS DE LA PROSTAGLANDINA
Química y farmacocinética
La mucosa gastrointestinal humana sintetiza varias prostaglandinas (véase el capítulo 18); las principales son las prostaglandinas E
y F. El misoprostol, un análogo de metilo de PGE1, ha sido aprobado para enfermedades gastrointestinales. Después de la administración oral, se absorbe de forma rápida y se metaboliza a un ácido
libre metabólicamente activo. El promedio de vida en suero es inferior a 30 minutos; por lo tanto, debe administrarse 3-4 veces al día.
Se excreta en la orina; sin embargo, la reducción de la dosis no es
necesaria en pacientes con insuficiencia renal.
El misoprostol tiene propiedades tanto inhibidoras del ácido como de protección de la mucosa. Se cree que estimula la secreción
de moco y bicarbonato, y mejora el flujo sanguíneo de la mucosa.
El misoprostol puede reducir la incidencia de úlceras inducidas por
NSAID a menos de 3% y la incidencia de complicaciones ulcerosas
en 50%. Está aprobado para la prevención de úlceras inducidas por
NSAID en pacientes de alto riesgo; sin embargo, el misoprostol
nunca ha logrado un uso generalizado debido a su alto perfil de
efectos adversos y la necesidad de múltiples dosis diarias.
COMPUESTOS DE BISMUTO
Química y farmacocinética
Existen dos compuestos de bismuto disponibles: subsalicilato de
bismuto, una formulación sin receta que contiene bismuto y salicilato, y subcitrato de bismuto potasio. En Estados Unidos, el subcitrato de bismuto está disponible sólo como prescripción de un producto combinado que también contiene metronidazol y tetraciclina
para el tratamiento de H. pylori. El subsalicilato de bismuto sufre
una disociación rápida dentro del estómago, lo que permite la absorción del salicilato. Más de 99% del bismuto aparece en las heces.
Aunque es mínimo (<1%), el bismuto se absorbe; se almacena en
muchos tejidos y tiene una excreción renal lenta. El salicilato (como el ácido acetilsalicílico) se absorbe fácilmente y se excreta en la
orina.
Farmacodinámica
Los mecanismos precisos de acción del bismuto son desconocidos.
El bismuto recubre úlceras y erosiones, creando una capa protectora contra el ácido y la pepsina. También puede estimular la secreción de prostaglandina, moco y bicarbonato. El subsalicilato de bismuto reduce la frecuencia y liquidez de las deposiciones en la
diarrea infecciosa aguda, debido a la inhibición por el salicilato de
la prostaglandina intestinal y la secreción de cloruro. El bismuto
tiene efectos antimicrobianos directos y se une a las enterotoxinas,
lo que explica su beneficio en la prevención y el tratamiento de la
diarrea del viajero. Los compuestos de bismuto tienen actividad
antimicrobiana directa contra H. pylori.
Usos clínicos
A pesar de la falta de ensayos comparativos, los compuestos de bismuto que no requieren receta (p. ej., Pepto-Bismol, Kaopectate) son
ampliamente utilizados por los pacientes para el tratamiento inespecífico de la dispepsia y la diarrea aguda. El subsalicilato de bismuto también se usa para la prevención de la diarrea del viajero (30
mL o dos tabletas cuatro veces al día).
Los compuestos de bismuto se usan en regímenes de cuatro medicamentos para la erradicación de la infección por H. pylori (véase
el análisis anterior sobre las úlceras asociadas a H. pylori). Un régimen consiste en un PPI dos veces al día, combinado con subsalicilato de bismuto (dos tabletas, de 262 mg cada una), tetraciclina
(250-500 mg) y metronidazol (500 mg) cuatro veces al día durante
10-14 días. Otro régimen consiste en un PPI dos veces al día combinado con tres cápsulas de una formulación de combinación previa
(cada cápsula contiene 140 mg de subcitrato de bismuto, 125 mg de
metronidazol y 125 mg de tetraciclina) tomada cuatro veces al día
durante 10-14 días.
Efectos adversos
Todas las formulaciones de bismuto tienen excelentes perfiles de
seguridad. El bismuto causa ennegrecimiento inofensivo de las heces, que puede confundirse con hemorragia gastrointestinal. Las
formulaciones líquidas pueden causar un oscurecimiento inofensivo de la lengua. Los agentes de bismuto deben usarse solamente
por periodos cortos y deben evitarse en pacientes con insuficiencia
renal. El uso prolongado de algunos compuestos de bismuto puede
raramente conducir a la intoxicación con este elemento químico, lo
que resulta en encefalopatía (ataxia, dolores de cabeza, confusión,
convulsiones). Sin embargo, dicha toxicidad no se informa con
subsalicilato de bismuto o citrato de bismuto. Las altas dosis de
subsalicilato de bismuto pueden conducir a intoxicación con salicilato.
◼ FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LA
MOTILIDAD GASTROINTESTINAL
Los fármacos que pueden estimular selectivamente la función motora del intestino (agentes procinéticos) tienen una utilidad clínica
potencial significativa. Los agentes que aumentan las presiones del
esfínter esofágico inferior pueden ser útiles para la GERD. Los medicamentos que mejoran el vaciamiento gástrico sirven para la gastroparesia y la demora en el consumo gástrico posquirúrgico. Los
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CAPÍTULO 62
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
Al CNS
Neurona ENS
ACh, CGRP
5HT4R
Raíz dorsal
o nervio
craneal aferente
IPAN de la
submucosa
Tegaserod
5HTIPR
5HT
5HT3R
Alosetron
+
–
EC
Lumen
intestinal
Presión,
otros estímulos
FIGURA 62-4 La liberación de serotonina (5-HT) por las
células enterocromafinas (EC) de la distensión intestinal estimula
las neuronas primarias aferentes intrínsecas de la submucosa
(IPAN) a través de los receptores 5-HT1P y las neuronas aferentes
primarias extrínsecas a través de los receptores 5-HT3 (5-HT1PR,
5-HT3R). Los IPAN submucosos activan las neuronas entéricas
responsables de la actividad peristáltica y del reflejo secretor. La
estimulación de los receptores 5-HT4 (5-HT4R) en los terminales
presinápticos de los IPAN mejora la liberación de acetilcolina
(ACh) y del péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP), promoviendo la actividad refleja. CNS, sistema nervioso
central; ENS, sistema nervioso entérico (datos Gershon MD: Serotonin
and its implication for the management of irritable bowel syndrome. Rev
Gastroenterol Dis 2003;3[Suppl 2]:S25).
agentes que estimulan el intestino delgado pueden mostrar beneficios para el íleo postoperatorio o la pseudoobstrucción intestinal
crónica. Finalmente, los agentes que mejoran el tránsito colónico
son importantes en el tratamiento del estreñimiento. Desafortunadamente, sólo un número limitado de agentes en este grupo están
disponibles para uso clínico en este momento.
Fisiología del sistema nervioso entérico
El sistema nervioso entérico (véase también el capítulo 6) está compuesto por redes interconectadas de células ganglionares y fibras
nerviosas, localizadas principalmente en la submucosa (plexo submucoso) y entre las capas musculares circular y longitudinal (plexo
mientérico). Estas redes dan lugar a fibras nerviosas que se conectan con la mucosa y el músculo. Aunque los nervios simpático y parasimpático extrínsecos se proyectan hacia los plexos submucoso y
mientérico, el sistema nervioso entérico puede regular independientemente la motilidad y la secreción gastrointestinal. Las neuro-
1097
nas aferentes primarias extrínsecas se proyectan a través del ganglio de la raíz dorsal o el nervio vago hacia el sistema nervioso
central (figura 62-4). La liberación de serotonina (5-HT) desde las
células enterocromafinas (EC, enterochromaffin cells) de la mucosa
intestinal estimula los receptores 5-HT3 en los nervios aferentes extrínsecos, estimulando las náuseas, los vómitos o el dolor abdominal. La serotonina también estimula los receptores 5-HT1P submucosos de los nervios aferentes primarios intrínsecos (IPAN, intrinsic
primary afferent nerves), los cuales contienen el péptido relacionado
con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene-related peptide) y
la acetilcolina, y se proyectan hacia las interneuronas del plexo
mientérico. Los receptores 5-HT4 en las terminales presinápticas
de los IPAN parecen mejorar la liberación de CGRP o de acetilcolina. Las interneuronas mientéricas son importantes para controlar
el reflejo peristáltico, promoviendo la liberación de mediadores excitatorios de forma proximal y mediadores inhibidores de forma
distal. La motilina puede estimular las neuronas excitadoras o las
células musculares directamente. La dopamina actúa como un neurotransmisor inhibitorio en el tracto gastrointestinal, disminuyendo la intensidad de las contracciones gástricas y esofágicas.
Aunque hay al menos 14 subtipos de receptores de serotonina,
el desarrollo de fármacos 5-HT para aplicaciones gastrointestinales
se ha centrado hasta la fecha en los antagonistas del receptor 5-HT3
y en los agonistas del receptor 5-HT4. Estos agentes —que tienen
efectos sobre la motilidad gastrointestinal y la sensación aferente
visceral—, se analizan en “Fármacos utilizados para el tratamiento
del síndrome de intestino irritable y agentes antieméticos”. Otros
fármacos que actúan sobre los receptores 5-HT se analizan en los
capítulos 16, 29 y 30.
AGENTES COLINOMIMÉTICOS
Los agonistas colinomiméticos, como el betanecol, estimulan los
receptores M3 muscarínicos en las células musculares y en las sinapsis del plexo mientérico (véase el capítulo 7). El betanecol se
usó en el pasado para el tratamiento de la GERD y la gastroparesia.
Debido a los múltiples efectos colinérgicos y al advenimiento de
agentes menos tóxicos, actualmente apenas se usa. La neostigmina
inhibidora de la acetilcolinesterasa puede mejorar el vaciamiento
gástrico, del intestino delgado y del colon. La neostigmina intravenosa se utiliza para el tratamiento de pacientes hospitalizados con
distensión aguda del intestino grueso (conocida como pseudoobstrucción colónica aguda o síndrome de Ogilvie). La administración
de 2 mg trae como resultado una rápida evacuación colónica de flatos y heces en la mayoría de los pacientes. Los efectos colinérgicos
incluyen salivación excesiva, náuseas, vómitos, diarrea y bradicardia.
METOCLOPRAMIDA Y DOMPERIDONA
Metoclopramida y domperidona son antagonistas del receptor D2
de la dopamina. Dentro del tracto gastrointestinal, la activación de
los receptores de dopamina inhibe la estimulación del músculo liso
colinérgico; se cree que el bloqueo de este efecto es el principal mecanismo de acción procinético de estos agentes, los cuales aumentan la amplitud peristáltica esofágica, elevan la presión del esfínter
esofágico inferior y mejoran el vaciado gástrico, pero no tienen
efecto sobre el intestino delgado o la motilidad colónica. Metoclopramida y domperidona también bloquean a los receptores de dopamina D2 en la zona de activación del quimiorreceptor de la médula (área postrema), lo que resulta en una potente acción
antiemética y contra las náuseas.
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SECCIÓN X Temas especiales
◼ LAXANTES
Usos clínicos
1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico: La metoclopramida está disponible para uso clínico en Estados Unidos; la
domperidona, en muchos otros países. Estos agentes a veces se
utilizan en el tratamiento de la GERD sintomática, pero no son
efectivos en pacientes con esofagitis erosiva. Debido a la eficacia y a la seguridad superiores de los agentes antisecretores en
el tratamiento de la pirosis, los agentes procinéticos se usan
principalmente en combinación con agentes antisecretores en
pacientes que padecen regurgitación o acidez estomacal refractaria.
2. Vaciamiento gástrico alterado: Estos agentes se usan
ampliamente en el tratamiento de sujetos con retraso en el vaciamiento gástrico debido a trastornos posquirúrgicos (vagotomía,
antrectomía) y gastroparesia diabética. A veces la metoclopramida se administra en pacientes hospitalizados con el fin de promover el avance de los tubos de alimentación nasoentéricos desde el estómago hacia el duodeno.
3. Dispepsia no ulcerosa: Estos agentes conducen a la mejoría sintomática en un pequeño número de pacientes con dispepsia crónica.
La abrumadora mayoría de las personas no necesita laxantes; sin
embargo, se autoprescriben por gran parte de la población. Para la
mayoría de las personas, el estreñimiento intermitente se puede
prevenir mejor con una dieta alta en fibra, una ingestión adecuada
de líquidos, ejercicio regular y atender al llamado de las necesidades naturales. Los pacientes que no responden a los cambios en la
dieta o a suplementos con fibra deben someterse a una evaluación
médica antes de iniciar un tratamiento laxante a largo plazo. Los
laxantes se pueden clasificar por su mecanismo de acción principal, pero muchos trabajan a través de más de un mecanismo.
LAXANTES FORMADORES DE MASA
Los laxantes formadores de masa no son digeribles, son coloides
hidrófilos que absorben agua y forman un gel voluminoso y emoliente que distiende el colon y promueve el peristaltismo. Las preparaciones comunes incluyen productos vegetales naturales (psyllium, metilcelulosa) y fibras sintéticas (policarbofilo). La digestión
bacteriana de las fibras vegetales dentro del colon puede provocar
un aumento de la hinchazón y los flatos.
AGENTES LUBRICANTES DE LAS HECES
(SUAVIZADORES)
4. Prevención de vómitos: Debido a su potente acción antiemética, metoclopramida y domperidona se utilizan en la prevención y el tratamiento de la emesis.
5. Estimulación posparto de la lactancia: En ocasiones
se recomienda domperidona para promover la lactancia posparto (véase también “Efectos adversos”).
Efectos adversos
Los efectos adversos más comunes de metoclopramida involucran al sistema nervioso central. Inquietud, somnolencia, insomnio, ansiedad y agitación ocurren en 10-20% de los pacientes, especialmente ancianos. Los efectos extrapiramidales (distonías,
acatisia, características parkinsonianas) debido al bloqueo central
del receptor de dopamina ocurren de forma aguda en 25% de los
pacientes que reciben dosis altas, y en 5% de aquellos con terapia
a largo plazo. La discinesia tardía, a veces irreversible, se ha desarrollado en individuos tratados durante un periodo prolongado
con metoclopramida. Por esta razón se debe evitar el uso a largo
plazo, a menos que sea absolutamente necesario, especialmente
en los ancianos. Los niveles elevados de prolactina (causados por
la metoclopramida y la domperidona) pueden causar galactorrea,
ginecomastia, impotencia y trastornos menstruales.
Domperidona es muy bien tolerada debido a que no cruza la barrera hematoencefálica en un grado significativo; los efectos neuropsiquiátricos y extrapiramidales son raros.
MACRÓLIDOS
Los antibióticos macrólidos, como eritromicina, estimulan directamente a los receptores de motilina en el músculo liso gastrointestinal y promueven la aparición de un complejo motor migratorio. La
eritromicina intravenosa (3 mg/kg) es beneficiosa en algunos pacientes con gastroparesia; sin embargo, la tolerancia se desarrolla
rápidamente. Se puede usar en pacientes con hemorragia gastrointestinal superior aguda para promover el vaciamiento gástrico de la
sangre antes de la endoscopia.
Estos agentes suavizan el material de las heces, permitiendo que el
agua y los lípidos penetren. Se pueden administrar por vía oral o
rectal. Los agentes comunes incluyen docusato (por vía oral o mediante enema) y supositorios de glicerina. En pacientes hospitalizados, el docusato se receta comúnmente para prevenir el estreñimiento y minimizar el esfuerzo. El aceite mineral es transparente y
viscoso pues lubrica la materia fecal y retarda la absorción de agua
de las heces. Se usa para prevenir y tratar la impactación fecal en
niños pequeños y adultos debilitados. No es apetecible, pero puede mezclarse con jugos. La aspiración puede resultar en una neumonitis lipídica severa. El uso a largo plazo puede perjudicar la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E, K).
LAXANTES OSMÓTICOS
El colon no puede concentrar ni diluir el fluido fecal: el agua fecal
es isotónica en todo el colon. Los laxantes osmóticos son compuestos solubles, pero no absorbibles, que dan como resultado un aumento en la fluidez de las heces debido a un aumento obligado en
el líquido fecal.
Azúcares o sales no absorbibles
Estos agentes se pueden usar para el tratamiento del estreñimiento
agudo o para la prevención del estreñimiento crónico. El hidróxido
de magnesio (leche de magnesia) es un laxante osmótico de uso común. No debe usarse durante periodos prolongados en pacientes
con insuficiencia renal debido al riesgo de hipermagnesemia. El
sorbitol y la lactulosa son azúcares no absorbibles que se pueden
usar para prevenir o tratar el estreñimiento crónico. Estos azúcares
son metabolizados por bacterias colónicas, produciendo flatos y
calambres severos.
Las dosis altas de agentes osmóticamente activos producen
una rápida evacuación intestinal (purgación) en 1-3 horas. El rápido movimiento del agua hacia el intestino delgado distal y el colon
conduce a un alto volumen de heces líquidas, seguido de evacuación intestinal. Hay varios purgantes disponibles que pueden
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CAPÍTULO 62
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
usarse para el tratamiento del estreñimiento agudo o para limpiar
el intestino antes de los procedimientos médicos (p. ej., la colonoscopia). Éstos incluyen citrato de magnesio, solución de sulfato y
una combinación patentada de óxido de magnesio, picosulfato de
sodio y citrato (Prepopik). Al tomar estos purgantes, es muy importante que los pacientes mantengan una hidratación adecuada
tomando líquidos orales en aumento para compensar la pérdida
de líquido fecal. El fosfato de sodio también está disponible, por
prescripción, como formulación de tableta, pero se utiliza con poca frecuencia debido al riesgo de hiperfosfatemia, hipocalcemia,
hipernatremia e hipocaliemia. Aunque estas anormalidades electrolíticas son clínicamente insignificantes en la mayoría de los pacientes, pueden conducir a arritmias cardiacas o a insuficiencia renal aguda debido a la deposición tubular de fosfato de calcio
(nefrocalcinosis). Las preparaciones de fosfato sódico no deben
usarse en pacientes frágiles, o de edad avanzada, que tienen insuficiencia renal, con una enfermedad cardiaca importante, o que no
pueden mantener una hidratación adecuada durante la preparación intestinal.
Polietilenglicol equilibrado
Las soluciones para lavados que contienen polietilenglicol (PEG,
polyethylene glycol) se usan comúnmente para la limpieza colónica
completa antes de los procedimientos endoscópicos gastrointestinales. Estas soluciones equilibradas e isotónicas contienen un azúcar osmóticamente activo (PEG), inerte, no absorbible, con sulfato
de sodio, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio y cloruro de potasio. La solución está diseñada para que no ocurran cambios intravasculares significativos de líquidos o electrolitos. Por lo tanto, son
seguros para todos los pacientes. Para una limpieza intestinal óptima, se deben ingerir 1-2 L de solución de forma rápida (entre 1-2
horas) la noche antes del procedimiento, y de nuevo entre 4-6 horas antes del procedimiento. Para el tratamiento o la prevención
del estreñimiento crónico, pueden mezclarse dosis más pequeñas
de PEG en polvo con agua o jugos (17 g/8 oz) e ingerirse diariamente. A diferencia del sorbitol o la lactulosa, el PEG no produce calambres o flatos significativos.
LAXANTES ESTIMULANTES
Los laxantes estimulantes (catárticos) inducen movimientos intestinales a través de varios mecanismos poco conocidos. Éstos incluyen estimulación directa del sistema nervioso entérico así como
electrolitos colónicos y secreción de fluidos. Existe la preocupación
de que el uso a largo plazo de laxantes catárticos puede crear dependencia y destruir el plexo mientérico, lo que trae como resultado atonía y dilatación del colon. Una investigación más reciente sugiere, sin embargo, que el uso a largo plazo de estos agentes
probablemente sea seguro en la mayoría de los pacientes. Los laxantes catárticos pueden ser necesarios a largo plazo, especialmente en pacientes con problemas neurológicos y en aquellos que se
encuentran encamados en centros de cuidados a largo plazo.
Derivados de la antraquinona
El áloe, la senna y la cáscara se producen naturalmente en las plantas. Estos laxantes son poco absorbidos y después de la hidrólisis
en el colon producen una evacuación intestinal entre 6-12 horas
cuando se administran por vía oral, y al cabo de las 2 horas cuando
se administran por vía rectal. El uso crónico conduce a una pigmentación característica marrón del colon conocida como melanosis coli. Existe cierta preocupación de que estos agentes puedan ser
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carcinógenos, pero los estudios epidemiológicos no sugieren una
relación con el cáncer colorrectal.
Derivados de difenilmetano
Bisacodilo está disponible en tabletas y supositorios para el tratamiento del estreñimiento agudo y crónico. También se usa junto
con soluciones de PEG para la limpieza del colon antes de la colonoscopia. Este fármaco induce un movimiento intestinal dentro
de las 6-10 horas cuando se administra por vía oral, y dentro de
30-60 minutos cuando se aplica por vía rectal. Tiene una absorción sistémica mínima y parece ser seguro para uso agudo y a largo plazo.
ACTIVADORES DE LA SECRECIÓN
DE CLORURO
Lubiprostona es un derivado del ácido prostanoico cuyo uso está
autorizado para el estreñimiento crónico y para el síndrome del intestino irritable (IBS, irritable bowel syndrome) con estreñimiento
predominante. Actúa estimulando el canal de cloruro tipo 2 (ClC2, type 2 chloride channel) en el intestino delgado. Esto aumenta la
secreción de líquidos ricos en cloruro en el intestino, lo que estimula la motilidad intestinal y acorta el tiempo de tránsito intestinal.
Más de 50% de los pacientes experimenta un movimiento intestinal dentro de las 24 horas tras haber tomado una dosis. Una toma
de 24 mcg por vía oral dos veces al día es la recomendada para el
tratamiento del estreñimiento crónico. No parece haber pérdida de
eficacia con la terapia a largo plazo. Después de suspender el medicamento, el estreñimiento puede regresar a la gravedad previa al
tratamiento. Lubiprostona tiene una absorción sistémica mínima,
pero se designa con categoría C para el embarazo, debido a la mayor pérdida fetal en conejillos de Indias. Lubiprostona puede causar náuseas en hasta 30% de los pacientes debido al retraso en el
vaciamiento gástrico.
Linaclotida y plecanatida son péptidos de aminoácidos cortos
que se absorben mínimamente y que estimulan la secreción de cloruro intestinal a través de un mecanismo diferente, al unirse y al activar la guanilato ciclasa C en la superficie del lumen. Esto conduce a un aumento intracelular y extracelular del monofosfato de
guanosina cíclico (cGMP, cyclic guanosine monophosphate) con la activación del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), seguido de una secreción rica en cloruro y la aceleración del
tránsito intestinal. Ambos agentes están aprobados para el tratamiento del estreñimiento crónico (linaclotida 145 mcg por vía oral
una vez al día y plecanatida 3 mg por vía oral una vez al día); Linaclotida también está aprobada para el tratamiento del síndrome del
intestino irritable con estreñimiento (290 mcg por vía oral una vez
al día). Estos agentes generan un aumento promedio de 1-2 deposiciones por semana, que generalmente ocurre dentro de la primera semana de tratamiento. Tras la interrupción del medicamento,
la frecuencia del movimiento intestinal vuelve a la normalidad al
cabo de una semana. El efecto secundario más común es la diarrea,
que ocurre en hasta 20% de los pacientes, y la diarrea severa en 2%.
Estos medicamentos tienen absorción insignificante a dosis estándar. Ambos fármacos están contraindicados en pacientes pediátricos debido a los informes de una mayor mortalidad en ratones jóvenes por deshidratación. (Crofelemer es una molécula pequeña
con el efecto opuesto: es un inhibidor del canal CFTR y recientemente ha sido aprobado para el tratamiento de la diarrea inducida
por el VIH).
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SECCIÓN X Temas especiales
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE OPIOIDES
La terapia aguda y crónica con opiáceos puede causar estreñimiento al disminuir la motilidad intestinal, lo que trae como resultado un
tiempo de transición prolongado y una mayor absorción de agua fecal (véase capítulo 31). El uso de opioides después de una cirugía
para el tratamiento del dolor, así como de los opioides endógenos,
también puede prolongar la duración del íleo posoperatorio. Estos
efectos son mediados principalmente a través de receptores mu(μ)opioides intestinales. Dos antagonistas selectivos del receptor
μ-opioide están disponibles comercialmente: bromuro de metilnaltrexona y alvimopan. Debido a que estos agentes no atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica, inhiben los receptores
μ-opioides periféricos sin afectar los efectos analgésicos dentro del
sistema nervioso central. La metilnaltrexona está aprobada para el
tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes
que reciben cuidados paliativos para enfermedades avanzadas que
han tenido una respuesta inadecuada a otros agentes. Se administra
como una inyección subcutánea (0.15 mg/kg) cada 2 días. Alvimopan está aprobado para uso a pequeño plazo con el fin de acortar el
periodo de íleo posoperatorio en pacientes hospitalizados que han
sido sometidos a resección del intestino delgado o grueso. Alvimopan (cápsulas de 12 mg) se administra por vía oral dentro de las 5
horas previas a la cirugía, y dos veces al día después de la cirugía
hasta que se haya recuperado la función intestinal, pero no durante
más de 7 días. Debido a la posible toxicidad cardiovascular, el uso
de alvimopan está actualmente restringido a corto plazo y sólo en
pacientes hospitalizados.
AGONISTAS DEL RECEPTOR DE SEROTONINA
5-HT4
La estimulación de los receptores 5-HT4 en el terminal presináptico de los nervios aferentes primarios de la submucosa intrínseca
mejora la liberación de sus neurotransmisores, incluido el péptido
relacionado con el gen de calcitonina, que estimula las neuronas
entéricas de segundo orden para promover el reflejo peristáltico
(figura 62-4). Estas neuronas entéricas estimulan la contracción intestinal proximal (a través de la acetilcolina y la sustancia P) y la relajación intestinal distal (a través del óxido nítrico y del péptido intestinal vasoactivo).
Tegaserod es un agonista parcial de la serotonina 5-HT4, que
tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT4, pero sin una unión
apreciable a los receptores 5-HT3 o a la dopamina. Este medicamento fue aprobado para el tratamiento de pacientes con estreñimiento crónico e IBS con estreñimiento predominante. Desde entonces ha sido retirado. Prucaloprida es un agonista de 5-HT4 de
alta afinidad que está disponible en Europa (pero no en Estados
Unidos) para el tratamiento del estreñimiento crónico en mujeres.
A diferencia de cisaprida y tegaserod, no parece tener afinidades
significativas para los canales hERG K+ o los receptores 5-HT1B. En
tres ensayos clínicos de 12 semanas con pacientes con estreñimiento crónico grave, se produjo un aumento significativo de las deposiciones en comparación con placebo. La eficacia y seguridad a largo plazo de este agente requieren un estudio adicional.
◼ AGENTES ANTIDIARREICOS
Los agentes antidiarreicos se pueden usar de forma segura en pacientes con diarrea aguda de leve a moderada. Sin embargo, estos
agentes no deben usarse en sujetos con diarrea sanguinolenta, fie-
bre alta o toxicidad sistémica, debido al riesgo de empeorar la condición subyacente. Deben suspenderse en pacientes cuya diarrea
empeora a pesar del tratamiento. Los antidiarreicos también se
usan para controlar la diarrea crónica causada por condiciones tales como IBS o enfermedad inflamatoria intestinal (IBD).
AGONISTAS OPIOIDES
Como se señaló anteriormente, los opioides tienen significativos
efectos de estreñimiento (véase capítulo 31). Aumentan la actividad
de segmentación fásica colónica a través de la inhibición de los nervios colinérgicos presinápticos en los plexos submucoso y mientérico, y conducen a un mayor tiempo de tránsito colónico y absorción
de agua fecal. También disminuyen los movimientos colónicos masivos y el reflejo gastrocólico. Aunque todos los opioides tienen acción antidiarreica, sus efectos sobre el sistema nervioso central y su
potencial adictivo limitan la utilidad de la mayoría de ellos.
Loperamida es un agonista opioide de venta libre que no cruza
la barrera hematoencefálica y no tiene propiedades analgésicas ni
potencial adictivo. No se ha informado tolerancia tras su uso a largo
plazo. Por lo general, se administra en dosis de 2 mg de una a cuatro veces al día. El difenoxilato es un agonista opioide por prescripción, que no tiene propiedades analgésicas en tomas estándar; sin
embargo, las dosis más altas tienen efectos sobre el sistema nervioso central, y su uso prolongado puede conducir a dependencia de
opioides. Casi siempre, las preparaciones comerciales contienen pequeñas cantidades de atropina para desalentar la sobredosis (2.5 mg
de difenoxilato con 0.025 mg de atropina). Las propiedades anticolinérgicas de atropina pueden contribuir a la acción antidiarreica.
La eluxadolina es un agonista opioide por prescripción con alta
afinidad por el receptor mu (así como baja afinidad por el receptor
delta). Cuando se toma por vía oral, eluxadolina se une a los receptores opioides del intestino, lo que resulta en un tránsito colónico
más lento y una mayor absorción de líquido fecal. La eluxadolina
está aprobada para el tratamiento de pacientes con IBS con diarrea
predominante, a una dosis de 75-100 mg dos veces al día. En dos
ensayos aleatorios controlados con placebo, 100 mg de eluxadolina
dos veces al día produjeron una mejoría significativa para el dolor
abdominal y la diarrea en 30% de los pacientes, en comparación de
16% con placebo. El estreñimiento puede ocurrir en 8% de los pacientes. Aproximadamente 1% de los pacientes puede experimentar espasmo del esfínter de Oddi (por lo general, dentro de la primera semana de tratamiento), lo que produce dolor abdominal,
pancreatitis y/o enzimas pancreáticas o hepáticas elevadas. Eluxadolina no debe usarse en pacientes con antecedentes de pancreatitis, alcoholismo o enfermedad conocida del esfínter de Oddi. Se recomienda precaución en individuos con colecistectomía previa, en
quienes existe hasta 5% de riesgo de complicaciones debido al espasmo del esfínter de Oddi. Se recomienda el uso de 75 mg de eluxadolina dos veces al día en pacientes con colecistectomía previa,
enfermedad hepática de leve a moderada, o efectos secundarios
con la dosis más alta.
COMPUESTOS COLOIDALES DE BISMUTO
Consulte la sección titulada “Agentes protectores de la mucosa” en
el texto anterior.
RESINAS DE UNIÓN A SALES BILIARES
Las sales biliares conjugadas normalmente se absorben en el íleon
terminal. La enfermedad del íleon terminal (p. ej., enfermedad de
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CAPÍTULO 62
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
Crohn) o la resección quirúrgica, provocan malabsorción de sales
biliares, lo que puede causar diarrea secretoria del colon. La colestiramina, el colestipol o el colesevelam, resinas que se unen a sales
biliares, pueden disminuir la diarrea causada por el exceso de ácidos biliares fecales (véase capítulo 35). Estos productos vienen en
una variedad de formulaciones de polvo y píldoras, que se pueden
tomar de una a tres veces al día antes de las comidas. Los efectos
adversos incluyen hinchazón, flatulencia, estreñimiento e impactación fecal. En pacientes con reservas disminuidas de ácidos biliares
circulantes, la eliminación adicional de los ácidos biliares puede
conducir a una exacerbación de la malabsorción de grasas. La colestiramina y el colestipol se unen a varios medicamentos y reducen su absorción; por lo tanto, no deben administrarse dentro de
las 2 horas posteriores a la ingestión de esos fármacos. El colesevelam no parece tener efectos significativos sobre la absorción de
otros medicamentos.
OCTREÓTIDO
La somatostatina es un péptido de 14 aminoácidos que se libera en
el tracto gastrointestinal y el páncreas a partir de células paracrinas, células D y nervios entéricos, así como del hipotálamo (véase
el capítulo 37). La somatostatina es un péptido regulador clave que
tiene muchos efectos fisiológicos:
1. Inhibe la secreción de numerosas hormonas y transmisores, incluyendo gastrina, colecistoquinina, glucagón, hormona de crecimiento, insulina, secretina, polipéptido pancreático, péptido
intestinal vasoactivo y 5-HT.
2. Reduce la secreción de líquido intestinal y la secreción pancreática.
3. Reduce la motilidad gastrointestinal e inhibe la contracción de
la vesícula biliar.
4. Reduce el flujo sanguíneo portal y esplácnico.
5. Inhibe la secreción de algunas hormonas de la pituitaria anterior.
La utilidad clínica de somatostatina está limitada por su corto
promedio de vida en la circulación (3 minutos) cuando se administra por inyección intravenosa. El octreótido es un octapéptido sintético con acciones similares a la somatostatina. Cuando se administra por vía intravenosa, tiene un promedio de vida en suero de
1.5 horas. También se puede administrar mediante inyección subcutánea, lo que da como resultado una acción que dura entre 6 a 12
horas. Una formulación de acción más larga está disponible para
inyección intramuscular de depósito una vez al mes.
Usos clínicos
1. Inhibición de los efectos de tumores endocrinos: Dos
tumores neuroendocrinos gastrointestinales (carcinoide, VIPoma) causan diarrea secretora y síntomas sistémicos, como enrojecimiento y sibilancias. Para los pacientes con tumores sintomáticos avanzados que no pueden eliminarse completamente
mediante cirugía, el octreótido disminuye la diarrea secretora y
los síntomas sistémicos a través de la inhibición de la secreción
hormonal, y puede retrasar la progresión del tumor.
2. Otras causas de diarrea: El octreótido inhibe la secreción intestinal y tiene efectos relacionados con la dosis en la motilidad intestinal. En dosis bajas (50 mcg por vía subcutánea) estimula la motilidad, mientras que a dosis más altas (por ejemplo,
100-250 mcg por vía subcutánea) inhibe la motilidad. El octreó-
1101
tido es eficaz en dosis más altas para el tratamiento de la diarrea
debido a la vagotomía o al síndrome de vaciamiento, así como
para la diarrea causada por síndrome del intestino corto o por sida. El octreótido se ha usado en dosis bajas (50 mcg por vía subcutánea) para estimular la motilidad del intestino delgado en pacientes con sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado
o por pseudoobstrucción intestinal secundaria a esclerodermia.
3. Otros usos: Debido a que inhibe la secreción pancreática, el
octreótido puede ser valioso en pacientes con fístula pancreática; su papel en el tratamiento de los tumores hipofisarios (p. ej.,
acromegalia) se analiza en el capítulo 37. A veces, el octreótido
se usa en el sangrado gastrointestinal (véase a continuación).
Efectos adversos
La alteración de la secreción pancreática puede causar esteatorrea,
lo que puede conducir a una deficiencia de vitaminas liposolubles.
Las alteraciones en la motilidad gastrointestinal causan náuseas,
dolor abdominal, flatulencia y diarrea. Debido a la inhibición de la
contractilidad de la vesícula biliar y a las alteraciones en la absorción de grasa, el uso a largo plazo de octreótido puede causar formación de sedimentos o cálculos biliares en más de 50% de los pacientes, lo que rara vez trae como resultado la aparición de
colecistitis aguda. Debido a que el octreótido altera el equilibrio entre la insulina, el glucagón y la hormona del crecimiento, puede
producirse hiperglucemia o, con menor frecuencia, hipoglucemia
(generalmente leve). El tratamiento prolongado con octreótido
puede ocasionar hipotiroidismo. Este fármaco también puede causar bradicardia.
◼ FÁRMACOS UTILIZADOS EN EL
TRATAMIENTO DEL SÍNDROME
INTESTINAL IRRITABLE
El IBS es un trastorno idiopático crónico y recurrente, caracterizado por molestias abdominales (dolor, hinchazón, distensión o calambres), en asociación con alteraciones en los hábitos intestinales
(diarrea, estreñimiento o ambos). Con episodios de dolor abdominal o incomodidad, los pacientes notan un cambio en la frecuencia
o consistencia de sus movimientos intestinales.
Las terapias farmacológicas para el IBS están dirigidas a aliviar
el dolor abdominal y las molestias, así como a mejorar la función
intestinal. Para los pacientes con diarrea predominante, los agentes antidiarreicos, especialmente loperamida, son útiles para reducir la frecuencia de las deposiciones y la urgencia fecal. Para los sujetos con estreñimiento predominante, los suplementos de fibra
pueden conducir a un ablandamiento de las heces y a una reducción del esfuerzo; sin embargo, el aumento en la producción de gas
puede agravar la hinchazón y el malestar abdominal. En consecuencia, los laxantes osmóticos, especialmente la leche de magnesia, se usan comúnmente para ablandar las heces y promover una
mayor frecuencia de las deposiciones.
Para el dolor abdominal crónico, las dosis bajas de antidepresivos tricíclicos (p. ej., amitriptilina o desipramina, 10-50 mg/día) parecen ser útiles (véase capítulo 30). Con estas dosis, dichos agentes
no tienen efecto sobre el estado de ánimo, pero pueden alterar el
procesamiento central de la información aferente visceral. Las propiedades anticolinérgicas de estos agentes también pueden tener
efectos sobre la motilidad y la secreción gastrointestinales, reduciendo la frecuencia y liquidez de las deposiciones. Finalmente, los
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SECCIÓN X Temas especiales
antidepresivos tricíclicos pueden alterar los receptores de los neurotransmisores entéricos, como la serotonina, que afectan la sensación aferente visceral.
Existen otros agentes disponibles que están específicamente destinados al tratamiento del IBS.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
DE SEROTONINA 5-HT3
Los receptores 5-HT3 en el tracto gastrointestinal activan la sensación de dolor posterior visceral a través de neuronas sensoriales extrínsecas desde el intestino hasta la médula espinal y el sistema
nervioso central. La inhibición de los receptores 5-HT3 gastrointestinales aferentes puede reducir la sensación aferente visceral desagradable, que incluye náuseas, hinchazón y dolor. El bloqueo de los
receptores 5-HT3 centrales también reduce la respuesta central a la
estimulación aferente visceral. Además, el bloqueo de los receptores 5-HT3 en los terminales de las neuronas colinérgicas entéricas
inhibe la motilidad colónica, especialmente en el colon izquierdo,
lo que aumenta el tiempo total de tránsito colónico.
El alosetrón es un antagonista 5-HT3 que ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con IBS grave con diarrea (figura
62-5). Se han aprobado otros cuatro antagonistas de 5-HT3 (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón) para la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos (véase “Antieméticos”); sin embargo, su eficacia en el tratamiento del IBS no
ha sido determinada. Las diferencias entre estos antagonistas
5-HT3 que determinan sus efectos farmacodinámicos no han sido
bien estudiadas.
ANTIESPASMÓDICOS (ANTICOLINÉRGICOS)
Algunos agentes son promovidos como capaces de aliviar el dolor
abdominal o la incomodidad mediante acciones antiespasmódicas.
Sin embargo, no se ha encontrado que el espasmo del intestino delgado o grueso sea una causa importante de síntomas en pacientes
con IBS. Los antiespasmódicos funcionan principalmente a través
de acciones anticolinérgicas. Los medicamentos de uso común en
esta clase incluyen diciclomina e hiosciamina (véase capítulo 8).
Estos fármacos inhiben a los receptores colinérgicos muscarínicos
en el plexo entérico y en el músculo liso. La eficacia de los antiespasmódicos para el alivio de los síntomas abdominales nunca se ha
demostrado convincentemente. En dosis bajas, tienen efectos autónomos mínimos. Sin embargo, a dosis más altas exhiben efectos
anticolinérgicos adicionales significativos, que incluyen sequedad
de la boca, alteraciones visuales, retención urinaria y estreñimiento. Por estas razones, los antiespasmódicos se usan con poca frecuencia.
O
CH2
N
N
NH2
HO
CH3
N
CH3
NH
Serotonina
Ondansetrón
O
NH
N
NH
N
CH3
N
NH
CH3
N
NH
CH3
CH3
Granisetrón
NH
Tegaserod
O
N
O
CH3
O
N
O
NH
H
N
N
N
H
CH3
Alosetrón
Dolasetrón
FIGURA 62-5
Estructura química de serotonina; de los antagonistas 5-HT3 ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y alosetrón; y del
tegaserod, agonista parcial 5-HT4.
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CAPÍTULO 62
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
Farmacocinética y farmacodinámica
El alosetrón es un antagonista altamente potente y selectivo del receptor 5-HT3. Se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal
con una biodisponibilidad entre 50-60% y con un promedio de vida en plasma de 1.5 horas, aunque la duración de su efecto es mucho más prolongada. Sufre un metabolismo hepático extenso del
citocromo P450, con excreción renal de la mayoría de los metabolitos. El alosetrón se une con mayor afinidad y se disocia más lentamente de los receptores 5-HT3 que otros antagonistas 5-HT3, lo que
puede explicar la larga duración de su acción.
Usos clínicos
El alosetrón está aprobado para el tratamiento de mujeres con IBS
grave, en quienes la diarrea es el síntoma predominante (“IBS con
diarrea predominante”). Su eficacia en hombres no ha sido establecida. En una dosis de 1 mg una o dos veces al día, reduce el dolor
abdominal bajo relacionado con IBS, calambres, urgencia y diarrea. Aproximadamente 50-60% de los pacientes informa un alivio
adecuado del dolor y la incomodidad con alosetrón, en comparación con 30-40% de los pacientes tratados con placebo. También
conduce a una reducción en el número medio de defecaciones por
día y a una mejora en la consistencia de las heces. El alosetrón no
se ha evaluado para el tratamiento de otras causas de diarrea.
Eventos adversos
En contraste con el excelente perfil de seguridad de otros antagonistas del receptor 5-HT3, alosetrón se asocia con toxicidad gastrointestinal, rara pero grave. El estreñimiento ocurre en hasta 30%
de los pacientes con IBS con diarrea predominante, quienes requieren la interrupción del medicamento en 10%. Se han producido complicaciones graves de estreñimiento que requieren hospitalización o cirugía en 1 de cada 1 000 pacientes. Se han reportado
episodios de colitis isquémica, algunos mortales, en hasta 3 por cada 1 000 pacientes. Dada la gravedad de estos eventos adversos, el
alosetrón está restringido a las mujeres con IBS grave con predominancia de diarrea que no han respondido a las terapias convencionales, y que han sido educadas sobre los riesgos y beneficios relativos.
Interacciones con otros medicamentos
A pesar de ser metabolizado por varias enzimas CYP, el alosetrón
no parece tener interacciones clínicamente significativas con otros
fármacos.
ACTIVADORES DEL CANAL DE CLORURO
Como se discutió anteriormente, lubiprostona derivada del ácido
prostanoico que estimula el canal de cloruro tipo 2 (ClC-2) en el intestino delgado. Lubiprostona está aprobada para el tratamiento de
mujeres con IBS con estreñimiento predominante. Su eficacia para
los hombres con IBS no está demostrada. La dosis aprobada para
IBS es de 8 mcg dos veces al día (en comparación con 24 mcg dos
veces al día para el estreñimiento crónico). En ensayos clínicos, lubiprostona produjo un modesto beneficio clínico, sólo 8% más de
pacientes que con placebo. Lubiprostona figura en la categoría C
para el embarazo, y debe evitarse en mujeres que están en edad
fértil.
También se discutió anteriormente la linaclotida, un agonista
de guanilil ciclasa-C, que conduce a la activación del CFTR en el intestino delgado con la estimulación de secreción intestinal rica en
1103
cloruro. Está aprobada para el tratamiento de adultos con IBS con
estreñimiento a una dosis de 290 mcg una vez al día (en comparación con 145 mcg una vez al día para el estreñimiento crónico). En
ensayos clínicos, hasta 25% más de pacientes tratados con linaclotida que con placebo demostraron una mejoría clínica significativa.
La linaclotida se encuentra en la categoría C para el embarazo y está contraindicada para pacientes pediátricos.
Debido a su alto costo y a la falta de información sobre su seguridad y eficacia a largo plazo, el papel de estos agentes en el tratamiento del IBS con estreñimiento es incierto. Ninguno de los agentes ha sido comparado con otros laxantes menos costosos (p. ej.,
leche de magnesia).
◼ AGENTES ANTIEMÉTICOS
La náusea y el vómito pueden ser manifestaciones de una amplia
variedad de afecciones, como efectos adversos de medicamentos;
trastornos o infecciones sistémicas; embarazo; disfunción vestibular; infección del sistema nervioso central o aumento de la presión;
peritonitis; trastornos hepatobiliares; radiación o quimioterapia; y
obstrucción gastrointestinal, dismotilidad o infecciones.
FISIOPATOLOGÍA
El “centro de vómito” del tallo cerebral es una región neuronal débilmente organizada dentro de la formación reticular medular lateral que coordina el complejo acto del vómito a través de interacciones con los pares craneales VIII y X y redes neuronales en el núcleo
del tracto solitario que controlan la respiración, la salivación y los
centros vasomotores. Se han identificado altas concentraciones de
M1 muscarínico, histamina H1, neuroquinina 1 (NK1) y receptores
de serotonina 5-HT3 en el centro del vómito (figura 62-6).
Hay cuatro fuentes importantes de entrada aferente al centro de
vómito:
1. La “zona de activación del quimiorreceptor”, o área postrema,
se encuentra en el extremo caudal del cuarto ventrículo. Esto
está fuera de la barrera hematoencefálica y es accesible a estímulos emetógenos en la sangre o en el fluido cerebroespinal.
La zona de activación de quimiorreceptores es rica en receptores de dopamina D2 y en receptores de opioides, y posiblemente en receptores de serotonina 5-HT3 y NK1.
2. El sistema vestibular es importante en la señalización del vómito, mediante el nervio craneal VIII. Es rico en receptores muscarínicos M1 e histamina H1.
3. Los nervios vagales y espinales aferentes del tracto gastrointestinal son ricos en receptores 5-HT3. La irritación de la mucosa gastrointestinal debida a quimioterapia, radioterapia, distensión o gastroenteritis infecciosa aguda, conduce a la liberación
de serotonina en la mucosa y a la activación de estos receptores
que estimulan la entrada aferente vagal al centro de vómitos y
a la zona de activación del quimiorreceptor.
4. El sistema nervioso central juega un papel importante en el vómito debido a trastornos psiquiátricos, estrés, y en vómitos anticipatorios previos a la quimioterapia contra el cáncer.
La identificación de los diferentes neurotransmisores implicados en la emesis ha permitido el desarrollo de un grupo diverso de
agentes antieméticos que tienen afinidad por diversos receptores. A
menudo se utilizan combinaciones de agentes antieméticos con diferentes mecanismos de acción, especialmente en pacientes con
vómito debido a agentes quimioterapéuticos.
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SECCIÓN X Temas especiales
Sistema vestibular
Sistema nervioso central
Corteza
Tálamo
Hipotálamo
Meninges
¿Receptor H1?
Receptor M1
Cuarto ventrículo
Zona de activación del quimiorreceptor
(área postrema)
Quimiorreceptores
Receptor D2
¿Receptor NK1?
(Receptor 5-HT3)
Tracto gastrointestinal y corazón
Zona de activación
del quimiorreceptor
N
er
vio
Mecanorreceptores
Quimiorreceptores
Receptor 5-HT3
crane IX o X
al
Centro
de vómitos
Médula oblonga
Centro de vómitos
(núcleo del tracto solitario)
Receptor H1
Receptor M1
¿Receptor NK1?
(Receptor 5-HT3)
Actividad aferente
parasimpática y motora
FIGURA 62-6 Vías neurológicas involucradas en la patogénesis de náuseas y vómitos (véase el texto). (Adaptada con permiso de
Krakauer EL et al: Case records of the Massachusetts General Hospital. N Engl J Med 2005;352:817. Copyright copy; 2005 Massachusetts Medical Society.
Reimpreso con permiso de la Massachusetts Medical Society.)
ANTAGONISTAS DE SEROTONINA 5-HT3
Farmacocinética y farmacodinámica
Los antagonistas selectivos del receptor 5-HT3 tienen potentes
propiedades antieméticas que están mediadas, en parte, por el
bloqueo central del receptor 5-HT3 en el centro del vómito y en la
zona desencadenante quimiorreceptora, pero principalmente a través del bloqueo de los receptores 5-HT3 periféricos en los nervios
vagales intestinales extrínsecos y espinal aferentes. La acción antiemética de estos agentes se limita a la emesis atribuible a la estimulación vagal (p. ej., posoperatoria) y a la quimioterapia; otros
estímulos eméticos como el mareo por movimiento son mal controlados.
Cuatro agentes están disponibles en Estados Unidos: ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón (tropisetrón está disponible fuera de Estados Unidos). Los primeros tres agentes (ondansetrón, granisetrón y dolasetrón, figura 62-5) tienen un promedio
de vida en suero de 4-9 horas, y se pueden administrar una vez al
día por vía oral o intravenosa. Los tres medicamentos tienen una
eficacia y tolerancia similares cuando se administran a dosis equipotentes. Palonosetrón es un agente intravenoso más reciente que
tiene una mayor afinidad por el receptor 5-HT3 y un largo promedio de vida en suero que alcanza las 40 horas. Los cuatro medicamentos experimentan metabolismo hepático extenso y se eliminan
por excreción renal y hepática. Sin embargo, no se requiere reduc-
ción de la dosis en pacientes geriátricos o en aquellos con insuficiencia renal. Para los sujetos con insuficiencia hepática se puede
requerir una reducción de la dosis con ondansetrón.
Los antagonistas del receptor 5-HT3 no inhiben la dopamina o
los receptores muscarínicos. Tampoco tienen efectos sobre la motilidad esofágica o gástrica, pero pueden ralentizar el tránsito colónico.
Usos clínicos
1. Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia:
Los antagonistas de los receptores 5-HT3 son los agentes principales para la prevención de la náusea y la emesis inducidas por
la quimioterapia aguda. Cuando se usan solos, estos medicamentos tienen poca o ninguna eficacia para la prevención de náuseas
y vómitos retardados (es decir, que ocurren >24 horas después de
la quimioterapia). Los fármacos son más efectivos cuando se administran en una sola dosis mediante inyección intravenosa 30
minutos antes de la administración de la quimioterapia en las siguientes dosis: ondansetrón, 8 mg; granisetrón, 1 mg; dolasetrón, 100 mg; o palonosetrón, 0.25 mg. Una sola dosis oral administrada 1 hora antes de la quimioterapia puede ser igualmente
efectiva en los siguientes regímenes: ondansetrón 8 mg dos veces al día o 24 mg una vez; granisetrón, 2 mg; dolasetrón, 100
mg. Aunque los antagonistas de los receptores 5-HT3 son eficaces como agentes únicos para la prevención de náuseas y vómi-
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CAPÍTULO 62
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
tos inducidos por la quimioterapia, su eficacia se ve reforzada
por la terapia de combinación con un corticosteroide (dexametasona), un antagonista del receptor NK1, y un antagonista de la
dopamina D2 (antipsicóticos; véase a continuación).
2. Náuseas y vómitos posoperatorios o tras la radiación: Los antagonistas de los receptores de 5-HT3 se usan para
1105
cefálica y ocupan los receptores NK1 del cerebro. No tienen afinidad por los receptores de serotonina, dopamina o corticosteroides.
Netupitant (300 mg) está disponible sólo como un producto de
combinación con palonosetrón (0.5 mg). Fosaprepitant es una formulación intravenosa que al cabo de los 30 minutos posteriores a la
infusión se convierte en aprepitant.
prevenir o tratar las náuseas y los vómitos posoperatorios. Debido a los efectos adversos y al aumento de las restricciones sobre
el uso de otros agentes antieméticos, los antagonistas del receptor 5-HT3 se usan cada vez más para esta indicación. También
son efectivos en la prevención y en el tratamiento de las náuseas
y los vómitos en pacientes sometidos a radioterapia en todo el
cuerpo o el abdomen.
Farmacocinética
Efectos adversos
Usos clínicos
Los antagonistas del receptor 5-HT3 son agentes bien tolerados con
excelentes perfiles de seguridad. Los efectos adversos notificados
con mayor frecuencia son dolor de cabeza, mareos y estreñimiento. Los cuatro agentes causan una prolongación pequeña, pero estadísticamente significativa, del intervalo QT, pero esto es más pronunciado con dolasetrón. Aunque las arritmias cardiacas no se han
relacionado con dolasetrón, no se debe administrar a pacientes con
QT prolongado, o junto a otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT (véase capítulo 14). Se ha informado síndrome
serotoninérgico en pacientes que toman antagonistas del receptor
5-HT3 en combinación con otros fármacos serotoninérgicos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [SSRIs] e inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina [SNRIs], véase
capítulo 30).
Los antagonistas del receptor NK1 se usan en combinación con
antagonistas del receptor 5-HT3 y con corticosteroides para la
prevención de náuseas y vómitos agudos y retardados a partir de
regímenes quimioterapéuticos altamente emetógenos. La terapia
combinada con un antagonista del receptor NK1, un antagonista
del receptor 5-HT3 y dexametasona previene la emesis aguda en
80-90% de los pacientes, en comparación con menos de 70% de los
tratados sin un antagonista NK1. La prevención de la emesis retrasada ocurre en más de 70% de los pacientes que reciben terapia
combinada frente a 30-50% de los tratados sin un antagonista de
NK1. Los antagonistas orales del receptor NK1 se pueden administrar de la siguiente manera: 125 mg de aprepitant administrados 1
hora antes de la quimioterapia, seguidos de 80 mg/día de aprepitant oral durante 2 días después de la quimioterapia; 180 mg de rolapitant; o 300 mg de netupitant/0.5 mg de palonosetrón administrados como dosis única 1-2 horas antes de la quimioterapia. Para
los individuos que no pueden tolerar la terapia oral, se pueden administrar 115 mg de fosaprepitant por vía intravenosa como una
sola dosis intravenosa 1 hora antes de la quimioterapia. La adición
de 10 mg del agente antipsicótico olanzapina en los días 1-4 reduce aún más la incidencia de náuseas y vómitos agudos y retardados
con regímenes quimioterapéuticos altamente emetógenos en un
15-30%.
Interacciones con otros medicamentos
No se han informado interacciones medicamentosas significativas
con antagonistas del receptor 5-HT3. Los cuatro agentes experimentan algo de metabolismo por el sistema del citocromo P450 hepático, pero no parecen afectar el metabolismo de otros medicamentos. Sin embargo, otros fármacos pueden reducir la depuración
hepática de los antagonistas del receptor 5-HT3, alterando su promedio de vida.
CORTICOSTEROIDES
Los corticosteroides (dexametasona, metilprednisolona) tienen
propiedades antieméticas, pero la base de estos efectos es desconocida. La farmacología de esta clase de medicamentos se analiza en
el capítulo 39. Estos agentes parecen mejorar la eficacia de los antagonistas del receptor 5-HT3 para la prevención de náuseas y vómitos agudos y retardados en pacientes que reciben regímenes de
quimioterapia entre moderados y altamente emetógenos. Aunque
se han utilizado varios corticosteroides, comúnmente se administran 8-20 mg de dexametasona por vía intravenosa antes de la quimioterapia, seguidos de 8 mg/día por vía oral durante 2-4 días.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR
DE NEUROQUININA
Los antagonistas del receptor de neuroquinina 1 (NK1, neurokinin
1) tienen propiedades antieméticas que están mediadas a través del
bloqueo central en el área postrema. El aprepitant, el netupitant y
el rolapitant (todas formulaciones orales) son antagonistas del receptor NK1 altamente selectivos que cruzan la barrera hematoen-
La biodisponibilidad oral de aprepitant es de 65% y el promedio de
vida media en suero es de 12 horas. Netupitant y rolapitant tienen
promedios más largos de vida (90 y 180 horas, respectivamente), lo
que permite una administración de dosis única. Los tres agentes
son metabolizados por el hígado, principalmente por la vía
CYP3A4.
Efectos adversos e interacciones con
otros fármacos
Los antagonistas del receptor NK1 son bien tolerados, con una baja incidencia de fatiga y mareos. Los fármacos son metabolizados
por CYP3A4 y pueden inhibir el metabolismo de otros fármacos
metabolizados por la vía CYP3A4. Varios agentes quimioterapéuticos son metabolizados por CYP3A4, incluyendo docetaxel, paclitaxel, etopósido, irinotecán, imatinib, vinblastina y vincristina. Los
fármacos que inhiben el metabolismo de CYP3A4 pueden elevar
significativamente los niveles plasmáticos de aprepitant (p. ej., ketoconazol, ciprofloxacina, claritromicina, nefazodona, ritonavir,
nelfinavir, verapamilo y quinidina). Aprepitant disminuye la proporción internacional normalizada (INR) en pacientes que toman
warfarina.
AGENTES ANTIPSICÓTICOS (FENOTIAZINAS,
BUTIROFENONAS, Y TIENOBENZODIAZEPINAS)
Se pueden usar varias clases de agentes antipsicóticos por sus propiedades antieméticas y sedantes (véase capítulo 29). Las propieda-
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SECCIÓN X Temas especiales
des antieméticas de las fenotiazinas están mediadas por la inhibición de dopamina y los receptores muscarínicos. Las propiedades
sedantes se deben a su actividad antihistamínica. Los agentes más
comúnmente usados como antieméticos son proclorperazina, prometazina y tietilperazina. Las propiedades antieméticas de olanzapina (una tienobenzodiazepina) pueden ser atribuibles a la inhibición de la dopamina D2, de la serotonina 5-HT1c y de los receptores
de 5-HT3.
Las butirofenonas antipsicóticas también poseen propiedades
antieméticas debido a su bloqueo dopaminérgico central (véase capítulo 29). El principal agente utilizado es droperidol, que puede
administrarse por inyección intramuscular o intravenosa. En dosis
antieméticas, droperidol es extremadamente sedante. Anteriormente fue ampliamente utilizado para náuseas y vómitos posoperatorios; junto con opiáceos y benzodiazepinas para la sedación en
procedimientos quirúrgicos y endoscópicos, para neuroleptoanalgesia y para la inducción y mantenimiento de la anestesia general.
Pueden ocurrir efectos extrapiramidales e hipotensión. Droperidol
puede prolongar el intervalo QT, rara vez resulta en episodios fatales de taquicardia ventricular incluyendo torsades de pointes. Por lo
tanto, droperidol no debe usarse en pacientes con prolongación de
QT y debe usarse sólo en individuos que no han respondido adecuadamente a agentes alternativos.
BENZAMIDAS SUSTITUIDAS
Las benzamidas sustituidas incluyen metoclopramida (analizada
previamente) y trimetobenzamida. Se cree que su mecanismo primario de acción antiemética es el bloqueo de los receptores de dopamina. La trimetobenzamida también tiene una débil actividad
antihistamínica. Para la prevención y el tratamiento de náusea y
vómito, metoclopramida puede administrarse en una dosis relativamente alta de 10-20 mg por vía oral o intravenosa cada 6 horas.
La dosis habitual de trimetobenzamida es de 300 mg por vía oral o
200 mg por inyección intramuscular. Los principales efectos adversos de estos antagonistas dopaminérgicos centrales son extrapiramidales: inquietud, distonías y síntomas parkinsonianos.
ANTIHISTAMÍNICOS H1 Y FÁRMACOS
ANTICOLINÉRGICOS
La farmacología de los agentes anticolinérgicos se analiza en el capítulo 8, y la de los antihistamínicos H1 en el capítulo 16. Como
agentes únicos, estos fármacos tienen una débil actividad antiemética, aunque son particularmente útiles para la prevención o el tratamiento de las náuseas por movimiento. Su uso puede estar limitado por mareos, sedación, confusión, sequedad de boca, cicloplejía
y retención urinaria. Difenhidramina, y una de sus sales, dimenhidrinato, son antagonistas de la histamina H1 de primera generación que también tienen importantes propiedades anticolinérgicas. Debido a sus propiedades sedantes, difenhidramina se usa
comúnmente junto con otros antieméticos para el tratamiento de la
emesis debida a quimioterapia. Meclizina es un agente antihistamínico H1 con propiedades anticolinérgicas mínimas que también
causa menos sedación. Se utiliza para la prevención de las náuseas
por movimiento y en el tratamiento del vértigo debido a disfunción
del laberinto.
La hioscina (escopolamina), un antagonista prototípico del receptor muscarínico, es uno de los mejores agentes para la prevención de las náuseas por movimiento. Sin embargo, tiene una incidencia muy alta de efectos anticolinérgicos cuando se administra
por vía oral o parenteral. Hioscina es mejor tolerada en parche
transdérmico. Su superioridad con respecto a dimenhidrinato no
ha sido probada.
BENZODIAZEPINAS
Las benzodiazepinas, como lorazepam o diazepam, se usan antes
del inicio de la quimioterapia para reducir las náuseas o los vómitos anticipatorios causados por la ansiedad. La farmacología de estos agentes se expone en el capítulo 22.
CANNABINOIDES
El dronabinol es Δ9-tetrahidrocannabinol (THC, tetrahydrocannabinol), el principal químico psicoactivo de la marihuana (véase capítulo 32). Después de su ingestión oral, el fármaco se absorbe casi
por completo, pero se metaboliza significativamente en el primer
paso hepático. Sus metabolitos se excretan lentamente durante
días o semanas en las heces y en la orina. Al igual que la marihuana cruda, el dronabinol es un agente psicoactivo que se usa en medicina como estimulante del apetito y como antiemético, pero los
mecanismos para estos efectos no se comprenden. Debido a la disponibilidad de agentes más efectivos, dronabinol se usa actualmente de manera poco común para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia. La terapia de combinación
con fenotiazinas proporciona una acción sinérgica antiemética y
parece atenuar los efectos adversos de ambos agentes. Dronabinol
generalmente se administra en una dosis de 5 mg/m2 justo antes de
la quimioterapia y cada 2-4 horas, según sea necesario. Los efectos
adversos incluyen euforia, disforia, sedación, alucinaciones, sequedad de boca y aumento del apetito. Tiene algunos efectos autonómicos que pueden provocar taquicardia, inyección conjuntiva e
hipotensión ortostática. Dronabinol no tiene interacciones medicamentosas significativas, pero puede potenciar los efectos clínicos
de otros agentes psicoactivos.
Nabilona es un análogo de THC estrechamente relacionado,
que ha estado disponible en otros países y que actualmente está
aprobado para su uso en Estados Unidos.
◼ FÁRMACOS USADOS PARA
EL TRATAMIENTO DE LA
ENFERMEDAD INTESTINAL
INFLAMATORIA (IBD)
La IBD comprende dos trastornos distintos: la colitis ulcerosa y la
enfermedad de Crohn. La etiología y la patogénesis de estos trastornos siguen siendo desconocidas. Por esta razón, el tratamiento
farmacológico de los trastornos inflamatorios del intestino a menudo implica medicamentos que pertenecen a diferentes clases terapéuticas y tienen mecanismos distintos, pero no específicos, de acción antiinflamatoria. Los fármacos utilizados en la IBD se eligen
en función de la gravedad de la enfermedad, la capacidad de respuesta y la toxicidad del fármaco (figura 62-7).
AMINOSALICILATOS
Química y formulaciones
Los medicamentos que contienen ácido 5-aminosalicílico (5-ASA,
5-aminosalicylic acid) se han utilizado con éxito durante décadas en
el tratamiento de las IBDS (figura 62-8). El 5-ASA difiere del ácido
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CAPÍTULO 62
Gravedad de la
enfermedad
Terapia
Grave
Cirugía
Natalizumab
Ciclosporina
Antagonistas de TNF
Corticosteroides intravenosos
Moderada
Antagonistas de TNF
Corticosteroides orales
Metotrexato
Azatioprina/6-mercaptopurina
Leve
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
salicílico sólo por la adición de un grupo amino en la posición 5
(meta). Se cree que los aminosalicilatos funcionan tópicamente (no
sistémicamente) en áreas de la mucosa gastrointestinal enferma.
Hasta 80% del 5-ASA acuoso no formulado se absorbe del intestino
delgado, y no alcanza el intestino delgado distal o el colon en cantidades apreciables. Para superar la rápida absorción del 5-ASA
desde el intestino delgado proximal, se han diseñado varias formulaciones para administrar este compuesto a varios segmentos distales del intestino delgado o del colon. Estos incluyen sulfasalazina,
olsalazina, balsalazida y varias formas de mesalamina.
Receptividad a
la terapia
Budesonida (ileítis)
Corticosteroides tópicos (proctitis)
Antibióticos
5-aminosalicilatos
Refractaria
Sensible
FIGURA 62-7
Acercamiento piramidal terapéutico a las
enfermedades inflamatorias del intestino. La elección del
tratamiento se basa tanto en la gravedad de la enfermedad
como en la capacidad de respuesta a la terapia. Los agentes en
la parte inferior de la pirámide son menos eficaces, pero
conllevan un menor riesgo de efectos adversos graves. Los
medicamentos se pueden usar solos o en varias combinaciones.
Los pacientes con enfermedad leve pueden tratarse con
5-aminosalicilatos (con colitis ulcerosa o colitis de Crohn),
corticosteroides tópicos (colitis ulcerosa), antibióticos (colitis de
Crohn o enfermedad perianal de Crohn) o budesonida (ileítis
de Crohn). Los pacientes con enfermedad moderada o aquellos
que fracasan con el tratamiento inicial para la enfermedad leve
pueden tratarse con corticosteroides orales para promover la
remisión de la enfermedad; inmunomoduladores (azatioprina,
mercaptopurina, metotrexato) para promover o mantener la
remisión de la enfermedad; o anticuerpos anti-TNF. Los
individuos con enfermedad moderada que fracasan con otras
terapias, o con enfermedad grave, pueden requerir
corticosteroides intravenosos, anticuerpos anti-TNF o cirugía.
Natalizumab está reservado para sujetos con enfermedad de
Crohn grave que tienen inmunomoduladores fallidos y
antagonistas de TNF. Ciclosporina se usa principalmente en
pacientes con colitis ulcerosa grave que han suspendido un ciclo
de corticosteroides intravenosos. TNF, factor de necrosis
tumoral.
COONa
1107
1. Compuestos azo: Sulfasalazina, balsalazida y olsalazina
contienen 5-ASA unido por un enlace azo (N=N) a un compuesto inerte o a otra molécula de 5-ASA (figura 62-8). En la sulfasalazina, el 5-ASA está unido a sulfapiridina; en la balsalazida, el
5-ASA está unido a 4-aminobenzoil-β-alanina; y en la olsalazina
se unen dos moléculas de 5-ASA. La estructura azo reduce marcadamente la absorción del fármaco original del intestino delgado. En el íleon terminal y el colon, las bacterias residentes rompen el enlace azo mediante una enzima azoreductasa, liberando
el 5-ASA activo. En consecuencia, altas concentraciones del fármaco se vuelven disponibles en el íleon terminal o en el colon.
2. Compuestos de mesalamina: Se han diseñado otras formulaciones patentadas que empaquetan el 5-ASA en varias formas para administrarlo en diferentes segmentos del intestino
delgado o grueso. Estas formulaciones de 5-ASA se conocen genéricamente como mesalamina. Pentasa es una formulación de
mesalamina que contiene microgránulos de liberación controlada que liberan 5-ASA en todo el intestino delgado (figura 62-9).
Asacol y Apriso contienen 5-ASA recubierto por una resina sensible al pH que se disuelve cuando este alcanza un valor entre
6-7 (el pH del íleon distal y el colon proximal). Lialda también
usa una resina dependiente del pH que encierra un núcleo multimatriz. Al disolverse la resina sensible al pH en el colon, el
agua penetra lentamente en su núcleo hidrófilo y lipófilo, lo que
conduce a una liberación lenta de mesalamina en todo el colon.
El 5-ASA también puede administrarse en altas concentraciones
al recto y al colon sigmoide por medio de formulaciones de enema (Rowasa) o supositorios (Canasa).
NaCOO
COONa
COOH
O
NaOOCCH2CH2NH
C
N=N
OH
HO
N=N
OH
NHSO2
N=N
OH
N
Balsalazida sódica
Olsalazina
Sulfasalazina
COOH
NH2
OH
NHSO2
NH2
N
Ácido 5-aminosalicílico (5-ASA)
Mesalamina
Sulfapiridina
COOH
CH2CONH
OH
Ácido 5-acetilaminosalicílico
(Ac-5-ASA)
FIGURA 62-8
Estructuras químicas y metabolismo de los aminosalicilatos. Los compuestos azo (balsalazida, olsalazina,
sulfasalazina) se convierten por azoreductasa bacteriana en ácido 5-aminosalicílico (mesalamina), que es la parte activa desde el punto
de vista terapéutico.
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1108
SECCIÓN X Temas especiales
Estómago
Intestino delgado
Yeyuno
Íleon
Colon
Distal
Proximal
Recto
Cápsulas de liberación de 5-ASA retardada (Pentasa)
Liberación de 5-ASA dependiente del pH (Asacol, Lialda)
Sulfasalazina
Balsalazida
5-ASA vía enema
(Rowasa)
Supositorio con 5-ASA (Canasa)
FIGURA 62-9
Sitios de liberación de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) de diferentes formulaciones en los intestinos delgado y
grueso.
Farmacocinética y farmacodinámica
Aunque el 5-ASA no formulado se absorbe fácilmente en el intestino delgado, la absorción de 5-ASA desde el colon es extremadamente baja. Por el contrario, aproximadamente 20-30% del 5-ASA
de las formulaciones actuales de mesalamina oral se absorbe sistémicamente en el intestino delgado. El 5-ASA absorbido se somete
a una N-acetilación en el epitelio intestinal y en el hígado a un metabolito que no posee actividad antiinflamatoria significativa. El
metabolito acetilado es excretado por los riñones.
De los compuestos azo, 10% de sulfasalazina y menos de 1% de
balsalazida se absorben como compuestos nativos. Después de la degradación de azoreductasa de sulfasalazina, más de 85% de la molécula portadora sulfapiridina se absorbe del colon. La sulfapiridina sufre metabolismo hepático (incluida la acetilación) seguido de
excreción renal. Por el contrario, después de la degradación de azoreductasa de balsalazida, más de 70% del péptido transportador
se recupera intacto en las heces y sólo se produce una pequeña
cantidad de absorción sistémica.
No hay certeza sobre el mecanismo de acción de 5-ASA. La acción principal del salicilato y otros NSAID se debe al bloqueo de la
síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de la ciclooxigenasa. Sin embargo, los aminosalicilatos tienen efectos variables
sobre la producción de prostaglandinas. Se cree que el 5-ASA modula los mediadores inflamatorios derivados tanto de la ciclooxigenasa como de las vías de la lipooxigenasa. Otros posibles mecanismos de acción de los fármacos 5-ASA se relacionan con su
capacidad para interferir con la producción de citoquinas inflamatorias. El 5-ASA inhibe la actividad del factor nuclear-κB (NF-κB,
nuclear factor-κB), un factor de transcripción importante para las citoquinas proinflamatorias. El 5-ASA también puede inhibir las funciones de las células asesinas naturales, los linfocitos de la mucosa
y los macrófagos, y puede eliminar los metabolitos reactivos del
oxígeno.
Usos clínicos
Los fármacos 5-ASA inducen y mantienen la remisión en la colitis
ulcerosa y se consideran los agentes de primera línea para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa de leve a moderada. No se ha
demostrado su eficacia en la enfermedad de Crohn, aunque muchos médicos usan agentes 5-ASA como terapia de primera línea
para la enfermedad leve a moderada que afecta el colon o el íleon
distal.
La efectividad de la terapia con 5-ASA depende, en parte, de alcanzar una alta concentración de fármaco en el sitio de la enfermedad activa. Por lo tanto, los supositorios o enemas de 5-ASA son
útiles en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn
confinada al recto (proctitis) o al colon distal (proctosigmoiditis).
En pacientes con colitis ulcerosa o colitis de Crohn que se extiende
hasta el colon proximal, son útiles tanto los compuestos azo como
las formulaciones de mesalamina. Para el tratamiento de la enfermedad de Crohn que afecta al intestino delgado, los compuestos de
mesalamina que liberan 5-ASA en el intestino delgado tienen una
ventaja teórica sobre los compuestos azo.
Efectos adversos
La sulfasalazina tiene una alta incidencia de efectos adversos, la
mayoría de los cuales son atribuibles a los efectos sistémicos de
la molécula de sulfapiridina. Los acetiladores lentos de sulfapiridina tienen efectos adversos más frecuentes y más graves que los
acetiladores rápidos. Hasta 40% de los pacientes no pueden tolerar dosis terapéuticas de sulfasalazina. Los problemas más comunes están relacionados con la dosis e incluyen náuseas, malestar
gastrointestinal, dolores de cabeza, artralgias, mialgias, supresión
de la médula ósea y malestar general. La hipersensibilidad a la sulfapiridina (o, raramente, al 5-ASA) puede provocar fiebre, dermatitis exfoliativa, pancreatitis, neumonitis, anemia hemolítica, pericarditis o hepatitis. La sulfasalazina también se ha asociado con
oligospermia, que se revierte al suspender el medicamento. Sulfasalazina dificulta la absorción y el procesamiento del folato; por lo
tanto, se recomienda la administración de suplementos dietéticos
con 1 mg/d de ácido fólico.
En contraste con sulfasalazina, otras formulaciones de aminosalicilato son bien toleradas. En la mayoría de los ensayos clínicos, la
frecuencia de los efectos adversos del medicamento es similar a la
de los pacientes tratados con placebo. Por razones poco claras, en
10% de los pacientes olsalazina puede estimular una diarrea secretora, que no debe confundirse con la IBD activa. Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad raras con todos los aminosalicilatos,
pero son mucho menos comunes que con sulfasalazina. Estudios
cuidadosos han documentado cambios sutiles indicativos de daño
tubular renal en pacientes que reciben altas dosis de aminosalicilatos. Se informa de casos raros de nefritis intersticial, particularmente en asociación con altas dosis de formulaciones de mesalamina; esto puede atribuirse a los niveles séricos de 5-ASA más altos
alcanzados con estos fármacos. Sulfasalazina y otros aminosalicila-
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CAPÍTULO 62
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
tos rara vez provocan un empeoramiento de la colitis, que puede
malinterpretarse como colitis refractaria.
GLUCOCORTICOIDES
Farmacocinética y farmacodinámica
En la práctica gastrointestinal, la prednisona y la prednisolona son
los glucocorticoides orales más comúnmente usados. Estos medicamentos tienen una duración intermedia de actividad biológica,
lo que permite administrarlos una vez al día.
Los enemas, la espuma o los supositorios de hidrocortisona se
utilizan para maximizar los efectos sobre el tejido colónico y minimizar la absorción sistémica a través del tratamiento tópico de la
IBD activa en el recto y en el colon sigmoide. La absorción de hidrocortisona se reduce con la administración rectal, aunque aún
así se absorbe 15-30% de la dosis administrada.
Budesonida es un potente análogo sintético de la prednisolona
que tiene una alta afinidad por el receptor de glucocorticoides, pero está sujeta a un metabolismo hepático de primer paso rápido (en
parte por CYP3A4), lo que resulta en una baja biodisponibilidad
oral. Están disponibles dos formulaciones orales de budesonida de
liberación retardada controladas por pH, que liberan el fármaco en
el íleon distal y en el colon (pH >5.5, Entocort), o en el colon (pH >7,
uceris), donde es absorbido. La biodisponibilidad de las cápsulas de
budesonida de liberación controlada es aproximadamente de 10%.
Al igual que en otros tejidos, los glucocorticoides inhiben la
producción de citoquinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral
[TNF, tumor necrosis factor]-α, interleuquina [IL, interleukin]-1) y
quimioquinas (IL-8); reducen la expresión de moléculas de adhesión a celulas inflamatorias; e inhiben la transcripción génica de
óxido nítrico sintasa, fosfolipasa A2, ciclooxigenasa-2, y NF-κB.
Usos clínicos
Los glucocorticoides se usan comúnmente en el tratamiento de pacientes con IBD activa de moderada a grave. La enfermedad activa
se trata comúnmente con una dosis oral inicial de 40-60 mg/d de
prednisona o prednisolona. No se ha demostrado que las dosis más
altas sean más eficaces, pero sí tienen efectos adversos significativamente mayores. Una vez que el paciente responde a la terapia
inicial (por lo general al cabo de 1 a 2 semanas), la dosis se reduce
para minimizar el desarrollo de efectos adversos. En pacientes gravemente enfermos, los medicamentos se administran generalmente por vía intravenosa.
Para el tratamiento de la IBD que involucra el recto o el colon
sigmoide, se prefieren los glucocorticoides administrados por vía
rectal debido a su menor absorción sistémica.
Las formulaciones de budesonida oral de liberación controlada
(9 mg/d), descritas anteriormente, se usan en el tratamiento de la
enfermedad de Crohn, de leve a moderada, que involucra el íleon
y el colon proximal (Entocort) y la colitis ulcerosa (uceris). Estos
son ligeramente menos eficaces que la prednisolona en el logro de
la remisión clínica, pero tienen efectos sistémicos significativamente menos adversos.
Los corticosteroides no son útiles para mantener la remisión de
la enfermedad. Para este fin se deben usar otros medicamentos, como aminosalicilatos o inmunosupresores.
Efectos adversos
Las formulaciones de budesonida oral de liberación controlada son
metabolizadas extensamente en el hígado por CYP3A4. Los inhibi-
1109
dores potentes de CYP3A4 pueden aumentar varias veces los niveles plasmáticos de budesonida, lo que aumenta la probabilidad de
efectos adversos. Los efectos adversos generales de los glucocorticoides se analizan en el capítulo 39.
ANÁLOGOS DE LA PURINA: AZATIOPRINA
Y 6-MERCAPTOPURINA
Farmacocinética y farmacodinámica
La azatioprina y la 6-mercaptopurina (6-MP) son antimetabolitos
de la purina que tienen propiedades inmunosupresoras (véanse
los capítulos 54 y 55).
La biodisponibilidad de azatioprina (80%) es superior a la de
6-MP (50%). Después de la absorción, la azatioprina se convierte
rápidamente mediante un proceso no enzimático en 6-MP. La
6-mercaptopurina posteriormente se somete a una biotransformación compleja a través de enzimas catabólicas competidoras (xantina oxidasa y tiopurina metiltransferasa) que producen metabolitos
inactivos y vías anabólicas que generan nucleótidos de tioguanina
activos. Azatioprina y 6-MP tienen un promedio de vida en suero
de menos de 2 horas; sin embargo, los nucleótidos de 6-tioguanina
activos se concentran en las células dando como resultado un promedio de vida de días. La cinética prolongada de los nucleótidos de
6-tioguanina produce una demora promedio de 17 semanas antes
del inicio de los beneficios terapéuticos de azatioprina oral o 6-MP,
en pacientes con IBD.
Usos clínicos
Azatioprina y 6-MP son agentes importantes en la inducción y en
el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Aunque la dosis óptima es incierta, la mayoría de los
pacientes con actividad normal de tiopurina-S-metiltransferasa
(TPMT, thiopurine-S-methyltransferase) (véase a continuación) se tratan con 1-1.5 mg/kg/d de 6-MP, o con 2-2.5 mg/kg/d de azatioprina. Después de 3-6 meses de tratamiento, 50-60% de los pacientes
con enfermedad activa logran la remisión. Estos agentes ayudan a
mantener la remisión en hasta 80% de los pacientes. Entre aquellos
que dependen del tratamiento con glucocorticoides a largo plazo
para controlar la enfermedad activa, los análogos de la purina permiten la reducción de la dosis o la eliminación de esteroides en la
mayoría.
Efectos adversos
Las toxicidades relacionadas con la dosis de azatioprina o de 6-MP
incluyen náusea, vómito, depresión de la médula ósea (que conduce a leucopenia, macrocitosis, anemia o trombocitopenia) y toxicidad hepática. Se requiere un control rutinario de laboratorio, con
hemograma completo y pruebas de función hepática en todos los
pacientes. La leucopenia o las elevaciones en la química hepática
generalmente responden a la reducción de la dosis del medicamento. La leucopenia grave puede predisponer a infecciones oportunistas; la leucopenia puede responder a la terapia con factor estimulante de granulocitos. El catabolismo de 6-MP por TPMT es
bajo, 11%, y está ausente en 0.3% de la población, lo que conduce a
una mayor producción de metabolitos activos de 6-tioguanina y a
un mayor riesgo de depresión de la médula ósea. Los niveles de
TPMT se pueden medir antes de iniciar la terapia. Estos medicamentos no deben administrarse a pacientes sin actividad TPMT, y
deben iniciarse en dosis más bajas en pacientes con actividad intermedia. Las reacciones de hipersensibilidad a la azatioprina o a la
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SECCIÓN X Temas especiales
6-MP ocurren en 5% de los pacientes. Éstas incluyen fiebre, erupción cutánea, pancreatitis, diarrea y hepatitis.
Al igual que con los receptores de trasplantes que reciben terapia con 6-MP o azatioprina a largo plazo, parece haber un mayor
riesgo de linfoma entre los pacientes con IBD, algunos de los cuales pueden estar relacionados con la infección por el virus de
Epstein-Barr. Ambos medicamentos también están asociados con
un mayor riesgo de cánceres de piel no melanoma. Estos fármacos
cruzan la placenta; sin embargo, hay muchos informes de prevenciones exitosas en mujeres que toman estos agentes, y el riesgo de
teratogenicidad parece ser pequeño.
Interacciones con otros medicamentos
Alopurinol reduce notablemente el catabolismo del óxido de xantina de los análogos de la purina, lo que aumenta potencialmente los
nucleótidos de 6-tioguanina activos que pueden conducir a una
leucopenia grave. Alopurinol no debe administrarse a pacientes
que toman 6-MP o azatioprina, excepto en situaciones controladas
cuidadosamente.
METOTREXATO
Farmacocinética y farmacodinámica
Metotrexato es otro antimetabolito que tiene efectos beneficiosos
para varias enfermedades inflamatorias crónicas, incluida la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide (véase capítulo 36) y el
cáncer (véase capítulo 54). El metotrexato puede administrarse por
vía oral, subcutánea o intramuscular. Su biodisponibilidad oral informada es de 50-90% en las dosis utilizadas para las enfermedades
inflamatorias crónicas. El metotrexato intramuscular y el subcutáneo muestran una biodisponibilidad casi completa.
Su principal mecanismo de acción es la inhibición de la dihidrofolato reductasa, una enzima importante en la producción de timidina y purinas. En las altas dosis utilizadas para la quimioterapia, metotrexato inhibe la proliferación celular. Sin embargo, en dosis bajas
utilizadas para el tratamiento de la IBD (12-25 mg/sem), los efectos
antiproliferativos pueden no ser evidentes. El metotrexato puede
interferir con las acciones inflamatorias de IL-1, también puede estimular una mayor liberación de adenosina, un autacoide antiinflamatorio endógeno. Asimismo, también puede estimular la apoptosis
y la muerte de los linfocitos T activados.
Usos clínicos
Metotrexato se usa para inducir y mantener la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn. Su eficacia en la colitis ulcerosa es
incierta. Para inducir la remisión, los pacientes se tratan con 15-25
mg de metotrexato una vez a la semana mediante inyección subcutánea. Si se alcanza una respuesta satisfactoria dentro de 8 a 12 semanas, la dosis se reduce a 15 mg/sem.
Efectos adversos
Con dosis más altas, metotrexato puede causar depresión de la médula ósea, anemia megaloblástica, alopecia y mucositis. Con las dosis utilizadas en el tratamiento de la IBD, estos eventos son poco
comunes, pero si ocurren justifican la reducción de la dosis. La suplementación con folato reduce el riesgo de estos eventos sin afectar la acción antiinflamatoria.
En pacientes con psoriasis tratados con metotrexato es común
el daño hepático; sin embargo, entre los pacientes con IBD y artritis reumatoide, el riesgo es significativamente menor. La insufi-
ciencia renal puede aumentar el riesgo de acumulación hepática y
toxicidad.
TERAPIA ANTITUMORAL DEL FACTOR
DE NECROSIS
Farmacocinética y farmacodinámica
En la IBD, especialmente en la enfermedad de Crohn, existe una
desregulación de la respuesta de las células T auxiliares tipo 1 (TH1,
helper T cell type 1) y de las células T reguladoras (Tregs, regulatory
T cells). Una de las principales citoquinas proinflamatorias en la
IBD es el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor). El
TNF es producido por el sistema inmune innato (p. ej., células dendríticas, macrófagos), el sistema inmune adaptativo (especialmente las células TH1) y las células no inmunes (fibroblastos, células del
músculo liso). El TNF existe en dos formas biológicamente activas:
el TNF soluble y el TNF unido a la membrana. La actividad biológica del TNF soluble y unido a la membrana está mediada por la
unión a receptores de TNF (TNFR, TNF receptors) que están presentes en algunas células (especialmente células TH1, células inmunes
innatas y fibroblastos). La unión de TNF a TNFR inicialmente activa componentes que incluyen NF-κB, que estimulan la transcripción, el crecimiento y la expansión. Las acciones biológicas atribuidas a la activación de TNFR incluyen liberación de citoquinas
proinflamatorias de macrófagos, activación y proliferación de células T, producción de colágeno de fibroblastos, regulación positiva
de moléculas de adhesión endotelial responsables de la migración
de leucocitos, y estimulación de reactivos de fase aguda hepática.
La activación de TNFR puede conducir más tarde a apoptosis
(muerte celular programada) de células activadas.
Cuatro anticuerpos monoclonales contra el TNF humano están aprobados para el tratamiento de la IBD: infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab (cuadro 62-3). Infliximab, adalimumab y golimumab son anticuerpos de la subclase IgG1.
Certolizumab es un anticuerpo recombinante que contiene un
fragmento Fab que es conjugado con polietilenglicol (PEG, polyethylene glycol), pero carece de una porción Fc. La porción Fab
de infliximab es un anticuerpo quimérico de ratón-humano, pero
adalimumab, certolizumab y golimumab son completamente humanos. Infliximab se administra como una infusión intravenosa.
A dosis terapéuticas de 5-10 mg/kg, el promedio de vida de infliximab es de aproximadamente 8-10 días, lo que resulta en la desaparición de anticuerpos en plasma durante 8-12 semanas. Adalimumab, golimumab y certolizumab se administran por inyección
subcutánea; sus promedios de vida alcanzan las 2 semanas aproximadamente.
Los cuatro agentes se unen al TNF soluble y unido a membrana
con alta afinidad, evitando que la citoquina se una a sus receptores.
La unión de los tres anticuerpos al TNF unido a la membrana también causa la señalización inversa que suprime la liberación de citoquinas. Cuando infliximab, adalimumab o golimumab se unen al
TNF unido a la membrana, la porción Fc de la región IgG1 humana
promueve la apoptosis mediada por anticuerpos, la activación del
complemento, y la citotoxicidad celular de linfocitos T y macrófagos activados. Certolizumab, sin una porción Fc, carece de estas
propiedades.
Usos clínicos
Infliximab, adalimumab y certolizumab están aprobados para el
tratamiento agudo y crónico de pacientes con enfermedad de Cro-
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CAPÍTULO 62
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
1111
CUADRO 62-3 Anticuerpos anti-TNF utilizados en la enfermedad inflamatoria intestinal
Infliximab
Adalimumab
Certolizumab
Golimumab
Clase
Anticuerpo monoclonal
Anticuerpo monoclonal
Anticuerpo monoclonal
Anticuerpo monoclonal
% humano
75%
100%
95%
100%
Estructura
IgG1
IgG1
Fragmento de Fab unido
a PEG (carece de la porción Fc)
IgG1
Vía de administración
Intravenosa
Subcutánea
Subcutánea
Subcutánea
Promedio de vida
8-10 días
10-20 días
14 días
14 días
Neutraliza al TNF soluble
Sí
Sí
Sí
Sí
Neutraliza el TNF unido a
la membrana
Sí
Sí
Sí
Sí
Induce la apoptosis de
las células que expresan
el TNF unido a la membrana
Sí
Sí
No
Sí
Citotoxicidad mediada
por el complemento de
células que expresan
TNF unido a membrana
Sí
Sí
No
Sí
Dosis de inducción
5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6
160 mg, 80 mg y 40 mg
en las semanas 0, 2 y 4
400 mg en las semanas
0, 2 y 4
200 mg, 100 mg en las
semanas 0, 2
Dosis de mantenimiento
5 mg/kg cada 8 semanas
40 mg cada 2 semanas
400 mg cada 4 semanas
100 mg cada 4 semanas
TNF, Factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor).
hn, de moderada a grave, que han tenido una respuesta inadecuada
a las terapias convencionales. Infliximab, adalimumab y golimumab
están aprobados para el tratamiento agudo y crónico de la colitis ulcerosa de moderada a grave. Con la terapia de inducción, estos agentes aprobados conducen a una mejoría sintomática en 60%, y a remisión de la enfermedad en 30% de los pacientes con enfermedad de
Crohn de moderada a grave, incluidos aquellos que han dependido
de glucocorticoides o que no han respondido a 6-MP o metotrexato.
El tiempo promedio que transcurre hasta la respuesta clínica es de 2
semanas. La terapia de inducción generalmente se administra de la
siguiente manera: 5 mg/kg de infliximab por infusión intravenosa a
las 0, 2 y 6 semanas; 160 mg de adalimumab (en dosis divididas) inicialmente, y 80 mg de inyección subcutánea a las 2 semanas; y 400
mg de certolizumab en inyección subcutánea a las 0, 2 y 4 semanas.
Los pacientes que responden pueden recibir tratamiento de mantenimiento crónico de la siguiente manera: 5 mg/kg de infliximab por
infusión intravenosa cada 8 semanas; 40 mg de adalimumab por inyección subcutánea cada 2 semanas; 400 mg de certolizumab por
inyección subcutánea cada 4 semanas. Con la terapia crónica programada regularmente, la respuesta clínica se mantiene en más
de 60% de los pacientes, y la remisión de la enfermedad en 40%.
Sin embargo, un tercio de los pacientes finalmente pierde la
respuesta a pesar de dosis más altas o inyecciones más frecuentes.
La pérdida de respuesta en muchos pacientes puede deberse al
desarrollo de anticuerpos contra el anticuerpo TNF o por otros
mecanismos.
Infliximab está aprobado para el tratamiento de pacientes con
colitis ulcerosa de moderada a grave, que han tenido una respuesta inadecuada a mesalamina o a corticosteroides. Después de la terapia de inducción de 5-10 mg/semana a las 0, 2 y 6 semanas, 70%
de los sujetos tienen una respuesta clínica y un tercio alcanza la remisión. Con infusiones de mantenimiento continuo cada 8 semanas, aproximadamente 50% de los pacientes tienen una respuesta
clínica continuada. Adalimumab y golimumab también están
aprobados para el tratamiento de la colitis ulcerosa de moderada a
grave, pero parecen ser menos efectivos que infliximab por vía intravenosa. Después del tratamiento de inducción, menos de 55%
de los pacientes tienen una respuesta clínica, y menos de 20% logran la remisión. La razón por la cual las formulaciones subcutáneas anti-TNF son menos efectivas que infliximab intravenoso es
incierta.
Efectos adversos
Los eventos adversos graves ocurren en hasta 6% de los pacientes
con terapia antiTNF. El efecto adverso más importante de estos medicamentos es la infección debida a la supresión de la respuesta inflamatoria TH1. Esto puede conducir a infecciones graves, como
sepsis bacteriana, tuberculosis, organismos fúngicos invasivos, reactivación de hepatitis B, listeriosis y otras infecciones oportunistas. Ha ocurrido también reactivación de tuberculosis latente, con
diseminación. Antes de administrar la terapia antiTNF, todos los
pacientes deben someterse a exámenes cutáneos de tuberculina o
a ensayos de liberación de interferón gamma. La terapia profiláctica para la tuberculosis está garantizada para los pacientes con resultados positivos antes de comenzar la terapia antiTNF. Las infecciones más comunes, pero generalmente menos graves, incluyen
infecciones de las vías respiratorias superiores (sinusitis, bronquitis y neumonía) y celulitis. El riesgo de infecciones graves aumenta
notablemente en pacientes que toman corticosteroides concomitantes.
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1112
SECCIÓN X Temas especiales
Los anticuerpos contra el anticuerpo (ATA, antibodies to the antibody) pueden desarrollarse con los cuatro agentes. Estos anticuerpos pueden atenuar o eliminar la respuesta clínica y aumentar la
probabilidad de desarrollar reacciones agudas o retardadas contra
la infusión o inyección. La formación de anticuerpos es mucho más
probable en pacientes que reciben terapia episódica antiTNF que
en quienes reciben inyecciones regulares programadas. En individuos con tratamiento crónico de mantenimiento, la prevalencia de
ATA con infliximab es de 10%, con certolizumab de 8%, y de 3%
con adalimumab o golimumab. El desarrollo de anticuerpos también es menos probable en sujetos que reciben terapia concomitante con inmunomoduladores (es decir, 6-MP o metotrexato). El tratamiento concomitante con agentes antiTNF e inmunomoduladores
puede aumentar el riesgo de linfoma.
Las infusiones intravenosas de infliximab producen reacciones
agudas adversas contra la infusión en hasta 10% de los pacientes,
pero sólo se requiere la interrupción de la infusión por reacciones
graves en menos de 2%. Las reacciones contra la infusión son más
frecuentes con la segunda infusión, o con las posteriores, que con
la primera. Las primeras reacciones leves incluyen fiebre, dolor de
cabeza, mareos, urticaria o síntomas cardiopulmonares leves que
abarcan dolor en el pecho, disnea o inestabilidad hemodinámica.
Las reacciones a infusiones posteriores pueden reducirse con la administración profiláctica de paracetamol, difenhidramina o corticosteroides. Las reacciones agudas severas incluyen hipotensión
significativa, dificultad para respirar, espasmos musculares y molestias en el pecho; tales reacciones pueden requerir tratamiento
con oxígeno, epinefrina y corticosteroides.
Una reacción retrasada tipo enfermedad del suero puede ocurrir 1-2 semanas después de la terapia antiTNF en 1% de los pacientes. Estas reacciones consisten en mialgia, artralgia, opresión en la
mandíbula, fiebre, erupción cutánea, urticaria y edema, y generalmente requieren la interrupción del agente. Los anticuerpos antinucleares positivos y el DNA antidoble cadena se desarrollan en
un pequeño número de pacientes. El desarrollo de un síndrome similar al lupus es raro, y se resuelve después de la interrupción del
medicamento.
Los efectos adversos raros, pero graves, de todos los agentes antiTNF también incluyen reacciones hepáticas severas que conducen a insuficiencia hepática aguda, trastornos desmielinizantes, reacciones hematológicas y fallo cardiaco congestivo nuevo, o
empeorado en pacientes con enfermedad cardiaca subyacente. Los
agentes antiTNF pueden causar una variedad de erupciones cutáneas psoriáticas, que generalmente se resuelven después de la interrupción del tratamiento.
El linfoma parece aumentar en pacientes con IBD no tratada.
Los agentes antiTNF pueden aumentar aún más el riesgo de linfoma en esta población, aunque el riesgo relativo es incierto. Se
ha observado un aumento en el número de casos de linfoma de
células T hepatoesplénico, una enfermedad rara pero generalmente mortal, en niños y adultos jóvenes, los cuales han recibido
virtualmente terapia combinada con inmunomoduladores, agentes antiTNF o corticosteroides. Los agentes antiTNF también pueden estar asociados con un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma.
TERAPIA ANTIINTEGRINA
Las integrinas son una familia de moléculas de adhesión sobre la
superficie de los leucocitos que pueden interactuar con otra clase
de moléculas de adhesión en la superficie del endotelio vascular
conocidas como selectinas, lo que permite que los leucocitos circulantes se adhieran al endotelio vascular y posteriormente se muevan a través de la pared del vaso hacia el tejido. Las integrinas consisten en heterodímeros que contienen dos subunidades, alfa y
beta. Dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra las integrinas
están disponibles para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal: natalizumab y vedolizumab. Ambos se administran
por vía intravenosa. Natalizumab es un anticuerpo monoclonal
IgG4 humanizado, dirigido sólo contra la subunidad α4; por lo tanto, bloquea varias integrinas en las células inflamatorias circulantes y evita la unión a las moléculas de adhesión vascular y la posterior migración a los tejidos circundantes, incluidos el intestino y el
sistema nervioso central. Desafortunadamente, los pacientes tratados con natalizumab pueden desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy),
debido a la reactivación por el sistema nervioso central de un poliomavirus humano (virus JC), que está presente de forma latente en
más de 80% de los adultos. Los pacientes que son positivos para anticuerpos contra el virus JC tienen un riesgo promedio de padecer
PML de 3.9 por cada 1 000 pacientes; sin embargo, el riesgo aumenta marcadamente en los tratados durante más de 24 meses o
que reciben otros inmunosupresores.
Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal con actividad dirigida específicamente contra la integrina α4/β7, que bloquea así la interacción de los leucocitos con las moléculas de adhesión de las células endoteliales vasculares intestinales. Debido a que el tráfico de
linfocitos al cerebro no está afectado, se cree que el riesgo de reactivación del virus JC y la PML es extremadamente bajo. Con el advenimiento de vedolizumab, natalizumab casi nunca se usa para
el tratamiento de la IBD. Vedolizumab se utiliza cada vez más como
tratamiento de segunda línea para pacientes con colitis ulcerosa
moderada a grave, o con enfermedad de Crohn, que no pueden tomar agentes antiTNF debido a efectos secundarios, falta de eficacia
o pérdida de la respuesta. Después de la terapia de inducción intravenosa de 300 mg a las 0, 2 y 6 semanas, los pacientes con respuesta clínica reciben tratamiento de mantenimiento intravenoso cada 8
semanas. Vedolizumab parece tener una incidencia muy baja de
efectos secundarios graves; se pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes en 2-10% de los pacientes.
◼ SUPLEMENTOS DE ENZIMAS
PANCREÁTICAS
La insuficiencia pancreática exocrina es causada con mayor frecuencia por fibrosis quística, pancreatitis crónica o resección pancreática. Cuando la secreción de las enzimas pancreáticas cae por
debajo de 10% de lo normal, la digestión de las grasas y las proteínas se deteriora y puede provocar esteatorrea, azorrea, malabsorción de vitaminas y pérdida de peso. Los suplementos de enzimas
pancreáticas que contienen una mezcla de amilasa, lipasa y proteasas, son la base del tratamiento para la insuficiencia de la enzima
pancreática. Los dos tipos principales de preparaciones en uso son
pancreatina y pancrelipasa. La pancreatina es un alcohol derivado
de extracto de páncreas de cerdo con concentraciones relativamente bajas de lipasa y enzimas proteolíticas, mientras que la pancrelipasa es una preparación enriquecida. Con base en el peso, pancrelipasa tiene aproximadamente 12 veces la actividad lipolítica y más
de 4 veces la actividad proteolítica de pancreatina. En consecuencia, la pancreatina ya no se encuentra en uso clínico común. Aquí
sólo analizaremos la pancrelipasa.
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CAPÍTULO 62
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
La pancrelipasa está disponible en todo el mundo, tanto en preparaciones con recubrimiento entérico como sin recubrimiento entérico. Las formulaciones están disponibles en tamaños que contienen cantidades variables de lipasa, amilasa y proteasa. Sin
embargo, las listas de contenido de enzimas hechas por los fabricantes no siempre reflejan la verdadera actividad enzimática. Las
enzimas de la pancrelipasa son inactivadas rápida y permanentemente por los ácidos gástricos. El Viokace es una tableta sin cubierta entérica que se debe administrar de forma concomitante con la
terapia de supresión de ácido (PPI o antagonista H2) para reducir la
destrucción mediada por ácido dentro del estómago. Las formulaciones con recubrimiento entérico se usan con más frecuencia porque no requieren terapia de supresión de ácido concomitante. En
la actualidad, están aprobadas cinco formulaciones de liberación
retardada con recubrimiento entérico (creon, pancreaze, zenpep,
ultresa y pertyze).
Las preparaciones de pancrelipasa se administran con cada comida y merienda. La actividad de la enzima se puede enumerar en
unidades internacionales (IU, international units) o unidades USP.
Una IU equivale a 2-3 unidades USP. La dosificación debe individualizarse según la edad y el peso del paciente, el grado de insuficiencia
pancreática y la cantidad de ingesta de grasa en la dieta. La terapia
se inicia a una dosis que proporciona 60 000-90 000 unidades de
USP (20 000-30 000 IU) de actividad de lipasa en el periodo prandial
y posprandial, un nivel que es suficiente para reducir la esteatorrea
a un nivel clínicamente insignificante en la mayoría de los casos. La
respuesta subóptima a las formulaciones con recubrimiento entérico puede deberse a la mala mezcla de los gránulos con los alimentos,
o a la lenta disolución y liberación de las enzimas. El aumento gradual de la dosis, el cambio a una formulación diferente, o la adición
de terapia de supresión ácida, pueden mejorar la respuesta. Para pacientes con tubos de alimentación, las microesferas se pueden mezclar con alimentación enteral antes de la administración.
Los suplementos de enzimas pancreáticas son bien tolerados.
Las cápsulas se deben tragar, no masticar, porque las enzimas pancreáticas pueden causar mucositis orofaríngea; las dosis excesivas
pueden causar diarrea y dolor abdominal. El alto contenido de purina de los extractos pancreáticos puede conducir a hiperuricosuria
y cálculos renales. Se informó de varios casos de estenosis de colon
en pacientes con fibrosis quística que recibieron altas dosis de pancrelipasa con alta actividad de lipasa. Desde entonces, estas formulaciones de dosis altas han salido del mercado.
◼ ANÁLOGO DEL PÉPTIDO 2
SIMILAR AL GLUCAGÓN PARA
EL SÍNDROME DE INTESTINO
CORTO
La resección quirúrgica extensa, o la enfermedad del intestino delgado, pueden provocar síndrome del intestino corto con malabsorción de nutrientes y líquidos. Los pacientes con menos de 200 cm
de intestino delgado (con o sin resección de colon) generalmente
dependen del soporte nutricional parenteral parcial o completo para mantener la hidratación y la nutrición. La teduglutida es un análogo del péptido 2 similar al glucagón que se une a las neuronas entéricas y a las células endocrinas, estimulando la liberación de
varias hormonas tróficas (incluyendo al factor de crecimiento similar a la insulina) que estimulan el crecimiento epitelial de la mucosa y mejoran la absorción de líquidos. En ensayos clínicos, 54% de
1113
los pacientes tratados con teduglutida (0.05 mg/kg una vez al día
mediante inyección subcutánea) redujeron su necesidad de soporte parenteral al menos 1 día/semana, en comparación con 23% tratados con placebo. Teduglutida puede asociarse con un mayor riesgo de neoplasia, incluidos los pólipos colorrectales.
◼ AGENTES ÁCIDOS BILIARES
Ursodiol (ácido ursodesoxicólico [ursodeoxycholic acid]) es un ácido
biliar natural que representa menos de 5% de la reserva de sal biliar
circulante en los humanos, y un porcentaje mucho más alto en los
osos. Después de la administración oral, se absorbe, se conjuga en
el hígado con glicina o taurina, y se excreta en la bilis. El ursodiol
conjugado experimenta una recirculación enterohepática extensa.
El promedio de vida en suero es de aproximadamente 100 horas.
Con una administración diaria a largo plazo, ursodiol constituye
30-50% del conjunto de ácidos biliares circulantes. Una pequeña
cantidad de ursodiol no conjugado, no absorbido, o no conjugado,
pasa al colon, donde lo mismo se excreta que se deshidroxila por
acción de las bacterias del colon a ácido litocólico, una sustancia
con potencial toxicidad hepática.
Farmacodinámica
La solubilidad del colesterol en la bilis está determinada por las
proporciones relativas de ácidos biliares, lecitina y colesterol. Aunque la terapia con ursodiol amplificado expande el conjunto de ácidos biliares, este no parece ser el principal mecanismo de acción
para la disolución de cálculos biliares. Ursodiol disminuye el contenido de colesterol de la bilis al reducir la secreción de colesterol hepático. El ursodiol también parece estabilizar las membranas canaliculares de los hepatocitos, posiblemente a través de una reducción
en la concentración de otros ácidos biliares endógenos, o mediante la inhibición de la destrucción de los hepatocitos mediada por el
sistema inmune.
Uso clínico
El ursodiol se usa para la disolución de pequeños cálculos biliares
de colesterol en pacientes con enfermedad sintomática de la vesícula biliar que rechazan la colecistectomía, o que son candidatos
quirúrgicos pobres. En una dosis de 10 mg/kg/d por vía oral durante 12-24 meses, la disolución ocurre en hasta 50% de los pacientes
con cálculos biliares pequeños no calcificados (<5-10 mm). También es eficaz para la prevención de cálculos biliares en pacientes
obesos sometidos a una terapia de pérdida de peso rápida.
Ursodiol es también el agente de primera línea utilizado para el
tratamiento de la cirrosis biliar primaria temprana (PBC, primary
biliary cirrhosis). Como ácido biliar no tóxico, se cree que ursodiol
reduce la lesión hepática mediante el reemplazo de ácidos biliares
endógenos más tóxicos y mediante efectos antiinflamatorios. A
una dosis de 13-15 mg/kg/d, ursodiol mejora las anomalías bioquímicas hepáticas, ralentiza la tasa de progresión clínica e histológica, reduce la necesidad de trasplante de hígado y mejora la supervivencia a largo plazo. Aproximadamente 35% de los pacientes con
PBC no responden al ursodiol.
Efectos adversos
El ursodiol está prácticamente libre de efectos adversos graves. La
diarrea inducida por sales biliares es poco común. A diferencia de
su predecesor, quenodesoxicolato, ursodiol no se ha asociado con
hepatotoxicidad.
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1114
SECCIÓN X Temas especiales
El ácido obeticólico es un derivado sintético del quenodesoxicolato, ácido biliar de origen natural. Al igual que ursodiol, es un ácido
biliar no tóxico y se cree que reduce la lesión hepática al disminuir
las concentraciones hepáticas de ácidos biliares endógenos más tóxicos. También es un ligando para el receptor nuclear farnesoide X,
que modula la inflamación hepática, la fibrosis, la gluconeogénesis,
la síntesis de lípidos y la sensibilidad a la insulina. El ácido obeticólico se aprobó recientemente para el tratamiento de PBC en una dosis
de 5-10 mg/d por vía oral, en combinación con el ursodiol, para pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a la monoterapia
con ursodiol. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, de 12 meses, casi 50% de los pacientes tratados con terapia
combinada tuvo una respuesta clínica en comparación con 10% tratado sólo con ursodiol. El ácido obeticólico causa prurito severo en
hasta 25% de pacientes (especialmente en la dosis de 10 mg), provocando la descontinuación en hasta 10% de los pacientes.
◼ FÁRMACOS USADOS PARA
TRATAR LA HEMORRAGIA
VARICOSA
La hipertensión portal ocurre más comúnmente como consecuencia de una enfermedad hepática crónica. La hipertensión portal es
causada por un aumento del flujo sanguíneo dentro del sistema venoso portal y por una mayor resistencia al flujo portal dentro del
hígado. El flujo sanguíneo esplácnico aumenta en pacientes con cirrosis debido a la baja resistencia arterial que es mediada por un
aumento de los vasodilatadores circulantes y por una disminución
de la sensibilidad vascular a los vasoconstrictores. La resistencia
vascular intrahepática aumenta en la cirrosis debido a la fibrosis fijada dentro de los espacios de Disse y las venas hepáticas, así como
a la vasoconstricción reversible de las vénulas y de los senos paranasales. Entre las consecuencias de la hipertensión portal se encuentran ascitis, encefalopatía hepática y desarrollo de colaterales
portosistémicas, especialmente várices gástricas o esofágicas. Las
várices pueden romperse, lo que conduce a una hemorragia gastrointestinal superior masiva.
Hay varios medicamentos disponibles que reducen las presiones portales; los cuales pueden usarse a corto plazo para el tratamiento de la hemorragia varicosa activa o a largo plazo para reducir el riesgo de hemorragia.
SOMATOSTATINA Y OCTREÓTIDO
La farmacología de la octreótida se discutió anteriormente en
“Agentes antidiarreicos”. En pacientes con cirrosis e hipertensión
portal, la somatostatina intravenosa (250 mcg/h) o el octreótido (50
mcg/h) reducen el flujo sanguíneo portal y las presiones varicosas;
por otra parte, su mecanismo de acción es poco conocido. No parecen inducir la contracción directa del músculo liso vascular. Su actividad puede estar mediada por la inhibición de la liberación de
glucagón y otros péptidos intestinales que alteran el flujo sanguíneo mesentérico. Aunque los datos de los ensayos clínicos son contradictorios, estos agentes probablemente sean efectivos para promover la hemostasia inicial a partir de várices esofágicas sangrantes.
Por lo general, se administran durante 3-5 días.
VASOPRESINA Y TERLIPRESINA
Vasopresina (hormona antidiurética) es una hormona polipeptídica secretada por el hipotálamo y almacenada en la hipófisis posterior. Su farmacología se discute en los capítulos 17 y 37. Aunque su
función fisiológica primaria es mantener la osmolalidad sérica,
también es un potente vasoconstrictor arterial. Cuando se administra por vía intravenosa mediante infusión continua, vasopresina
causa vasoconstricción arterial esplácnica que conduce a una perfusión esplácnica reducida y a presiones venosas portal reducidas.
Antes del advenimiento del octreótido, vasopresina se usaba comúnmente para tratar la hemorragia aguda por várices. Sin embargo, debido a su alto perfil de efectos adversos, ya no se usa para este propósito. Por el contrario, para pacientes con hemorragia
digestiva aguda por ectasias vasculares del intestino delgado o del
intestino grueso, o por diverticulosis, la vasopresina puede infundirse —para promover vasoespasmo— en una de las ramas de la arteria mesentérica superior o inferior a través de un catéter colocado angiográficamente. Cuando se emplea vasopresina sistémica
los efectos adversos son comunes. La vasoconstricción sistémica y
periférica puede provocar hipertensión, isquemia, infarto del miocardio o infarto mesentérico. Estos efectos pueden reducirse mediante la administración concomitante de nitroglicerina, que puede disminuir aún más la presión venosa portal (reduciendo la
resistencia vascular portohepática) y también el vasoespasmo vascular coronario y periférico causado por la vasopresina. Otros efectos adversos comunes son náuseas, calambres abdominales y diarrea (debido a la hiperactividad intestinal). Además, los efectos
antidiuréticos de la vasopresina promueven la retención de agua libre, lo que puede provocar hiponatremia, retención de líquidos y
edema pulmonar.
Terlipresina es un análogo de la vasopresina que parece tener
una eficacia similar a ésta, pero con menos efectos adversos. Aunque terlipresina está disponible en otros países, su uso nunca ha sido aprobado en Estados Unidos.
FÁRMACOS BLOQUEADORES DE RECEPTORES
BETA
La farmacología de los agentes bloqueadores de los receptores β se
discute en el capítulo 10. Los antagonistas de los receptores beta reducen la presión venosa portal al disminuir el flujo venoso portal.
Esto se debe a una disminución del gasto cardiaco (bloqueo β1) y a
la vasoconstricción esplácnica (bloqueo β2) causada por el efecto
sin oposición de las catecolaminas sistémicas en los receptores α.
Por lo tanto, los β-bloqueadores no selectivos, como propranolol y
nadolol, son más efectivos que los bloqueadores β1 selectivos en la
reducción de la presión portal. Entre los pacientes con cirrosis y várices esofágicas que no han tenido previamente un episodio de hemorragia varicosa, la incidencia de hemorragia entre los tratados
con betabloqueadores no selectivos es de 15%, en comparación con
25% en los grupos de control. Entre los pacientes con antecedentes
de hemorragia varicosa, la probabilidad de hemorragia recurrente
es de 80% en 2 años. Los β-bloqueadores no selectivos reducen significativamente la tasa de hemorragia recurrente, aunque no se ha
demostrado una reducción de la mortalidad.
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CAPÍTULO 62
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
1115
RESUMEN Fármacos utilizados principalmente para afecciones gastrointestinales
Subclase, fármaco
Mecanismo de acción
Efectos
Aplicaciones clínicas
Farmacocinética,
toxicidades, interacciones
FÁRMACOS UTILIZADOS EN ENFERMEDADES ÁCIDO-PÉPTICAS
• Inhibidores de la
bomba de
protones (IBP), p.
ej., omeprazol,
lansoprazol
Bloqueo irreversible de la
bomba H+/K+-ATPasa en
células parietales activas
del estómago
Reducción de larga duración
de la secreción ácida
estimulada y de la secreción
ácida nocturna
Úlcera péptica,
enfermedad por reflujo
gastroesofágico, gastritis
erosiva
Promedio de vida mucho más
corto que la duración de la
acción • baja toxicidad • la
reducción del ácido del
estómago puede reducir la
absorción de algunos fármacos
y aumentar la de otros
• Bloqueadores del receptor H2, p. ej., cimetidina: reducción efectiva del ácido nocturno, pero menos efectiva contra la secreción estimulada; muy
seguro, disponible sin receta (OTC, over the counter). Cimetidina, pero no otros bloqueadores H2, es un agente antiandrogénico débil y un potente
inhibidor de la enzima CYP.
• Sucralfato: se polimeriza en el sitio del daño tisular (base de la úlcera) y protege contra daños mayores, muy insoluble sin efectos sistémicos, debe
administrarse cuatro veces al día.
• Antiácidos: medicamentos OTC populares para el alivio sintomático de la acidez estomacal; no tan útiles como los PPI y los bloqueadores H2 en
enfermedades pépticas.
FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LA MOTILIDAD
• Metoclopramida
Bloqueador del receptor D2
• elimina la inhibición de las
neuronas de acetilcolina en
el sistema nervioso entérico
Aumenta el vaciado gástrico y
la motilidad intestinal
Paresia gástrica (por
ejemplo, en la diabetes)
• antiemético (véase más
abajo)
Síntomas parkinsonianos
debido al bloqueo de los
receptores D2 del sistema
nervioso central (CNS, central
nervous system)
• Domperidona: similar a metoclopramida, pero menor efecto sobre el CNS; no disponible en Estados Unidos.
• Colinomiméticos: la neostigmina a menudo se utiliza para la pseudoobstrucción del colon en pacientes hospitalizados.
• Macrólidos: eritromicina es útil en la gastroparesia diabética, pero se desarrolla tolerancia.
LAXANTES
• Hidróxido de
magnesio, otras
sales no
absorbibles y
azúcares
Los agentes osmóticos
aumentan el contenido de
agua en las heces
Usualmente causa la
evacuación dentro de las 4-6
h, esto puede ocurrir antes si
se emplean grandes dosis
Estreñimiento simple;
preparación intestinal
para endoscopia
(especialmente soluciones
de polietilenglicol [PEG,
polyethylene glycol])
El magnesio puede ser
absorbido y causar toxicidad
ante insuficiencia renal
•
•
•
•
Laxantes formadores de masa: metilcelulosa, psyllium, etcétera: aumentan el volumen del contenido del colon, estimulan la evacuación.
Estimulantes: senna, cáscara; estimulan la actividad; pueden causar calambres.
Lubricantes de heces: Docusato, aceite mineral; lubricar las heces, facilitar el paso.
Activadores del canal de cloruro: lubiprostona, derivado del ácido prostanoico, estimula la secreción de cloruro en el intestino, aumentando el
contenido de líquido; linaclotida, agonista de la guanilil ciclasa-C, estimula la secreción de cloruro por CFTR.
• Antagonistas del receptor opioide: Alvimopan, metilnaltrexona; bloquea los receptores μ-opioides intestinales, pero no ingresa al CNS, por tanto
mantiene la analgesia.
FÁRMACOS ANTIDIARREICOS
• Loperamida
Activa receptores
μ-opioides en el sistema
nervioso entérico
Ralentiza la motilidad en el
intestino con efectos
insignificantes en el CNS
Diarrea inespecífica no
infecciosa
Calambres leves, pero poca o
nula toxicidad para el CNS
• Difenoxilato: similar a loperamida, pero dosis altas pueden causar efectos opioides en el CNS y toxicidad.
• Compuestos coloidales de bismuto: subsalicilato y sales de citrato disponibles. Las preparaciones OTC son populares y tienen algún valor contra la
diarrea del viajero debido a la absorción de toxinas.
• Caolín + pectina: compuestos adsorbentes disponibles sin receta médica en algunos países.
FÁRMACOS PARA EL SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE
• Alosetrón
Antagonista 5-HT3 de alta
potencia y duración de la
unión
Reduce la actividad de la
musculatura lisa en el
intestino
Aprobado para el IBS
grave con diarrea
predominante en mujeres
Estreñimiento poco común,
pero grave • colitis isquémica
• infarto
• Anticolinérgicos: acción no selectiva sobre la actividad intestinal, generalmente asociada con toxicidad antimuscarínica típica.
• Activador del canal de cloruro: lubiprostona (véase arriba); útil en el IBS con estreñimiento predominante en mujeres; linaclotida (véase arriba): útil en
adultos con IBS con estreñimiento predominante.
(continúa)
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1116
SECCIÓN X Temas especiales
RESUMEN Fármacos utilizados principalmente para afecciones gastrointestinales
(continuación)
Subclase, fármaco
Mecanismo de acción
Efectos
Aplicaciones clínicas
Farmacocinética,
toxicidades, interacciones
FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
• Ondansetrón,
otros antagonistas
5-HT3
Bloqueo de 5-HT3 en el
intestino y el CNS con una
duración de unión más
corta que alosetrón
Extremadamente eficaz en la
prevención de náuseas y
vómitos inducidos por
quimioterapia y
posoperatorios
Agentes de primera línea
en la quimioterapia contra
el cáncer; también es útil
para la emesis
posoperatoria
Usualmente se administra por
vía intravenosa, pero oralmente
activo en la profilaxis • 4-9
horas de duración de la acción
• muy baja toxicidad, pero
puede ralentizar el tránsito
colónico
• Aprepitant
• Bloqueador del receptor
NK1 en el CNS
Interfiere con el reflejo del
vómito • no tiene efecto
sobre 5-HT, sobre la
dopamina o sobre los
receptores de esteroides
Eficaz para reducir la
emesis, tanto temprana
como retardada, en la
quimioterapia contra el
cáncer
Suministrado por vía oral
• fosaprepitant IV disponible
• fatiga, mareo, diarrea
• interacciones CYP
•
•
•
•
•
Corticosteroides: mecanismo desconocido, pero útiles en cócteles antieméticos IV.
Antimuscarínicos (escopolamina): efectivos en la emesis debida al mareo por movimiento; no en otros tipos.
Antihistamínicos: eficacia moderada en el mareo por movimiento y la emesis inducida por la quimioterapia.
Fenotiazinas: actúan principalmente a través del bloqueo de D2 y receptores muscarínicos.
Cannabinoides: dronabinol está disponible para usarse en náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, pero se asocia con los efectos de la
marihuana en el CNS.
FÁRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (IBD, INFLAMMATORY BOWEL DISEASE)
• 5-aminosalicilatos,
por ejemplo,
mesalamina en
muchas
formulaciones
• Sulfasalazina
• Mecanismo incierto
• puede ser inhibición de
mediadores inflamatorios
eicosanoides
Acción terapéutica tópica • la
absorción sistémica puede
causar toxicidad
Enfermedad de Crohn
leve a moderadamente
grave, y colitis ulcerosa
Sulfasalazina causa toxicidad
por sulfonamida y puede causar
malestar gastrointestinal,
mialgias, artralgias,
mielosupresión • otros
aminosalicilatos mucho menos
tóxicos
• Análogos de
purina y
antimetabolitos,
por ejemplo,
6-mercaptopurina,
metotrexato
Mecanismo incierto • puede
promover la apoptosis de
células inmunes • metotrexato bloquea la dihidrofolato reductasa
Supresión generalizada de
procesos inmunes
Enfermedad de Crohn
moderadamente grave a
grave, y colitis ulcerosa
Malestar gastrointestinal,
mucositis • mielosupresión • los
análogos de purina pueden
causar hepatotoxicidad, pero es
raro con metotrexato en las
bajas dosis utilizadas
• Anticuerpos antiTNF, p. ej.,
infliximab, otros
Se unen al factor de
necrosis tumoral y evitan
que se fije a sus receptores
Supresión de varios aspectos
de la función inmunitaria,
especialmente linfocitos TH1
Infliximab: enfermedad de
Crohn moderadamente
grave a grave y colitis
ulcerosa • otros
aprobados para la
enfermedad de Crohn
Reacciones a la infusión
• reactivación de la tuberculosis
latente • mayor riesgo de
infecciones fúngicas y
bacterianas sistémicas
peligrosas
Insuficiencia pancreática
debida a fibrosis quística,
pancreatitis,
pancreatectomía
Ingeridos con cada comida
• puede aumentar la incidencia
de gota
• Corticosteroides: efecto antiinflamatorio generalizado; véase capítulo 39.
SUPLEMENTOS PANCREÁTICOS
• Pancrelipasa
Reemplazo de enzimas de
extractos pancreáticos
animales
Mejora la digestión de grasas,
proteínas y carbohidratos en
la dieta
• Pancreatina: extractos pancreáticos similares, pero con potencia mucho menor; raramente usado.
TERAPIA DE ÁCIDO BILIAR PARA CÁLCULOS BILIARES Y CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
• Ursodiol
Reduce la secreción de
colesterol en la bilis y la
concentración de sales
biliares de hepatocitos
endógenos
Disuelve cálculos biliares •
reduce la inflamación
hepática y la fibrosis
Cálculos biliares en
pacientes que rechazan o
no son elegibles para
cirugía • cirrosis biliar
primaria temprana
Puede causar diarrea
• Ácido obeticólico
Se une al receptor
farnesoide X nuclear de los
hepatocitos
Reduce la inflamación
hepática y la fibrosis
Tratamiento de la cirrosis
biliar primaria en
pacientes con respuesta
inadecuada a ursodiol
Prurito grave
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CAPÍTULO 62
Subclase, fármaco
Mecanismo de acción
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
Efectos
Aplicaciones clínicas
1117
Farmacocinética,
toxicidades, interacciones
FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR LA HEMORRAGIA VARICOSA
• Octreótido
Análogo de la
somatostatina • mecanismo
incierto
Pacientes con várices
hemorrágicas o en alto
riesgo de repetir
sangramiento
Puede alterar el flujo
sanguíneo portal y las
presiones varicosas
Reducción de la actividad
pancreática endocrina y
exocrina • otras anomalías
endocrinas • malestar
gastrointestinal
• Betabloqueadores: reducen el gasto cardiaco y el flujo sanguíneo esplácnico; véase el capítulo 10.
P R E P A R A C I O N E S
NOMBRE GENÉRICO
D I S P O N I B L E S
DISPONIBLE COMO
ANTIÁCIDOS
NOMBRE GENÉRICO
DISPONIBLE COMO
OTROS AGENTES PARA LA MOTILIDAD Y AGENTES ANTIEMÉTICOS
Gel de hidróxido de aluminio*
Genérico, AlternaGEL, otros
Aprepitant
Emend
Carbonato de calcio*
Genérico, Tums, otros
Dronabinol
Generic, Marinol
Combinación de hidróxido de
aluminio y preparaciones de
hidróxido de magnesio*
Genérico, Maalox, Mylanta,
Gaviscon, Gelusil, otros
Fosaprepitant
Emend, Emend IV
Metoclopramida
Genérico, Reglan, otros
Nabilona
Cesamet
Netupitant/Palonosetrón
Akynzeo
Genérico, Pepcid, Pepcid AC,*
Pepcid Complete*
Proclorperazina
Genérico, Compazine
Prometazina
Genérico, Phenergan, otros
Nizatidina
Genérico, Axid, Axid AR*
Rolapitant
Varubi
Ranitidina
Genérico, Zantac, Zantac 75*
Escopolamina
Transderm Scop
Trimetobenzamida
Genérico, Tigan, otros
BLOQUEADORES DE RECEPTORES DE HISTAMINA H 2
Cimetidina
Genérico, Tagamet, Tagamet HB*
Famotidina
FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS SELECCIONADOS
Atropina
Genérico
Tintura de alcaloides de belladona
Genérico
Diciclomina
Genérico, Bentyl, otros
Glicopirrolato
Genérico, Robinul
Hiosciamina
FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS SELECCIONADOS QUE
SE UTILIZAN EN LA ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL
(VEA TAMBIÉN EL CAPÍTULO 55)
Anaspaz, Levsin, otros
Escopolamina
Genérico, Transderm Scop
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Esomeprazol magnesio
Nexium*
Esomeprazol estroncio
Omeprazol
Genérico, Prilosec, Prilosec OTC*
Omeprazol-bicarbonato de sodio
Zegerid
Lansoprazol
Genérico, Prevacid*
Dexlansoprazol
Dexilant
Pantoprazol
Genérico, Protonix
Rabeprazol
Genérico, Aciphex
AGENTES PROTECTORES DE LA MUCOSA
Sucralfato
Genérico, Carafate
ENZIMAS DIGESTIVAS
Pancrelipasa
Creon, Pancrease, Zenpep, Pertyze,
Ultresa
Adalimumab
Humira
Balsalazida
Colazal
Budesonida
Entocort, Uceris
Certolizumab
Cimzia
Golimumab
Symponi
Hidrocortisona
Cortenema, Cortifoam, Proctofoam–
HC
Infliximab
Remicade
Mesalamina
5-ASA
Oral:
Asacol
Rectal:
Rowasa, Canasa
Metilprednisolona
Medrol Enpack
Olsalazina
Dipentum
Sulfasalazina
Genérico, Azulfidine
Vedolizumab
Entyvio
FÁRMACOS ANTIDIARREICOS SELECCIONADOS
Subsalicilato de bismuto*
Pepto-Bismol, otros
FÁRMACOS PARA TRASTORNOS DE LA MOTILIDAD Y
ANTIEMÉTICOS SELECCIONADOS
Difenoxina
Motofen
Difenoxilato
Genérico, Lomotil, otros
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT 3
Eluxadolina
Viberzi
Alosetrón
Lotronex
Dolasetrón
Anzemet
Granisetrón
Genérico, Kytril
Metilcelulosa
Genérico, Citrucel
Ondansetrón
Genérico, Zofran
Psyllium
Palonosetrón
Aloxi
Genérico, Serutan, Metamucil,
otros
Loperamida*
Genérico, Imodium
LAXANTES FORMADORES DE MASA*
* Formulaciones que no requieren receta (over-the-counter formulations).
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(continúa)
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1118
SECCIÓN X Temas especiales
NOMBRE GENÉRICO
DISPONIBLE COMO
NOMBRE GENÉRICO
OTROS FÁRMACOS LAXANTES SELECCIONADOS
Alvimopan
Entereg
Bisacodilo*
Genérico, Dulcolax, otros
Cáscara sagrada*
Genérico
Docusato*
Genérico, Colace, otros
Lactulosa
Genérico, Chronulac, Cephulac,
otros
Linaclotida
Linzess
Lubiprostona
Amitiza
Hidróxido de magnesio (leche de
magnesia, sal de Epsom)*
DISPONIBLE COMO
Bromuro de metilnaltrexona
Relistor
Policarbofilo*
Equalactin, Mitrolan, FiberCon,
Fiber-Lax
Solución electrolítica de
polietilenglicol
Co-Lyte, GoLYTELY, HalfLytely,
Moviprep, otros
Senna*
Senokot, ExoLax, otros
Fosfatos de sodio
Fleets Phospho-soda, OsmoPrep,
Visicol
FÁRMACOS QUE DISUELVEN LOS CÁLCULOS BILIARES
Genérico
Ácido obeticólico
Ocaliva
Ursodiol
Genérico, Actigall, URSO
* Formulaciones que no requieren receta (over-the-counter formulations).
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CAPÍTULO 62
Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
Navarri R et al. Olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced
nausea and vomiting. N Engl J Med 2016;375:134.
Fármacos usados para el tratamiento de la enfermedad
intestinal inflamatoria
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in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology
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RESPUESTA
AL
CASO
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1119
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ESTUDIO
Los objetivos inmediatos de la terapia son mejorar los síntomas
de dolor abdominal, diarrea, pérdida de peso y fatiga en esta joven mujer. Objetivos igualmente importantes son reducir la inflamación intestinal con la esperanza de prevenir la progresión a
estenosis intestinal, fistulización, y la necesidad de intervenir
quirúrgicamente. Una opción actual es intensificar la terapia suministrándole un curso lento y gradual de corticosteroides sistémicos (p. ej., prednisona) durante 8-12 semanas para controlar
rápidamente los síntomas y la inflamación, mientras se inicia al
mismo tiempo la terapia con un inmunomodulador (p. ej., aza-
tioprina o mercaptopurina) con la esperanza de lograr la remisión de la enfermedad a largo plazo. Si no se logra un control satisfactorio de la enfermedad al cabo de 3-6 meses, entonces se
recomendaría la terapia con un agente antiTNF. Alternativamente, los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave que han suspendido mesalamina se pueden tratar por adelantado con un agente antiTNF e inmunomoduladores, lo que logra
tasas de remisión más elevadas que cualquier agente solo, y puede mejorar los resultados a largo plazo.
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C A P Í T U L O
Fármacos antiprotozoarios
Philip J. Rosenthal, MD
CASO
DE
52
ESTUDIO
Una niña estadounidense de 5 años se presenta con antecedentes de 1 semana con escalofríos intermitentes, fiebre y sudoraciones. Ella había regresado a su hogar 2 semanas antes, después de salir de Estados Unidos por primera vez para pasar 3
semanas con sus abuelos en Nigeria. Recibió todas las inmunizaciones infantiles estándar, pero ningún tratamiento adicional
antes del viaje, debido a que sus padres han regresado a su Nigeria natal con frecuencia sin consecuencias médicas. Hace tres
días, la niña fue observada en una clínica para pacientes ambu-
◼ MALARIA
La malaria es la enfermedad parasitaria más importante de los humanos y causa cientos de millones de enfermos por año. Cuatro especies de plasmodium típicamente causan la malaria humana: el
Plasmodium falciparum, el P. vivax, el P. malariae y el P. ovale. Una
quinta especie, el P. knowlesi, es principalmente un patógeno de los
monos, pero recientemente se ha reconocido que causa enfermedades en humanos, incluidas enfermedades graves, en Asia. Aunque todas estas últimas especies pueden causar enfermedades importantes, el P. falciparum es responsable de la mayoría de las
complicaciones y muertes graves. La resistencia a los medicamentos es un problema terapéutico importante, sobre todo con el P. falciparum.
CICLO DE VIDA DEL PARÁSITO
Un mosquito anopheles inocula los esporozoitos de plasmodium para iniciar la infección humana (figura 52-1). Los esporozoitos circulantes invaden rápidamente las células hepáticas y los esquizontes
tisulares en estado exoeritrocítico maduran en el hígado. Los merozoitos se liberan posteriormente del hígado e invaden los eritrocitos. Sólo los parásitos eritrocíticos causan enfermedad clínica. Los
ciclos repetidos de infección pueden conducir a la infección de muchos eritrocitos y a enfermedad grave. Los gametocitos en etapa sexual también se desarrollan en los eritrocitos antes de ser absorbi-
latorios y se le diagnosticó un síndrome viral. El examen revela
una niña letárgica, con una temperatura de 39.8 °C (103.6 °F) y
esplenomegalia. Ella no tiene erupción en la piel, ni linfadenopatía. Los estudios iniciales de laboratorio son notables con
un hematocrito en 29.8%, plaquetas 45 000/mm3, creatinina 2.5
mg/dL (220 μmol/L) y bilirrubina y transaminasas levemente
elevadas. Un frotis de sangre muestra formas de anillo de Plasmodium falciparum con 1.5% de parasitemia. ¿Con qué tratamiento se debería comenzar?
dos por los mosquitos, donde se convierten en esporozoitos
infectantes.
En la infección por el P. falciparum y el P. malariae, sólo se produce un ciclo de invasión y multiplicación en las células hepáticas y la
infección hepática cesa espontáneamente en menos de 4 semanas.
Por tanto, el tratamiento que elimina los parásitos eritrocíticos curará estas infecciones. En las infecciones por el P. vivax y el P. ovale, la mayoría de los medicamentos no erradican un estadio hepático latente, el hipnozoito, y pueden producirse recaídas después del
tratamiento dirigido contra los parásitos eritrocíticos. Se requiere
la erradicación tanto de los parásitos eritrocíticos como hepáticos
para curar estas infecciones.
CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS
Varias clases de medicamentos antimaláricos están disponibles
(cuadro 52-1 y figura 52-2). Los medicamentos que eliminan las
formas hepáticas en desarrollo o latentes se denominan esquizonticidas tisulares; aquellos que actúan sobre los parásitos eritrocíticos son los esquizonticidas sanguíneos; y aquellos que matan las
etapas sexuales y previenen la transmisión a los mosquitos son los
gametocidas. Ningún agente disponible individual puede efectuar
con seguridad una curación radical, es decir, eliminar las etapas hepáticas y eritrocíticas. Pocos agentes disponibles son fármacos profilácticos causales, es decir, capaces de prevenir la infección eritrocítica. Sin embargo, todos los agentes quimioprofilácticos eficaces
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918
SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
Esquizonticidas
sanguíneo
Gametocida
Sangre
Hígado
Esquizontes
Esquizonte
tisular
Hipnozoitos
FIGURA 52-1 Ciclo de vida de los parásitos de la malaria.
Sólo el estadio de infección eritrocítica asexual causa la malaria
clínica. Todos los tratamientos antimaláricos efectivos son
esquizonticidas sanguíneos que matan esta etapa. (Reproducida de
Baird JK. Effectiveness of antimalarial drugs. N Engl J Med 2005;352:1565)
matan a los parásitos eritrocíticos, antes de que aumenten lo suficiente en cantidad como para causar una enfermedad clínica.
QUIMIOPROFILAXIS Y TRATAMIENTO
Cuando se aconseja a los pacientes sobre la prevención de la malaria, es imperativo enfatizar las medidas para prevenir las picaduras
de los mosquitos (p. ej., con los repelentes de insectos, los insecticidas y los mosquiteros), porque los parásitos son cada vez más resistentes a múltiples medicamentos y el régimen no quimioprofiláctico es completamente protector. Las recomendaciones actuales
de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades
(CDC, Centers for Disease Control and Prevention) de Estados Unidos
incluyen el uso de la cloroquina para la quimioprofilaxis en las pocas áreas infestadas sólo por los parásitos de la malaria sensibles a
la cloroquina (principalmente La Española y América Central al
oeste del Canal de Panamá) y la mefloquina, Malarone,1 o la doxiciclina para la mayoría de las otras áreas maláricas, prefiriéndose la
doxiciclina para áreas con una alta prevalencia de la malaria por el
falciparum resistente a múltiples fármacos (principalmente en las
zonas fronterizas de Tailandia) (cuadro 52-2). Las recomendaciones del CDC deben verificarse regularmente (teléfono: 770-4887788, después de las horas laborables 770-488-7100; Internet:
www.cdc.gov/malaria), porque éstos pueden variar en respuesta a
los patrones cambiantes de resistencia y al aumento de la experiencia con los medicamentos nuevos. En algunas circunstancias, puede ser apropiado que los viajeros lleven suministros de fármacos
con ellos, en caso de que desarrollen una enfermedad febril cuando la atención médica no está disponible. Los regímenes de auto1
El Malarone es una combinación patentada de atovaquona más proguanil.
tratamiento incluyen nuevas terapias combinadas basadas en la
artemisinina (véase a continuación), que están ampliamente disponibles a nivel internacional (y, en el caso del Coartem,2 en Estados Unidos); Malarone; la mefloquina; y la quinina. La mayoría de
las autoridades no recomiendan la quimioprofilaxis terminal de rutina con la primaquina para erradicar las etapas hepáticas latentes
del P. vivax y el P. ovale después del viaje, pero esto puede ser apropiado en algunas circunstancias, especialmente para los viajeros
con mayor exposición a estos parásitos.
Múltiples medicamentos están disponibles para el tratamiento
de la malaria que se presenta en Estados Unidos (cuadro 52-3). La
mayoría de las infecciones por malaria no por el falciparum y por el
falciparum en áreas sin resistencia conocida deben tratarse con la
cloroquina. Para la malaria por el vivax en áreas con sospecha de
resistencia a la cloroquina, incluidas Indonesia y Papúa Nueva Guinea, se pueden utilizar otras terapias efectivas contra la malaria por
el falciparum. La malaria por el vivax y el ovale deben tratarse posteriormente con la primaquina para erradicar las formas hepáticas.
La malaria por el falciparum sin complicaciones de la mayoría de las
áreas se trata con mayor frecuencia con Malarone, pero las nuevas
combinaciones basadas en la artemisinina son cada vez más el estándar internacional de atención, y una combinación, el Coartem,
actualmente está disponible en Estados Unidos. Otros agentes que
generalmente son eficaces contra la malaria resistente por el falciparum incluyen la mefloquina, la quinina y la halofantrina, todas
las cuales tienen problemas de toxicidad con las dosis del tratamiento. La malaria grave por el falciparum se trata con el artesunato intravenoso, la quinidina o la quinina (la quinina intravenosa no
está disponible en Estados Unidos).
CLOROQUINA
La cloroquina ha sido un fármaco de elección para el tratamiento y
la quimioprofilaxis de la malaria desde la década de 1940, pero su
utilidad contra el P. falciparum se ha visto seriamente comprometida por la resistencia a los medicamentos. Sigue siendo el fármaco
de elección en el tratamiento del P. falciparum sensible y otras especies de parásitos de la malaria humana.
Química y farmacocinética
La cloroquina es una 4-aminoquinolina sintética (figura 52-2) formulada con sal fosfato para uso oral. Se absorbe rápida y casi completamente del tracto gastrointestinal, alcanza concentraciones
plasmáticas máximas en aproximadamente 3 horas y se distribuye
rápidamente por los tejidos. Tiene un gran volumen de distribución aparente de 100-1 000 L/kg y se libera lentamente desde los
tejidos y se metaboliza. La cloroquina se excreta principalmente en
la orina con una inicial de 3-5 días, pero una semivida de eliminación terminal mucho más larga de 1-2 meses.
Acción antimalárica y resistencia
Cuando no está limitado por la resistencia, la cloroquina es un esquizonticida sanguíneo altamente efectivo. La cloroquina no es
confiablemente activa contra los parásitos o gametocitos en el estadio hepático. El medicamento probablemente actúa concentrando
las vacuolas de los alimentos del parásito, evitando la biocristalización del producto de degradación de la hemoglobina, hem, en hemozoína, y por tanto provoca toxicidad parasitaria debido a la acumulación de hem libre.
2
El Coartem es una formulación patentada de arteméter y lumefantrina.
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CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios
H2N
CH3
NH
CH
919
CH2
CH2
CH2
N
N
C2H5
C2H5
Cl
NH2
Cl
N
Cl
C2H5
Cl
Cl
Pirimetamina (antagonista de folato)
N
Cloroquina (4-aminoquinolina)
HO
H3C
NH
HC
OH
Cl
CH3
Cl
N
C2H5
H2N
Proguanil (antagonista de folato)
N
Amodiaquina (4-aminoquinolina)
O
N
CH2
N
N
CH
CH2
OH
CH2
HO
N
Cl
O
N
Lumefantrina (metanol fenantreno)
NH2
C2H5
N
CH3
N
N
NH
Cl
CH2
CH3
CH N
Atovaquona (quinona)
CH3O
CH3
N
Cl
Quinina (quinolinametanol)
N
Piperaquina (4-aminoquinolina)
O
HO
HC
CH3O
NH
CH
N
CH2
CH2
CH2
NH2
O
O
N
H
N
O
H3C
CH3
R2
R1
Artemisinina (endoperóxidos)
(estructuras múltiples)
CF3
CF3
Mefloquina (quinolina metanol)
CH3
N
Primaquina (8-aminoquinolina)
OH
CH2CH2CH2CH3
HOCHCH2CH2N
CH2CH2CH2CH3
N
O
O
N
Cl
N
HN
S
N
H
Cl
F3C
H2 N
Sulfadoxina (antagonista de folato)
FIGURA 52-2
N
OCH3
OCH3
OCH3
Halofantrina (metanol fenantreno)
Cl
N
Pironaridina
Fórmulas estructurales de algunos medicamentos antimaláricos
La resistencia a la cloroquina es ahora muy común entre las cepas del P. falciparum, y poco común, pero en aumento para el P. vivax. En el P. falciparum, las mutaciones en un transportador putativo, el PfCRT, son los principales mediadores de resistencia. La
resistencia a la cloroquina puede revertirse por ciertos agentes, como el verapamilo, la desipramina y la clorfeniramina, pero en la clínica el valor de los medicamentos que revierten la resistencia no
está establecido.
Usos clínicos
1. Tratamiento: La cloroquina es el fármaco de elección en el
tratamiento de la malaria no causada por falciparum sin complicaciones y de la malaria causada por falciparum sensible. Termina rápidamente la fiebre (generalmente de 24-48 horas) y elimina
la parasitemia (de 48-72 horas) causada por parásitos sensibles.
La cloroquina ha sido reemplazada por otros medicamentos,
principalmente las terapias combinadas basadas en la artemisinina, como la terapia estándar para tratar la malaria por el falciparum en la mayoría de los países endémicos. La cloroquina no
elimina las formas hepáticas latentes del P. vivax y el P. ovale y
por esa razón se debe agregar la primaquina para la curación radical de estas especies.
2. Quimioprofilaxis: La cloroquina es el agente quimioprofiláctico preferido en regiones sin resistencia a la malaria por el falciparum. La erradicación del P. vivax y P. ovale requiere un ciclo
de primaquina para eliminar las etapas hepáticas.
3. Absceso hepático amebiano: La cloroquina alcanza altas concentraciones en el hígado y puede usarse para abscesos
amebianos cuando se falla con la terapia inicial con el metronidazol (véase a continuación).
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920
SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
CUADRO 52-1 Principales medicamentos antimaláricos
Medicamento
Clase
Uso
Cloroquina
4-Aminoquinolina
Tratamiento y quimioprofilaxis de la infección por parásitos sensibles
Amodiaquina
4-Aminoquinolina
Tratamiento de la infección por algunas cepas del P. falciparum resistentes a la cloroquina y en combinación fija con el artesunato
Piperaquina1
Bisquinolina
Tratamiento de la infección por el P. falciparum en combinación fija con
la dihidroartemisinina
Quinina
Metanolquinolina
Tratamiento oral e intravenoso1 de infecciones por el P. falciparum
Quinidina
Metanolquinolina
La terapia intravenosa de infecciones graves por el P. falciparum
Mefloquina
Metanol quinolina
Quimioprofilaxis y tratamiento de infecciones por el P. falciparum
Primaquina
8-Aminoquinolina
Curación radical y profilaxis terminal de infecciones por el P. vivax y el
P. ovale; quimioprofilaxis alternativa para todas las especies
Sulfadoxina-pirimetamina (Fansidar)
Combinación de antagonistas de folato
Tratamiento de infecciones por el P. falciparum resistente a alguna cloroquina, incluida la combinación con el artesunato; la terapia preventiva
intermitente en áreas endémicas
Atovaquona-proguanil (Malarone)
Combinación de antagonistas de quinona y folato
Tratamiento y quimioprofilaxis de la infección por el P. falciparum
Doxiciclina
Tetraciclina
Tratamiento (con la quinina) de infecciones por el P. falciparum; quimioprofilaxis
Metanol fenantreno
Tratamiento de infecciones por el P. falciparum
Lumefantrina
Alcohol amílico
Tratamiento de la malaria por el P. falciparum en combinación fija con el
arteméter (Coartem)
Pironaridina
Acridina de base de Mannich
Tratamiento de la malaria por el P. falciparum en combinación fija con el
artesunato (Pyramax)
Artemisininas
(artesunato, arteméter,2 dihidroartemisinina1)
Endoperóxidos sesquiterpeno lactona
Tratamiento de infecciones por el P. falciparum; las terapias de combinación oral para la enfermedad no complicada; el artesunato intravenoso para la enfermedad grave
1
Halofantrina1
2
1
No disponible en Estados Unidos.
2
Disponible sólo en Estados Unidos como la combinación fija Coartem.
CUADRO 52-2 Medicamentos para la prevención de la malaria en viajeros1
Medicamento
Uso2
Dosificación para adultos3
Cloroquina
Zonas sin resistencia al P. falciparum
500 mg semanales
Malarone
Zonas con el P. falciparum resistente a la cloroquina
1 tableta (250 mg de atovaquona/100 mg de proguanil) diaria
Mefloquina
Zonas con el P. falciparum resistente a la cloroquina
250 mg semanales
Doxiciclina
Áreas con el P. falciparum resistente a múltiples fármacos
100 mg diario
Primaquina4
Profilaxis terminal de infecciones por el P. vivax y el
P. ovale; alternativa para la prevención primaria
52.6 mg (30 mg base) diario durante 14 días después del viaje;
para la prevención primaria 52.6 mg (30 mg base) diario
1
Las recomendaciones pueden cambiar, a medida que aumenta la resistencia a todos los medicamentos disponibles. Consúltese el texto para obtener información
adicional sobre toxicidades y precauciones. Para obtener detalles adicionales y la dosificación pediátrica, consúltese las pautas del CDC (teléfono: 877-FYI-TRIP; www.
cdc.gov). Los viajeros a áreas remotas deben considerar llevar una terapia efectiva (véase texto) para usar, si desarrollan una enfermedad febril y no pueden obtener
atención médica rápidamente.
2
Las áreas sin el P. falciparum resistente a la cloroquina conocidas son: América Central al oeste del Canal de Panamá, Haití, República Dominicana, Egipto y la
mayoría de los países maláricos del Oriente Medio. El malarone o la mefloquina se recomiendan actualmente para otras áreas de malaria, excepto en las zonas
fronterizas de Tailandia, donde se recomienda la doxiciclina.
3
Para medicamentos distintos a la primaquina, comience 1 o 2 semanas antes de la partida (excepto 2 días antes para la doxiciclina y el Malarone) y continúe durante 4 semanas después de abandonar el área endémica (excepto 1 semana para el Malarone). Todas las dosis se refieren a sales.
4
Pesquisar la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) antes de usar la primaquina.
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CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios
921
CUADRO 52-3 Tratamiento de la malaria
Entorno clínico
Terapia medicamentosa1
Infecciones por el P. falciparum y el P. malariae
sensibles a la cloroquina
Fosfato de cloroquina, 1 g, seguido de 500 mg
a las 6, 24 y 48 horas
o
Fosfato de cloroquina, 1 g a las 0 y 24 horas,
luego 0.5 g a las 48 horas
Infecciones por el
P. vivax y el P. ovale
Cloroquina (como se indicó arriba), luego (si es
normal la G6P) primaquina, 52.6 mg (30 mg
base) durante 14 días
Para infecciones en Indonesia, Papúa Nueva Guinea y
otras áreas con sospecha de resistencia: terapias registradas para el P. falciparum sin complicaciones resistente a la
cloroquina más la primaquina
Infecciones sin complicaciones el por P. falciparum resistente a la cloroquina
Coartem (arteméter, 20 mg, más lumefantrina,
120 mg), cuatro tabletas dos veces al día durante 3 días
Malarone, cuatro tabletas (total de 1 g de atovaquona, 400
mg de proguanil) diarias durante 3 días
o
Mefloquina, 15 mg/kg una vez o 750 mg, luego 500 mg en
6-8 horas
o
Sulfato de quinina, 650 mg 3 veces al día durante 3 días,
más doxiciclina, 100 mg dos veces al día durante 7 días, o
clindamicina, 600 mg dos veces al día durante 7 días
o
Otros regímenes de combinación basados en la artemisinina (véase cuadro 52-4)
Infecciones graves o
complicadas por el P. falciparum
Artesunato,2 2.4 mg/kg IV, cada 12 horas durante 1 día, luego diariamente durante 2 días
adicionales; seguir con un curso oral de 7 días
de doxiciclina o clindamicina o un curso de tratamiento completo con el Coartem, el Malarone o la mefloquina
o
Gluconato de quinidina,4,5 10 mg/kg IV durante
1 a 2 horas, luego 0.02 mg/kg IV/min
o
Gluconato de quinidina4,5 15 mg/kg IV durante
4 horas, luego 7.5 mg/kg IV durante 4 horas
cada 8 horas
Arteméter,3 3.2 mg/kg IM, luego 1.6 mg/kg/d IM; seguir con
la terapia oral en cuanto al artesunato
o
Dihidrocloruro de quinina,3-5 20 mg/kg IV, luego 10 mg/kg
cada 8 horas
Medicamentos alternativos
1
Todas las dosis son orales y se refieren a sales a menos que se indique lo contrario. Consúltese el texto para obtener información adicional sobre todos los agentes,
incluidas las toxicidades y precauciones. Véase las pautas del CDC (teléfono: 770-488-7788; www.cdc.gov) para obtener información adicional y la dosificación pediátrica.
2
Disponible en Estados Unidos sólo sobre la base de investigación a través del CDC (teléfono: 770-488-7788).
3
No disponible en Estados Unidos.
4
La monitorización cardiaca debe realizarse durante la administración intravenosa de la quinidina o la quinina. Cambie a un régimen oral tan pronto como el paciente pueda tolerarlo.
5
Evite dosis de carga en personas que hayan recibido quinina, quinidina o mefloquina en las últimas 24 horas.
G6PD: glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Efectos adversos
La cloroquina generalmente es muy bien tolerada, incluso con un
uso prolongado. El prurito es común, principalmente en los africanos. Las náuseas, los vómitos, el dolor abdominal, la cefalea, la
anorexia, el malestar general, la visión borrosa y la urticaria son
poco comunes. La dosificación después de las comidas puede reducir algunos efectos adversos. Las reacciones raras incluyen hemólisis en personas con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase), problemas de audición,
confusión, psicosis, convulsiones, agranulocitosis, dermatitis exfoliativa, alopecia, blanqueamiento del cabello, hipotensión y cambios electrocardiográficos. La administración a largo plazo de altas
dosis de cloroquina para las enfermedades reumatológicas (véase
capítulo 36) puede ocasionar ototoxicidad irreversible, retinopatía,
miopatía y neuropatía periférica, pero éstas raramente se observan
con las dosis semanales de quimioprofilaxis estándar. Las inyecciones intramusculares o las infusiones intravenosas de hidrocloruro
de cloroquina pueden provocar hipotensión grave y paro cardiaco
y respiratorio y deben evitarse.
Contraindicaciones y precauciones
La cloroquina está contraindicada en pacientes con psoriasis o
porfiria. Por lo general, no debe usarse en personas con anomalías
retinianas o de campo visual o miopatía, y debe usarse con precaución en pacientes con trastornos hepáticos, neurológicos o hematológicos. El agente antidiarreico caolín y los antiácidos que contienen calcio y magnesio interfieren con la absorción de la
cloroquina y no deben administrarse conjuntamente. La cloroquina se considera segura durante el embarazo y para los niños pequeños.
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922
SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
CUADRO 52-4 Recomendaciones de la WHO para el
tratamiento de la malaria por falciparum
Régimen
Notas
Arteméter-lumefantrina
(Coartem, Riamet)
Combinado; tratamiento de primera
línea en muchos países; aprobado
en Estados Unidos
Artesunato-amodiaquina
(ASAQ, Arsucam, Coarsucam)
Combinado; tratamiento de primera
línea en muchos países de África
Artesunato-mefloquina
Combinado; tratamiento de primera
línea en partes del Sudeste Asiático
y América del Sur
Dihidrioartemisina-piperaquina (Artekin, Duocotecxin)
Combinado; tratamiento de primera
línea en algunos países del Sudeste
Asiático
Artesunato-sulfadoxinapirimetamina
Tratamiento de primera línea en algunos países, pero menos eficaz que
otros regímenes en muchas áreas
Datos de la Organización Mundial de la Salud: Guidelines for the Treatment of
Malaria. 3rd ed. World Health Organization, Geneva; 2015.
les basadas en la artemisinina; esta característica debería ser
particularmente ventajosa en áreas de alta transmisión. La dihidroartemisinina-piperaquina es actualmente la terapia de primera
línea para el tratamiento de la malaria no complicada por el falciparum en algunos países de Asia. Como la dihidroartemisinina-piperaquina ofrece una protección extendida contra la malaria, existe
interés en la quimioprevención con la dosificación mensual del medicamento, que ha demostrado una excelente eficacia en niños y
en mujeres embarazadas en África.
ARTEMISININA Y SUS DERIVADOS
La artemisinina (qinghaosu) es un endoperóxido de lactona sesquiterpénica (figura 52-2), el componente activo de un medicamento a
base de hierbas que se ha utilizado como antipirético en China durante más de 2000 años. La artemisinina es insoluble y sólo puede
usarse por vía oral. Los análogos se han sintetizado para incrementar la solubilidad y mejorar la eficacia antimalárica. Los más importantes de estos análogos son el artesunato (soluble en agua; administración oral, intravenosa, intramuscular y rectal), el arteméter
(soluble en lípidos; administración oral, intramuscular y rectal), y
la dihidroartemisinina (soluble en agua; administración oral).
OTRAS QUINOLINAS
Química y farmacocinética
La amodiaquina está estrechamente relacionada con la cloroquina
y probablemente comparte mecanismos de acción y resistencia. La
amodiaquina se utilizó ampliamente para tratar la malaria debido a
su bajo costo, toxicidad limitada y, en algunas áreas, y eficacia contra las cepas del P. falciparum resistentes a la cloroquina, pero las toxicidades, que incluyen agranulocitosis, anemia aplásica y hepatotoxicidad, han limitado su uso. Sin embargo, la reevaluación
reciente ha demostrado que la toxicidad grave de la amodiaquina
es poco común. El uso actual más importante de la amodiaquina es
en la terapia de combinación. La Organización Mundial de la Salud
(WHO, World Health Organization) inscribe al artesunato más la
amodiaquina como la terapia recomendada para la malaria por el P.
falciparum (cuadro 52-4). Esta combinación ahora está disponible
como una sola tableta (ASAQ, Arsucam, Coarsucam) y es la terapia
de primera línea para el tratamiento de la malaria no complicada
por el falciparum en muchos países de África. La quimioprofilaxis a
largo plazo con la amodiaquina es mejor evitarla debido a su aparente aumento de la toxicidad con el uso a largo plazo, pero a corto plazo la quimioprevención estacional de la malaria con la amodiaquina más la sulfadoxina-pirimetamina (dosis mensuales de
tratamiento de 3-4 meses durante la temporada de transmisión)
ahora se recomienda por la WHO para la subregión del Sahel en
África.
La piperaquina es una bisquinolina que se usó ampliamente para tratar la malaria por el falciparum resistente a la cloroquina en
China en los años setenta y ochenta, pero su uso disminuyó después de que la resistencia se generalizó. Más recientemente, la piperaquina combinada con la dihidroartemisinina (Artekin, Duocotecxin) mostró una excelente eficacia y seguridad para el tratamiento
de la malaria por el falciparum, aunque recientemente se ha observado una disminución de la eficacia en el sudeste asiático, relacionada con el decrecimiento de la actividad de ambos componentes
de la combinación. La piperaquina tiene una semivida más larga
(∼28 días) que la amodiaquina (∼14 días), la mefloquina (∼14 días)
o la lumefantrina (∼4 días), lo que conduce a un periodo más prolongado de profilaxis posterior al tratamiento con la dihidroartemisinina-piperaquina, que con las otras combinaciones principa-
La artemisinina y sus análogos son estructuras complejas de tres y
cuatro anillos (figura 52-2). Se absorben rápidamente, con niveles
plasmáticos máximos que se producen con prontitud. Las semividas
después de la administración oral son de 30-60 minutos para el artesunato y la dihidroartemisinina, y de 2-3 horas para el arteméter. La
artemisinina, el artesunato y el arteméter se metabolizan rápidamente al metabolito activo dihidroartemisinina. Los niveles de medicamentos parecen disminuir después de varios días de terapia.
Acción antimalárica y resistencia
Las artemisininas ahora están ampliamente disponibles, pero se
desaconseja enfáticamente la monoterapia para el tratamiento de la
malaria no complicada. Por el contrario, se recomiendan las terapias combinadas basadas en fórmulas con la artemisinina para mejorar la eficacia y prevenir la selección de parásitos resistentes a la
artemisinina. El régimen de combinación oral Coartem (arteméterlumefantrina) fue aprobado por la Administración de Alimentos y
Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration) en 2009, y puede considerarse la nueva terapia de primera línea en Estados Unidos para la malaria no complicada por el falciparum, aunque puede no estar ampliamente disponible. El artesunato
intravenoso está disponible por el CDC; el uso se inicia contactando al CDC, que lo entregará para las indicaciones apropiadas (malaria por el falciparum con signos de enfermedad grave o incapacidad
para tomar medicamentos orales) de las existencias almacenadas en
Estados Unidos.
La artemisinina y sus análogos son esquizonticidas sanguíneos
de acción muy rápida contra todos los parásitos de la malaria humana. Las artemisininas no tienen efecto sobre las etapas hepáticas.
Son activas contra los gametocitos jóvenes, pero no los maduros. La
actividad antimalárica de las artemisininas parece ser el resultado
de la producción de radicales libres, que sigue a la escisión catalizada por el hierro del puente de endoperóxido de la artemisinina. La
resistencia a la artemisinina aún no es un problema generalizado,
pero la eliminación retardada de las infecciones por el P. falciparum
y la disminución de la eficacia del tratamiento en partes del sudeste de Asia, demuestran un foco preocupante de resistencia.
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CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios
Usos clínicos
La terapia combinada basada en la artemisinina es actualmente el
tratamiento estándar para el tratamiento de la malaria no complicada por el falciparum, en casi todas las áreas endémicas. Los regímenes principales son altamente eficaces, seguros y bien tolerados. Estos regímenes se desarrollaron porque las semividas plasmáticas
cortas de las artemisininas condujeron a tasas de recrudescencia inaceptablemente altas, después de la terapia de corta duración, que se
revirtieron mediante la inclusión de fármacos de acción más prolongada. La terapia de combinación también ayuda a proteger contra la
selección de la resistencia a la artemisinina. Sin embargo, con el fin
de la dosificación después de 3 días, los componentes de la artemisinina se eliminan rápidamente, por lo que la selección de la resistencia a los medicamentos asociados es motivo de preocupación.
La WHO recomienda cinco combinaciones basadas en la artemisinina para el tratamiento de la malaria no complicada por el falciparum (cuadro 52-4). Uno de estos, la artesunato-sulfadoxina-pirimetamina no se recomienda en muchas áreas debido a los niveles
inaceptables de resistencia a la sulfadoxina-pirimetamina, pero es
la terapia de primera línea en algunos países. Los otros regímenes
recomendados están disponibles como formulaciones de combinación, aunque los estándares de fabricación pueden variar. La artesunato-mefloquina es altamente efectiva en el sudeste asiático,
donde la resistencia a muchos antimaláricos es común; es la terapia
de primera línea en algunos países del sudeste de Asia y América del
Sur. Este régimen es menos práctico para otras áreas, particularmente África, debido a su costo relativamente alto y su poca tolerancia. Ya sea la artesunato-amodiaquina o la arteméter-lumefantrina es el tratamiento estándar para la malaria no complicada por
el falciparum, en la mayoría de los países de África y algunos países
endémicos adicionales en otros continentes. La dihidroartemisinina-piperaquina es un régimen más nuevo que ha demostrado una
excelente eficacia; es una terapia de primera línea para la malaria
por el falciparum en zonas del sudeste de Asia. El artesunato-pironaridina (Pyramax) fue aprobado recientemente, y parece ofrecer
una eficacia similar a la de otras combinaciones, pero los datos son
limitados, especialmente para los niños pequeños. Es preocupante
que en los últimos tiempos se haya informado un incremento en las
tasas de fracaso de la artesunato-mefloquina y la dihidroartemisinina-piperaquina en zonas del sudeste asiático, en el marco de la disminución de la actividad de ambos componentes en los regímenes.
Las artemisininas también tienen una excelente eficacia en el
tratamiento de la malaria complicada por el falciparum. Los numerosos ensayos aleatorizados y los metaanálisis han demostrado que
el arteméter intramuscular tiene una eficacia equivalente a la de la
quinina, y que el artesunato intravenoso es superior a la quinina intravenosa en términos de tiempo de eliminación del parásito y, lo
más importante, en la supervivencia del paciente. El artesunato intravenoso también tiene un perfil superior de efectos secundarios,
cuando se compara con la quinina o la quinidina intravenosa. Por
tanto, el artesunato intravenoso ha reemplazado a la quinina como
el estándar de atención para el tratamiento de la malaria grave por
el falciparum. El artesunato y el arteméter también han sido eficaces en el tratamiento de la malaria grave, cuando se administran
por vía rectal, al ofrecer una modalidad de tratamiento valiosa
cuando no se dispone de la terapia parenteral.
Efectos adversos y precauciones
Las artemisininas generalmente son muy bien toleradas. Los efectos adversos reportados con mayor frecuencia son náuseas, vómi-
923
tos, diarrea y mareos, y estos a menudo se deben a la malaria subyacente, en vez de a los medicamentos. Las toxicidades serias raras
incluyen la neutropenia, la anemia, la hemólisis, las enzimas hepáticas elevadas y las reacciones alérgicas. Además, la hemólisis tardía después de la artemisinina por la malaria severa parece ser bastante común (se estima en 13% de los casos), por lo general,
comienza de 2-3 semanas después de la terapia, con 73% de los casos identificados que requieren de transfusión. Se ha observado
neurotoxicidad irreversible en animales, pero sólo después de dosis mucho más altas, que las usadas para tratar la malaria. Las artemisininas han sido embriotóxicas en estudios con animales, pero
las tasas de anormalidades congénitas, nacimientos de bebés
muertos y abortos no fueron elevados en las mujeres que recibieron artemisininas durante el embarazo, en comparación con las de
los controles. Basado en esta información y el riesgo significativo
de la malaria durante el embarazo, la WHO recomienda terapias
combinadas basadas en la artemisinina para el tratamiento de la
malaria no complicada por el falciparum durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (se recomienda la quinina más la clindamicina durante el primer trimestre) y el artesunato intravenoso
para el tratamiento de la malaria severa durante todas las etapas
del embarazo.
QUININA Y QUINIDINA
La quinina y la quinidina siguen siendo terapias importantes para
la malaria por el falciparum, —especialmente la enfermedad grave—,
aunque la toxicidad puede complicar la terapia.
Química y farmacocinética
La quinina se deriva de la corteza del árbol de la cinchona, un remedio tradicional para las fiebres intermitentes de América del Sur. El
alcaloide quinina se purificó en 1820 y se ha utilizado en el tratamiento y la prevención de la malaria desde ese momento. La quinidina, el estereoisómero dextrógiro de la quinina, es al menos tan
eficaz como la quinina parenteral en el tratamiento de la malaria
grave por el falciparum. Después de la administración oral, la quinina se absorbe rápidamente, alcanza los niveles plasmáticos máximos de 1-3 horas, y se distribuye ampliamente en los tejidos corporales. El uso de una dosis de carga en la malaria grave permite
alcanzar los niveles máximos en unas pocas horas. Los individuos
con malaria desarrollan mayores niveles plasmáticos de quinina
que los controles sanos, pero la toxicidad no aumenta, aparentemente debido al incremento de la unión a las proteínas. La semivida de la quinina también es más prolongada en aquellos con malaria grave (18 horas), que en los controles sanos (11 horas). La
quinidina tiene una semivida más corta que la quinina, principalmente como resultado de la reducción de la unión a las proteínas.
La quinina se metaboliza principalmente en el hígado y se excreta
en la orina.
Acción antimalárica y resistencia
La quinina es un esquizonticida sanguíneo, altamente eficaz y de
acción rápida contra las cuatro especies de parásitos de la malaria
humana. El medicamento es gametocida contra el P. vivax y el P.
ovale, pero no contra el P. falciparum. No es activo contra los parásitos del estadio hepático. El mecanismo de acción de la quinina es
desconocido. La resistencia a la quinina es común en algunas áreas
del sureste asiático, especialmente las áreas fronterizas de Tailandia, donde el medicamento puede fallar, si se usa sólo para tratar la
malaria por el falciparum. Sin embargo, la quinina todavía propor-
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924
SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
ciona al menos un efecto terapéutico parcial en la mayoría de los
pacientes.
Usos clínicos
1. Tratamiento parenteral de la malaria grave por el
falciparum: Durante muchos años, el dihidrocloruro de quinina o el gluconato de quinidina fueron los tratamientos de elección para la malaria grave por el falciparum, aunque actualmente
se prefiere el artesunato intravenoso. La quinina puede administrarse lentamente por vía intravenosa o, en una solución diluida,
por vía intramuscular, pero las preparaciones parenterales no están disponibles en Estados Unidos. La quinidina está disponible
(aunque no siempre con fácil acceso) en Estados Unidos para el
tratamiento parenteral de la malaria grave por el falciparum. La
quinidina se puede administrar en dosis divididas o por infusión
intravenosa continua; el tratamiento debe comenzar con una dosis de carga para lograr rápidamente concentraciones plasmáticas efectivas. Debido a su toxicidad cardiaca (véase capítulo 14)
y la relativa imprevisibilidad de su farmacocinética, la quinidina
intravenosa debe administrarse lentamente con la monitorización cardiaca. La terapia debe cambiarse a un agente oral efectivo, tan pronto como el paciente haya mejorado lo suficiente.
2. Tratamiento oral de la malaria por el falciparum: El
sulfato de quinina es la terapia apropiada para la malaria por el
falciparumn o complicada, excepto cuando la infección se transmitió en un área sin resistencia a la cloroquina documentada. La
quinina se usa comúnmente con un segundo medicamento (con
mayor frecuencia la doxiciclina o, en niños, la clindamicina) para acortar la duración del uso (generalmente hasta 3 días) y limitar la toxicidad. La quinina generalmente no se usa para tratar la
malaria no causada por el falciparum.
3. Quimioprofilaxis contra la malaria: La quinina generalmente no se utiliza en la quimioprofilaxis debido a su toxicidad,
aunque una dosis de 325 mg diaria es efectiva.
4. Babesiosis: La quinina es la terapia de primera línea, en
combinación con la clindamicina, en el tratamiento de la infección con la Babesia microti, u otras infecciones bacterianas humanas.
Efectos adversos
Las dosis terapéuticas de quinina y quinidina comúnmente causan
tinnitus, cefalea, náuseas, mareos, sofocos y alteraciones visuales,
una constelación de síntomas llamada cinconismo. Los síntomas
leves del cinconismo no justifican la interrupción de la terapia. Los
hallazgos más graves, a menudo después de una terapia prolongada, incluyen anomalías visuales y auditivas más pronunciadas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Las reacciones de hipersensibilidad contemplan erupciones cutáneas, urticaria, angioedema y
broncoespasmo. Las anomalías hematológicas incluyen hemólisis
(especialmente con deficiencia de la G6PD), leucopenia, agranulocitosis y trombocitopenia. Las dosis terapéuticas pueden causar hipoglucemia a través de la estimulación de la liberación de insulina;
este es un problema particular en las infecciones graves y en las pacientes embarazadas, que pueden tener una mayor sensibilidad a
la insulina. La quinina puede estimular las contracciones uterinas,
especialmente en el tercer trimestre. Sin embargo, este efecto es leve, y la quinina y la quinidina siguen siendo apropiadas para el tratamiento de la malaria grave por el falciparum durante el embarazo.
Las infusiones intravenosas de los medicamentos pueden causar
tromboflebitis.
La hipotensión grave puede seguir a las infusiones intravenosas
demasiado rápidas de quinina o quinidina. Las anormalidades
electrocardiográficas (prolongación del intervalo QT) son bastante
comunes con la quinidina intravenosa, pero las arritmias peligrosas son poco comunes cuando el medicamento se administra adecuadamente en un ambiente monitorizado.
La fiebre de aguas negras es una rara enfermedad grave que incluye hemólisis marcada y hemoglobinuria en el marco de la terapia con quinina para la malaria. Parece ser debido a una reacción
de hipersensibilidad al medicamento, aunque su patogenia es incierta.
Contraindicaciones y precauciones
La quinina (o quinidina) debe suspenderse, si aparecen signos de
cinconismo severo, hemólisis o hipersensibilidad. Debe evitarse, si
es posible, en pacientes con problemas visuales o auditivos subyacentes. Debe emplearse con gran precaución en aquellos con
anomalías cardiacas subyacentes. La quinina no debe administrarse junto con la mefloquina y debe usarse con precaución en un paciente con malaria, que haya recibido mefloquina recientemente.
La absorción puede ser bloqueada por los antiácidos que contienen
aluminio. La quinina puede elevar los niveles plasmáticos de la
warfarina y la digoxina. La dosis debe reducirse en la insuficiencia
renal.
MEFLOQUINA
La mefloquina es una terapia eficaz para muchas cepas del P. falciparum resistentes a la cloroquina y contra otras especies. Aunque la
toxicidad es una preocupación, la mefloquina es uno de los medicamentos quimioprofilácticos recomendados para su uso en la mayoría de las regiones endémicas de la malaria con cepas resistentes
a la cloroquina.
Química y farmacocinética
El hidrocloruro de mefloquina es un 4-quinolina metanol sintético
químicamente relacionado con la quinina. Sólo se puede administrar por vía oral debido a que se produce una irritación local grave
con el uso parenteral. Se absorbe bien, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en aproximadamente 18 horas. La
mefloquina está altamente unida a las proteínas, se distribuye ampliamente en los tejidos y se elimina lentamente, lo que permite un
régimen de tratamiento de dosis única. La semivida de eliminación
terminal es de aproximadamente 20 días, lo que permite una dosificación semanal para la quimioprofilaxis. Con la dosificación semanal, los niveles de fármaco en estado estable se alcanzan a lo largo de varias semanas. La mefloquina y sus metabolitos se excretan
lentamente, principalmente en las heces.
Acción antimalárica y resistencia
La mefloquina tiene una fuerte actividad esquizonticida sanguínea
contra el P. falciparum y el P. vivax, pero no es activa contra las etapas hepáticas o los gametocitos. El mecanismo de acción es desconocido. La resistencia esporádica a la mefloquina se ha informado
en muchas áreas, pero la resistencia parece ser poco común, excepto en las regiones del sudeste asiático con altas tasas de resistencia
a múltiples fármacos (especialmente en las zonas fronterizas de
Tailandia). La resistencia a la mefloquina no parece estar asociada
con la resistencia a la cloroquina.
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CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios
Usos clínicos
1. Quimioprofilaxis: La mefloquina es eficaz en la profilaxis
contra la mayoría de las cepas del P. falciparum y probablemente
todas las demás especies de la malaria humana. Por tanto, la mefloquina se encuentra entre los medicamentos recomendados
por los CDC para la quimioprofilaxis en todas las áreas de malaria, excepto en aquellas que no tienen resistencia a la cloroquina
(donde se prefiere la cloroquina) y en algunas áreas rurales del
sudeste Asia con una alta prevalencia de resistencia a la mefloquina. Al igual que con la cloroquina, la erradicación del P. vivax
y el P. ovale requiere un ciclo de primaquina.
2. Tratamiento: La mefloquina es efectiva en el tratamiento de
la malaria no complicada por el falciparum. El medicamento no
es apropiado para el tratamiento de personas con malaria grave
o complicada, debido a que la quinina, la quinidina y la artemisinina se activan más rápidamente y la resistencia a los medicamentos es menos probable con esos agentes. La combinación del
artesunato más la mefloquina mostró una excelente eficacia antimalárica en regiones del sudeste asiático con cierta resistencia
a la mefloquina, y este régimen es actualmente una de las terapias combinadas recomendadas por la WHO para el tratamiento
de la malaria no complicada por el falciparum (cuadro 52-4). El
artesunato-mefloquina es la terapia de primera línea para la malaria no complicada por el falciparum en varios países de Asia y
América del Sur.
Efectos adversos
La dosificación semanal de la mefloquina para la quimioprofilaxis
puede causar náuseas, vómitos, mareos, trastornos del sueño y del
comportamiento, dolor epigástrico, diarrea, dolor abdominal, cefalea, erupción cutánea y mareos. Las toxicidades neuropsiquiátricas
han recibido mucha publicidad, pero a pesar de los frecuentes informes anecdóticos de convulsiones y psicosis, varios estudios controlados han encontrado que la frecuencia de los efectos adversos
graves de la mefloquina es similar a la de otros síntomas comunes
a los regímenes quimioprofilácticos antimaláricos. Sin embargo, la
preocupación por los efectos a largo plazo informados del uso a
corto plazo de la mefloquina condujo en 2013, a que la FDA añadiera una advertencia de caja negra con respecto a posibles toxicidades neurológicas y psiquiátricas. La leucocitosis, la trombocitopenia, y las elevaciones de las aminotransferasas también se han
reportado.
Los efectos adversos son más comunes con las dosis más altas
de mefloquina requeridas para el tratamiento. Estos efectos pueden atenuarse con la administración del medicamento en dos dosis
separadas por 6-8 horas. La incidencia de síntomas neuropsiquiátricos parece ser aproximadamente diez veces mayor, que con la
dosis quimioprofiláctica, con frecuencias ampliamente variables de
hasta aproximadamente 50%. Se han notificado toxicidades neuropsiquiátricas graves (depresión, confusión, psicosis aguda o convulsiones) en menos de 1 de cada 1 000 tratamientos, pero algunas
autoridades creen que estas toxicidades son en realidad más comunes. La mefloquina también puede alterar la conducción cardiaca,
y se han reportado arritmias y bradicardia.
Contraindicaciones y precauciones
La mefloquina está contraindicada en un paciente con antecedentes de epilepsia, trastornos psiquiátricos, arritmias, defectos de la
conducción cardiaca o sensibilidad a fármacos relacionados. No
925
se debe administrar concomitantemente con la quinina, la quinidina o la halofantrina, y se requiere precaución, si se usa la quinina o la quinidina para tratar la malaria después de la quimioprofilaxis con la mefloquina. El CDC ya no aconseja contra el uso de
la mefloquina en pacientes que reciben antagonistas de los adrenorreceptores beta. Actualmente, la mefloquina también se considera segura en niños pequeños, y es el único quimioprofiláctico,
además de la cloroquina, aprobada para niños que pesen menos
de 5 kg y para mujeres embarazadas. Los datos disponibles sugieren que la mefloquina es segura durante todo el embarazo, aunque la experiencia en el primer trimestre es limitada. Una recomendación anterior para evitar el uso de la mefloquina en aquellos
que requieren habilidades motoras finas (por ejemplo, los pilotos de
líneas aéreas) es controversial. La quimioprofilaxis con la mefloquina debe suspenderse si se desarrollan síntomas neuropsiquiátricos significativos.
PRIMAQUINA
La primaquina es el fármaco de elección para la erradicación de las
formas hepáticas latentes del P. vivax y el P. ovale, y también se puede utilizar para la quimioprofilaxis contra todas las especies de malaria.
Química y farmacocinética
El fosfato de primaquina es una 8-aminoquinolina sintética (figura
52-2). El fármaco se absorbe bien por vía oral, alcanzando los niveles plasmáticos máximos de 1-2 horas. La semivida plasmática es
de 3 a 8 horas. La primaquina se distribuye ampliamente a los tejidos, pero sólo una pequeña cantidad se une allí. Se metaboliza rápidamente y se excreta en la orina.
Acción antimalárica y resistencia
La primaquina es activa contra las etapas hepáticas de todos los parásitos humanos de la malaria. Es el único agente disponible activo
contra las etapas latentes de hipnozoito del P. vivax y el P. ovale. El
medicamento también es gametocida contra las cuatro especies de
la malaria humana, y tiene una actividad débil contra los parásitos
en etapa eritrocítica. El mecanismo de la acción antimalárica es
desconocido.
Algunas cepas del P. vivax en Nueva Guinea, sudeste de Asia,
América Central y del Sur, y otras áreas son relativamente resistentes a la primaquina. Las formas hepáticas de estas cepas no pueden
ser erradicadas por un sólo tratamiento estándar y pueden requerir terapia repetida.
Usos clínicos
1. Terapia (curación radical) de la malaria aguda por
el vivax y el ovale: La terapia estándar para estas infecciones
incluye la cloroquina para erradicar las formas eritrocíticas y la
primaquina para eliminar los hipnozoitos del hígado y prevenir
una recaída posterior. La cloroquina se administra de forma aguda y se suspende la terapia con la primaquina hasta que se conoce el estado de la G6PD del paciente. Si el nivel de la G6PD es
normal, se administra un ciclo de 14 días de primaquina. La
pronta evaluación del nivel de la G6PD es útil, debido a que la
primaquina parece ser más efectiva cuando se instituye antes de
completar la dosificación con la cloroquina.
2. Profilaxis terminal de la malaria por el vivax y el
ovale: La quimioprofilaxis estándar no previene una recaída de
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SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
la malaria por el vivax y el ovale, debido a que las formas de hipnozoito de estos parásitos no son erradicadas por los esquizonticidas sanguíneos disponibles. Para disminuir la probabilidad de
recaída, algunas autoridades abogan por el uso de la primaquina
después de completar el viaje a un área endémica.
3. Quimioprofilaxis de la malaria: El tratamiento diario
con 30 mg (0.5 mg/kg) de primaquina base proporcionó una
buena protección contra la malaria por el P. falciparum y el vivax,
y el medicamento ahora figura como un régimen quimioprofiláctico alternativo por parte del CDC.
4. Acción gametocida: La primaquina contribuye a que los
gametocitos del P. falciparum no sean infecciosos para los mosquitos. La inclusión de la primaquina con el tratamiento de la
malaria por el P. falciparum se utiliza en algunas áreas para disminuir la transmisión, y se está estudiando la inclusión sistemática de dosis únicas bajas de primaquina (que puede ser segura
sin pruebas de deficiencia de la G6PD).
5. Infección por Pneumocystis jirovecii: La combinación
de la clindamicina y la primaquina es un régimen alternativo en
el tratamiento de la neumocistosis, particularmente de la enfermedad leve a moderada. Este régimen ofrece una tolerancia mejorada en comparación con dosis altas de trimetoprim-sulfametoxazol o pentamidina, aunque su eficacia contra la neumonía
neumocística grave no se ha estudiado bien.
Efectos adversos
La primaquina en las dosis recomendadas generalmente es bien tolerada. Raramente causa náuseas, dolor epigástrico, calambres abdominales y cefalea, y estos síntomas son más comunes con dosis más
altas, y cuando el medicamento se toma con el estómago vacío. Los
efectos adversos más graves, pero poco frecuentes son la leucopenia,
la agranulocitosis, la leucocitosis y las arritmias cardiacas. Las dosis
estándar de primaquina pueden causar hemólisis o metahemoglobinemia (manifestada por la cianosis), especialmente en personas con
déficit de la G6PD u otros defectos metabólicos hereditarios.
Contraindicaciones y precauciones
La primaquina debe evitarse en pacientes con antecedentes de granulocitopenia o metahemoglobinemia, en aquellos que reciben fármacos potencialmente mielosupresores (p. ej., la quinidina) y en
aquellos con trastornos que comúnmente incluyen la mielosupresión.
Los pacientes deben someterse a pruebas de deficiencia de la
G6PD antes de recetar la primaquina. Cuando un paciente tiene
déficit de la G6PD, las estrategias de tratamiento pueden incluir la
suspensión de la terapia y el tratamiento de las recaídas posteriores, si ocurren, con la cloroquina; tratar a los pacientes con dosificación estándar, prestando especial atención a su estado hematológico; o tratar semanalmentecon la primaquina (45 mg base)
durante 8 semanas. Los individuos deficientes de la G6PD del Mediterráneo y de ascendencia asiática es más probable que tengan
una deficiencia grave, mientras que los de ascendencia africana
suelen tener un defecto bioquímico más leve. Esta diferencia se
puede tener en cuenta al elegir una estrategia de tratamiento. En
cualquier caso, la primaquina debe suspenderse, si hay evidencia
de hemólisis o anemia. La primaquina debe evitarse durante el embarazo porque el feto es relativamente deficiente de la G6PD y, por
tanto, con riesgo de hemólisis.
ATOVAQUONA
La atovaquona, una hidroxinaftoquinona (figura 52-2), es un componente del Malarone, que se recomienda para el tratamiento y la
prevención de la malaria. La atovaquona también ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de la neumonía P. jirovecii de leve a moderada.
El medicamento sólo se administra por vía oral. Su biodisponibilidad es baja y errática, pero la absorción aumenta con los alimentos grasos. El medicamento está fuertemente unido a las proteínas, tiene una semivida de 2 a 3 días y, mayormente, se elimina
inalterado en las heces. La atovaquona actúa contra los plasmodios
al interrumpir el transporte mitocondrial de electrones. Es activa
contra los esquizontes eritrocitarios y tisulares, lo que permite interrumpir la quimioprofilaxis sólo 1 semana después del final de
la exposición (en comparación con 4 semanas para la mefloquina
o la doxiciclina, que carecen de actividad contra los esquizontes
tisulares).
El uso inicial de la atovaquona para tratar la malaria condujo a
decepcionantes resultados, con fallas frecuentes debido a la selección de parásitos resistentes durante la terapia. Por el contrario, el
Malarone, una combinación fija de la atovaquona (250 mg) y el
proguanil (100 mg), es altamente eficaz tanto para el tratamiento
como para la quimioprofilaxis de la malariapor el falciparum, y ahora está aprobado para ambas indicaciones en Estados Unidos. Para
la quimioprofilaxis, el Malarone debe tomarse diariamente (cuadro
52-2). Tiene una ventaja sobre la mefloquina y la doxiciclina al requerir periodos de tratamiento más cortos antes y después del periodo de riesgo de transmisión de la malaria, pero es más costoso
que los otros agentes. Debe tomarse con la comida.
La atovaquona es una terapia alternativa para la infección por P.
jirovecii, aunque su eficacia es menor que la del trimetoprim-sulfametoxazol. La dosificación estándar es de 750 mg tomados con alimentos dos veces al día durante 21 días. La atovaquona también ha
sido efectiva en una pequeña cantidad de pacientes inmunocomprometidos con toxoplasmosis que no responde a otros agentes.
El Malarone es generalmente bien tolerado. Los efectos adversos incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, cefalea,
insomnio y erupción cutánea, y estos son más comunes con la dosis más alta requerida para el tratamiento. Se han reportado elevaciones reversibles en las enzimas hepáticas. La seguridad de la atovaquona en el embarazo es desconocida y su uso no se recomienda
en mujeres embarazadas. Se considera seguro para su uso en niños
con un peso corporal superior a 5 kg. Las concentraciones plasmáticas de la atovaquona disminuyen alrededor de 50% mediante la
administración conjunta de la tetraciclina o la rifampicina.
INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE FOLATO
Los inhibidores de las enzimas involucradas en el metabolismo del
folato se usan, generalmente en regímenes combinados, en el tratamiento y prevención de la malaria
Química y farmacocinética
La pirimetamina es una 2.4-diaminopirimidina relacionada con el
trimetoprim (véase capítulo 46). El proguanil es un derivado de la
biguanida (figura 52-2). Ambos medicamentos se absorben lenta,
pero adecuadamente en el tracto gastrointestinal. La pirimetamina
alcanza niveles plasmáticos máximos de 2-6 horas después de una
dosis oral, se une a proteínas plasmáticas y tiene una semivida de
eliminación de aproximadamente 3.5 días. El proguanil alcanza los
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CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios
niveles plasmáticos máximos aproximadamente 5 horas después de
una dosis oral y tiene una semivida de eliminación de aproximadamente 16 horas. Por tanto, el proguanil debe administrarse diariamente para la quimioprofilaxis, mientras que la pirimetamina puede administrarse una vez a la semana. La pirimetamina se
metaboliza ampliamente antes de la excreción. El proguanil es un
profármaco; su metabolitotriazina, el cicloguanil, es activo. El Fansidar, una combinación fija de la sulfonamida sulfadoxina (500 mg
por tableta) y la pirimetamina (25 mg por tableta), se absorbe bien;
sus componentes muestran niveles plasmáticos máximos dentro de
2-8 horas y se excretan principalmente por los riñones. La semivida
promedio de la sulfadoxina es de aproximadamente 170 horas.
Acción antimalárica y resistencia
La pirimetamina y el proguanil actúan lentamente contra las formas eritrocíticas de las cepas susceptibles de las cuatro especies
humanas de malaria. El proguanil también tiene actividad contra
las formas hepáticas. Ninguno de los dos medicamentos es adecuadamente gametocida o efectivo contra los hipnozoitos del P. vivax o
el P. ovale. Las sulfonamidas y las sulfonas son débilmente activas
contra los esquizontes eritrocíticos, pero no contra los estadios hepáticos o los gametocitos.
La pirimetamina y el proguanil inhiben la dihidrofolato reductasa del plasmodio, una enzima clave en la ruta para la síntesis de
folato. Las sulfonamidas y las sulfonas inhiben otra enzima en la
ruta del folato, la dihidropteroato sintasa. Como se describe en el
capítulo 46, los inhibidores de estas dos enzimas proporcionan actividad sinérgica cuando se usan juntos (véase figura 46-2).
La resistencia del P. falciparum a los antagonistas del folato y a
las sulfonamidas es común en muchas áreas. La resistencia se debe
principalmente a las mutaciones en la dihidrofolato reductasa y la
dihidropteroato sintasa, con un número creciente de mutaciones
que conducen a un aumento de los niveles de resistencia. La resistencia limita seriamente la eficacia de la sulfadoxina-pirimetamina
para el tratamiento de la malaria en la mayoría de las áreas, pero en
África la mayoría de los parásitos presentan un nivel intermedio de
resistencia, por lo que los antifolatos pueden seguir ofreciendo
cierta eficacia preventiva.
Usos clínicos
1. Quimioprofilaxis: La quimioprofilaxis con los antagonistas
simples del folato ya no se recomienda debido a la resistencia y
toxicidad frecuentes. Sin embargo, la combinación antifolato trimetoprim-sulfametoxazol se usa comúnmente como terapia profiláctica diaria para pacientes infectados por el VIH en países en
desarrollo y este régimen ofrece una eficacia preventiva parcial
contra la malaria en África.
2. Terapia preventiva intermitente: Una nueva estrategia
para el control de la malaria es la terapia preventiva intermitente, en la que los pacientes de alto riesgo reciben tratamiento intermitente para la malaria, independientemente de su estado de
infección. Esta práctica es más aceptada en el embarazo, con el
uso de dos o más dosis de sulfadoxina-pirimetamina después de
la política estándar actual del primer trimestre en África, aunque
la eficacia es limitada. En los niños, la terapia preventiva intermitente no ha sido ampliamente aceptada, pero la WHO recomienda actualmente la quimioprevención estacional de la malaria con
la amodiaquina más la sulfadoxina-pirimetamina en la subregión
del Sahel en África, donde la malaria es altamente estacional y la
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resistencia a los antifolatos es relativamente poco común. En la
mayoría de las otras áreas, la resistencia a los medicamentos limita seriamente la eficacia preventiva de los antifolatos.
3. Tratamiento de la malaria por el Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina: El Fansidar ya no es una
terapia recomendada para la malaria y, en particular, no debe
utilizarse para la malaria grave, debido a que es de acción más
lenta que otros agentes disponibles. El Fansidar tampoco es confiablemente eficaz en la malaria por el vivax y su utilidad contra
el P. ovale y el P. malariae no se ha estudiado adecuadamente. La
WHO inscribe el artesunato más la sulfadoxina-pirimetamina
para tratar la malaria por el P. falciparum (cuadro 52-4), pero generalmente se prefieren otras combinaciones basadas en la artemisinina.
4. Toxoplasmosis: La pirimetamina, en combinación con la
sulfadiazina, es la terapia de primera línea en el tratamiento de
la toxoplasmosis, que incluye la infección aguda, la infección
congénita y la enfermedad en pacientes inmunocomprometidos.
Para los pacientes inmunocomprometidos, se requiere la terapia
de dosis alta seguida de la terapia supresora crónica. El ácido folínico está incluido para limitar la mielosupresión. El reemplazo
de la sulfadiazina por la clindamicina proporciona un régimen
alternativo efectivo. Los problemas recientes con la fijación de
precios y la disponibilidad de la pirimetamina en Estados Unidos
dificultan el uso de este medicamento.
5. Neumocistosis: El P. jirovecii es la causa de la neumocistosis humana y en la actualidad se reconoce como un hongo, pero
este organismo se discute en este capítulo porque responde a los
medicamentos antiprotozoarios, no a los antifúngicos. La terapia
de primera línea de la neumocistosis es el trimetoprim más el
sulfametoxazol (véase también capítulo 46). El tratamiento estándar incluye la terapia intravenosa u oral a altas dosis (15 mg/
kg de trimetoprim y 75 mg/kg de sulfametoxazol por día en tres
o cuatro dosis divididas) durante 21 días. La terapia de dosis alta conlleva a una toxicidad significativa, especialmente en los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS,
acquired immune deficiency sindrome). Las toxicidades importantes incluyen náuseas, vómitos, fiebre, erupción cutánea, leucopenia, hiponatremia, enzimas hepáticas elevadas, azoemia, anemia y trombocitopenia. Los efectos menos comunes incluyen
reacciones cutáneas graves, cambios en el estado mental, pancreatitis e hipocalcemia. El trimetoprim-sulfametoxazol es también el fármaco quimioprofiláctico estándar para la prevención
de la infección por el P. jirovecii en individuos inmunocomprometidos. La dosificación es una tableta de doble potencia diaria
o tres veces por semana. El programa de dosificación quimioprofiláctica se tolera mucho mejor que el tratamiento con dosis altas, pero la erupción, la fiebre, la leucopenia o la hepatitis pueden requerir el cambio a otro medicamento.
Efectos adversos y precauciones
La mayoría de los pacientes tolera bien la pirimetamina y el proguanil. Los síntomas gastrointestinales, erupciones cutáneas y prurito son poco frecuentes. Se han descrito úlceras bucales y alopecia
con el proguanil. El Fansidar pocas veces causa reacciones cutáneas severas, incluyendo el eritema multiforme, el síndrome de
Stevens-Johnson y la necrólisis tóxica epidérmica. Las reacciones
graves parecen ser mucho menos comunes con la terapia de dosis
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SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
única o intermitente, en comparación con la quimioprofilaxis regular, y el uso del fármaco se ha justificado por los riesgos asociados
con la malaria por el falciparum.
Los efectos adversos pocos frecuentes con el Fansidar son
aquellos asociados con otras sulfonamidas, que incluyen toxicidad
hematológica, gastrointestinal, del sistema nervioso central, dermatológica y renal. Los antagonistas del folato deben usarse con
precaución en presencia de la disfunción renal o hepática. Aunque
la pirimetamina es teratogénica en animales, el Fansidar se ha utilizado con seguridad durante el embarazo. El Proguanil es considerado seguro en el embarazo. En mujeres embarazadas que reciben
la terapia preventiva con el Fansidar, la administración de suplementos de folato en dosis altas (por ejemplo, 5 mg diarios) debe
reemplazarse por la dosis estándar recomendada (0.4-0.6 mg diarios) para evitar la posible pérdida de eficacia protectora.
ANTIBIÓTICOS
Varios antibióticos son antimaláricos moderadamente activos. Los
inhibidores de la síntesis proteica bacteriana parecen actuar contra
los parásitos de la malaria mediante la inhibición de la síntesis de
proteínas en un organelo de tipo procariota del plasmodio, el apicoplasto. Ninguno de los antibióticos debe usarse como agentes
únicos en el tratamiento de la malaria, porque su acción es mucho
más lenta que la de los antimaláricos estándares.
La tetraciclina y la doxiciclina (véase capítulo 44) son activas
contra los esquizontes eritrocíticos de todos los parásitos de la malaria humana. No son activos contra las etapas hepáticas. La doxiciclina se usa en el tratamiento de la malaria por el falciparum junto con la quinina, lo que permite un curso más breve y mejor
tolerado de ese medicamento. La doxiciclina también se usa para
completar los cursos de tratamiento después del tratamiento inicial
de la malaria grave con la quinina, la quinidina o el artesunato intravenoso. En todos estos casos, se lleva a cabo un ciclo de tratamiento de 1 semana con la doxiciclina. La doxiciclina también se
ha convertido en un fármaco quimioprofiláctico estándar, especialmente para su uso en áreas del sudeste asiático con altas tasas de
resistencia a otros antimaláricos, incluida la mefloquina. Los efectos adversos de la doxiciclina incluyen síntomas gastrointestinales,
esofagitis, vaginitis por candida y fotosensibilidad. La clindamicina
(véase capítulo 44) es lentamente activa contra los esquizontes eritrocíticos y puede usarse después de tratamientos con la quinina,
la quinidina o el artesunato, en aquellos para quienes no se recomienda la doxiciclina, como los niños y las mujeres embarazadas.
También se ha demostrado la actividad antimalárica de la azitromicina y las fluoroquinolonas, pero la eficacia para el tratamiento o la
quimioprofilaxis de la malaria ha sido subóptima.
Los antibióticos también son activos contra otros protozoos. La
tetraciclina y la eritromicina son terapias alternativas para el tratamiento de la amebiasis intestinal. La clindamicina, en combinación
con otros agentes, es una terapia eficaz para la toxoplasmosis, la
neumocistosis y la babesiosis. La espiramicina es un antibiótico
macrólido que se usa para tratar la toxoplasmosis primaria adquirida durante el embarazo. El tratamiento reduce el riesgo del desarrollo de toxoplasmosis congénita.
HALOFANTRINA, LUMEFANTRINA
Y PIRONARIDINA
El clorhidrato de halofantrina, un fenantreno metanol, es eficaz
contra las etapas eritrocíticas (pero no para otras) de las cuatro es-
pecies humanas de malaria. La absorción oral es variable y aumenta con los alimentos. Debido a problemas de toxicidad, no debe tomarse con las comidas. La semivida es de aproximadamente 4 días
y la excreción se produce principalmente en las heces. La halofantrina no está disponible en Estados Unidos (aunque ha sido
aprobado por la FDA), pero está disponible en países con malaria
endémica.
La halofantrina (tres dosis de 500 mg a intervalos de 6 horas,
repetidas en 1 semana para individuos no inmunes) es rápidamente efectiva contra el P. falciparum, pero su uso está limitado
por la toxicidad cardiaca. En general es bien tolerada. Los efectos
adversos más comunes son dolor abdominal, diarrea, vómitos,
tos, erupción cutánea, cefalea, prurito y enzimas hepáticas elevadas. De mayor preocupación, el fármaco altera la conducción cardiaca, con una prolongación de los intervalos QT y PR relacionada con la dosis. Se han informado casos poco frecuentes de
arritmias peligrosas y muertes. El medicamento está contraindicado en pacientes que tienen defectos de la conducción cardiaca
o que han tomado la mefloquina recientemente. La halofantrina
es embriotóxica en animales y, por tanto, está contraindicada durante el embarazo.
La lumefantrina, un alcohol arílico, está disponible sólo como
una combinación de dosis fija con el arteméter (Coartem, Riamet),
que ahora es la terapia de primera línea en muchos países para la
malaria no complicada por el falciparum. Además, el Coartem está
aprobado en muchos países no endémicos, incluyendo a Estados
Unidos. La semivida de la lumefantrina, cuando se usa en combinación, es de 3-4 días. Los niveles de los medicamentos pueden alterarse por las interacciones con otros medicamentos, incluidos
aquellos que afectan el metabolismo del CYP3A4. La absorción
oral es variable y mejora cuando el medicamento se toma con los
alimentos. Debido a que la lumefantrina no está asociada con
los problemas de toxicidad de la halofantrina, el Coartem debe
administrarse con alimentos grasos para maximizar la eficacia antimalárica.
El Coartem es muy eficaz en el tratamiento de la malaria por el
falciparum cuando se administra dos veces al día durante 3 días. El
Coartem puede causar una prolongación menor del intervalo QT,
pero esto parece ser clínicamente insignificante y el fármaco no
conlleva el riesgo de arritmias peligrosas observadas con la halofantrina y la quinidina.
El Coartem se tolera muy bien. Los eventos adversos notificados con más frecuencia han sido trastornos gastrointestinales, cefalea, mareos, erupción cutánea y prurito, y en muchos casos estas
toxicidades pueden deberse a la malaria subyacente o a medicamentos concomitantes en lugar del Coartem.
La pironaridina, una acridina de base Mannich, se ha estudiado como un antimalárico durante muchos años y se ha utilizado
como monoterapia en China. Actualmente está disponible en
combinación con el artesunato como Pyramax. La pironaridina se
absorbe bien por vía oral sin efectos importantes con los alimentos. Tiene una semivida de aproximadamente 8 días, con eliminación principalmente renal. El artesunato-pironaridina generalmente ha demostrado una excelente eficacia contra la malaria por
el falciparum y el vivax, aunque un informe reciente mostró una
menor eficacia en Camboya. En general, ha sido bien tolerado.
Los eventos adversos han incluido la eosinofilia y alteraciones en
las transaminasas. Una recomendación general para el uso del artesunato-pironaridina para tratar la malaria en los niños espera
una mayor evaluación de la eficacia y de la posible toxicidad hepática.
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CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios
929
CUADRO 52-5 Tratamiento de la amebiasis. No todas las preparaciones están disponibles en Estados Unidos1
Entorno clínico
Medicamentos de elección y dosis para adultos
Medicamentos alternativos y dosis para adultos
2
Infección intestinal
asintomática
Agente luminal: Furoato de diloxanida, 500 mg 3 veces
al día durante 10 días
o
Yodoquinol, 650 mg 3 veces al día durante 21 días
o
Paromomicina, 10 mg/kg 3 veces al día durante 7 días
Infección intestinal
de leve a moderada
Metronidazol, 750 mg 3 veces al día (o 500 mg IV cada
6 horas) durante 10 días
o
Tinidazol, 2 g diarios durante 3 días
más
Agente luminal (véase arriba)
Agente luminal (véase arriba)
más
Tetraciclina, 250 mg 3 veces al día durante 10 días
o
Eritromicina, 500 mg 4 veces al día durante 10 días
Infección intestinal
grave
Metronidazol, 750 mg 3 veces al día (o 500 mg IV cada
6 horas) durante 10 días
o
Tinidazol, 2 g diarios durante 3 días
más
Agente luminal (véase arriba)
Agente luminal (véase arriba)
más
Tetraciclina, 250 mg 3 veces al día durante 10 días
o
Deshidroemetina2 o emetina,2 1 mg/kg SC o IM durante
3-5 días
Absceso hepático,
ameboma y otras
enfermedades extraintestinales
Metronidazol, 750 mg 3 veces al día (o 500 mg IV cada
6 horas) durante 10 días
o
Tinidazol, 2 g diarios durante 5 días
más
Agente luminal (véase arriba)
Deshidroemetina2 o emetina,2 1 mg/kg SC o IM durante
8-10 días, seguido de cloroquina, (para absceso hepático
solamente) 500 mg dos veces al día durante 2 días, luego 500 mg diarios durante 21 días
más
Agente luminal (véase arriba)
1
La vía es oral a menos que se indique lo contrario. Véase texto para detalles adicionales y precauciones.
2
No disponible en Estados Unidos.
◼ AMEBIASIS
La amebiasis es una infección por la Entamoeba histolytica. Este organismo puede causar infección intestinal asintomática, colitis de
leve a moderada, infección intestinal grave (disentería), ameboma,
absceso hepático y otras infecciones extraintestinales. La elección
de los medicamentos para la amebiasis depende de la presentación
clínica (cuadro 52-5).
Tratamiento de las formas específicas
de la amebiasis
1. Infección intestinal asintomática: Los portadores asintomáticos generalmente no son tratados en las áreas endémicas,
pero en las áreas no endémicas son tratados con un amebicida
luminal. Un fármaco amebicida tisular es innecesario. Los amebicidas luminales estándar son el furoato de diloxanida, el yodoquinol y la paromomicina. Cada medicamento erradica la trasmisión en aproximadamente 80-90% de los pacientes. La terapia
con un amebicida luminal también se requiere en el tratamiento
de todas las otras formas de la amebiasis.
2. Colitis amebiana: El metronidazol más un amebicida luminal es el tratamiento de elección para la colitis amebiana y la disentería. Las tetraciclinas y la eritromicina son fármacos alternativos para la colitis moderada, pero no son efectivos contra la
enfermedad extraintestinal. La deshidroemetina o la emetina también se pueden usar, pero es mejor evitarlas debido a la toxicidad.
3. Infecciones extraintestinales: El tratamiento de elección
para las infecciones extraintestinales es el metronidazol más un
amebicida luminal. Un ciclo de 10 días de metronidazol cura más
de 95% de los abscesos hepáticos no complicados. Para casos inusuales en los que la terapia inicial con metronidazol ha fallado,
deberían considerarse la aspiración del absceso y la adición de la
cloroquina a un ciclo repetido de metronidazol. La deshidroemetina y la emetina son medicamentos tóxicos alternativos.
METRONIDAZOL Y TINIDAZOL
El metronidazol, un nitroimidazol (figura 52-3), es el fármaco de
elección en el tratamiento de la amebiasis extraluminal; elimina a
los trofozoítos, pero no a los quistes de la E. histolytica y erradica
eficazmente las infecciones tisulares intestinales y extraintestinales. El tinidazol, un nitroimidazol relacionado, parece tener una actividad similar y un mejor perfil de toxicidad. Ofrece regímenes de
dosificación más simples y puede ser sustituido por las indicaciones que se enumeran a continuación.
Farmacocinética y mecanismo de acción
El metronidazol y el tinidazol por la vía oral se absorben fácilmente y penetran todos los tejidos por difusión simple. Las concentraciones intracelulares se acercan rápidamente a los niveles extracelulares. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en
1-3 horas. La unión a las proteínas de ambos fármacos es baja (1020%); la semivida del medicamento inalterado es de 7.5 horas para el metronidazol y de 12-14 horas para el tinidazol. El metronidazol y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina. El
aclaramiento plasmático del metronidazol disminuye en pacientes
con insuficiencia hepática. El grupo nitro del metronidazol se reduce químicamente en bacterias anaerobias y protozoos sensibles.
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930
SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
I
H
C
O2N
C
N
CH3
C
N
I
N
CH2CH2OH
OH
Yodoquinol
Metronidazol
CH2OH
O
OH
O
O
NH2
OH
H2N
O
OH
HO
OH
NH2
H 2N
O
O
N
COO
CH2NH2
OH
COCHCl2
O
CH3
Furoato de diloxanida
CH2OH
Paromomicina
CH2OH
HOH2C
CHOH
HOHC
NH
HN
C
OCH2(CH2)3CH2O
C
NH2
H2N
Pentamidina
CHO
OH
CHO
Sb
–
O
O
OHC
Sb
OHC 3Na+
CHO
COO
OHC
–
–
OOC
Estibogluconato de sodio
FIGURA 52-3
Fórmulas estructurales de otros medicamentos antiprotozoarios
Los productos de reducción reactiva parecen ser los responsables
de la actividad antiprotozoaria y antibacteriana. Se supone que el
mecanismo del tinidazol es el mismo.
Usos clínicos
1. Amebiasis: El metronidazol o el tinidazol es el fármaco de
elección en el tratamiento de todas las infecciones tisulares por
E. histolytica. Ninguno de los dos fármacos es confiablemente eficaz contra los parásitos luminales, por lo que se debe utilizar con
un amebicida luminal para garantizar la erradicación de la infección.
2. Giardiasis: El metronidazol es el tratamiento de elección para la giardiasis. La dosis para la giardiasis es mucho más baja que
la de la amebiasis y, por tanto, el medicamento es mejor tolerado. La eficacia después de un solo tratamiento es aproximadamente 90%. El tinidazol es al menos igualmente eficaz y se puede usar como una dosis única.
3. Tricomoniasis: El metronidazol es el tratamiento de elección. Una sola dosis de 2 g es efectiva. Los organismos resistentes al metronidazol pueden provocar fallas en el tratamiento. El
tinidazol puede ser efectivo contra algunos de estos organismos
resistentes.
Efectos adversos y precauciones
Ocurren comúnmente náuseas, cefalea, sequedad bucal y un sabor
metálico en la boca. Los efectos adversos infrecuentes incluyen vómitos, diarrea, insomnio, debilidad, mareos, aftas, erupción cutánea, disuria, orina oscura, vértigo, parestesias, encefalopatía y neutropenia. La administración del medicamento con las comidas
disminuye la irritación gastrointestinal.
La pancreatitis y la toxicidad grave del sistema nervioso central
(ataxia, encefalopatía, convulsiones) son raras. El metronidazol tiene un efecto similar al disulfiram, por lo que pueden producirse
náuseas y vómitos si se ingiere alcohol durante la terapia. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad
del sistema nervioso central. Las infusiones intravenosas rara vez
han causado convulsiones o neuropatía periférica. La dosis debe
ajustarse para pacientes con enfermedad hepática o renal grave. El
tinidazol tiene un perfil de efectos adversos similar, aunque parece
ser mejor tolerado que el metronidazol.
Se ha informado que el metronidazol potencia el efecto anticoagulante de los anticoagulantes de tipo cumarina. La fenitoína y el
fenobarbital pueden acelerar la eliminación del fármaco, mientras
que la cimetidina puede disminuir el aclaramiento plasmático. La
toxicidad por litio puede ocurrir cuando el medicamento se usa
con el metronidazol. El metronidazol y sus metabolitos son muta-
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CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios
génicos en las bacterias y tumorigénicos en los ratones. Los datos
sobre la teratogenicidad son inconsistentes. Por tanto, es mejor evitar el metronidazol en mujeres embarazadas o en la lactancia, aunque las anomalías congénitas no se han asociado claramente con su
uso en humanos.
YODOQUINOL
El yodoquinol (diyodohidroxiquina), una hidroxiquinolina halogenada, es un amebicida luminal efectivo. Los datos farmacocinéticos
son incompletos, pero 90% del fármaco se retiene en el intestino y
se excreta en las heces. El resto ingresa a la circulación, tiene una
semivida de 11 a 14 horas y se excreta en la orina como glucurónidos. El yodoquinol es efectivo contra los organismos en la luz intestinal, pero no contra los trofozoítos.
Los efectos adversos infrecuentes incluyen diarrea —que generalmente se detiene después de varios días—, anorexia, náuseas,
vómitos, dolor abdominal, cefalea, erupción cutánea y prurito. Algunas hidroxiquinolinas halogenadas pueden producir neurotoxicidad severa con el uso prolongado. No se conoce que el yodoquinol produzca estos efectos a la dosis recomendada y esta dosis
(cuadro 52-5) nunca debe excederse. El yodoquinol se debe tomar
con las comidas para limitar la toxicidad gastrointestinal. Debe
usarse con precaución en pacientes con neuropatía óptica, enfermedad renal o tiroidea, o enfermedad hepática no amebiana. El
fármaco debe suspenderse si produce diarrea persistente o signos
de toxicidad por el yodo (dermatitis, urticaria, prurito, fiebre). Está
contraindicado en pacientes con intolerancia al yodo.
FUROATO DE DILOXANIDA
El furoato de diloxanida es un derivado de la dicloroacetamida. Es
un amebicida luminal efectivo, pero no es activo contra los trofozoítos. En el intestino, el furoato de diloxanida se divide en diloxanida y ácido furoico; aproximadamente 90% de la diloxanida se absorbe rápidamente y luego se conjuga para formar el glucurónido,
que se excreta rápidamente en la orina. La diloxanida no absorbida
es la sustancia activa antiamebiana. El furoato de diloxanida no está disponible comercialmente en Estados Unidos, pero puede obtenerse en algunas farmacias de compuestos. No produce efectos adversos graves. La flatulencia es común, pero las náuseas y los
calambres abdominales son poco frecuentes y las erupciones son
raras. El medicamento no se recomienda en el embarazo.
SULFATO DE PAROMOMICINA
El sulfato de paromomicina es un antibiótico aminoglucósido (véase también capítulo 45), que no se absorbe significativamente en el
tracto gastrointestinal. Se usa como amebicida luminal y no tiene
efecto contra los organismos extraintestinales. La pequeña canti-
931
dad absorbida se excreta lentamente sin cambios, principalmente
por filtración glomerular. Sin embargo, el medicamento puede
acumularse en la insuficiencia renal y contribuir a la toxicidad renal. La paromomicina parece tener una eficacia similar y menos toxicidad que otros agentes luminales; en un estudio fue superior al
furoato de diloxanida para eliminar infecciones asintomáticas. Como está disponible, la paromomicina puede considerarse el agente
luminal antiamebiano de elección en Estados Unidos. Los efectos
adversos incluyen dolor abdominal ocasional y diarrea. La paromomicina parenteral actualmente se usa para tratar la leishmaniasis
visceral y se analiza por separado en el texto que sigue.
EMETINA Y DESHIDROEMETINA
La emetina, un alcaloide derivado de la ipecacuana, y la deshidroemetina, un análogo sintético, son efectivos contra los trofozoítos
de E. histolytica, pero debido a su mayor toxicidad, su uso se limita
a circunstancias inusuales en las que la amebiasis grave requiere un
tratamiento eficaz, y no se puede usar el metronidazol. Se prefiere
la deshidroemetina debido a su perfil de toxicidad algo mejor. Los
medicamentos deben usarse durante el periodo mínimo necesario
para aliviar los síntomas graves (por lo general de 3 a 5 días) y administrarse por vía subcutánea (preferentemente) o intramuscular
en un entorno supervisado. Los efectos adversos, que generalmente son leves con el uso durante 3-5 días, pero aumentan con el tiempo, incluyen dolor, sensibilidad y abscesos estériles en el sitio de la
inyección; diarrea, náuseas y vómitos; debilidad muscular y malestar; y cambios electrocardiográficos menores. Las toxicidades graves contemplan arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca e hipotensión.
◼ OTROS FÁRMACOS
ANTIPROTOZOARIOS
Los principales medicamentos utilizados para tratar la tripanosomiasis africana se enumeran en el cuadro 52-6, y los de otras infecciones por protozoos se ilustran en el cuadro 52-7. Los medicamentos antiprotozoarios importantes que no se incluyen en otros
lugares se discuten a continuación.
PENTAMIDINA
La pentamidina tiene actividad contra los protozoos tripanosomátidos y contra el P. jirovecii, pero la toxicidad es significativa.
Química y farmacocinética
La pentamidina es una diamidina aromática (figura 52-3) formulada como una sal de isetionato. El medicamento sólo se administra
por vía parenteral. Abandona la circulación rápidamente, con una
CUADRO 52-6 Tratamiento de la tripanosomiasis africana
Enfermedad
1
Estadio
Medicamentos de primera
línea
Medicamentos alternativos
África occidental
Temprano
Implicación del SNC
Pentamidina
Eflornitina
Suramina, eflornitina
Melarsoprol,1 eflornitina-nifurtimox1
África oriental
Temprano
Implicación del SNC
Suramina1
Melarsoprol1
Pentamidina
Disponible en Estados Unidos del Servicio de Medicamentos, CDC, Atlanta, Georgia (teléfono: 404-639-3670; www.cdc.gov/laboratory/drugservice/).
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932
SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
CUADRO 52-7 Tratamiento de otras infecciones por protozoos. No todas las preparaciones están
disponibles en Estados Unidos1
Organismo o entorno clínico
Fármaco de elección2
Fármacos alternativos
Especie de Babesia
Clindamicina, 600 mg 3 veces al día durante 7
días
más
Quinina, 650 mg por 7 días
Atovaquona o azitromicina
Balantidium coli
Tetraciclina, 500 mg 4 veces al día durante 10
días
Metronidazol, 750 mg 3 veces al día durante 5 días
Especies de Cryptosporidium
Paromomicina, 500-750 mg 3 o 4 veces al día
durante 10 días
Azitromicina, 500 mg al día durante 21 días
Cyclospora cayetanensis
Trimetoprim-sulfametoxazol, una tableta de
doble potencia 4 veces al día durante 7-14
días
Dientamoeba fragilis
Yodoquinol, 650 mg 3 veces al día durante 20
días
Tetraciclina, 500 mg 4 veces al día durante 10 días
o
Paromomicina, 500 mg 3 veces al día durante 7 días
Giardia lamblia
Metronidazol, 250 mg 3 veces al día o 500
mg dos veces al día durante 5 días
o
Tinidazol, 2 g una vez
Furazolidona, 100 mg 4 veces al día durante 7 días
o
Albendazol, 400 mg diarios durante 5 días
Isospora belli
Trimetoprim-sulfametoxazol, una tableta de
doble potencia 4 veces al día durante 10 días,
luego dos veces al día durante 21 días
Pirimetamina, 75 mg al día durante 14 días
más
Ácido folínico, 10 mg diarios durante 14 días
Microsporidia
Albendazol, 400 mg dos veces al día durante
20-30 días
Leishmaniasis3
Visceral (L donovani,
L chagasi, L infantum)
o mucosa (L braziliensis)
Estibogluconato de sodio, 20 mg/kg/d IV o IM
durante 28 días
o
Anfotericina (se prefieren las preparaciones liposómicas (3 mg/kg/d IV los días 1-5, 14 y 21));
varios otros regímenes de dosificación, incluyendo dosis única
o
Miltefosina, 2.5 mg/kg/d durante 28 días
o
Paromomicina, 15 mg/kg durante 21 días
Antimoniato de meglumina
Cutáneo (L mayor,
L tropica, L mexicana,
L braziliensis)
Estibogluconato sódico, 20 mg/kg/d IV o IM
durante 20 días
Antimoniato de meglumina
o
Pentamidina, 2-4 mg/kg IM diaria o cada dos días hasta
15 dosis
o
Combinaciones de medicamentos listados
o
Miltefosina
o
Terapias tópicas o intralesionales
Pneumocystis jirovecii, P carinii4
Trimetoprim-sulfametoxazol, 15-20 mg de
componente de trimetoprim/kg/d IV, o dos tabletas de doble potencia cada 8 horas durante 21 días
Pentamidina
Inmunocomprometido agudo,
congénito
Pirimetamina más clindamicina más ácido folínico
Pirimetamina más sulfadiazina más ácido folínico
Embarazo
Espiramicina, 3 g al día hasta el parto
Tricomonas vaginalis
Metronidazol, 2 g una vez o 250 mg 3 veces
al día durante 7 días
o
Tinidazol, 2 g una vez
o
Trimetoprim-dapsona
o
Clindamicina más primaquina
o
Atovaquona
Toxoplasma gondii
(continúa)
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CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios
933
CUADRO 52-7 Tratamiento de otras infecciones por protozoos. No todas las preparaciones están
disponibles en Estados Unidos1 (continuación)
Organismo o entorno clínico
Fármaco de elección2
Trypanosoma cruzi
Nifurtimox
Fármacos alternativos
o
Benzinidazol
1
Se puede obtener información adicional del Servicio de Medicamentos de Enfermedades Parasitarias, División de Enfermedades Parasitarias, CDC, Atlanta, Georgia
(teléfono: 404-639-3670; www.cdc.gov/laboratory/drugservice/).
2
Se proporcionan regímenes de dosificación relativamente simples. La vía es oral a menos que se indique lo contrario. Consúltese el texto para obtener información
adicional sobre toxicidades, precauciones y discusiones sobre la dosificación de los medicamentos que se usan con menos frecuencia, muchos de los cuales son
altamente tóxicos.
3
Las recomendaciones específicas para la leishmaniasis varían geográficamente. Los regímenes de combinación se usan cada vez más.
4
El Pjirovecii (carinii en animales) se ha considerado tradicionalmente un protozoo debido a su morfología y sensibilidad a los medicamentos, pero los análisis moleculares han demostrado que está más estrechamente relacionado con los hongos.
semivida inicial de alrededor de 6 horas, pero se une ávidamente a
los tejidos. La pentamidina se acumula y se elimina muy lentamente, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 12 días. Sólo pequeñas cantidades de pentamidina aparecen en
el sistema nervioso central, por lo que no es eficaz contra la tripanosomiasis africana del sistema nervioso central SNC (CNS, central
nervous system). La pentamidina también se puede inhalar como
un polvo nebulizado para la prevención de la neumocistosis. La absorción en la circulación sistémica después de la inhalación parece
ser mínima. Se desconoce el mecanismo de acción de la pentamidina.
3. Leishmaniasis: La pentamidina es una alternativa al estibo-
Usos clínicos
La pentamidina es un fármaco altamente tóxico, con efectos adversos observados en aproximadamente 50% de los pacientes,que reciben 4 mg/kg/d. La administración intravenosa rápida puede provocar hipotensión grave, taquicardia, mareos y disnea, por lo que el
medicamento debe administrarse lentamente (más de 2 horas), y los
pacientes deben estar recostados y con estrecho control durante el
tratamiento. Con la administración intramuscular, el dolor en el sitio
de la inyección es común, y pueden desarrollarse abscesos estériles.
La toxicidad pancreática es común. La hipoglucemia debido a
una liberación inapropiada de insulina, que a menudo aparece de
5 a 7 días después del inicio del tratamiento, puede persistir durante días hasta varias semanas, y puede estar seguida de hiperglucemia.
La insuficiencia renal reversible también es común. Otros efectos
adversos incluyen erupción cutánea, sabor metálico, fiebre, síntomas gastrointestinales, pruebas anormales de función hepática,
pancreatitis aguda, hipocalcemia, trombocitopenia, alucinaciones
y arritmias cardiacas. La pentamidina inhalada generalmente se tolera bien, pero puede causar tos, disnea y broncoespasmo.
1. Neumocistosis: La pentamidina es una terapia alternativa
bien establecida para la enfermedad pulmonar y extrapulmonar
causada por el P. jirovecii. El medicamento tiene una eficacia algo menor y una mayor toxicidad que el trimetoprim-sulfametoxazol. La dosis estándar es de 3 mg/kg/d por vía intravenosa
durante 21 días. Las reacciones adversas significativas son comunes, y con múltiples regímenes disponibles ahora para tratar la
infección por el P. jirovecii, la pentamidina se reserva mejor para
los pacientes con enfermedad grave, que no pueden tolerar otros
medicamentos.
La pentamidina es también un agente alternativo para la profilaxis primaria o secundaria contra la neumocistosis en individuos
inmunocomprometidos, incluidos los pacientes con sida avanzado.
Para esta indicación, la pentamidina se administra como un aerosol inhalado (300 mg inhalados mensualmente). El medicamento
se tolera bien en esta forma. Su eficacia es buena, pero menor que
la del trimetoprim-sulfametoxazol diario.
2. Tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño):
La pentamidina se ha utilizado desde 1940 y es el fármaco de
elección para tratar el estadio hemolinfático temprano de la enfermedad causada por el Trypanosoma brucei gambiense (enfermedad del sueño del África occidental). El medicamento es inferior
a la suramina para el tratamiento temprano de la enfermedad del
sueño en África Oriental. La pentamidina no debe usarse para
tratar la tripanosomiasis tardía con afectación del sistema nervioso central. Se han descrito varios regímenes de dosificación,
que generalmente proporcionan de 2-4 mg/kg diarios o en días
alternos para un total de 10-15 dosis. La pentamidina también se
ha utilizado para la quimioprofilaxis contra la tripanosomiasis
africana, con una dosis de 4 mg/kg cada 3-6 meses.
gluconato de sodio y agentes más nuevos para el tratamiento de
la leishmaniasis visceral. El medicamento ha sido exitoso en algunos casos en que ha fracasado la terapia con los antimoniales.
La dosis es de 2-4 mg/kg por vía intramuscular diariamente, o
cada dos días con hasta 15 dosis, y puede ser necesario un segundo ciclo. La pentamidina también ha demostrado tener éxito
contra la leishmaniasis cutánea, pero no se usa de forma rutinaria con este propósito.
Efectos adversos y precauciones
ESTIBOGLUCONATO DE SODIO
Los antimoniales pentavalentes, incluidos el estibogluconato sódico (el pentostam, figura 52-3) y el antimoniato de meglumina, son
agentes de primera línea para la leishmaniasis cutánea y visceral,
excepto en partes de India, donde la eficacia de estos fármacos ha
disminuido considerablemente. Los fármacos se absorben rápidamente y se distribuyen después de la administración intravenosa
(preferida) o intramuscular y se eliminan en dos fases, con una semivida inicial corta (alrededor de 2 horas) y semivida terminal (>24
horas) mucho más larga. El tratamiento se administra en una dosis
de 20 mg/kg una vez al día por vía intravenosa o intramuscular durante 20 días en la leishmaniasis cutánea y 28 días en la enfermedad visceral y mucocutánea.
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934
SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
El mecanismo de acción de los antimoniales es desconocido. Su
eficacia contra diferentes especies puede variar, posiblemente en
función de los patrones locales de resistencia a los medicamentos.
Las tasas de curación son generalmente bastante buenas, pero la
resistencia al estibogluconato sódico está aumentando en algunas
áreas endémicas, especialmente en India, donde generalmente se
recomiendan otros agentes (p. ej., la anfotericina o la miltefosina).
Inicialmente ocurren pocos efectos adversos, pero la toxicidad
del estibogluconato incrementa en el curso de la terapia. Los más
comunes son síntomas gastrointestinales, fiebre, cefalea, mialgias,
artralgias y erupción cutánea. Las inyecciones intramusculares
pueden ser muy dolorosas y conducir a abscesos estériles. Pueden
producirse cambios electrocardiográficos, con mayor frecuencia
cambios en la onda T y la prolongación del intervalo QT. Estos
cambios son generalmente reversibles, pero la terapia continuada
puede producir arritmias peligrosas. Por tanto, el electrocardiograma debe controlarse durante la terapia. La anemia hemolítica y los
graves efectos hepáticos, renales y cardiacos, son poco frecuentes.
NITAZOXANIDA
La nitazoxanida es un profármaco de nitrotiazolil-sialicilamida. Está aprobada en Estados Unidos para su uso contra la Giardia lamblia
y el Cryptosporidium parvum. Se absorbe rápidamente y se convierte en tizoxanida y conjugados de tizoxanida y, que posteriormente
se excretan en la orina y las heces. El metabolito activo, la tizoxanida, inhibe la ruta piruvato-ferredoxin oxidorreductasa. La nitazoxanida parece tener actividad contra las cepas de protozoos resistentes al metronidazol y es bien tolerada. A diferencia del
metronidazol, la nitazoxanida y sus metabolitos parecen estar libres de efectos mutagénicos. Otros organismos que pueden ser
susceptibles a la nitazoxanida incluyen a la E. histolytica, el Helicobacter pylori, el Ascaris lumbricoides, a varias tenias y a la Fasciola hepática. La dosis recomendada para adultos es de 500 mg dos veces
al día durante 3 días.
OTROS MEDICAMENTOS PARA LA
TRIPANOSOMIASIS Y LA LEISHMANIASIS
Las terapias actuales para todas las formas de tripanosomiasis son
seriamente deficientes en eficacia, seguridad o ambas. La disponibilidad de estas terapias también es una preocupación, debido a
que se suministran por compañías farmacéuticas, principalmente
a través de la donación o la producción sin fines de lucro. Para la
leishmaniasis visceral, son efectivas la anfotericina liposomal,la miltefosina y la paromomicina, y las combinaciones de estos agentes
han mostrado resultados prometedores.
Suramina
La suramina es una naftilamina sulfatada que se introdujo en la década de los años veinte. Es la terapia de primera línea para la tripanosomiasis hemolinfática temprana de África Oriental (infección
por el T. brucei rhodesiense), pero como no ingresa al sistema nervioso central, no es efectiva contra la enfermedad avanzada. La suramina es menos efectiva que la pentamidina para la tripanosomiasis temprana de África occidental. Se desconoce el mecanismo de
acción del medicamento. Se administra por vía intravenosa y muestra una farmacocinética compleja con una unión a las proteínas
muy estrecha. La suramina tiene una semivida inicial corta, pero
una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 50
días. El medicamento se elimina lentamente por excreción renal.
La suramina se administra después de una dosis de prueba intravenosa de 200 mg. Los regímenes que se han utilizado incluyen
1 g los días 1, 3, 7, 14 y 21 o 1 g cada semana durante 5 semanas. La
terapia de combinación con la pentamidina puede mejorar la eficacia. La suramina también puede usarse para la quimioprofilaxis
contra la tripanosomiasis africana. Los efectos adversos son comunes. Las reacciones inmediatas pueden incluir fatiga, náuseas, vómitos y, más raramente, convulsiones, choque y muerte. Las reacciones posteriores incluyen fiebre, erupción cutánea, cefalea,
parestesias, neuropatías, anomalías renales que incluyen proteinuria, diarrea crónica, anemia hemolítica y agranulocitosis.
Melarsoprol
El melarsoprol es un arsénico trivalente que ha estado disponible
desde 1949 y es la terapia de primera línea para la tripanosomiasis
avanzada del sistema nervioso central, del África oriental y la terapia de segunda línea (después de la eflornitina) para la tripanosomiasis avanzada del África occidental. Después de la administración intravenosa, se excreta rápidamente, pero se acumulan
concentraciones clínicamente relevantes en el sistema nervioso
central en 4 días. El melarsoprol se administra como propilenglicol
por infusión intravenosa lenta a una dosis de 3.6 mg/kg/día durante 3-4 días, con ciclos repetidos a intervalos semanales, si es necesario. Un nuevo régimen de 2.2 mg/kg diarios durante 10 días tuvo
una eficacia y toxicidad similar a la observada con tres ciclos durante 26 días. El melarsoprol es extremadamente tóxico. El uso de
tal medicamento tóxico se justifica sólo por la severidad de la tripanosomiasis avanzada y la falta de alternativas disponibles. Los
efectos adversos inmediatos incluyen fiebre, vómitos, dolor abdominal y artralgias. La toxicidad más importante es una encefalopatía reactiva, que generalmente aparece dentro de la primera semana de la terapia (en 5-10% de los pacientes) y probablemente se
deba a una alteración de los tripanosomas en el sistema nervioso
central. La coadministración de los corticosteroides puede disminuir la probabilidad de encefalopatía. Las consecuencias comunes
de la encefalopatía incluyen edema cerebral, convulsiones, coma y
muerte. Otras toxicidades graves incluyen enfermedad renal y cardiaca y reacciones de hipersensibilidad. Las tasas de fracaso con el
melarsoprol parecen haber aumentado recientemente en algunas
partes de África, lo que sugiere resistencia a los medicamentos.
Eflornitina
La eflornitina (difluorometilornitina), un inhibidor de la ornitina
descarboxilasa, es el único medicamento nuevo registrado para tratar la tripanosomiasis africana en el último medio siglo. Ahora es el
medicamento de primera línea para la tripanosomiasis avanzada
de África occidental, pero no es efectiva para la enfermedad en el
este de África. La eflornitina se administra por vía intravenosa y se
logran buenos niveles de fármaco en el sistema nervioso central.
La semivida de eliminación es de aproximadamente 3 horas. El régimen habitual es de 100 mg/kg por vía intravenosa cada 6 horas
durante 7-14 días (14 días fue superior para una infección recién
diagnosticada). La eflornitina parece ser tan efectiva como el melarsoprol contra la infección avanzada por el T. brucei gambiense, pero su eficacia contra el T. brucei rhodesiense está limitada por la resistencia a los medicamentos. La combinación de la eflornitina con
un ciclo de 10 días de nifurtimox proporcionó eficacia contra la tripanosomiasis de África occidental similar a un régimen de 14 días
de eflornitina sola, con un tratamiento más simple y más corto (inyecciones cada 12 horas durante 7 días). La toxicidad de la eflorni-
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CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios
tina es significativa, pero considerablemente menor que la del melarsoprol. Los efectos adversos incluyen diarrea, vómitos, anemia,
trombocitopenia, leucopenia y convulsiones. Estos efectos son generalmente reversibles. Una mayor experiencia con la eflornitina y
una mayor disponibilidad del compuesto en áreas endémicas pueden llevar al reemplazo de la suramina, la pentamidina y el melarsoprol en el tratamiento de la infección por el T. brucei gambiense.
Benzinidazol
El benzinidazol es un nitroimidazol administrado por vía oral para
el tratamiento de la tripanosomiasis americana (enfermedad de
Chagas) que probablemente haya mejorado la eficacia y la seguridad en comparación con el nifurtimox. Estos medicamentos pueden eliminar parásitos y prevenir la progresión cuando se usan para tratar infecciones agudas, pero la actividad contra la enfermedad
de Chagas crónica es subóptima. En un ensayo reciente aleatorio,
el tratamiento de la miocardiopatía de Chagas con el benzinidazol
no ofreció beneficio clínico. La dosificación estándar es de 5 mg/
kg/d en dos o tres dosis divididas durante 60 días, administrada
con las comidas. Las toxicidades importantes, que generalmente
son reversibles, incluyen erupción cutánea (en 20-30% de los pacientes tratados), neuropatía periférica, síntomas gastrointestinales y mielosupresión.
Nifurtimox
El nifurtimox, un nitrofurano, es un medicamento estándar para la
enfermedad de Chagas. El nifurtimox también se usa en el tratamiento de la tripanosomiasis africana en combinación con la eflornitina. El nifurtimox se absorbe bien después de la administración
oral y se elimina con una semivida plasmática de aproximadamente 3 horas. El medicamento se administra a una dosis de 8-10 mg/
kg/d en tres dosis divididas con comidas durante 60-90 días. La toxicidad relacionada con el nifurtimox es común. Los efectos adversos incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, erupción
cutánea, cefalea, inquietud, insomnio, neuropatías y convulsiones.
Estos efectos son generalmente reversibles, pero a menudo conducen a la interrupción de la terapia antes de completar un curso estándar.
Anfotericina
Este importante medicamento antimicótico (véase capítulo 48) es
una terapia alternativa para la leishmaniasis visceral, especialmente en partes de India con alto nivel de resistencia al estibogluconato de sodio. La anfotericina liposomal ha demostrado una excelente eficacia a una dosis de 3 mg/kg/d por vía intravenosa en los días
1-5, 14 y 21. Otros regímenes que han demostrado buena eficacia
en India incluyen 4 dosis de 5 mg/kg durante 4-10 días y una dosis
única de 15 mg/kg. Con la terapia de dosis única, una emulsión de
anfotericina lipídica tuvo una eficacia similar a la de la formulación
liposomal. La eficacia de la anfotericina parece ser menor en África. La anfotericina no liposomal (1 mg/kg por vía intravenosa cada
dos días durante 30 días) es más tóxica, menos costosa, también
eficaz y ampliamente utilizada en India. Sin embargo, en un ensayo en India, una sola infusión de anfotericina liposomal mostró
una eficacia no inferior y costo reducido en comparación con un
curso estándar de anfotericina de 30 días. La anfotericina también
se usa para la leishmaniasis cutánea en algunas áreas. El uso de la
anfotericina, y especialmente de las preparaciones liposomales, es
limitado en los países en desarrollo por dificultad de administración, costo y toxicidad.
935
Miltefosina
La miltefosina es un análogo de la alquilfosfocolina que es el primer fármaco oral eficaz contra la leishmaniasis visceral. Recientemente ha demostrado una excelente eficacia en el tratamiento de la
leishmaniasis visceral en India, donde se administra por vía oral
(2.5 mg/kg/día con diversos esquemas de dosificación) durante 28
días. También se ha demostrado recientemente que es eficaz en regímenes que incluyen una dosis única de anfotericina liposomal seguida de 7-14 días de miltefosina. Un ciclo de 28 días de miltefosina (2.5 mg/kg/d) también fue efectivo para el tratamiento de la
leishmaniasis cutánea del Nuevo Mundo. Los vómitos y la diarrea
son comunes, pero en general son toxicidades de corta duración.
También se observan aumentos transitorios en las enzimas hepáticas y la nefrotoxicidad. El medicamento debe evitarse durante el
embarazo (o en mujeres que pueden quedar embarazadas dentro
de los 2 meses posteriores al tratamiento) debido a sus efectos teratogénicos. La miltefosina está registrada para el tratamiento de la
leishmaniasis visceral en India y en otros países, y —teniendo en
cuenta las serias limitaciones de otros medicamentos, incluida la
administración parenteral, la toxicidad y la resistencia— puede convertirse en el tratamiento de elección para esa enfermedad. La miltefosina también puede tener una función en el tratamiento de la
leishmaniasis cutánea; el fármaco no fue inferior a la meglumina
antimoniada para esta indicación en niños sudamericanos. La resistencia a la miltefosina se desarrolla fácilmente in vitro.
Paromomicina
El sulfato de paromomicina es un antibiótico aminoglucósido que
hasta hace poco se utilizaba en parasitología, sólo para el tratamiento oral de las infecciones parasitarias intestinales (véase texto
anterior). Recientemente se ha desarrollado para el tratamiento de
la leishmaniasis visceral. Es mucho menos costoso que la anfotericina o la miltefosina. Un ensayo en India mostró una excelente eficacia, con una dosis intramuscular diaria de 11 mg/kg durante 21
días, produciendo una tasa de curación de 95%, y no inferioridad
en comparación con la anfotericina. Sin embargo, un ensayo reciente mostró una peor eficacia en África, con una tasa de curación
para la paromomicina significativamente inferior a la del estibogluconato de sodio. En estudios iniciales, la paromomicina fue bien tolerada, con un común dolor leve por la inyección, ototoxicidad poco común y elevaciones de las enzimas hepáticas reversibles y sin
nefrotoxicidad. La paromomicina también ha demostrado una buena eficacia cuando se aplica por vía tópica, sola o con gentamicina,
para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea.
Combinaciones de medicamentos usados
en el tratamiento de la leishmaniasis visceral
El uso de combinaciones de medicamentos para mejorar la eficacia
del tratamiento, acortar los ciclos de tratamiento y reducir la selección de parásitos resistentes ha sido un área activa de investigación. En un ensayo reciente en India, en comparación con un curso estándar de anfotericina de 30 días (tratamiento en días
alternos), se observó una eficacia no inferior y una disminución de
los eventos adversos con una sola dosis de anfotericina liposomal
más un ciclo de 7 días de miltefosina, una dosis única de anfotericina liposomal más un ciclo de 10 días de paromomicina, o un ciclo
de 10 días de miltefosina más la paromomicina. En un ensayo en el
este de África, en comparación con un curso estándar de 30 días de
estibogluconato de sodio, se observó una eficacia similar con un ciclo de 17 días de estibogluconato de sodio más paromomicina.
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936
SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
P R E P A R A C I O N E S
D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO
Arteméter/lumefantrina
DISPONIBLE COMO
Coartem, Riamet
Artesunato*
Artesunato-pironaridina
Pyramax
Atovaquona
Genérico, Mepron
Atovaquona-proguanil
Malarone
Benzinidazol*
Clindamicina
Genérico, Cleocin
Cloroquina
Genérico, Aralen
Doxiciclina
Genérico, Vibramycin
Eflornitina
Vaniqa, Ornidyl
Estibogluconato de sodio*
Gluconato de quinidina
Genérico
Mefloquina
Genérico, Lariam
Melarsoprol*
Mel B
Metronidazol
Genérico, Flagyl
Nifurtimox*
Nitazoxanida
Alinia
Paromomicina
Genérico, Humatin
Pentamidina
Pentam 300, Pentacarinat,
pentamidina isetionato, Nebupent
(aerosol)
Pirimetamina
Daraprim
Primaquina
Genérico
Quinina
Genérico
Sulfadoxina-pirimetamina
Fansidar
Suramina*
Tinidazol
Genérico, Tindamax
Yodoquinol
Diquinol, Yodoxin
* Disponible sólo en Estados Unidos del Servicio de Medicamentos, CDC, Atlanta, Georgia (teléfono: 404-639-3670; www.cdc.gov/laboratory/drugservice/).
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RESPUESTA
AL
CASO
DE
937
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ESTUDIO
Esta niña tiene malaria aguda por el falciparum y su letargo y las
pruebas de laboratorio anormales son consistentes con la progresión a la enfermedad grave. Debe ser hospitalizada y tratada
con urgencia con el artesunato intravenoso o, si no está disponible, la quinina o la quinidina intravenosa. Se le debe seguir de
cerca para detectar la progresión de la malaria grave, en particular las complicaciones neurológicas, renales o pulmonares, y si
se trata con la quinina o la quinidina, debe realizarse un control
cardiaco para detectar posibles efectos tóxicos.
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C A P Í T U L O
53
Farmacología clínica
de los fármacos
antihelmínticos
Philip J. Rosenthal, MD
CASO
DE
ESTUDIO
Un hombre peruano de 29 años de edad presenta el descubrimiento incidental de un quiste hepático de 10 × 8 × 8 cm en una
tomografía computarizada (CT, computed tomography) abdominal.
El paciente había notado desde hacía dos días dolor abdominal y
fiebre, y su evaluación clínica y de la tomografía computarizada
se correspondieron con apendicitis. Sus resultados clínicos se
resolvieron después de la apendicectomía laparoscópica. El pa-
◼ QUIMIOTERAPIA DE LAS
INFECCIONES HELMINTICAS
ciente emigró a Estados Unidos hace 10 años de un área rural del
Perú donde su familia comercia con pieles de oveja. Su padre y
su hermana han sido sometidos a la extirpación de masas abdominales, pero los detalles de sus diagnósticos no están disponibles. ¿Cuál es su diagnóstico diferencial? ¿Cuáles son sus planes
diagnóstico y terapéutico?
ALBENDAZOL
Los helmintos (gusanos) son organismos multicelulares que infectan a un gran número de humanos y causan una amplia gama de
enfermedades. Más de mil millones de personas están infectadas
con nemátodos intestinales, y muchos millones están infectados con
nemátodos filariales, duelas y tenias en otros órganos. Muchos fármacos, dirigidos contra una serie de objetivos diferentes, están disponibles para tratar las infecciones helmínticas. En muchos casos,
especialmente en el mundo en desarrollo, el objetivo es el control
de la infección, con la eliminación de la mayoría de los parásitos,
aliviando los síntomas de la enfermedad y disminuyendo la transmisión de la infección. En otros casos, la meta de la terapia es la eliminación completa de los parásitos, aunque este objetivo puede ser
desafiante con ciertas infecciones helmínticas, debido tanto a la
eficacia limitada de los fármacos como a la reinfección frecuente en
áreas endémicas después del tratamiento.
El cuadro 53-1 enumera las principales infecciones helmínticas
y proporciona una guía sobre el fármaco de elección y los fármacos
alternativos para cada infección. En el texto que sigue, estos medicamentos están ordenados alfabéticamente. En general, los parásitos deben identificarse antes de comenzar el tratamiento.
El albendazol, un antihelmíntico oral de amplio espectro, es el fármaco de elección y está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la hidatidosis y la cisticercosis. También se usa en el tratamiento de las infecciones debido a la lombriz intestinal y los
anquilostomas, la ascariasis, la tricuriasis y la estrongiloidiasis.
Farmacología básica
El albendazol es un carbamato de bencimidazol. Después de la administración oral, se absorbe erráticamente (aumenta con una comida rica en grasas) y luego se metaboliza rápidamente en el metabolismo de primer paso en el hígado dando el metabolito activo
albendazol sulfóxido. Alcanza concentraciones plasmáticas máximas variables aproximadamente 3 horas después de una dosis oral
de 400 mg, y su semivida plasmática es de 8 a 12 horas. El sulfóxido está principalmente unido a las proteínas, se distribuye bien en
los tejidos y entra en la bilis, el líquido cefalorraquídeo y los quistes
hidatídicos. Los metabolitos del albendazol se excretan en la orina.
Se cree que los benzimidazoles actúan contra los nemátodos al
inhibir la síntesis de los microtúbulos. El albendazol también tiene
efectos larvicidas en la enfermedad hidatídica, cisticercosis, ascariasis y anquilostomiasis y efectos ovicidales en la ascariasis, la anquilostomiasis y la tricuriasis.
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CAPÍTULO 53
Farmacología clínica de los fármacos antihelmínticos
939
CUADRO 53-1 Fármacos para el tratamiento de las infecciones helmínticas1
Organismo infectante
Fármaco de elección
Fármacos alternativos
Ascaris lumbricoides (lombriz intestinal)
Albendazol o pamoato de pirantel o mebendazol
Ivermectina, piperazina
Trichuris trichiura (tricocéfalos)
Mebendazol o albendazol
Ivermectina, pamoato de oxantel,
combinaciones de fármacos
Necator americanus (anquilostoma); Ancylostoma duodenale (anquilostoma)
Albendazol o mebendazol o pamoato
de pirantel
Lombrices intestinales (nemátodos)
Strongyloides stercoralis (lombriz)
Ivermectina
Albendazol o tiabendazol
Enterobius vermicularis (lombriz intestinal)
Mebendazol o pamoato de pirantel
Albendazol
Trichinella spiralis (triquinosis)
Mebendazol o albendazol; agregue los
corticosteroides para la infección severa
Especies Trichostrongylus
Pamoato de pirantel o mebendazol
Albendazol
Larva migrans cutánea (erupción progresiva)
Albendazol o ivermectina
Tiabendazol (tópico)
Larva visceral migrans
Albendazol
Mebendazol
Angiostrongylus cantonensis
Albendazol o mebendazol
Wuchereria bancrofti (filariasis); Brugia malayi (filariasis); eosinofilia tropical; Loa loa (loiasis)
Dietilcarbamazina
Onchocerca volvulus (oncocercosis)
Ivermectina
Dracunculus medinensis (gusano de Guinea)
Metronidazol
Tiabendazol o mebendazol
Capillaria philippinensis (capilariasis intestinal)
Albendazol
Mebendazol
Praziquantel
Metrifonato
Oxamniquina
Ivermectina
Duelas (tremátodos)
Schistosoma haematobium (bilharziasis)
Schistosoma mansoni
Praziquantel
Schistosoma japonicum
Praziquantel
Clonorchis sinensis (duela hepática); Especies de
Opisthorchis
Praziquantel
Albendazol
Bitionol
Paragonimus westermani (duela pulmonar)
Praziquantel
Fasciola hepática (duela de hígado de oveja)
Bitionol o triclabendazol
Fasciolopsis buski (duela intestinal grande)
Praziquantel o niclosamida
Heterophyes heterophyes; Metagonimus yokogawai
(duelas del intestino delgado)
Praziquantel o niclosamida
Tenias (céstodos)
Taenia saginata (tenia de res)
Praziquantel o niclosamida
Diphyllobothrium latum (tenia de pescado)
Praziquantel o niclosamida
Taenia solium (tenia de cerdo)
Praziquantel o niclosamida
Mebendazol
Cisticercosis (etapa larval de la tenia del cerdo)
Albendazol
Praziquantel
Hymenolepis nana (tenia enana)
Praziquantel
Niclosamida, nitazoxanida
Echinococcus granulosus (enfermedad hidatídica); Echinococcus multilocularis
Albendazol
1
Se puede obtener información adicional del Servicio de Fármacos para Enfermedades Parasitarias, Sección de Enfermedades Parasitarias, Centros para el Control
y la Prevención de Enfermedades, Atlanta, Georgia, 30333. Teléfono: (404) 639-3670. Algunos de los medicamentos enumerados generalmente no están disponibles
en Estados Unidos.
Usos clínicos
El albendazol se administra con el estómago vacío cuando se usa
contra parásitos intraluminales pero con una comida grasa cuando
se usa contra parásitos tisulares.
1. Ascariasis, tricuriasis e infecciones por anquilostomas y lombrices intestinales: Para adultos y niños mayores
de 2 años con infecciones por ascariasis y lombrices intestinales,
el tratamiento para la ascariasis es una dosis única de 400 mg por
vía oral (se repite diariamente durante 2 a 3 días para infecciones
fuertes y en 2 semanas para infecciones por oxiuros). Estos tratamientos generalmente logran buenas tasas de curación y una
marcada reducción en los conteos de huevos en aquellos que no
se curan. Para las infecciones por anquilostoma y la tricuriasis,
ahora se recomienda albendazol a 400 mg por vía oral una vez al
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940
SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
día durante 3 días, y el albendazol muestra una eficacia mejorada
con respecto al mebendazol. Para la tricuriasis, la combinación de
mebendazol o albendazol con ivermectina y la combinación de albendazol con pamoato de oxantel mejoró notablemente los resultados del tratamiento.
2. Enfermedad hidatídica: El albendazol es el tratamiento
de elección para la terapia médica y es un complemento útil para la eliminación quirúrgica o la aspiración de los quistes. Es más
activo contra Echinococcus granulosus que contra Echinococcus
multilocularis. La dosis es de 400 mg dos veces al día con las comidas durante 1 mes o más. La terapia diaria por más de 6 meses ha sido bien tolerada. Un reporte sobre la estrategia terapéutica consiste en tratar con albendazol y praziquantel, para
evaluar la respuesta después de 1 mes o más, y, dependiendo de
la respuesta, tratar al paciente con quimioterapia continua o terapia quirúrgica y farmacológica combinada.
3. Neurocisticercosis: Las indicaciones para el tratamiento
médico de la neurocisticercosis son controvertidas, ya que la terapia antihelmíntica no es claramente superior a la terapia con
corticosteroides sólos y puede exacerbar la enfermedad neurológica. La terapia es probablemente la más adecuada para los quistes parenquimatosos o intraventriculares sintomáticos. Los corticosteroides generalmente se administran con el medicamento
antihelmíntico para disminuir la inflamación causada por los organismos moribundos. Actualmente, el albendazol se considera
el fármaco de elección frente al praziquantel debido a su curso
más corto, menor costo, penetración mejorada en el espacio
subaracnoideo y aumento de los niveles del fármaco (en oposición a los niveles disminuidos del praziquantel) cuando se administra con corticosteroides. El albendazol se administra en una
dosis de 400 mg dos veces al día hasta los 21 días. El albendazol
combinado con praziquantel mejora la eficacia en pacientes con
quistes cerebrales múltiples.
4. Otras infecciones: El albendazol es el fármaco de elección
en el tratamiento de la larva migrans cutánea (400 mg diarios
durante 3 días), la larva migrans visceral (400 mg dos veces al día
durante 5 días), la capilariasis intestinal (400 mg al día durante
10 días), las infecciones microsporidiales (400 mg dos veces al
día durante 2 semanas o más) y gnatostomiasis (400 mg dos veces al día durante 3 semanas). También tiene actividad contra la
teniasis (400 mg al día durante 3 días), la triquinosis (400 mg dos
veces al día durante 1 a 2 semanas) y la clonorquiasis (400 mg
dos veces al día durante 1 semana). Ha habido informes de efectividad en el tratamiento de la opistorquiasis, la toxocariasis y la
loiasis. El albendazol está incluido en los programas para controlar la filariasis linfática. Parece ser menos activo que la dietilcarbamazina o la ivermectina para este fin, pero se incluye en combinación con cualquiera de esos medicamentos en los programas
de control. El albendazol se ha recomendado como terapia empírica para tratar a los que regresan de los trópicos con eosinofilia inexplicable persistente. El albendazol tiene actividad contra
la giardiasis, pero con una eficacia disminuida en comparación
con el tinidazol.
Reacciones adversas, contraindicaciones
y precauciones
Cuando se usa durante 1-3 días, el albendazol está casi libre de
efectos adversos significativos. Puede haber dolor epigástrico leve
y transitorio, diarrea, dolor de cabeza, náuseas, mareos, lasitud e
insomnio. En el uso a largo plazo para la enfermedad hidatídica, el
albendazol es bien tolerado, pero puede causar malestar abdominal, dolores de cabeza, fiebre, fatiga, alopecia, aumentos en las enzimas hepáticas y pancitopenia.
Los recuentos sanguíneos y la función hepática deben controlarse durante la terapia a largo plazo. El medicamento no se debe
administrar a pacientes con hipersensibilidad conocida a otros medicamentos con benzimidazol o a aquellos con cirrosis. La seguridad del albendazol en el embarazo y en niños menores de 2 años
no ha sido establecida. La dexametasona, el praziquantel y la cimetidina aumentan la exposición al albendazol y la fenitoína, el fenobarbital, la carbamazepina y el ritonavir la disminuyen.
BITIONOL
El bitionol es una alternativa al triclabendazol para el tratamiento
de la fascioliasis (tremátodo del hígado de las ovejas) y una alternativa al praziquantel para el tratamiento de la paragonimiasis.
Farmacología básica y usos clínicos
Después de la ingestión, el bitionol alcanza los niveles sanguíneos
máximos en 4-8 horas. La excreción parece ser principalmente a
través del riñón.
Para el tratamiento de la paragonimiasis y la fascioliasis, la dosis de bitionol es de 30-50 mg/kg en dos o tres dosis divididas, administradas por vía oral después de las comidas en días alternos
durante 10 a 15 dosis. Para la paragonimiasis pulmonar, las tasas de
curación son superiores a 90%. Para la paragonimiasis cerebral,
puede ser necesario repetir los cursos de tratamiento.
Reacciones adversas, contraindicaciones
y precauciones
Los efectos adversos, que ocurren hasta en 40% de los pacientes,
son generalmente leves y transitorios, pero ocasionalmente su
gravedad requiere la interrupción de la terapia. Estos problemas
incluyen diarrea, calambres abdominales, anorexia, náuseas, vómitos, mareos y dolor de cabeza. Las erupciones cutáneas pueden
ocurrir después de una semana o más de terapia, lo que sugiere
una reacción a los antígenos liberados por los gusanos moribundos. El bitionol debe usarse con precaución en niños menores de
8 años porque hay una experiencia limitada en este grupo de
edad.
DIETILCARBAMAZINA CITRATO
La dietilcarbamazina es un fármaco de elección en el tratamiento
de la filariasis, la loiasis y la eosinofilia tropical. Ha sido reemplazado por la ivermectina para el tratamiento de la oncocercosis.
Farmacología básica
La dietilcarbamazina, un derivado sintético de la piperazina, se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal; después de una dosis de 0.5 mg/kg, los niveles plasmáticos máximos se alcanzan dentro de 1 a 2 horas. La semivida plasmática es de 2 a 3 horas en
presencia de orina ácida, pero alrededor de 10 horas si la orina es
alcalina, un efecto de atrapamiento de Henderson-Hasselbalch
(véase capítulo 1). El medicamento se equilibra rápidamente en todos los tejidos excepto en la grasa. Se excreta, principalmente en la
orina, como fármaco inalterado y metabolito de N-óxido. La dosis
debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal.
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CAPÍTULO 53
La dietilcarbamazina inmoviliza las microfilarias y altera su estructura superficial, desplazándolas de los tejidos y haciéndolas
más susceptibles a la destrucción por los mecanismos de defensa
del huésped. Se desconoce el modo de acción contra los gusanos
adultos.
Usos clínicos
El medicamento debe tomarse después de las comidas.
1. Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Brugia timori
y Loa loa: La dietilcarbamazina es el fármaco de elección para
el tratamiento de infecciones con estos parásitos debido a su eficacia y falta de toxicidad grave. Las microfilarias de todas las especies son rápidamente destruidas; los parásitos adultos son destruidos más lentamente, a menudo requieren varios cursos de
tratamiento. La droga es altamente efectiva contra L. loa adulta.
Se desconoce hasta qué punto se destruyen los adultos de W.
bancrofti y B. malayi, pero después de la terapia adecuada, las microfilarias no reaparecen en la mayoría de los pacientes. La filariasis linfática se trata con 2 mg/kg tres veces al día durante 12
días, y la loiasis se trata con el mismo régimen durante 2 a 3 semanas. Se pueden administrar antihistamínicos durante los primeros días de la terapia para limitar las reacciones alérgicas, y se
deben iniciar los corticosteroides, y las dosis de dietilcarbamazina disminuyen o se interrumpen si se producen reacciones severas. Las curas pueden requerir varios cursos de tratamiento.
Para pacientes con cargas altas de gusanos L. loa (más de 2 500
parásitos circulantes/mL), las estrategias para disminuir el riesgo
de toxicidad severa incluyen a) aféresis, si está disponible, para
eliminar las microfilarias antes del tratamiento con dietilcarbamazina, o b) terapia con albendazol, que es de acción más lenta
y mejor tolerado, seguido de terapia con dietilcarbamazina o
ivermectina. La dietilcarbamazina también se puede usar para la
quimioprofilaxis contra las infecciones por filarias (300 mg semanales o 300 mg en 3 días sucesivos cada mes para la loiasis,
50 mg mensuales para la filariasis de bancroft y Malaya).
Farmacología clínica de los fármacos antihelmínticos
941
reacciones a las microfilarias moribundas suelen ser leves en W.
bancrofti, más intensas en B. malayi y ocasionalmente graves en las
infecciones por L. loa. Las reacciones incluyen fiebre, malestar general, erupción papular, dolor de cabeza, síntomas gastrointestinales, tos, dolor en el pecho y dolor muscular o articular. La leucocitosis es común y la eosinofilia puede aumentar con el tratamiento.
La proteinuria también puede ocurrir. Es más probable que los síntomas ocurran en pacientes con grandes cargas de microfilarias. Se
han descrito hemorragias retinianas y, en raras ocasiones, encefalopatía. Las reacciones locales pueden ocurrir cerca de los gusanos
adultos o inmaduros moribundos. Estos incluyen linfangitis con inflamaciones localizadas en W. bancrofti y B. malayi, pequeñas ronchas en la piel en L. loa, y pápulas planas en las infecciones por M.
streptocerca. Los pacientes con ataques de linfangitis por W. bancrofti o B. malayi deben tratarse durante un periodo de inactividad
entre los ataques. Se recomienda precaución cuando se usa dietilcarbamazina en pacientes con hipertensión o enfermedad renal.
DOXICICLINA
Este antibiótico de la familia de las tetraciclinas se describe con
más detalle en el capítulo 44. Se ha demostrado recientemente que
la doxiciclina tiene una actividad macrofilaricida significativa contra W. bancrofti, lo que sugiere una mejor actividad que cualquier
otro fármaco disponible contra los gusanos adultos. La actividad
también se observa contra la oncocercosis. La doxiciclina actúa de
forma indirecta, matando a la Wolbachia, un simbionte bacteriano
intracelular de los parásitos filáricos. Puede demostrar ser un fármaco importante para la filariasis y la oncocercosis, tanto para el
tratamiento de la enfermedad activa como en campañas masivas
de quimioterapia.
IVERMECTINA
La ivermectina es el fármaco de elección en la estrongiloidiasis y la
oncocercosis. También es un medicamento alternativo para varias
otras infecciones por helmintos (cuadro 53-1).
2. Otros usos: Para la eosinofilia tropical, la dietilcarbamazina
Farmacología básica
se administra por vía oral a una dosis de 2 mg/kg tres veces al
día durante 2 a 3 semanas. La dietilcarbamazina es efectiva en
las infecciones por Mansonella streptocerca, ya que mata tanto a
los adultos como a las microfilarias. Sin embargo, información limitada sugiere que el medicamento no es efectivo contra Mansonella ozzardi o Mansonella perstans adultas y que tiene actividad
limitada contra las microfilarias de estos parásitos. Una aplicación importante de la dietilcarbamazina ha sido el tratamiento
masivo para reducir la prevalencia de infección por W. bancrofti,
generalmente en combinación con ivermectina o albendazol. Esta estrategia ha llevado a un excelente progreso en el control de
la enfermedad en varios países.
La ivermectina, una lactona macrocíclica semisintética derivada
del actinomiceto del suelo Streptomyces avermitilis, es una mezcla
de la avermectina B1a y B1b. La ivermectina está disponible sólo para administración oral en humanos. El fármaco se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas 4 horas
después de una dosis de 12 mg. La ivermectina tiene una amplia
distribución tisular y un volumen de distribución de aproximadamente 50 L. Su semivida es de aproximadamente 16 horas. La excreción de la droga y sus metabolitos es casi exclusivamente en las
heces.
La ivermectina parece paralizar a los nemátodos y artrópodos
mediante la intensificación de la transmisión de señales mediadas
por el ácido γ-aminobutírico (GABA) en los nervios periféricos. En
la oncocercosis, la ivermectina es microfilaricida. No mata efectivamente a los gusanos adultos, pero bloquea la liberación de las microfilarias hasta algunos meses después de la terapia. Después de
una única dosis estándar, las microfilarias en la piel disminuyen rápidamente en 2-3 días, permanecen bajas durante meses y luego
aumentan gradualmente; las microfilarias en la cámara anterior del
ojo disminuyen lentamente durante meses, finalmente desaparecen y luego vuelven gradualmente. Con dosis repetidas de la ivermectina, el fármaco parece tener una acción macrofilaricida de bajo nivel y reducir permanentemente la producción de microfilarias.
Reacciones adversas, contraindicaciones
y precauciones
Las reacciones a la dietilcarbamazina, que generalmente son leves
y transitorias, incluyen dolor de cabeza, malestar general, anorexia, debilidad, náuseas, vómitos y mareos. También se producen
efectos adversos como resultado de la liberación de las proteínas de
las microfilarias moribundas o de los gusanos adultos. Las reacciones pueden ser particularmente severas en la oncocercosis, pero
la dietilcarbamazina ya no se usa comúnmente para esta infección
porque la ivermectina es igualmente eficaz y menos tóxica. Las
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SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
Usos clínicos
1. Oncocercosis: El tratamiento se realiza con una sola dosis
oral de ivermectina, 150 mcg/kg, con agua, con el estómago vacío. Las dosis se repiten; los regímenes varían de programas
mensuales a menos frecuentes (cada 6-12 meses). Después de la
terapia aguda, el tratamiento se repite a intervalos de 12 meses
hasta que los gusanos adultos mueren, lo que puede demorar 10
años o más. Sólo con el primer tratamiento, los pacientes con las
microfilarias en la córnea o en la cámara anterior pueden tratarse con corticosteroides para evitar reacciones inflamatorias oculares.
La ivermectina también juega ahora un papel clave en el control
de la oncocercosis. Los tratamientos masivos anuales han conducido a importantes reducciones en la transmisión de la enfermedad.
Sin embargo, la evidencia de una capacidad de respuesta disminuida después de la administración masiva de la ivermectina ha generado preocupación con respecto a la selección de parásitos resistentes a los medicamentos.
tina con otros medicamentos que mejoran la actividad de GABA,
por ejemplo, barbitúricos, benzodiacepinas y ácido valpróico. La
ivermectina no debe usarse durante el embarazo. La seguridad en
niños menores de 5 años no ha sido establecida.
MEBENDAZOL
El mebendazol es un benzimidazol sintético que tiene un amplio
espectro de actividad antihelmíntica y una baja incidencia de efectos adversos.
Farmacología básica
2. Estrongiloidiasis: El tratamiento consiste en 200 mcg/kg
una vez al día durante 2 días. En pacientes inmunodeprimidos
con infección diseminada, a menudo se necesita un tratamiento
repetido y es posible que no sea posible la curación. En este caso, puede ser útil la terapia supresiva, es decir, una vez al mes.
Menos de 10% del mebendazol administrado por vía oral se absorbe. El fármaco absorbido está unido a las proteínas (>90%), se convierte rápidamente en metabolitos inactivos (principalmente durante su primer paso en el hígado) y tiene una semivida de 2-6
horas. Se excreta mayormente en la orina, principalmente como
derivados descarboxilados, así como en la bilis. La absorción aumenta si el medicamento se ingiere con una comida rica en grasas.
El mebendazol probablemente actúa inhibiendo la síntesis de
los microtúbulos; el medicamento original parece ser la forma activa. La eficacia del fármaco varía con el tiempo de tránsito gastrointestinal, con la intensidad de la infección, y tal vez con la cepa del
parásito. La droga mata los huevos de anquilostoma, Ascaris y Trichuris.
3. Otros parásitos: La ivermectina reduce las microfilarias en
Usos clínicos
las infecciones por B. malayi y M. ozzardi, pero no en las infecciones
por M. perstans. Se ha utilizado con dietilcarbamazina y albendazol para el control de W. bancrofti, pero no mata a los gusanos
adultos. En la loiasis, aunque el fármaco reduce las concentraciones de microfilaria, ocasionalmente puede provocar reacciones
graves y parece ser más peligroso en este sentido que la dietilcarbamazina. La ivermectina también es efectiva en el control de la
sarna, los piojos y la larva migrans cutánea y en la eliminación de
una gran proporción de los gusanos de los ácaros.
Reacciones adversas, contraindicaciones
y precauciones
En el tratamiento de la estrongiloidiasis, los efectos adversos infrecuentes de la ivermectina incluyen fatiga, mareos, náuseas, vómitos, dolor abdominal y erupciones cutáneas. En el tratamiento de la
oncocercosis, los efectos adversos provienen principalmente de la
muerte de las microfilarias y pueden incluir fiebre, dolor de cabeza,
mareos, somnolencia, debilidad, erupción cutánea, aumento del
prurito, diarrea, dolores articulares y musculares, hipotensión, taquicardia, linfadenitis, linfangitis y edema. Esta reacción comienza
el primer día y alcanza su punto máximo el segundo día después del
tratamiento. Ocurre en 5-30% de las personas y generalmente es leve, pero puede ser más frecuente y más grave en individuos que no
son residentes de largo tiempo en las áreas con oncocercosis endémica. Una reacción más intensa se produce en 1-3% de las personas
y una reacción grave en 0.1%, que incluye fiebre alta, hipotensión y
broncoespasmo. Los corticosteroides están indicados en estos casos, a veces durante varios días. La toxicidad disminuye con la dosificación repetida. Las inflamaciones y los abscesos ocasionalmente
ocurren de 1-3 semanas, presumiblemente en los sitios de los gusanos adultos. Algunos pacientes desarrollan opacidades corneales y
otras lesiones oculares varios días después del tratamiento. Raras
veces son graves y generalmente se resuelven sin tratamiento con
corticosteroides. Lo mejor es evitar el uso concomitante de ivermec-
El mebendazol está indicado para su uso en infecciones por ascariasis, tricuriasis, anquilostomas y oxiuros, y algunas otras infecciones por helmintos. Se puede tomar antes o después de las comidas;
las tabletas deben masticarse antes de tragarlas. Para la infección
con la lombriz intestinal, la dosis es de 100 mg una vez, repetida a
las 2 semanas. Para las infecciones por ascariasis, tricuriasis, anquilostomas y Trichostrongylus, se usa una dosis de 100 mg dos veces al
día durante 3 días para adultos y para niños mayores de 2 años. Las
tasas de curación son buenas para las infecciones por parásitos y la
ascariasis, pero han sido decepcionantes en estudios recientes de
tricuriasis, aunque la eficacia para la tricuriasis es mejor que la del
albendazol. Las tasas de curación también son bajas para las infecciones por anquilostomas, pero se produce una marcada reducción
en la carga de gusanos en las personas que no se curan. Para la capilariasis intestinal, el mebendazol se usa a una dosis de 200 mg
dos veces al día durante 21 o más días. En la triquinosis, informes
limitados sugieren la eficacia contra los gusanos adultos en el tracto intestinal y las larvas en los tejidos. El tratamiento es tres veces
al día, con alimentos grasos, a 200 a 400 mg por dosis durante 3
días y luego a 400 a 500 mg por dosis durante 10 días; los corticosteroides deben ser coadministrados para infecciones severas.
Reacciones adversas, contraindicaciones
y precauciones
El tratamiento a corto plazo con mebendazol para los nemátodos
intestinales está casi libre de efectos adversos. Se han notificado
con poca frecuencia casos de náuseas leves, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Los efectos secundarios raros, generalmente con terapia de dosis alta, son reacciones de hipersensibilidad (erupción
cutánea, urticaria), agranulocitosis, alopecia y elevación de las enzimas hepáticas.
El mebendazol es teratogénico en animales y, por tanto, se contraindica durante el embarazo. Se debe utilizar con precaución en
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CAPÍTULO 53
niños menores de 2 años debido a la experiencia limitada y los informes inusuales de convulsiones en este grupo de edad. Los niveles plasmáticos pueden disminuir con el uso concomitante de la
carbamazepina, la fenitoína o el ritonavir, y aumentarse con la cimetidina. El mebendazol debe usarse con precaución en pacientes
con cirrosis.
METRIFONATO (TRICLORFON)
El metrifonato es un fármaco alternativo seguro y de bajo costo para el tratamiento de infecciones por Schistosoma haematobium. No es
activo contra Schistosoma mansoni o Schistosoma japonicum. No está
disponible en Estados Unidos.
Farmacología básica
El metrifonato, un organofosforado, se absorbe rápidamente después de la administración oral. Después de la dosis oral estándar,
los niveles máximos en sangre se alcanzan en 1-2 horas; la semivida es de unas 1.5 horas. La eliminación parece ser a través de la
transformación no enzimática a diclorvos, su metabolito activo. El
metrifonato y el diclorvos se distribuyen bien en los tejidos y se eliminan por completo en 24-48 horas.
Se piensa que el modo de acción es la inhibición de la colinesterasa, que paraliza temporalmente a los gusanos adultos, lo que da
lugar a su tránsito desde la vasculatura vesical a las pequeñas arteriolas en los pulmones, donde son eliminados. El medicamento no
es efectivo contra los huevos de S. haematobium; los huevos vivos
continúan pasando a la orina durante varios meses después de que
todos los gusanos adultos han sido eliminados.
Usos clínicos
En el tratamiento de S. haematobium, se administra una dosis oral
de 7.5-10 mg/kg tres veces a intervalos de 14 días. Las tasas de curación en este programa son de 44-93%, con marcadas reducciones
en los recuentos de huevos en los que no se curan. El metrifonato
también fue efectivo como agente profiláctico cuando se administra mensualmente a niños en un área altamente endémica, y se ha
utilizado en programas de tratamiento masivo. En infecciones mixtas con S. haematobium y S. mansoni, el metrifonato se ha combinado con éxito con la oxamniquina.
Reacciones adversas, contraindicaciones
y precauciones
Algunos estudios notan síntomas colinérgicos leves y transitorios,
que incluyen náuseas y vómitos, diarrea, dolor abdominal, broncoespasmo, dolor de cabeza, sudoración, fatiga, debilidad, mareos y
vértigo. El metrifonato no debe usarse después de la exposición reciente a insecticidas o drogas que puedan potenciar la inhibición
de la colinesterasa. Está contraindicado en el embarazo.
NICLOSAMIDA
La niclosamida es un medicamento de segunda línea para el tratamiento de la mayoría de las infecciones por tenias, pero no está disponible en Estados Unidos.
Farmacología básica
La niclosamida es un derivado de la salicilamida. Parece que se absorbe mínimamente en el tracto gastrointestinal; ni el medicamento ni sus metabolitos se han recuperado de la sangre o la orina. Los
Farmacología clínica de los fármacos antihelmínticos
943
gusanos adultos (pero no los óvulos) se matan rápidamente, presumiblemente debido a la inhibición de la fosforilación oxidativa o la
estimulación de la actividad de ATPasa.
Usos clínicos
La dosis para adultos de la niclosamida es de 2 g una vez, administrada por la mañana con el estómago vacío. Las tabletas deben
masticarse completamente y luego tragarse con agua.
1. Taenia saginata (tenia de la carne), Taenia solium
(tenia del cerdo) y Diphyllobothrium latum (tenia del
pescado): Una dosis única de 2 g de la niclosamida da como resultado tasas de curación de más de 85% para D. latum y alrededor de 95% para T. saginata. Probablemente sea igualmente efectivo contra T. solium. Teóricamente puede ocurrir la cisticercosis
después del tratamiento de las infecciones por T. solium, porque
los óvulos viables se liberan en la luz intestinal después de la digestión de los segmentos, pero no se han informado casos de este tipo.
2. Otras tenias: La mayoría de los pacientes tratados con la niclosamida para Hymenolepis diminuta y las infecciones por Dipylidium caninum se curan con un ciclo de tratamiento de 7 días; algunos requieren un segundo curso. El praziquantel es superior
para la infección por Hymenolepis nana (tenia enana). La niclosamida no es efectiva contra la cisticercosis o la hidatidosis.
3. Infecciones de tremátodos intestinales: La niclosamida puede usarse como un fármaco alternativo en el tratamiento
de las infecciones por Fasciolopsis buski, Heterophyes heterophyes
y Metagonimus yokogawai. La dosis estándar se administra cada
dos días durante tres dosis.
Reacciones adversas, contraindicaciones
y precauciones
Los eventos adversos son infrecuentes, leves y transitorios, incluyen náuseas, vómitos, diarrea e incomodidad abdominal. El alcohol no debe consumirse durante el tratamiento ni un día después
de este. No se ha establecido la seguridad durante el embarazo o
para niños menores de dos años.
OXAMNIQUINA
La oxamniquina es una alternativa al praziquantel para el tratamiento de las infecciones por S. mansoni. También se ha usado ampliamente para el tratamiento masivo. No es efectivo contra S. haematobium o S. japonicum. No está disponible en Estados Unidos.
Farmacología básica
La oxamniquina, una tetrahidroquinolina semisintética, se absorbe
fácilmente por vía oral; debe tomarse con la comida. Su semivida
en el plasma es de aproximadamente 2.5 horas. El fármaco se metaboliza extensamente a metabolitos inactivos y se excreta en la orina, hasta 75% en las primeras 24 horas. Se han observado variaciones intersubjetos en la concentración sérica, lo que puede explicar
algunos fallos del tratamiento.
La oxamniquina es activa contra las etapas maduras e inmaduras de S. mansoni, pero no parece ser cercaricida. El mecanismo de
acción es desconocido. La contracción y la parálisis de las lombrices resultan en el desprendimiento de las vénulas terminales en el
mesenterio y el tránsito al hígado, donde muchas mueren; las hem-
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SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
bras supervivientes regresan a los vasos mesentéricos, pero dejan
de poner huevos. Las cepas de S. mansoni en diferentes partes del
mundo varían en susceptibilidad. La oxamniquina ha sido efectiva
en casos de resistencia al praziquantel.
Usos clínicos
La oxamniquina es segura y efectiva en todas las etapas de la enfermedad con S. mansoni, incluida la hepatoesplenomegalia avanzada. El medicamento generalmente es menos efectivo en niños, que
requieren dosis más altas que los adultos. Es mejor tolerado con los
alimentos.
Los horarios óptimos de dosificación varían para las diferentes
regiones del mundo. En el hemisferio occidental y África occidental, la dosis de oxamniquina para adultos es de 12-15 mg/kg administrada de una vez. En el norte y el sur de África, los esquemas estándar son 15 mg/kg dos veces al día durante dos días. En África
oriental y la península arábiga, la dosis estándar es de 15-20 mg/kg
dos veces en un día. Las tasas de curación son de 70-95%, con marcada reducción en la excreción de los huevos en aquellos que no se
curan. En las infecciones mixtas de esquistosomas, la oxamniquina
se ha utilizado con éxito en combinación con el metrifonato.
Reacciones adversas, contraindicaciones
y precauciones
Se producen síntomas leves en más de un tercio de los pacientes
que reciben oxamniquina. Los síntomas del sistema nervioso central (mareos, dolor de cabeza, somnolencia) son los más comunes,
también náuseas y vómitos, diarrea, cólicos, prurito y urticaria. Los
efectos adversos infrecuentes son la fiebre baja, coloración de la
orina de naranja a rojo, proteinuria, hematuria microscópica y leucopenia transitoria. Las convulsiones se han reportado raramente.
Debido a que la droga produce mareos o adormece a muchos
pacientes, se debe usar con precaución en pacientes cuyo trabajo o
actividad requiera estado de alerta mental (p. ej., no conducir durante 24 horas). Debe usarse con precaución en aquellos con antecedentes de epilepsia. La oxamniquina está contraindicada en el
embarazo.
PIPERAZINA
La piperazina es una alternativa para el tratamiento de la ascariasis, con tasas de curación superiores a 90% cuando se toma durante dos días, pero no se recomienda para otras infecciones por helmintos. La piperazina está disponible como el hexahidrato y como
una variedad de sales. Se absorbe fácilmente y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en 2-4 horas. La mayor parte del fármaco se excreta sin cambios en la orina en 2-6 horas, y la excreción se
completa dentro de las 24 horas. La piperazina causa la parálisis
del ascaris al bloquear la acetilcolina en la unión mioneural; los gusanos vivos son expulsados por peristalsis.
Para la ascariasis, la dosificación de la piperazina (como el
hexahidrato) es de 75 mg/kg (dosis máxima, 3.5 g) por vía oral una
vez al día durante dos días. Para infecciones graves, el tratamiento
debe continuarse durante 3-4 días o repetirse después de una semana.
Los efectos adversos leves y ocasionales incluyen náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, mareos y dolor de cabeza. La neurotoxicidad y las reacciones alérgicas son raras. La piperazina no
debe administrarse a mujeres embarazadas, pacientes con insuficiencia renal o función hepática, o aquellos con antecedentes de
epilepsia o enfermedad neurológica crónica.
PRAZIQUANTEL
El praziquantel es eficaz en el tratamiento de las infecciones por
esquistosomas de todas las especies y la mayoría de las otras infecciones por tremátodos y cestodos, incluida la cisticercosis. La
seguridad y efectividad del fármaco como una sola dosis oral también lo han hecho útil en el tratamiento masivo de varias infecciones.
Farmacología básica
El praziquantel es un derivado sintético de la isoquinolina-pirazina. Se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad de alrededor de 80% después de la administración oral. Las concentraciones
séricas máximas se alcanzan 1 a 3 horas después de una dosis terapéutica. Las concentraciones de praziquantel en el líquido cefalorraquídeo alcanzan 14-20% de la concentración plasmática del fármaco. Aproximadamente 80% del fármaco está unido a las proteínas
plasmáticas. La mayoría del medicamento se metaboliza rápidamente a productos inactivos mono y polihidroxilados después de
un primer paso en el hígado. La semivida es de 0.8-1.5 horas. La
excreción se produce principalmente a través de los riñones (6080%) y la bilis (15-35%). Las concentraciones plasmáticas del praziquantel aumentan cuando el medicamento se toma con una comida rica en carbohidratos o con cimetidina; la biodisponibilidad
se reduce notablemente por la fenitoína, la carbamazepina o los
corticosteroides.
El praziquantel parece aumentar la permeabilidad de las membranas celulares de los tremátodos y los cestodos al calcio, lo que
produce parálisis, desaparición y muerte. En las infecciones por esquistosomas en animales experimentales, el prazicuantel es eficaz
contra gusanos adultos y estados inmaduros, y tiene un efecto profiláctico contra la infección por cercaria.
Usos clínicos
Las tabletas de praziquantel se toman con líquido después de una
comida; deben tragarse sin masticar, ya que su sabor amargo puede provocar arcadas y vómitos.
1. Esquistosomiasis: El praziquantel es el fármaco de elección para todas las formas de esquistosomiasis. La dosis es de 20
mg/kg por dosis para dos (S. mansoni y S. haematobium) o tres (S.
japonicum y S. mekongi) dosis a intervalos de 4-6 horas. Se alcanzan altas tasas de curación (75-95%) cuando los pacientes se evalúan a los 3-6 meses; hay una marcada reducción en los conteos
de huevos en aquellos que no se curan. El fármaco es eficaz en
adultos y niños y generalmente es bien tolerado por los pacientes en el estadio hepatoesplénico de la enfermedad avanzada. No
existe un régimen estándar para la esquistosomiasis aguda (síndrome de Katayama), pero se recomiendan las dosis estándar
descritas anteriormente, a menudo con corticosteroides para limitar la inflamación a partir de la respuesta inmune aguda y de
los gusanos moribundos. El aumento de la evidencia indica una
resistencia rara al fármaco por parte de S. mansoni, que puede
contrarrestarse con cursos de terapia prolongados (p. ej., 3-6 días
con la dosificación estándar) o tratamiento con oxamniquina. La
efectividad del praziquantel para la quimioprofilaxis no ha sido
establecida.
2. Clonorquiasis, opistorquiasis y paragonimiasis: La
dosificación estándar es de 25 mg/kg tres veces al día durante 2
días por cada una de estas infecciones del tremátodo.
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CAPÍTULO 53
3. Taeniasis y difilobotriasis: Una dosis única de praziquantel, 5 a 10 mg/kg, resulta en tasas de curación de casi 100% para
las infecciones con T. saginata, T. solium y D. latum. Debido a que
el praziquantel no mata los huevos, es teóricamente posible que
las larvas de T. solium liberadas de los huevos en el intestino
grueso puedan penetrar en la pared intestinal y dar lugar a cisticercosis, pero este riesgo es probablemente mínimo.
4. Neurocisticercosis: El albendazol es ahora el fármaco preferido, pero cuando no es apropiado o no está disponible, el praziquantel tiene una eficacia similar. Las indicaciones para el
praziquantel son similares a las del albendazol. La dosis de praziquantel es de 100 mg/kg/d en tres dosis divididas durante un
día, luego 50 mg/kg/d para completar un ciclo de 2 a 4 semanas.
Las respuestas clínicas a la terapia varían desde mejoras dramáticas de las convulsiones y otros resultados neurológicos hasta
la ausencia de respuesta e incluso la progresión de la enfermedad. El praziquantel, pero no el albendazol, tiene una biodisponibilidad disminuida cuando se toma al mismo tiempo que un
corticosteroide. Las recomendaciones sobre el uso de los antihelmínticos y los corticosteroides en la neurocisticercosis varían.
5. Hymenolepis nana: El praziquantel es el fármaco de elección para las infecciones por H. nana y el primer fármaco en ser
altamente efectivo. Una dosis única de 25 mg/kg se toma inicialmente y se repite en una semana.
6. Enfermedad hidatídica: En la hidatidosis, el prazicuantel
mata las protoscolezas pero no afecta la membrana germinal. El
praziquantel se puede usar como un complemento con el albendazol antes y después de la cirugía. Además de su acción directa, el praziquantel mejora la concentración plasmática del albendazol.
7. Otros parásitos: Ensayos limitados demostraron la eficacia
del praziquantel a una dosis de 25 mg/kg tres veces al día durante 1-2 días contra la fasciolopsiasis, la metagonimiasis y otras formas de heterofiasis. Sin embargo, el praziquantel no fue eficaz
para la fascioliasis, incluso a dosis tan altas como 25 mg/kg tres
veces al día durante 3-7 días.
Reacciones adversas, contraindicaciones
y precauciones
Los efectos adversos leves y transitorios son comunes. Comienzan
pocas horas después de la ingestión del praziquantel y pueden persistir durante aproximadamente un día. Los más comunes son dolor de cabeza, mareos, somnolencia y lasitud; otros incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, heces blandas, prurito, urticaria,
artralgias, mialgias y fiebre baja. Se han informado elevaciones leves y transitorias de las enzimas hepáticas. Varios días después de
comenzar con el praziquantel, puede aparecer fiebre leve, prurito
y erupciones cutáneas (macular y urticariana), a veces asociadas
con el empeoramiento de la eosinofilia, probablemente debido a la
liberación de las proteínas de los gusanos moribundos en lugar de
a la toxicidad directa del medicamento. La intensidad y la frecuencia de los efectos adversos aumentan con la dosis, de modo que se
producen hasta en 50% de los pacientes que reciben 25 mg/kg tres
veces al día.
En la neurocisticercosis, las anomalías neurológicas pueden
verse exacerbadas por las reacciones inflamatorias en torno a los
Farmacología clínica de los fármacos antihelmínticos
945
parásitos moribundos. Los resultados comunes en pacientes que
no reciben corticosteroides, generalmente durante o poco después
del tratamiento, son dolor de cabeza, meningismo, náuseas, vómitos, cambios mentales y convulsiones (a menudo acompañadas de
un aumento de la pleocitosis del líquido cefalorraquídeo). También
pueden ocurrir reacciones más graves, que incluyen aracnoiditis,
hipertermia e hipertensión intracraneal. Los corticosteroides se
utilizan comúnmente con el praziquantel en el tratamiento de la
neurocisticercosis para disminuir la respuesta inflamatoria, pero
esto es controvertido y complicado por el conocimiento de que los
corticosteroides disminuyen el nivel plasmático del praziquantel
hasta en un 50%. El praziquantel está contraindicado en la cisticercosis ocular, porque la destrucción del parásito en el ojo puede causar daños irreparables. Algunos investigadores también advierten
contra el uso del fármaco en la neurocisticercosis espinal.
El praziquantel es seguro y bien tolerado en niños. Datos recientes sugieren que el medicamento puede administrarse de manera segura durante el embarazo. Debido a que el praziquantel induce mareos y somnolencia, los pacientes no deben conducir
durante la terapia y deben ser advertidos sobre las actividades que
requieren una coordinación física especial o estado de alerta.
PAMOATO DE PYRANTEL
El pamoato de pirantel es un antihelmíntico de amplio espectro altamente eficaz para el tratamiento de las infecciones por oxiuros,
ascaris y Trichostrongylus orientalis. Es moderadamente efectivo
contra ambas especies de anquilostoma. No es efectivo en tricuriasis o estrongiloidiasis. El pamoato de oxantel, un análogo del pirantel no disponible en Estados Unidos, ha demostrado una mejor eficacia contra la tricuriasis que cualquier otro agente único y una
actividad prometedora en combinación con el albendazol o la ivermectina para esta indicación. Las combinaciones de pamoato de
pirantel/pamoato de oxantel son ampliamente utilizadas en medicina veterinaria y se han estudiado para algunas indicaciones en
humanos.
Farmacología básica
El pamoato de pirantel es un derivado de la tetrahidropirimidina.
Se absorbe poco en el tracto gastrointestinal y es activo principalmente contra los organismos luminales. Los niveles plasmáticos
máximos se alcanzan en 1-3 horas. Más de la mitad de la dosis administrada se recupera sin cambios en las heces. El pirantel es efectivo contra formas maduras e inmaduras de helmintos susceptibles
dentro del tracto intestinal, pero no contra etapas migratorias en
los tejidos o contra los óvulos. El fármaco es un agente bloqueante
neuromuscular que causa la liberación de la acetilcolina y la inhibición de la colinesterasa; esto da como resultado la parálisis de los
gusanos, seguida de la expulsión.
Usos clínicos
La dosis estándar es de 11 mg (base)/kg (máximo, 1 g), administrada por vía oral una vez con o sin alimentos. Para la lombriz intestinal, la dosis se repite en dos semanas y las tasas de curación son superiores a 95%. El medicamento está disponible en Estados Unidos
sin receta médica para esta indicación.
Para la ascariasis, una sola dosis produce tasas de curación de
85-100%. El tratamiento debe repetirse si los huevos se encuentran
dos semanas después del tratamiento. Para las infecciones por anquilostoma, una sola dosis es efectiva contra infecciones leves; pero para las infecciones graves, especialmente con Necator ameri-
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946
SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
canus, es necesario un curso de tres días para lograr tasas de
curación de 90%. Un curso de tratamiento se puede repetir en dos
semanas.
Reacciones adversas, contraindicaciones
y precauciones
P R E P A R A C I O N E S
D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO
Los efectos adversos del pirantel son infrecuentes, leves y transitorios. Pueden incluir náuseas, vómitos, diarrea, calambres abdominales, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, insomnio, erupción
cutánea, fiebre y debilidad. El pirantel debe usarse con precaución
en pacientes con disfunción hepática, ya que se han observado elevaciones transitorias de las aminotransferasas. La experiencia con
el medicamento en mujeres embarazadas y niños menores de dos
años es limitada.
TIABENDAZOL
El tiabendazol es una alternativa a la ivermectina o al albendazol para el tratamiento de la estrongiloidiasis y la larva migrans cutánea.
DISPONIBLE COMO
Albendazol
Albenza
Bitionol
Bitin
Dietilcarbamazina
Hetrazan
Ivermectina
Mectizan, Stromectol
Mebendazol
Genérico, Vermox
Metrifonato
Triclorfon, Bilarcil
Niclosamida
Niciclocida
Oxamniquina
Vansil, Mansil
Oxantel/pamoato de pirantel
Telopar
Pamoato de oxantel
Quantrel
Pamoato de pirantel
Ascarel, Pamix, Pin Rid, Pin-X
Piperazina
Genérico, Vermizine
Praziquantel
Biltricide; otros fuera de Estados
Unidos
Tiabendazol
Mintezol
Farmacología básica
El tiabendazol es un compuesto del bencimidazol. Aunque es un
agente quelante que forma complejos estables con varios metales,
incluido el hierro, no se une al calcio. El tiabendazol se absorbe rápidamente después de la ingestión. Con una dosis estándar, las
concentraciones pico del fármaco en el plasma ocurren de 1-2 horas; la semivida es de 1.2 horas. El fármaco se metaboliza casi por
completo en el hígado a la forma 5-hidroxi; 90% se excreta en la orina en 48 horas, en gran medida como glucurónido o conjugado de
sulfonato. El tiabendazol también se puede absorber de la piel. El
mecanismo de acción del tiabendazol es probablemente el mismo
que el de otros benzimidazoles (inhibición de la síntesis de los microtúbulos). El fármaco tiene efectos ovicidales contra algunos parásitos.
Usos clínicos
La dosis estándar, 25 mg/kg (máximo 1.5 g) dos veces al día, debe
administrarse después de las comidas. Las tabletas deben masticarse. Para la infección por Strongyloides, el tratamiento es por dos
días. Las tasas de curación son, según los informes, de 93%. Un
curso puede repetirse en una semana si está indicado. En pacientes
con síndrome de hiperinfección, la dosis estándar se continúa dos
veces al día durante 5-7 días. Para la larva migrans cutánea, la crema de tiabendazol se puede aplicar por vía tópica, o el fármaco por
vía oral puede administrarse durante dos días (aunque el albendazol es menos tóxico y, por tanto, se prefiere).
Reacciones adversas, contraindicaciones
y precauciones
El tiabendazol es mucho más tóxico que otros benzimidazoles y
más tóxico que la ivermectina, por lo que ahora se prefieren otros
agentes para la mayoría de las indicaciones. Los efectos adversos
comunes incluyen mareos, anorexia, náuseas y vómitos. Los problemas menos comunes son dolor epigástrico, calambres abdominales, diarrea, prurito, dolor de cabeza, somnolencia y síntomas
neuropsiquiátricos. Se informaron casos de insuficiencia hepática
irreversible y síndrome fatal de Stevens-Johnson. La experiencia
con tiabendazol es limitada en niños que pesan menos de 15 kg. El
medicamento no debe usarse durante el embarazo o en presencia
de enfermedad hepática o renal.
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RESPUESTA
AL
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Farmacología clínica de los fármacos antihelmínticos
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ESTUDIO
La presentación es altamente sugestiva de la enfermedad hidatídica quística (infección con Echinococcus granulosus), que se transmite por los huevos en las heces de los perros en contacto con el
ganado. Otras causas para las acumulaciones de líquido hepático incluyen los abscesos amebianos y piógenos, pero estos generalmente no son de apariencia quística. Para la equinococosis,
apoya el diagnóstico una lesión quística típica y la serología positiva, el tratamiento generalmente implica el albendazol junto
con una cirugía preventiva o la aspiración percutánea. Un enfoque implica el tratamiento con el albendazol seguido de la aspiración para confirmar el diagnóstico y, si se confirma, para eliminar la mayoría de los gusanos infectantes.
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SECCIÓN II FÁRMACOS AUTONÓMICOS
C A P Í T U L O
Introducción a la
farmacología autonómica
6
Bertram G. Katzung, MD, PhD
CASO
DE
ESTUDIO
Una mujer de 56 años es llevada al centro oftalmológico de la
universidad con una queja de “pérdida de visión”. Debido a una
discapacidad visual, ha perdido su licencia de conducir y se ha
caído varias veces en su casa. El examen revela que sus párpados
se cierran de manera involuntaria con una frecuencia y duración
suficientes como para evitar que vea su entorno por más de breves momentos a la vez. Cuando sostiene los párpados abiertos
con los dedos, puede ver con normalidad. Ella no tiene disfunción en otro músculo. Se realiza un diagnóstico de blefaroespasmo. Usando una aguja fina, se hacen varias inyecciones de toxina botulínica tipo A en el músculo orbicular de cada párpado del
ojo. Después de la observación en el área de espera, la envían a
El sistema nervioso se divide anatómicamente en el sistema nervioso central (CNS, central nervous system; el cerebro y la médula espinal) y el sistema nervioso periférico (PNS, peripheral nervous system; tejidos neuronales fuera del CNS). Funcionalmente, el sistema
nervioso se puede dividir en dos subdivisiones principales: autonómicas y somáticas. El sistema nervioso autonómico (ANS, autonomic nervous system) es en gran parte independiente (autónomo)
porque sus actividades no están bajo el control consciente directo.
Se ocupa en lo fundamental del control y la integración de las funciones viscerales necesarias para la vida, como el gasto cardiaco, la
distribución del flujo sanguíneo y la digestión. Se acumulan pruebas de que el ANS, en especial el nervio vago, también influye en
la función inmune y algunas funciones del sistema nervioso central
casa. Dos días después, ella informa por teléfono que su visión
ha mejorado dramáticamente. ¿Cómo la toxina botulínica mejoró su visión? ¿Cuánto tiempo se puede esperar que su visión
permanezca normal después de este único tratamiento? En el
servicio de urgencias se obtienen muestras de sangre venosa y
arterial mientras se evalúa la vía aérea, la respiración y la circulación. Se inicia un goteo intravenoso (IV, intravenous) y se comienza la descontaminación gastrointestinal. Después de que se
informan los resultados de gas en sangre, se administra bicarbonato de sodio por vía intravenosa. ¿Cuál es el propósito del bicarbonato de sodio?
como la descarga en las convulsiones. Sorprendentemente, algunas pruebas indican que los nervios autonómicos también pueden
influir en el desarrollo y la progresión del cáncer. La porción motora de la subdivisión somática se ocupa en principio de las funciones controladas de manera consciente, como el movimiento, la
respiración y la postura. Tanto el sistema autonómico como el somático tienen importantes entradas aferentes (sensoriales) que
proporcionan información sobre los entornos internos y externos y
modifican la salida motora a través de arcos reflejos de complejidad
variable.
El sistema nervioso tiene varias propiedades en común con el
sistema endocrino. Éstas incluyen la integración de alto nivel en
el cerebro, la capacidad de influir en los procesos en regiones dis-
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90
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
tantes del cuerpo y el uso extensivo de retroalimentación negativa.
Ambos sistemas usan productos químicos para la transmisión de la
información. En el sistema nervioso, la transmisión química ocurre
entre las células nerviosas y entre éstas y sus células efectoras. La
transmisión química tiene lugar mediante la liberación de pequeñas cantidades de sustancias transmisoras desde los terminales
nerviosos hasta la hendidura sináptica. El transmisor cruza la hendidura por difusión y activa o inhibe la célula postsináptica uniéndose a una molécula receptora especializada. En algunos casos, la
transmisión retrógrada puede ocurrir desde la célula postsináptica
hasta la neurona presináptica terminal y modificar su actividad
posterior.
Mediante el uso de fármacos que imitan o bloquean las acciones
de los transmisores químicos, podemos modificar de forma selectiva muchas funciones autonómicas. Estas funciones involucran una
variedad de tejidos efectores, que incluyen el músculo cardiaco, el
músculo liso, el endotelio vascular, las glándulas exocrinas y las
ACh
terminales nerviosas presinápticas. Los fármacos autonómicos son
útiles en muchas condiciones clínicas. Lamentablemente, una gran
cantidad de medicamentos utilizados para otros fines (p. ej., alergias, enfermedades mentales) tienen efectos no deseados en la función autonómica.
ANATOMÍA DEL SISTEMA NERVIOSO
AUTONÓMICO
El ANS se presta a la división por motivos anatómicos en dos partes principales: la división simpática (toracolumbar) y la división
parasimpática (tradicionalmente “craneosacral”, pero véase recuadro: Flujo de salida simpático sacra) (figura 6-1). Las neuronas motoras en ambas divisiones se originan en núcleos dentro del CNS
y dan lugar a fibras eferentes preganglionares que salen del tronco
encefálico o de la médula espinal y terminan en los ganglios motores. Las fibras preganglionares simpáticas dejan el CNS a través de
N
Parasimpático
Músculo cardiaco y liso, células
de la glándula, terminales nerviosas
ACh
M
Médula
ACh
M
N
ACh
N
ACh
Médula espinal
Red
NE
α, β
Simpático
Glándulas sudoríparas
Simpático
Músculo cardiaco y liso, células
de la glándula, terminales nerviosas
N
ACh
NE, D
Simpático
Músculo liso vascular simpático renal
α, D1
ACh
N
Médula
Epi, NE
ACh
N
Somático
Músculo esquelético
Nervio motor voluntario
FIGURA 6-1
Diagrama esquemático que compara algunas características anatómicas y neurotransmisoras de los nervios motores
somáticos y autonómicos. Sólo se muestran las principales sustancias del transmisor. Los ganglios parasimpáticos no se muestran
porque la mayoría se encuentran dentro o cerca de la pared del órgano inervado. Los nervios colinérgicos se muestran en azul,
los noradrenérgicos en rojo. Téngase en cuenta que algunas fibras posganglionares simpáticas liberan acetilcolina en lugar de
norepinefrina. Los nervios simpáticos de la vasculatura renal y el riñón pueden liberar dopamina y norepinefrina durante el estrés. La
médula suprarrenal, un ganglio simpático modificado, recibe las fibras preganglionares simpáticas y libera epinefrina y norpinefrina en
la sangre. No se muestran las fibras preganglionares sacras que inervan el recto, la vejiga y los genitales. Estas fibras son quizá nervios
preganglionares simpáticos con fibras posganglionares colinérgicas (véase recuadro: “Flujo de salida simpático sacra”). ACh:
acetilcolina (acetylcholine); D: dopamina (dopamine); Epi: epinefrina (epinephrine); M: receptores muscarínicos (muscarinic receptors);
N: receptores nicotínicos (nicotinic receptors); NE: norepinefrina (norepinephrine).
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CAPÍTULO 6
Introducción a la farmacología autonómica
en células ganglionares distribuidas difusamente o en redes en las
paredes de los órganos inervados. Varios ganglios pélvicos están
inervados por nervios pregangliónicos sacros que son ontogenéticamente similares a las fibras preganglionares simpáticas (véase
recuadro: Flujo de salida simpático sacra). Tenga en cuenta que los
términos “simpático” y “parasimpático” son designaciones anatómicas y no dependen del tipo de sustancia química transmisora liberada por las terminaciones nerviosas, ni del tipo de efecto —excitador o inhibitorio— provocado por la actividad nerviosa.
Además de estos componentes motores periféricos claramente
definidos del ANS, un gran número de fibras aferentes se extiende
desde la periferia hasta los centros de integración, incluidos los plexos entéricos en el intestino, los ganglios autónomos y el CNS. Muchas de las vías sensoriales que finalizan en el CNS terminan en el
hipotálamo y la médula y ocasionan la actividad motora refleja que
se transporta a las células efectoras por las fibras eferentes descritas
los nervios torácicos, lumbares y sacroespinales (según la nueva
información). Las fibras preganglionares parasimpáticas abandonan el CNS a través de los nervios craneales (en especial el tercero,
el séptimo, el noveno y el décimo).
La mayoría de las fibras preganglionares simpáticas lumbares y
torácicas son cortas y terminan en ganglios ubicados en las cadenas paravertebrales que se encuentran a cada lado de la columna
vertebral. La mayoría de las fibras preganglionares simpáticas restantes son algo más largas y terminan en los ganglios prevertebrales, que se encuentran frente a las vértebras, por lo general en la
superficie ventral de la aorta. Desde los ganglios, las fibras simpáticas posganglionares corren hacia los tejidos inervados. Algunas
fibras parasimpáticas preganglionares terminan en ganglios parasimpáticos localizados fuera de los órganos inervados: el ganglio
ciliar, el pterigoarterio, el submandibular y el ótico. Sin embargo,
la mayoría de las fibras preganglionares parasimpáticas terminan
Fibras
posganglionares
simpáticas
EPAN
91
Fibras
preganglionares
parasimpáticas
Serosa
5HT
LM
ACh
ACh, CGRP
IPAN
MP
EN
NP
IN
EN
NP
IPAN
IN
NE
ACh
ACh
CM
IPAN
ACh, CGRP
NE
EN
SMP
5HT
5HT
SC
EC
AC
NP
IN
5HT
EC
ACh
NP
5HT
ACh
SC
EC
AC
SC
EC
EC
Lumen
FIGURA 6-2 Un diagrama muy simplificado de la pared intestinal y algunos de los circuitos del sistema nervioso entérico (ENS). El
ENS recibe información de los sistemas simpático y parasimpático y envía impulsos aferentes a los ganglios simpáticos y al sistema
nervioso central. Se han identificado muchas sustancias transmisoras o neuromoduladoras en el ENS; véase cuadro 6-1. ACh:
acetilcolina; AC: célula de absorción (absorptive cell); CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina (calcitonin gene-related
peptide); CM: capa muscular circular (circular muscle layer); EC: célula enterocromafínica (enterochromaffin cell); EN: neurona
excitadora (excitatory neuron); EPAN: neurona aferente primaria extrínseca (extrinsic primary afferent neuron); 5HT: serotonina
(serotonin); IN: neurona inhibidora (inhibitory neuron); IPAN: neurona aferente primaria intrínseca (intrinsic primary afferent neuron); LM:
capa muscular longitudinal (longitudinal muscle layer); MP: plexo mientérico (myenteric plexus); NE: norepinefrina (norepinephrine); NP:
neuropéptidos (neuropeptides); SC: célula secretora (secretory cell); SMP: plexo submucoso (submucosal plexus).
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92
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
CUADRO 6-1 Algunas de las sustancias transmisoras encontradas en el sistema nervioso autonómico, el sistema
nervioso entérico y las neuronas no adrenérgicas no colinérgicas1
1
Sustancia
Funciones
Acetilcolina (ACh)
El transmisor primario en los ganglios ANS, en la unión neuromuscular somática, y en las terminaciones
nerviosas posganglionares parasimpáticas. Un transmisor excitatorio primario para el músculo liso y las
células secretoras en el ENS. Probablemente también el principal transmisor de neurona a neurona
(“ganglionar”) en el ENS.
Trifosfato de adenosina (ATP,
adenosine triphosphate)
Actúa como transmisor o cotransmisor en muchas sinapsis ANS-efectoras.
Péptido relacionado con el gen
de la calcitonina (CGRP)
Encontrado con la sustancia P en fibras nerviosas sensoriales cardiovasculares. Presente en algunas
neuronas ENS secretomotoras e interneuronas. Un estimulante cardiaco.
Colecistoquinina (CCK, cholecystokinin)
Puede actuar como un cotransmisor en algunas neuronas ENS neuromusculares excitatorias.
Dopamina
Un transmisor modulador en algunos ganglios y en el ENS. Posiblemente un transmisor simpático posganglionar en los vasos sanguíneos renales.
Encefalina y péptidos opiáceos
relacionados
Presente en algunos secretomotores e interneuronas en el ENS. Parecen inhibir la liberación de ACh y,
por tanto, inhiben la peristalsis. Puede estimular la secreción.
Galanina
Presente en neuronas secretomotoras; puede desempeñar un papel en los mecanismos de apetito-saciedad.
GABA (ácido γ-aminobutírico
[γ-aminobutyric acid])
Puede tener efectos presinápticos en las terminales nerviosas excitatorias del ENS. Tiene algún efecto
relajante en el intestino. Probablemente no sea un transmisor principal en el ENS.
Péptido liberador de gastrina
(GRP, gastrin-releasing peptide)
Transmisor excitador extremadamente potente de gastrina en las células. También conocido como
bombesina en mamíferos.
Neuropéptido Y (NPY, neuropeptide Y)
Se encuentra en muchas neuronas noradrenérgicas. Presente en algunas neuronas secretomotoras en
el ENS y puede inhibir la secreción de agua y electrólitos por el intestino. Causa vasoconstricción duradera. También es un cotransmisor en algunas neuronas posganglionares parasimpáticas.
Óxido nítrico (NO, nitric oxide)
Un cotransmisor inhibidor en el ENS y otras uniones neuromusculares; puede ser especialmente importante en los esfínteres. Los nervios colinérgicos que inervan los vasos sanguíneos parecen activar la
síntesis de NO por el endotelio vascular. NO no se almacena, se sintetiza bajo demanda por la óxido
nítrico sintasa, NOS (nitric oxide synthase); véase capítulo 19.
Norepinefrina (NE)
El transmisor primario en la mayoría de las terminaciones nerviosas posganglionares simpáticas.
Serotonina (5-HT)
Un transmisor o cotransmisor importante en las uniones excitatorias de neurona a neurona en el ENS.
Sustancia P, taquiquininas relacionadas
La sustancia P es un neurotransmisor sensorial importante en el ENS y en otros lugares. Las taquiquininas parecen ser cotransmisores excitatorios con la ACh en las uniones neuromusculares del ENS. Encontrado con CGRP en neuronas sensoriales cardiovasculares. La sustancia P es un vasodilatador (probablemente a través de la liberación del óxido nítrico).
Péptido intestinal vasoactivo
(VIP, vasoactive intestinal peptide)
Transmisor secretomotor excitador en el ENS; también puede ser un cotransmisor neuromuscular ENS
inhibitorio. Un cotransmisor probable en muchas neuronas colinérgicas. Un vasodilatador (que se encuentra en muchas neuronas perivasculares) y un estimulante cardiaco.
Véase capítulo 21 para los transmisores encontrados en el sistema nervioso central.
con anterioridad. Cada vez hay más evidencia de que algunas de estas fibras sensoriales también tienen funciones motoras periféricas.
El sistema nervioso entérico (ENS, enteric nervous system) es
una colección grande y altamente organizada de neuronas ubicadas en las paredes del sistema gastrointestinal (GI, gastrointestinal)
(figura 6-2). Con más de 150 millones de neuronas, a veces se considera una tercera división del ANS. Se encuentra en la pared del
tracto gastrointestinal desde el esófago hasta el colon distal y participa tanto en las actividades motoras como en las secretorias del
intestino. Es en particular importante en el control de la actividad
motora del colon. El ENS incluye el plexo mientérico (el plexo de
Auerbach) y el plexo submucoso (el plexo de Meissner). Estas redes neuronales reciben fibras preganglionares del sistema parasimpático y de los axones simpáticos posganglionares. También reciben información sensorial desde dentro de la pared del intestino.
Las fibras de los cuerpos celulares neuronales de estos plexos viajan
hacia adelante, hacia atrás y en dirección circular hacia el músculo
liso del intestino para controlar la motilidad y las células secretoras
de la mucosa. Las fibras sensoriales transmiten información química y mecánica de la mucosa y de los receptores de estiramiento a las
neuronas motoras en los plexos y a las neuronas posganglionares
en los ganglios simpáticos. Las fibras parasimpáticas y simpáticas
que hacen sinapsis sobre las neuronas del plexo entérico parecen
realizar un papel modulador, como lo indica la observación de que
la privación del aporte de ambas divisiones del ANS no suprime la
actividad GI. De hecho, la denervación selectiva puede dar como
resultado una actividad motora muy mejorada.
El ENS funciona de forma semiautónoma, utilizando la entrada
del flujo de salida motora del ANS para la modulación de la actividad GI y enviando información sensorial de vuelta a los centros
autónomos en el CNS. El ENS también proporciona la sincronización necesaria de los impulsos que, por ejemplo, asegura la propulsión hacia adelante, no hacia atrás, del intestino y la relajación de
los esfínteres cuando se contrae la pared intestinal.
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CAPÍTULO 6
Introducción a la farmacología autonómica
93
Flujo de salida simpático sacra
Como se señaló en las ediciones anteriores de este libro y otros
textos estándar, durante mucho tiempo se ha creído que, al igual
que el sistema colinérgico de los pares craneales descritos con
anterioridad, los nervios colinérgicos que inervan los órganos
pélvicos (recto, vejiga y órganos reproductores) son parte del
sistema nervioso parasimpático. Sin embargo, un estudio reciente
(véase referencia de Espinoza-Medina al final de este capítulo)
sugiere que las fibras sacras preganglionares se derivan de células precursoras simpáticas embrionarias y que las fibras posganglionares inervadas por ellas son por tanto miembros de la clase
colinérgica simpática. Esta afirmación se basa en varias líneas de
evidencia, de la siguiente manera: 1) Las neuronas preganglionares parasimpáticas craneales expresan el homeogén Phox2b y los
factores de transcripción Tbx20, Tbx2 y Tbx3; las neuronas preganglionares simpáticas y sacras torácicas no lo hacen. Las neu-
La anatomía de las sinapsis y las uniones autónomas determina
la localización de los efectos del transmisor alrededor de las terminaciones nerviosas. Las sinapsis clásicas, como la unión neuromuscular en los mamíferos y la mayoría de las sinapsis neurono-neuronal, son en parte “rígidas” porque el nervio termina en pequeños
botones muy cerca del tejido inervado, de modo que la vía de difusión desde la terminal nerviosa hasta los receptores postsinápticos
es muy corta. Los efectos son, por tanto, relativamente rápidos y
localizados. Por el contrario, las uniones entre las terminales neuronales autonómicas y las células efectoras (músculo liso, músculo
cardiaco, glándulas) difieren de las sinapsis clásicas en que el transmisor a menudo se libera en una cadena de varicosidades, en la fibra nerviosa posganglionar en la región de las células del músculo
liso, en lugar de en los botones y las hendiduras de unión autonómicas que son más anchas que las hendiduras sinápticas somáticas. Los efectos son más lentos en su inicio, y la descarga de una
sola fibra motora a menudo activa o inhibe muchas células efectoras.
QUÍMICA DEL NEUROTRANSMISOR DEL
SISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO
Una clasificación tradicional importante de los nervios autonómicos se basa en las moléculas transmisoras primarias —la acetilcolina o la norepinefrina— liberadas de sus terminales y varicosidades.
Una gran cantidad de fibras periféricas del ANS sintetizan y liberan acetilcolina; son fibras colinérgicas; es decir, funcionan liberando acetilcolina. Como se muestra en la figura 6-1, éstas incluyen
todas las fibras autonómicas eferentes preganglionares y también
las fibras motoras somáticas (no autonómicas) del músculo esquelético. Por tanto, casi todas las fibras eferentes que salen del CNS
son colinérgicas. Además, la mayoría de las fibras posganglionares
parasimpáticas y algunas simpáticas posganglionares son colinérgicas. Un número significativo de neuronas posganglionares parasimpáticas usan óxido nítrico o péptidos como transmisor principal o como cotransmisores.
La mayoría de las fibras simpáticas posganglionares (figura 6-1)
liberan norepinefrina (también conocida como noradrenalina); son
fibras noradrenérgicas (a menudo sólo llamadas “adrenérgicas”); es
decir, funcionan liberando norepinefrina (noradrenalina). Como se
señaló, algunas fibras simpáticas liberan acetilcolina. La dopamina
es un transmisor muy importante en el CNS y, en determinadas
ronas preganglionares sacrales expresan el factor de transcripción Foxp1, que no es expresado por las neuronas craneales. 2)
Las fibras preganglionares parasimpáticas craneales salen del
CNS a través de puntos de salida dorsales; los nervios preganglionares simpáticos y sacrales salen de la médula espinal a través de
las salidas de la raíz ventral. 3) En una etapa temprana de desarrollo, las neuronas preganglionares craneales expresan el transportador vesicular de la acetilcolina (VAChT, vesicular acetylcholine
transporter; VAT en figura 6-3) pero no la del óxido nítrico sintasa
(NOS); los nervios simpático y sacral en el mismo estadio expresan a NOS, pero no VAChT (aunque sí expresan VAChT más tarde
en su desarrollo). Estas observaciones requieren una confirmación independiente, pero constituyen una fuerte evidencia a favor
del cambio del sinónimo tradicional “craneosacro” para el sistema
nervioso parasimpático a sistema nervioso “craneal autonómico”.
circunstancias, puede ser liberado por algunas fibras simpáticas periféricas. Las células medulares adrenales, que son embriológicamente análogas a las neuronas simpáticas posganglionares, liberan
una mezcla de epinefrina y norepinefrina. Al final, la mayoría de
los nervios autonómicos también liberan varias sustancias cotransmisoras (descritas en el siguiente texto), además de los transmisores primarios que acabamos de describir.
Cinco características clave de la función del neurotransmisor
proporcionan objetivos potenciales para la terapia farmacológica:
síntesis, almacenamiento, liberación, terminación de la acción del
transmisor y efectos del receptor. Estos procesos se discuten a continuación.
Transmisión colinérgica
Los terminales y las varicosidades de las neuronas colinérgicas
contienen grandes cantidades de pequeñas vesículas unidas a la
membrana, concentradas cerca de la porción de la membrana celular que mira hacia la sinapsis (figura 6-3), así como un número
menor de vesículas grandes de núcleo denso situadas más lejos de
la membrana sináptica. Las vesículas grandes contienen una alta
concentración de cotransmisores peptídicos (cuadro 6-1), mientras
que las vesículas claras más pequeñas contienen la mayor parte de
la acetilcolina. Las vesículas se pueden sintetizar en el cuerpo de la
célula neuronal y transportarse a los terminales mediante transporte axonal. También pueden reciclarse varias veces dentro de los
terminales después de cada liberación exocítica del transmisor. La
activación neuronal ultrarrápida parece estar respaldada por el reciclado rápido de las vesículas recubiertas de clatrina de los endosomas en la terminación nerviosa. Las vesículas están provistas de
proteínas de membrana asociadas a vesículas (VAMP, vesicle-associated membrane proteins), que sirven para alinearlas con los sitios
de liberación en la membrana celular neuronal interna y participan
en la activación de la liberación del transmisor. El sitio de liberación en la superficie interna de la membrana nerviosa terminal
contiene proteínas de asociación sinaptosomal (SNAP, synaptosomal nerve-associated proteins), que interactúan con las VAMP. Las
VAMP y las SNAP se denominan colectivamente proteínas de
fusión.
La acetilcolina (ACh) se sintetiza en el citoplasma a partir de
acetil-CoA y la colina a través de la acción catalítica de la enzima
colina acetiltransferasa (ChAT, choline acetyltransferase). La acetil-
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94
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
Axón
Na+
CHT
Hemicolinios
Colina
AcCoA + Colina
ChAT
Terminal
nerviosa
ACh
H+
VAT
Vesamicol
Heterorreceptor
Receptores
presinápticos
Canales
de calcio
ACh
ATP, P
Ca2+
Autorreceptor
de acetilcolina
VAMP
ACh
ATP, P
Toxina
botulínica
ACh
SNAP
Acetilcolinesterasa
Colina
Acetato
Célula postsináptica
Colinorreceptores
Otros
receptores
FIGURA 6-3
Ilustración esquemática de una unión colinérgica generalizada (no a escala). La colina es transportada a la terminal
nerviosa presináptica por un transportador de colina dependiente de sodio (CHT, sodium-dependent choline transporter). Este
transportador puede ser inhibido por fármacos hemicolinios. En el citoplasma, la acetilcolina se sintetiza a partir de colina y acetil-CoA
(AcCoA) mediante la enzima colina acetiltransferasa (ChAT). La acetilcolina (ACh) es luego transportada a la vesícula de
almacenamiento por un transportador asociado a vesículas (VAT), que puede ser inhibido por el vesamicol. Los péptidos (P), el trifosfato
de adenosina (ATP) y el proteoglicano también se almacenan en la vesícula. La liberación de transmisores ocurre cuando los canales de
calcio en la membrana terminal, sensibles al voltaje, se abren, lo que permite un influjo de calcio. El aumento resultante en el calcio
intracelular provoca la fusión de las vesículas con la membrana de la superficie y la expulsión exocítica de la acetilcolina y los
cotransmisores en la hendidura de la unión (véase texto). Este paso puede ser bloqueado por la toxina botulínica. La acción de la
acetilcolina es interrumpida por el metabolismo de la enzima acetilcolinesterasa. Los receptores en la terminación nerviosa presináptica
modulan la liberación del transmisor. SNAP: proteínas asociadas al nervio sinaptosomal; VAMP: proteínas de membrana asociadas a
vesículas.
CoA se sintetiza en las mitocondrias, que están presentes en grandes cantidades en la terminación nerviosa. La colina es transportada desde el fluido extracelular al terminal de la neurona por
un transportador de membrana de colina dependiente del sodio
(CHT, sodium-dependent choline transporter, figura 6-3). Este simportador puede ser bloqueado por un grupo de fármacos en inves-
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CAPÍTULO 6
tigación llamados hemicolinios. Una vez sintetizada, la acetilcolina
se transporta desde el citoplasma a las vesículas mediante un transportador asociado a vesículas (VAT, vesicle-associated transporter)
que es impulsado por el eflujo de protones (figura 6-3). Este antiportador puede ser bloqueado por el fármaco de investigación, el
vesamicol. La síntesis de acetilcolina es un proceso rápido capaz de
soportar una alta tasa de liberación del transmisor. El almacenamiento de la acetilcolina se realiza mediante el empaquetado de
una “cantidad” de moléculas de acetilcolina (por lo general 1 00050 000 moléculas en cada vesícula). La mayor parte de la acetilcolina vesicular (una amina cuaternaria con carga positiva) está unida
al proteoglicano vesicular (VPG, vesicular proteoglycan) con carga
negativa.
Las vesículas se concentran en la superficie interna de la terminación del nervio, de cara a la sinapsis, mediante la interacción de
las denominadas proteínas SNARE en las vesículas (un subgrupo
de VAMP denominadas v-SNARE, en específico la sinaptobrevina)
y en el interior de la membrana celular terminal (SNAP llamados
t-SNARE, especialmente sintaxina y SNAP-25). La liberación fisiológica del transmisor de las vesículas depende del calcio extracelular y se produce cuando un potencial de acción llega al terminal y
desencadena una afluencia suficiente de iones de calcio a través de
los canales de calcio de tipo N. El calcio interactúa con el VAMP
sinaptotagmina en la membrana de la vesícula y desencadena la
fusión de la membrana de la vesícula con la membrana terminal y
la apertura de un poro en la sinapsis. La apertura del poro y la
irrupción de cationes da como resultado la liberación de la acetilcolina del proteoglicano y la expulsión exocitótica hacia la hendidura
sináptica. Una despolarización de un nervio motor somático puede
liberar varios cientos de cuantos en la hendidura sináptica. Una
despolarización de una varicosidad nerviosa posganglionar autonómica o terminal probablemente libera menos y la libera en un
área más grande. Además de la acetilcolina, se liberan varios cotransmisores al mismo tiempo (cuadro 6-1). El proceso de liberación de las vesículas de acetilcolina es bloqueado por la toxina botulínica a través de la escisión enzimática de dos aminoácidos de
una o más de las proteínas de fusión.
Después de la liberación del terminal presináptico, las moléculas de acetilcolina pueden unirse y activar un receptor de acetilcolina (colinorreceptor). De manera eventual (y por lo general muy
rápido), toda la acetilcolina liberada se difunde dentro del rango de
acción de una molécula de acetilcolinesterasa (AChE, acetylcholinesterase). La AChE divide de manera muy eficiente la acetilcolina
Introducción a la farmacología autonómica
95
en colina y acetato, ninguno de los cuales tiene un efecto transmisor significativo y, por tanto, termina la acción del transmisor (figura 6-3). La mayoría de las sinapsis colinérgicas están ricamente
provistas de acetilcolinesterasa; la semivida de las moléculas de
acetilcolina en la sinapsis es, por tanto, muy corta (una fracción
de segundo). La acetilcolinesterasa también se encuentra en otros
tejidos, por ejemplo, los glóbulos rojos. (Otras colinesterasas con
una especificidad menor para la acetilcolina, incluida la butirilcolinesterasa [pseudocolinesterasa], se encuentran en el plasma sanguíneo, el hígado, la glía y muchos otros tejidos.)
Transmisión adrenérgica
Las neuronas adrenérgicas (figura 6-4) transportan el aminoácido
tirosina precursor de la terminación nerviosa, lo convierten en dopa y luego sintetizan un transmisor de catecolamina (la dopamina,
la norepinefrina o la epinefrina, figura 6-5) y lo almacenan en la
membrana unida a las vesículas. En la mayoría de las neuronas
posganglionares simpáticas, la norepinefrina es el producto final.
En la médula suprarrenal y en ciertas áreas del cerebro, parte de la
norepinefrina se convierte en epinefrina. En las neuronas dopaminérgicas, la síntesis termina con la dopamina. Varios procesos en
estas terminales nerviosas son sitios potenciales de acción de los
fármacos. Uno de ellos, la conversión de tirosina a dopa por tirosina hidroxilasa, es el paso limitante en la síntesis del transmisor de
las catecolaminas. Puede ser inhibido por un análogo de la tirosina,
la metirosina. Un antiportador de alta afinidad para las catecolaminas (transportador de monoaminas vesiculares [VMAT, vesicular
monoamine transporter]) ubicado en la pared de la vesícula de almacenamiento, puede ser inhibido por los alcaloides de la reserpina.
La reserpina y los medicamentos relacionados (la tetrabenazina, la
deutetrabenazina) causan la disminución de las reservas de los
transmisores. Otro transportador (transportador de norepinefrina
[NET, [norepinephrine transporter]) transporta la norepinefrina y
las moléculas similares al citoplasma de la hendidura sináptica (figura 6-4; NET). El NET también se llama comúnmente absorción 1
o recaptación 1 y es en parte responsable de la terminación de la
actividad sináptica. El NET puede ser inhibido por la cocaína y
ciertos medicamentos antidepresivos, lo que resulta en un aumento de la actividad del transmisor en la hendidura sináptica (véase
recuadro: Portadores de captación de los neurotransmisores).
La liberación del almacenamiento del transmisor vesicular desde
las terminaciones nerviosas noradrenérgicas es similar al proceso
dependiente del calcio descrito con anterioridad para los terminales
Portadores de captación de los neurotransmisores
Como se señaló en los capítulos 1, 4 y 5, se han identificado varias familias grandes de proteínas de transporte. Las más importantes son las familias de transportadores ABC (casete de enlace
a ATP [ATP-binding cassette]) y SLC (portadores de soluto [solute
carrier]). Como lo indica el nombre, los transportadores ABC usan
ATP para el transporte. Las proteínas SLC son cotransportadores
y, en la mayoría de los casos, usan el movimiento del sodio en su
gradiente de concentración como fuente de energía. En algunas
circunstancias, también transportan transmisores en la dirección
inversa de una manera independiente del sodio.
El NET, SLC6A2, el transportador de la norepinefrina, es un
miembro de la familia SLC, como lo son los transportadores similares responsables de la recaptación de la dopamina (DAT,
SLC6A3) y 5-HT (serotonina, SERT, SLC6A4) en las neuronas
que liberan estos transmisores. Estas proteínas de transporte se
encuentran en los tejidos periféricos y en el CNS siempre que
se encuentren neuronas que utilizan estos transmisores.
El NET es importante en las acciones periféricas de la cocaína
y las anfetaminas. En el CNS, NET y SERT son objetivos importantes de varias clases de medicamentos antidepresivos (véase cap.
30). El transmisor inhibidor más importante en el CNS, el ácido
γ-aminobutírico (GABA), es el sustrato de al menos tres transportadores SLC: GAT1, GAT2 y GAT3. El GAT1 es el objetivo de un
medicamento anticonvulsivo (véase capítulo 24). Otras proteínas
SLC transportan el glutamato, el principal transmisor excitador
del CNS.
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SECCIÓN II Fármacos autonómicos
Axón
Na+
A
Tirosina
Tyr
Dopa
Terminal
nerviosa
Tirosina
hidroxilasa
Dopamina
Metirosina
H+
Reserpina
VMAT
Heterorreceptor
Receptores
presinápticos
NE
ATP, P
Canales
de calcio
Autorreceptor
de norepinefrina
Ca2+
VAMP
NE,
ATP, P
SNAP
Cocaína,
antidepresivos
tricíclicos
NET
Bretilio,
guanetidina
NE
Difusión
Célula postsináptica
Adrenorreceptores
Otros
receptores
FIGURA 6-4
Diagrama esquemático de una unión noradrenérgica generalizada (no a escala). La tirosina es transportada a la
terminación nerviosa noradrenérgica o varicosidad por un transportador dependiente de sodio (A). La tirosina se convierte en
dopamina (véase figura 6-5 para obtener detalles) y el transportador de monoaminas vesiculares (VMAT) la transporta a la vesícula, la
cual puede bloquearse con la reserpina y la tetrabenazina. El mismo transportador transporta la norepinefrina (NE) y varias aminas
relacionadas con estas vesículas. La dopamina se convierte en NE en la vesícula por la dopamina-β-hidroxilasa. La liberación fisiológica
del transmisor ocurre cuando un potencial de acción abre los canales de calcio sensibles al voltaje y aumenta el calcio intracelular. La
fusión de las vesículas con la membrana de la superficie da como resultado la expulsión de la norepinefrina, los cotransmisores y la
dopamina-β-hidroxilasa. La liberación puede ser bloqueada por medicamentos como la guanetidina y el bretilio. Después de la
liberación, la norepinefrina se difunde fuera de la hendidura o es transportada dentro del citoplasma del terminal por el transportador
de la norepinefrina (NET), que puede ser bloqueado por la cocaína y ciertos antidepresivos, o dentro de las células postfuncionales o
perifuncionales. Los receptores reguladores están presentes en la terminal presináptica. SNAP: proteínas asociadas a sinaptosoma;
VAMP: proteínas de membrana asociadas a vesículas.
colinérgicos. Además del transmisor primario (la norepinefrina), el
trifosfato de adenosina (ATP), la dopamina-β-hidroxilasa y los péptidos cotransmisores son liberados de manera simultánea desde las
mismas vesículas. Los simpaticomiméticos de acción indirecta y de
acción mixta, por ejemplo, la tiramina, las anfetaminas y la efedrina, son capaces de liberar el transmisor almacenado en las termi-
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CAPÍTULO 6
Introducción a la farmacología autonómica
97
OH
HO
H
C
C
Cα NH2
H
H
O
L-aminoácido
descarboxilasa
Tirosina
Metirosina
Tirosina hidroxilasa
–
OH
HO
HO
H
C
O
C
C
NH2
H
H
HO
H
H
C
C
H
H
NH2
Tiramina
Dopa
Dopa descarboxilasa
– COOH
Dopamina
β-hidroxilasa
HO
HO
H
H
C
C
H
H
NH2
HO
Dopamina
Dopamina β-hidroxilasa
HO
HO
H
O
H
C
C
H
H
H
O
H
C
C
H
H
NH2
Octopamina
Hidroxilasa
(del hígado)
NH2
Norepinefrina
Feniletanolamina-N-metiltransferasa
HO
HO
H
O
H
CH3
C
C
NH
H
H
Epinefrina
FIGURA 6-5
Biosíntesis de las catecolaminas. El paso limitante, la conversión de tirosina en dopa, puede ser inhibido por la
metirosina (α-metiltirosina). No se ha encontrado que la vía alternativa mostrada por las flechas discontinuas tenga importancia
fisiológica en humanos. Sin embargo, la tiramina y la octopamina pueden acumularse en pacientes tratados con inhibidores de la
monoamino oxidasa. (Reproducida con permiso de Gardner DG, Shoback D (eds.). Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology. 9a ed. McGraw-Hill; 2011.
Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)
naciones nerviosas noradrenérgicas mediante un proceso independiente del calcio. Estos fármacos son agonistas pobres (algunos son
inactivos) en los adrenorreceptores, pero son sustratos excelentes
para los transportadores de monoaminas. Como resultado, NET
los absorbe ávidamente en las terminaciones nerviosas noradrenérgicas. En la terminación nerviosa, son transportados por VMAT
a las vesículas, desplazando a la norepinefrina, que con posterioridad es expulsada al espacio sináptico mediante el transporte inverso a través de NET. Las anfetaminas también inhiben la monoamino oxidasa y tienen otros efectos que dan como resultado una
mayor actividad de la norepinefrina en la sinapsis. Su acción no
requiere exocitosis vesicular.
La norepinefrina y la epinefrina pueden ser metabolizadas por
varias enzimas, como se muestra en la figura 6-6. Debido a la alta
actividad de la monoamino oxidasa en la mitocondria de la terminación nerviosa, hay un recambio significativo de norepinefrina
incluso en el terminal en reposo. Dado que los productos metabólicos se excretan en la orina, se puede obtener una estimación del
recambio de catecolaminas a partir de la medición de los metabolitos totales (a veces denominados “ácido vanilmandélico [VMA] y
metanefrinas”) en una muestra de orina de 24 horas. Sin embargo,
el metabolismo no es el mecanismo primario para la terminación
de la acción de la norepinefrina liberada fisiológicamente a partir de
los nervios noradrenérgicos.
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SECCIÓN II Fármacos autonómicos
OH
OH
HO
CH
HO
CH
HO
CH2
HO
CH2
HO
CH2
HO
CH2
NHCH3
NH2
Epinefrina
NH2
Norepinefrina
Dopamina
AO
T
M
CO
AO
M
AO
M
M
OH
COMT
HO
CH
HO
C
COMT
O
HO
CH2
HO
C
OH
O
CH3O
CH2
HO
CH2
OH
Ácido dihidroximandélico
Ácido dihidroxifenilacético
NH2
3-metoxitiramina
CO
AO
T
M
M
OH
CH3O
CH
OH
CH3O
COMT
CH2
HO
CH
CH2
HO
NH2
NHCH3
Metanefrina
Normetanefrina
CH3O
HO
CH2
C
O
OH
Ácido homovanílico
AO
M
AO
M
OH
CH3O
HO
CH
C
O
OH
Ácido
3-metoxi-4-hidroximandélico
(VMA)
FIGURA 6-6. Metabolismo de las catecolaminas por catecol-O-metiltransferasa (COMT, catechol-O-methyltransferase) y
monoamino oxidasa (MAO, monoamine oxidase). (Reproducida, con permiso, de Gardner DG, Shoback D (eds.). Greenspan’s Basic & Clinical
Endocrinology. 9a ed. McGraw-Hill; 2011. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)
La terminación de la transmisión noradrenérgica es el resultado
de dos procesos: difusión simple lejos del sitio del receptor (con
metabolismo eventual en el plasma o hígado) y recaptación en el
terminal del nervio mediante NET (figura 6-4) o en la glía perisináptica u otras células.
Cotransmisores en los nervios colinérgicos
y adrenérgicos
Como se señaló con anterioridad, las vesículas de los nervios colinérgico y suprarrenal contienen otras sustancias además del transmisor primario, a veces en las mismas vesículas y algunas veces en
una población de vesículas separadas. Algunas de las sustancias
identificadas hasta la fecha se enumeran en el cuadro 6-1. Muchas
de estas sustancias también son transmisores primarios en los ner-
vios no adrenérgicos y no colinérgicos, descritos en el texto que
sigue. En apariencia desempeñan varios roles en la función de
los nervios que liberan la acetilcolina o la norpirinefrina. En algunos
casos, proporcionan una acción más rápida o más lenta para complementar o modular los efectos del transmisor primario. También participan en la inhibición de la retroalimentación de las
mismas terminales nerviosas cercanas.
El crecimiento de las neuronas y la expresión del transmisor en
neuronas específicas es un proceso dinámico. Por ejemplo, los factores neurotróficos liberados de los tejidos blanco influyen en el
crecimiento y la formación de la sinapsis por las neuronas. Además, los transmisores liberados desde una población específica de
neuronas pueden cambiar en respuesta a factores ambientales tales como el ciclo de luz-oscuridad.
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CAPÍTULO 6
Introducción a la farmacología autonómica
99
CUADRO 6-2 Tipos principales de receptores autonómicos
Nombre del
receptor
Localizaciones típicas
Resultado de la unión del ligando
Muscarínico M1
Neuronas del CNS, neuronas posganglionares simpáticas, algunos sitios
presinápticos
Formación de IP3 y DAG, aumento del
calcio intracelular
Muscarínico M2
Miocardio, músculo liso, algunos sitios presinápticos; neuronas del CNS
Apertura de canales de potasio, inhibición de la adenilil ciclasa
Muscarínico M3
Glándulas exocrinas, vasos (músculo liso y endotelio); neuronas del CNS
Al igual que la unión del receptor M1 al
ligando
Muscarínico M4
Neuronas del CNS; posiblemente terminaciones nerviosas vagales
Al igual que la unión del receptor M2 al
ligando
Muscarínico M5
Endotelio vascular, en especial vasos cerebrales; neuronas del CNS
Al igual que la unión del receptor M1 al
ligando
Nicotínico NN
Neuronas posganglionares, algunas terminales presinápticas colinérgicas; los receptores pentámeros típicamente contienen subunidades de tipo α y β (véase cap. 7)
Apertura de canales Na+, K+, despolarización
Nicotínico NM
Placas terminales musculo esqueléticas neuromusculares; los receptores
típicamente contienen dos subunidades tipo α1 y β1 además de las
subunidades γ y δ
Apertura de canales Na+, K+, despolarización
Alfa1
Células efectoras postsinápticas, en especial músculo liso
Formación de IP3 y DAG, aumento del
calcio intracelular
Alfa2
Terminales nerviosas adrenérgicas presinápticas, plaquetas, lipocitos,
músculo liso
Inhibición de la adenilil ciclasa, cAMP
disminuido
Beta1
Células efectoras postsinápticas, en especial corazón, lipocitos, cerebro;
terminales nerviosas presinápticas adrenérgicas y colinérgicas, aparato
yuxtaglomerular de túbulos renales, epitelio ciliar del cuerpo
Estimulación de adenilil ciclasa, aumento de cAMP
Beta2
Células efectoras postsinápticas, en especial músculo liso y músculo cardiaco
Estimulación de la adenilil ciclasa y aumento del cAMP. Activa el Gi cardiaco
bajo algunas condiciones
Beta3
Células efectoras postsinápticas, en especial lipocitos; corazón
Estimulación de la adenilil ciclasa y aumento del cAMP1
Colinorreceptores
Adrenorreceptores
Receptores de dopamina
1
D1 (DA1), D5
Cerebro; tejidos efectores, en especial músculo liso del lecho vascular
renal
Estimulación de la adenilil ciclasa y aumento del cAMP
D2 (DA2)
Cerebro; tejidos efectores, en especial músculo liso; terminales nerviosas
presinápticas
Inhibición de la adenilil ciclasa; aumento de la conductancia de potasio
D3
Cerebro
Inhibición de la adenilil ciclasa
D4
Cerebro, sistema cardiovascular
Inhibición de la adenilil ciclasa
La función del receptor β3 cardiaco es poco conocida, pero la activación no parece dar como resultado la estimulación de la frecuencia o la fuerza.
RECEPTORES AUTONÓMICOS
Históricamente, los análisis de estructura-actividad, con las comparaciones cuidadosas de la potencia de series de agonistas autonómicos y antagonistas análogos, condujeron a la definición de
diferentes subtipos de receptores autonómicos, incluidos los colinorreceptores muscarínicos y nicotínicos, los adrenorreceptores α,
β y los receptores de la dopamina (cuadro 6-2). Con posterioridad,
la unión de ligandos marcados con isótopo permitió la purificación
y caracterización de varias de las moléculas receptoras. La biología
molecular ahora proporciona técnicas para el descubrimiento y la
expresión de genes que codifican receptores relacionados dentro
de estos grupos (véase capítulo 2).
Los principales subtipos de receptores de la acetilcolina se nombraron después de los alcaloides en un inicio utilizados en su identificación: la muscarina y la nicotina, por tanto, receptores muscarínicos y nicotínicos. En el caso de los receptores asociados con los
nervios noradrenérgicos, el uso de los nombres de los agonistas (la
noradrenalina, la fenilefrina, el isoproterenol y otros) no fue posible. Por lo cual, el término adrenorreceptor se usa ampliamente
para describir los receptores que responden a las catecolaminas,
como la norepinefrina. Por analogía, el término colinorreceptor
denota receptores (tanto muscarínicos como nicotínicos) que responden a la acetilcolina. En América del Norte, los receptores se
nombraron de manera coloquial después de los nervios que lo por
general les inervan, como receptores adrenérgicos (o noradrenér-
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100
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
gicos) y receptores colinérgicos. La clase habitual de los adrenorreceptores se puede subdividir adicionalmente en receptores adrenérgicos α, adrenérgicos β y receptores de dopamina sobre la base
de la selectividad tanto agonista como antagonista y las bases genómicas. El desarrollo de fármacos bloqueadores más selectivos ha
llevado a nombrar subclases dentro de estos tipos principales; por
ejemplo, dentro de la clase de los adrenorreceptores α, los receptores α1 y α2 difieren tanto en la selectividad de los agonistas como de
los antagonistas. Ejemplos de tales fármacos selectivos se dan en
los capítulos que siguen.
NEURONAS NO ADRENÉRGICAS,
NO COLINÉRGICAS (NANC)
Se sabe desde hace muchos años que los tejidos efectores autonómicos (p. ej., el intestino, las vías respiratorias, la vejiga) contienen
fibras nerviosas que no muestran las características histoquímicas
de las fibras colinérgicas o adrenérgicas. Ambas fibras motoras y
sensoriales NANC están presentes. Aunque los péptidos son las
sustancias transmisoras más comunes que se encuentran en estas
terminaciones nerviosas, otras sustancias, como el óxido nítrico
sintasa y las purinas, también están presentes en muchas terminales nerviosas (cuadro 6-1). La capsaicina, una neurotoxina derivada
de los chiles, puede causar la liberación del transmisor (fundamentalmente la sustancia P) de dichas neuronas y, si se administra en
dosis altas, la destrucción de la neurona.
El sistema entérico en la pared intestinal (figura 6-2) es el sistema más extensamente estudiado que contiene neuronas NANC
además de las fibras colinérgicas y adrenérgicas. En el intestino
delgado, por ejemplo, estas neuronas contienen uno o más de los
siguientes: el óxido nítrico sintasa (que produce óxido nítrico,
NO), péptido relacionado con el gen de la calcitonina, la colecistocinina, la dinorfina, las encefalinas, el péptido liberador de gastrina, la 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina), el neuropéptido Y, la
somatostatina, la sustancia P y el péptido intestinal vasoactivo
(VIP, vasoactive intestinal peptide). Algunas neuronas contienen hasta cinco transmisores diferentes.
Las fibras sensoriales en los sistemas no adrenérgicos, no colinérgicos, tal vez sean mejor denominadas como fibras “sensoriales
eferentes” o “efectores locales sensoriales” porque, cuando se activan por una entrada sensorial, son capaces de liberar los péptidos
transmisores de la terminación sensorial misma de las ramas de
axones locales y colaterales que terminan en los ganglios autonómicos. Estos péptidos son agonistas potentes en muchos tejidos efectores autonómicos.
ORGANIZACIÓN FUNCIONAL DE LA ACTIVIDAD
AUTONÓMICA
La función autonómica está integrada y regulada en muchos niveles, desde el CNS hasta las células efectoras. La mayoría de la regulación usa retroalimentación negativa, pero se han identificado
muchos otros mecanismos. La retroalimentación negativa es particularmente importante en las respuestas del ANS a la administración de fármacos autonómicos.
Integración central
En el nivel más alto —mesencéfalo y médula— las dos divisiones
del ANS y el sistema endocrino se integran entre sí, con información sensorial y con información de los centros superiores del CNS,
incluida la corteza cerebral. Estas interacciones son tales que los
primeros investigadores llamaron al sistema parasimpático trofotrópico uno (es decir, que conduce al crecimiento) utilizado para
“descansar y digerir” y al sistema simpático como ergotrópico uno
(es decir, que conduce al gasto de energía), que se activa para “pelear o huir”. Aunque estos términos ofrecen poca información sobre los mecanismos involucrados, proporcionan descripciones
simples aplicables a muchas de las acciones de los sistemas (cuadro 6-3). Por ejemplo, la ralentización del corazón y la estimulación de la actividad digestiva son acciones típicas de conservación
de energía y almacenamiento de energía del sistema parasimpático. Por el contrario, la estimulación cardiaca, el aumento del azúcar en la sangre y la vasoconstricción cutánea son respuestas producidas por las descargas simpáticas que son adecuadas para
combatir o sobrevivir al ataque.
En un nivel más sutil de interacciones en el tronco encefálico, la
médula y la médula espinal, existen importantes interacciones cooperativas entre los sistemas simpático y parasimpático. Para algunos órganos, las fibras sensoriales asociadas con el sistema parasimpático ejercen un control reflejo sobre la salida motora en el
sistema simpático. Por tanto, las fibras sensoriales barorreceptoras
del seno carotídeo en el nervio glosofaríngeo tienen una gran influencia en el flujo simpático del centro vasomotor. Este ejemplo se
describe con mayor detalle en el siguiente texto. De manera similar, las fibras sensoriales parasimpáticas en la pared de la vejiga
urinaria influyen significativamente en el flujo inhibitorio simpático hacia ese órgano. Dentro de la ENS, las fibras sensoriales de la
pared del intestino hacen sinapsis en las neuronas motoras preganglionares y posganglionares que controlan el músculo liso intestinal y las células secretoras (figura 6-2).
A. Integración de la función cardiovascular
Los reflejos autonómicos son en particular importantes para comprender las respuestas cardiovasculares a los medicamentos autonómicos. Como se indica en la figura 6-7, la variable controlada de
forma primaria, en la función cardiovascular, es la PAM. Los cambios en cualquier variable que contribuya a la presión arterial media (p. ej., un aumento inducido por el fármaco en la resistencia
vascular periférica) propician poderosas respuestas secundarias
homeostáticas que tienden a compensar el cambio promovido directamente. La respuesta homeostática puede ser suficiente para
reducir el cambio en la presión arterial media y para revertir los
efectos del fármaco sobre la frecuencia cardiaca. Una infusión lenta
de norepinefrina proporciona un ejemplo útil. Este agente produce
efectos directos en el músculo vascular y cardiaco. Es un vasoconstrictor potente y, al aumentar la resistencia vascular periférica, aumenta la presión arterial media. En ausencia del control reflejo —en
un paciente que ha tenido un trasplante de corazón, por ejemplo—
el efecto del medicamento sobre el corazón también es estimulante; es decir, aumenta la frecuencia cardiaca y la fuerza contráctil.
Sin embargo, en un sujeto con reflejos intactos, la respuesta de retroalimentación negativa al aumento de la presión arterial media
causa una disminución del flujo simpático hacia el corazón y un
aumento poderoso de la descarga parasimpática (nervio vago) en el
marcapasos cardiaco. Esta respuesta está mediada por un mayor
disparo de los nervios barorreceptores del seno carotídeo y el arco
aórtico. El aumento de la actividad barorreceptora causa la disminución del flujo simpático central y el aumento de la salida vagal.
Como resultado, el efecto neto de las dosis presoras ordinarias de la
norepinefrina en un sujeto normal es producir un marcado aumento en la resistencia vascular periférica, un aumento en la presión
arterial media y, a menudo, una disminución de la frecuencia cardia-
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CAPÍTULO 6
Introducción a la farmacología autonómica
101
CUADRO 6-3 Efectos directos de la actividad nerviosa autonómica en algunos sistemas de órganos. Los efectos de los
fármacos autonómicos son similares, pero no idénticos (véase texto)
Efecto de
Actividad simpática
Órganos
Acción
1
Receptor
Actividad parasimpática
2
Acción
Receptor2
–
Ojo
Músculo radial del iris
Se contrae
α1
–
Músculo circular del iris
-
–
Se contrae
M3
Músculo ciliar
[Se relaja]
β
Se contrae
M3
Nodo sinoauricular
Se acelera
β1, β2
Se desacelera
M2
Marcapasos ectópicos
Se acelera
β1, β2
–
–
Contractilidad
Aumenta
β1, β2
Disminuye
(aurículas)
M2
Corazón
Vasos sanguíneos
Piel, vasos esplácnicos
Se contrae
α
–
–
Vasos del músculo esquelético
Se relaja
β2
–
–
[Se contrae]
α
–
–
Se relaja
M3
–
–
–
–
Síntesis y liberación de EDRF4
M3, M55
Se relaja
β2
Se contrae
M3
Paredes
Se relaja
α2,6 β2
Se contrae7
M3
Esfínteres
Se contrae
α1
Se relaja
M3
[Decrece]
α2
Aumenta
M3
Pared de la vejiga
Se relaja
β2
Se contrae7
M3
Esfínter
Se contrae
α1
Se relaja
M3
Útero, embarazada
Se relaja
β2
–
…
Se contrae
α
Se contrae
M3
Eyaculación
α
Erección
M
Se contrae
α
–
–
–
–
Ecrinas
Aumenta
M
–
–
Apocrina (estrés)
Aumenta
α
–
–
3
Endotelio de los vasos en el corazón, el cerebro, las vísceras
Músculo liso bronquiolar
Tracto gastrointestinal
Músculo liso
Secreción
Músculo liso genitourinario
Pene y vesículas seminales
Piel
Músculo liso pilomotor
Glándulas sudoríparas
Funciones metabólicas
Hígado
Gluconeogénesis
β2, α
–
–
Hígado
Glicogenólisis
β 2, α
–
–
Células grasas
Lipolisis
β3
–
–
Riñón
Liberación renina
β1
–
–
1
Las acciones importantes se muestran entre corchetes.
Tipo de receptor específico: α: alfa; β: beta; M: muscarínico.
3
El músculo liso vascular en el músculo esquelético tiene fibras dilatorias colinérgicas simpáticas.
4
El endotelio de la mayoría de los vasos sanguíneos libera EDRF (factor relajante derivado del endotelio), que causa vasodilatación marcada, en respuesta a estímulos
muscarínicos. Las fibras parasimpáticas inervan los receptores muscarínicos en los vasos, en las vísceras y el cerebro, y las fibras colinérgicas simpáticas inervan
los vasos sanguíneos del músculo esquelético. Los receptores muscarínicos en los otros vasos de la circulación periférica no están inervados y responden sólo a los
agonistas muscarínicos circulantes.
5
Los vasos sanguíneos cerebrales se dilatan en respuesta a la activación del receptor M5.
6
Probablemente a través de la inhibición presináptica de la actividad parasimpática.
7
La inervación colinérgica del recto y los órganos genitourinarios puede ser anatómicamente simpática; véase recuadro: “Flujo de salida simpático sacra”.
2
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102
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
Centro vasomotor
Sistema
nervioso
autonómico
simpático
Bucle de
retroalimentación
autonómica
Sistema
nervioso
autonómico
parasimpático
Barorreceptores
–
+
+
+
+
Resistencia
vascular
periférica
Bucle de
retroalimentación
hormonal
Presión
arterial
media
Fuerza
contráctil
Ritmo
cardiaco
Gasto
cardiaco
Volumen
sistólico
Tono
venoso
Retorno
venoso
Volumen
de sangre
Aldosterona
Flujo sanguíneo
renal/presión
Renina
Angiotensina
FIGURA 6-7 Control autonómico y hormonal de la función cardiovascular. Téngase en cuenta que están presentes dos circuitos de
retroalimentación: el circuito del sistema nervioso autonómico y el ciclo hormonal. El sistema nervioso simpático influye de manera directa
en cuatro variables principales: resistencia vascular periférica, frecuencia cardiaca, fuerza y tono venoso. También modula continuamente
la producción de renina (no se muestra). El sistema nervioso parasimpático influye con claridad en la frecuencia cardiaca. Además de su
papel en la estimulación de la secreción de aldosterona, la angiotensina II aumenta de forma visible la resistencia vascular periférica y
facilita los efectos simpáticos (no se muestra). El efecto de la retroalimentación neta de cada ciclo es para compensar los cambios en la
presión arterial. Por tanto, la disminución de la presión sanguínea debido a la pérdida de sangre provocaría un aumento del flujo
simpático y la liberación de renina. Por el contrario, la presión elevada debido a la administración de un fármaco vasoconstrictor
provocaría una reducción del flujo simpático, una reducción de la liberación de renina y un aumento del flujo parasimpático (vagal).
CUADRO 6-4 Autorreceptor, heterorreceptor y efectos moduladores de las sinapsis periféricas
en los terminales nerviosos1
Transmisor/modulador
Tipo de receptor
Terminales de las neuronas donde se encuentran
Acetilcolina
M2, M1
Adrenérgico, sistema nervioso entérico
Norepinefrina
Alfa2
Adrenérgico
Dopamina
D2; menos evidencia para D1
Adrenérgico
Serotonina (5-HT)
5-HT1, 5-HT2, 5-HT3
Pregangliónico colinérgico
ATP, ADP
P2Y
Neuronas colinérgicas adrenérgicas autonómicas y ENS
Adenosina
A1
Neuronas colinérgicas adrenérgicas autonómicas y ENS
Efectos inhibitorios
Histamina
H3, posiblemente H2
Tipo H3 identificado en neuronas adrenérgicas y serotoninérgicas del CNS
Encefalina
Delta (también mu, kappa)
Adrenérgico, ENS colinérgico
Neuropéptido Y
Y1, Y2 (NPY)
Adrenérgico, algo colinérgico
Prostaglandina E1, E2
EP3
Adrenérgico
Epinefrina
Beta2
Adrenérgico, somático motor colinérgico
Acetilcolina
N
Somático motor colinérgico
Angiotensina II
AT1
Adrenérgico
Efectos excitatorios
1
Lista provisional. La cantidad de transmisores y las ubicaciones aumentarán indudablemente con investigaciones adicionales.
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CAPÍTULO 6
103
Potencial
de membrana
Axón
preganglionar
Espiga
0
Electrodo
IPSP
EPSP
mV
N
N
M2
–100
Neurona
posganglionar
Introducción a la farmacología autonómica
Milisegundos
Lento
EPSP
Lento
y tardío EPSP
M1
Péptidos
(Tipos de receptores)
Segundos
Minutos
Tiempo
FIGURA 6-8 Potenciales postsinápticos excitatorios e inhibitorios (EPSP e IPSP) en una célula ganglionar autonómica. La neurona
posganglionar que se muestra a la izquierda con un electrodo de registro podría sufrir los cambios de potencial de membrana la cual se
expone de manera esquemática en la figura. La indicación comienza con dos respuestas del EPSP a la activación del receptor nicotínico
(N), la primera que no alcanza el umbral. La segunda, supraumbral, el EPSP evoca un potencial de acción, que es seguido por un IPSP,
quizá provocado por la activación del receptor M2 (con posible participación de la activación del receptor de la dopamina). El IPSP es, a su
vez, seguido por un EPSP más lento, dependiente de M1, y esto a veces es seguido por un potencial postsináptico excitatorio aún más
lento inducido por un péptido.
ca. La bradicardia, la respuesta compensadora refleja provocada
por este agente, es exactamente lo opuesto a la acción directa del
fármaco; sin embargo, es por completo predecible si se entiende la
integración de la función cardiovascular por parte del ANS.
B. Regulación presináptica
El principio del control de la retroalimentación negativa también
se encuentra en el nivel presináptico de la función autonómica. En
la mayoría de las terminaciones nerviosas se ha demostrado que
existen mecanismos importantes del control inhibidor de la retroalimentación presináptica. Un mecanismo bien documentado implica al receptor α2 localizado en las terminales nerviosas noradrenérgicas. Este receptor se activa con la norepinefrina y las moléculas
similares; la activación disminuye la liberación adicional de norepinefrina desde estas terminaciones nerviosas (cuadro 6-4). El mecanismo de este efecto, mediado por la proteína G, implica la inhibición de la corriente de calcio hacia el interior que causa la fusión
vesicular y la liberación del transmisor. Por el contrario, un
β-receptor presináptico parece facilitar la liberación de la norepinefrina desde algunas neuronas adrenérgicas. Los receptores presinápticos que responden a la sustancia transmisora primaria liberada por la terminación nerviosa se llaman autorreceptores. Los
autorreceptores son usualmente inhibidores, pero además de los
β-receptores excitatorios en las fibras noradrenérgicas, muchas fibras colinérgicas, en especial fibras motoras somáticas, tienen autorreceptores nicotínicos excitatorios.
El control de la liberación del transmisor no está limitado a la
modulación por parte del transmisor. Las terminales nerviosas
también tienen receptores reguladores que responden a muchas
otras sustancias. Tales heterorreceptores pueden ser activados por
sustancias liberadas desde otros terminales nerviosos que hacen
sinapsis con la terminación nerviosa. Por ejemplo, algunas fibras
vagales en el miocardio hacen sinapsis en los terminales nerviosos
simpáticos noradrenérgicos e inhiben la liberación de la norepinefrina. Alternativamente, los ligandos para estos receptores pueden difundirse a los receptores de la sangre o de los tejidos cercanos. Algunos de los transmisores y receptores identificados se
enumeran en el cuadro 6-4. La regulación presináptica por una variedad de químicos endógenos, tal vez ocurre en todas las sinapsis.
C. Regulación postsináptica
La regulación postsináptica puede considerarse desde dos perspectivas: la modulación por la actividad previa en el receptor primario
(la cual puede regular positiva o negativamente el número de receptores o desensibilizarlos, véase capítulo 2) y la modulación mediante otros eventos simultáneos.
El primer mecanismo ha sido bien documentado en varios sistemas receptores-efectores. Se sabe que la regulación positiva y la
regulación negativa ocurre en respuesta a una activación disminuida o incrementada, respectivamente, de los receptores. Se produce
una forma extrema de regulación positiva después de la denervación de algunos tejidos, lo que conduce a una hipersensibilidad
por denervación del tejido a los activadores de ese tipo de receptor.
En el músculo esquelético, por ejemplo, los receptores nicotínicos
con normalidad se restringen a las regiones de la placa terminal
subyacente a las terminales nerviosas motoras somáticas. La denervación quirúrgica o traumática produce una marcada proliferación de los colinorreceptores nicotínicos en todas las partes de la
fibra, incluidas áreas que no se asociaron previamente con ninguna
unión nerviosa motora. Una hipersensibilidad farmacológica relacionada con la hipersensibilidad a la denervación se produce en los
tejidos efectores autonómicos después de la administración de fármacos que deprimen las reservas del transmisor y evitan la activación de los receptores postsinápticos durante un tiempo suficiente.
Por ejemplo, la administración prolongada de grandes dosis de reserpina, un reductor de la norepinefrina, puede causar una mayor
sensibilidad del músculo liso y de las células efectoras del músculo
cardiaco motivado por la reducción de las fibras simpáticas.
El segundo mecanismo implica la modulación del evento transmisor-receptor primario por eventos provocados por el mismo u
otros transmisores que actúan sobre diferentes receptores postsinápticos. La transmisión ganglionar es un buen ejemplo de este
fenómeno (figura 6-8). Las células posganglionares se activan (despolarizan) como resultado de la unión de un ligando apropiado a
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104
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
CUADRO 6-5 Pasos en la transmisión autonómica: efectos de algunos fármacos
Proceso afectado
Ejemplo del fármaco
Sitio
Acción
Propagación del
potencial de acción
Anestesia local, tetrodotoxina,1 saxitoxina2
Axones nerviosos
Bloquear canales de sodio regulados por voltaje; conducción de bloque
Síntesis del transmisor
Hemicolinios
Terminales nerviosas colinérgicas: membrana
Bloquear la absorción de colina y la
lenta síntesis de ACh
α-metiltirosina (metirosina)
Terminaciones nerviosas adrenérgicas y médula suprarrenal: citoplasma
Inhibe la tirosina hidroxilasa y bloquea la síntesis de catecolaminas
Vesamicol
Terminales colinérgicos: VAT en vesículas
Evita el almacenamiento, reduce
Almacenamiento
del transmisor
Reserpina, tetrabenazina
Terminales adrenérgicos: VMAT en vesículas
Evita el almacenamiento, reduce
Algunas3
Receptores de membrana de los terminales
nerviosos
Liberación modulada
ω-Conotoxina GVIA4
Canales de calcio de los terminales nerviosos
Reduce la liberación del transmisor
Ácido domoico
Receptores de kainato de los terminales nerviosos (principalmente CNS, véase capítulo 21)
Modula la liberación del transmisor
al alterar la afluencia/liberación de
calcio
Toxina botulínica
Vesículas colinérgicas
Evita la liberación Ach
α-Latrotoxina
Vesículas colinérgicas y adrenérgicas
Causa liberación explosiva del
transmisor
Tiramina, anfetamina
Terminales nerviosos adrenérgicos
Promueve la liberación del transmisor
Recaptación del
transmisor después
de la liberación
Cocaína, antidepresivos
tricíclicos, antidepresivos6
SNRI
Terminales nerviosos adrenérgicos, NET
Inhibe la captación, aumenta el
efecto del transmisor en el receptor
postsináptico
Activación o bloqueo del receptor
Norepinefrina
Receptores en uniones adrenérgicas
Se une y activa los receptores α;
causa contracción
Fentolamina
Receptores en uniones adrenérgicas
Se une a los receptores α impide la
activación
Isoproterenol
Receptores en uniones adrenérgicas
Se une a los β-receptores; activa la
adenilil ciclasa
Propranolol
Receptores en uniones adrenérgicas
Se une a los β-receptores; impide la
activación
Nicotina
Receptores en las uniones colinérgicas nicotínicas (ganglios autonómicos, placas terminales neuromusculares)
Vincula receptores nicotínicos; abre
el canal de iones en la membrana
postsináptica
Tubocurarina
Placas terminales neuromusculares
Previene la activación de receptores nicotínicos
Betanecol
Receptores, células efectoras parasimpáticas
(músculo liso, glándulas)
Se une y activa los receptores muscarínicos
Atropina
Receptores, células efectoras parasimpáticas
Se une a los receptores muscarínicos; impide la activación
Neostigmina
Sinapsis colinérgicas (acetilcolinesterasa)
Inhibe la enzima; prolonga e intensifica la acción del transmisor después de la liberación
Tranilcipromina
Terminaciones nerviosas adrenérgicas (monoamino oxidasa)
Inhibe la enzima; aumenta el grupo
de transmisores almacenados
Liberación del
transmisor
5
Inactivación enzimática del transmisor
1
Toxina de pez globo, tritón de California.
2
Toxina de Gonyaulax (organismo de marea roja).
3
Norepinefrina, dopamina, acetilcolina, angiotensina II, diversas prostaglandinas, etcétera.
4
Toxina de caracoles marinos del género Conus.
5
Veneno de araña viuda negra.
6
Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina.
NET: transportador de norepinefrina; IRSN: inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors); IVA: transportador asociado a vesícula (vesicle-associated transporter); VMAT: transportador de monoamina vesicular.
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CAPÍTULO 6
Introducción a la farmacología autonómica
105
Farmacología del ojo
El ojo es un buen ejemplo de un órgano con múltiples funciones
autonómicas, controladas por varios receptores autonómicos.
Como se muestra en la figura 6-9, la cámara anterior es el sitio de
varios tejidos efectores autonómicos. Estos tejidos incluyen tres
músculos (el dilatador pupilar, los músculos constrictores en el iris
y el músculo ciliar) y el epitelio secretor del cuerpo ciliar.
La actividad nerviosa parasimpática y colinomimética muscarínica median la contracción del músculo constrictor pupilar circular
y del músculo ciliar. La contracción del músculo constrictor pupilar
causa miosis, una reducción en el tamaño de la pupila. La miosis
por lo general está presente en pacientes expuestos a grandes
dosis sistémicas o pequeñas dosis tópicas de colinomiméticos, en
especial los inhibidores organofosforados de la colinesterasa. La
contracción del músculo ciliar provoca la acomodación del foco
para la visión de cerca. La contracción marcada del músculo ciliar,
que a menudo ocurre por la intoxicación con el inhibidor de la co-
un receptor de acetilcolina nicotínico (NN) neuronal. El rápido potencial postsináptico excitatorio (EPSP, excitatory postsynaptic potencial) resultante motiva un potencial de acción propagado, si se
alcanza el umbral. Este evento a menudo va seguido de un potencial posoperatorio hiperpolarizante de lento desarrollo, pero de
linesterasa, se llama cicloespasmo. La contracción del músculo
ciliar también ejerce tensión sobre la red trabecular, abriendo sus
poros y facilitando la salida del humor acuoso al canal de Schlemm.
El aumento del flujo de salida reduce la presión intraocular, un resultado muy útil en pacientes con glaucoma. Todos estos efectos
son evitados o revertidos por fármacos bloqueadores muscarínicos como la atropina.
Los adrenorreceptores alfa median la contracción de las fibras
del músculo dilatador pupilar orientadas radialmente en el iris y
dan lugar a la midriasis. Esto ocurre durante la descarga simpática y cuando los fármacos agonistas α, como la fenilefrina, se colocan en el saco conjuntival. Los β adrenorreceptores en el epitelio ciliar facilitan la secreción de humor acuoso. El bloqueo de
estos receptores (con fármacos β-bloqueadores) reduce la actividad secretora y reduce la presión intraocular, proporcionando
otro tratamiento para el glaucoma.
mayor duración: un lento potencial postsináptico inhibidor (IPSP,
inhibitory postsynaptic potencial). Esta hiperpolarización implica la
apertura de los canales de potasio por los colinorreceptores M2. El
IPSP es seguido por un potencial postsináptico excitatorio pequeño y lento causado por el cierre de los canales de potasio ligados
Córnea
Canal de Schlemm
Cámara
anterior
Malla trabecular
Dilatador (α)
Esfínter (M)
Esclerótica
Iris
Lente
Epitelio ciliar (β)
Músculo ciliar (M)
FIGURA 6-9
Estructuras de la cámara anterior del ojo. Los tejidos con funciones autonómicas significativas y los receptores ANS
asociados (α, β, M) se muestran en este diagrama esquemático. El humor acuoso es secretado por el epitelio del cuerpo ciliar, fluye
hacia el espacio frente al iris, fluye a través de la red trabecular y sale por el canal de Schlemm (flecha). El bloqueo de los
β-adrenorreceptores asociados con el epitelio ciliar provoca una disminución de la secreción de agua. Los vasos sanguíneos (no
mostrados) en la esclerótica también están bajo control autonómico e influyen en el drenaje acuoso.
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106
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
a los colinorreceptores M1. Al final, un EPSP tardío muy lento,
puede ser motivado por péptidos liberados de otras fibras. Estos
potenciales lentos sirven para modular la capacidad de respuesta
de la célula postsináptica a la posterior actividad nerviosa presináptica primaria excitatoria (véase capítulo 21 para ejemplos adicionales).
MODIFICACIÓN FARMACOLÓGICA
DE LA FUNCIÓN AUTONÓMICA
Debido a que la transmisión involucra mecanismos comunes (p.
ej., ganglionares) y diferentes (p. ej., receptores de células efectoras) en diferentes segmentos del ANS, algunos fármacos producen
efectos menos selectivos, mientras que otros son altamente específicos en sus acciones. En el cuadro 6-5 se presenta un resumen de
los pasos en la transmisión de impulsos, desde el CNS hasta las
células efectoras autonómicas. Los fármacos que bloquean la propagación del potencial de acción (anestésicos locales y algunas toxinas naturales) no son muy selectivos en su acción, ya que actúan
en un proceso que es común a todas las neuronas. Por otro lado, los
fármacos que actúan sobre los procesos bioquímicos implicados en
la síntesis y el almacenamiento del transmisor son más selectivos,
ya que la bioquímica de cada transmisor difiere, por ejemplo, la
síntesis de norepinefrina es muy diferente de la síntesis de acetilcolina. La activación o bloqueo de receptores de células efectoras
ofrece la máxima flexibilidad y selectividad del efecto alcanzable
con los medicamentos disponibles en la actualidad: los adrenorreceptores se distinguen con facilidad de los colinorreceptores. Además, los subgrupos de receptores individuales a menudo pueden
ser selectivamente activados o bloqueados dentro de cada tipo
principal. Algunos ejemplos se dan en el recuadro: Farmacología
del ojo. Incluso una mayor selectividad puede alcanzarse en el futuro usando fármacos dirigidos a procesos posteriores al receptor,
por ejemplo, receptores de los segundos mensajeros.
Los siguientes cuatro capítulos brindan muchos más ejemplos
de esta útil diversidad de procesos de control autonómico.
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RESPUESTA
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ESTUDIO
El blefaroespasmo y otras manifestaciones de espasmo muscular
involuntario pueden ser incapacitantes y, en el caso de los músculos grandes, dolorosos. La contracción del músculo esquelético se
desencadena por la liberación exocitótica de la acetilcolina (ACh)
de los nervios motores, en respuesta a la afluencia de calcio en la
terminación del nervio. La liberación de la ACh puede ser reducida o bloqueada por la toxina botulínica, que interfiere en la fusión
de las vesículas ACh de los terminales nerviosos con la membrana
terminal nerviosa (véase texto). Dependiendo de la dosis, el bloqueo botulínico tiene una duración promedio de uno a tres meses.
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C A P Í T U L O
Medicamentos inhibidores
de la colinesterasa y
activadores colinorreceptores
7
Achilles J. Pappano, PhD
CASO
DE
ESTUDIO
A última hora de la mañana, un compañero de trabajo lleva a JM,
de 43 años, al departamento de emergencias porque está agitado
y no puede seguir recogiendo vegetales. Su forma de caminar es
inestable, y camina con el apoyo de su colega. JM tiene dificultad
para hablar y tragar, su visión es borrosa y sus ojos se llenan de
lágrimas. Su compañero de trabajo dice que JM estaba trabajando en un campo que había sido rociado temprano en la mañana
Los estimulantes del receptor de la acetilcolina y los inhibidores de
la colinesterasa constituyen un gran grupo de medicamentos que
imitan a la acetilcolina (colinomiméticos) (figura 7-1). Los estimulantes de los colinorreceptores se clasifican farmacológicamente
por su espectro de acción, dependiendo del tipo de receptor —muscarínico o nicotínico— que se activa. Los colinomiméticos también
se clasifican por su mecanismo de acción porque algunos se unen
directamente a (y activan) los colinorreceptores, mientras que
otros actúan indirectamente al inhibir la hidrólisis de la acetilcolina
endógena.
ESPECTRO DE ACCIÓN DE MEDICAMENTOS
COLINOMIMÉTICOS
Los primeros estudios del sistema nervioso parasimpático demostraron que el alcaloide muscarina imitaba los efectos de la descarga
nerviosa parasimpática; es decir, los efectos fueron pratosimpatomiméticos. La aplicación de muscarina a los ganglios y a los tejidos
efectores autónomos (músculo liso, corazón, glándulas exocrinas)
mostró que la acción pratosimpatomimética del alcaloide se producía a través de una acción en los receptores de las células efectoras
(músculo liso, glándulas), no en los ganglios. Los efectos de la acetilcolina en sí y de otros fármacos colinomiméticos en las uniones neuroefectoras autonómicas se denominan efectos pratosimpatomiméticos
y están mediados por receptores muscarínicos. Por el contrario, las
concentraciones bajas del alcaloide nicotina estimularon los ganglios
autónomos y las uniones neuromusculares del músculo esquelético,
pero no las células efectoras autónomas. El ganglio y los receptores
con un material que tenía el olor a azufre. Dentro de las tres
horas posteriores del comienzo de su jornada de trabajo, JM se
queja de rigidez en el pecho, la cual le dificultaba la respiración.
Por eso pidió ayuda antes de desorientarse.
¿Cómo procedería a evaluar y tratar a JM? ¿Qué debería hacerse por su compañero de trabajo?
del músculo esquelético se etiquetaron como nicotínicos. Cuando la
acetilcolina se identificó más tarde como el transmisor fisiológico de
los receptores tanto muscarínicos como nicotínicos, ambos receptores se reconocieron como subtipos de colinorreceptores.
Los colinorreceptores son miembros de familias ligadas a proteína G (muscarínico) o de canales iónicos (nicotínicos) con base en
su estructura y mecanismos de señalización transmembrana. Los
receptores muscarínicos contienen siete dominios transmembrana
cuya tercera asa citoplásmica está acoplada a proteínas G que funcionan como transductores (véase figura 2-11). Estos receptores
regulan la producción de segundos mensajeros intracelulares y modulan ciertos canales iónicos a través de sus proteínas G. La selectividad agonista está determinada por los subtipos de receptores
muscarínicos y proteínas G que están presentes en una célula determinada (cuadro 7-1). En las células nativas y en los sistemas de
expresión celular, los receptores muscarínicos forman dímeros u
oligómeros que se cree que funcionan en el movimiento del receptor entre el retículo endoplásmico y la membrana plasmática y en
la señalización. Posiblemente, los ligandos agonistas o antagonistas podrían señalizar cambiando la estructura cuaternaria del receptor, es decir, la relación de receptores monoméricos a oligoméricos. Los receptores muscarínicos se encuentran en las membranas
plasmáticas de las células del sistema nervioso central y en los ganglios autónomos (véase figura 6-8), en órganos inervados por nervios parasimpáticos y en algunos tejidos que no están inervados
por estos nervios, por ejemplo, células endoteliales (cuadro 7-1), y
en aquellos tejidos inervados por nervios colinérgicos simpáticos
posganglionares.
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108
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
Estimulantes colinorreceptores
Nervio
Alcaloides
Corazón
y músculo liso
Glándulas
y endotelio
Reversible
Muscarínico
Fármacos
de acción directa
Ésteres de colina
Receptores
ACh
Nicotínico
Células
Placa terminal
ganglionares
neuromuscular,
músculo esquelético autonómicas
Fármacos
de acción indirecta
Irreversible
Sistema
nervioso
central
FIGURA 7-1 Los principales grupos de fármacos activadores de los colinorreceptores, receptores y tejidos blancos. ACh
(acetylcholine): acetilcolina.
Los receptores nicotínicos son parte de un polipéptido transmembrana cuyas subunidades forman canales iónicos selectivos de
cationes (véase figura 2-9). Estos receptores se encuentran en las
membranas plasmáticas de las células posganglionares en todos los
ganglios autónomos, en los músculos inervados por las fibras motoras somáticas y en algunas neuronas del sistema nervioso central
(figura 6-1).
Los estimulantes de los colinorreceptores no selectivos en dosis
suficientes pueden producir alteraciones muy difusas y marcadas
en la función del sistema orgánico porque la acetilcolina tiene múltiples sitios de acción donde inicia tanto los efectos excitadores
como los inhibidores. Afortunadamente, hay medicamentos disponibles que tienen un grado de selectividad, por lo que a menudo se
pueden lograr los efectos deseados mientras se evitan o minimizan
los efectos adversos.
La selectividad de la acción se basa en varios factores. Algunos
medicamentos estimulan receptores muscarínicos o receptores nicotínicos selectivamente. Algunos agentes estimulan los receptores nicotínicos en las uniones neuromusculares de forma preferencial y tienen menos efecto sobre los receptores nicotínicos en
los ganglios. La selectividad del órgano también puede lograrse
mediante el uso de vías de administración apropiadas (“selectividad farmacocinética”). Por ejemplo, los estimulantes muscarínicos
se pueden administrar tópicamente a la superficie del ojo para
modificar la función ocular mientras se minimizan los efectos sistémicos.
CUADRO 7-1 Subtipos y características de los colinorreceptores
Tipo de
receptor
Otros nombres
Ubicación
Características estructurales
Mecanismo de posreceptor
Nervios
Siete segmentos transmembrana,
Gq/11 unidos a proteínas
IP3, DAG cascada
Corazón, nervios,
músculo liso
Siete segmentos transmembrana, Gi/o
unidos a proteínas
Inhibición de la producción de
cAMP, activación de canales de K+
M3
Glándulas, músculo liso,
endotelio
Siete segmentos transmembrana,
Gq/11 unidos a proteínas
IP3, DAG cascada
M4
CNS
Siete segmentos transmembrana, Gi/o
unidos a proteínas
Inhibición de la producción de
cAMP
M5
CNS
Siete segmentos transmembrana,
Gq/11 unidos a proteínas
IP3, DAG cascada
M1
M2
Cardiaco M2
NM
Tipo muscular,
receptor de
placa terminal
Unión neuromuscular,
músculo esquelético
Pentámero1 [(α1)2β1δγ)]
Canal de ion despolarizante Na+, K+
NN
Tipo neuronal,
receptor ganglionar
CNS, cuerpo celular
posganglionar, dendritas
Pentámero1 con subunidades α y β solamente, por ejemplo, (α4)2(β2)3 (CNS)
o α3α5(β2)3 (ganglios)
Canal de ion despolarizante Na+, K+
1
Estructura pentamérica en el órgano eléctrico de Torpedo y el músculo mamífero fetal tiene dos subunidades α1 y una de cada una de las subunidades β1, δ y γ. La
estequiometría está indicada por subíndices, por ejemplo, [(α1)2 β1 δ γ]. En el músculo adulto, la subunidad γ se reemplaza por una subunidad ε. Hay 12 receptores
nicotínicos neuronales con nueve subunidades α (α2-α10) y tres subunidades (β2-β4). La composición de la subunidad varía entre los diferentes tejidos de mamíferos.
DAG (diacylglycerol): diacilglicerol; IP3 (inositol 1,4,5-triphosphaste): trisfosfato de inositol.
Datos de Millar NS, Gotti C. Diversidad de receptores nicotínicos de vertebrados. Neuropharmacology 2009;56:237.
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CAPÍTULO 7
Medicamentos inhibidores de la colinesterasa y activadores colinorreceptores
MODO DE ACCIÓN DE MEDICAMENTOS
COLINOMIMÉTICOS
O
H3C
Los agentes colinomiméticos de acción directa se unen y activan
los receptores muscarínicos o nicotínicos (figura 7-1). Los agentes
de acción indirecta producen sus efectos primarios al inhibir la acetilcolinesterasa, que hidroliza la acetilcolina en colina y ácido acético (consulte figura 6-3). Al inhibir la acetilcolinesterasa, los fármacos de acción indirecta aumentan la concentración endógena de
acetilcolina en las hendiduras sinápticas y las uniones neuroefectoras. El exceso de acetilcolina, a su vez, estimula los colinorreceptores para provocar respuestas aumentadas. Estos medicamentos
actúan principalmente donde la acetilcolina se libera fisiológicamente y, por tanto, son amplificadores de la acetilcolina endógena.
Algunos inhibidores de la colinesterasa también inhiben la butirilcolinesterasa (pseudocolinesterasa). Sin embargo, la inhibición
de la butirilcolinesterasa desempeña un papel pequeño en la acción de los fármacos colinomiméticos de acción indirecta porque
esta enzima no es importante en la terminación fisiológica de la
acción sináptica de la acetilcolina. Sin embargo, la butirilcolinesterasa sirve como un eliminador biológico para prevenir o reducir el
grado de inhibición de la colinesterasa por los agentes organofosforados (véase capítulo 8). Algunos inhibidores de la colinesterasa
cuaternarios también tienen una acción directa modesta, por
ejemplo, la neostigmina, que activa los colinorreceptores nicotínicos neuromusculares directamente además de bloquear la colinesterasa.
C
O
CH2
CH2
N+
CH3
CH3
CH3
N+
CH3
CH3
CH3
109
Acetilcolina
O
H3C
C
O
CH
CH2
CH3
Metacolina
(acetil-β-betametilcolina)
O
H2N
C
O
CH2
CH2
N+
CH3
CH3
CH3
N+
CH3
CH3
CH3
Carbacol
(carbamoilcolina)
O
H2N
C
O
CH
CH2
CH3
Betanecol
(carbamoil-β-betametilcolina)
◼ FARMACOLOGÍA BÁSICA
DE LOS ESTIMULANTES DE
COLINORRECEPTORES
DE ACCIÓN DIRECTA
FIGURA 7-2
Los fármacos colinomiméticos de acción directa se pueden dividir
en función de la estructura química en ésteres de colina (incluida la
acetilcolina) y alcaloides (como la muscarina y la nicotina). Muchos
de estos fármacos tienen efectos en ambos receptores; la acetilcolina es típica. Algunos de ellos son altamente selectivos para el receptor muscarínico o nicotínico. Sin embargo, ninguno de los fármacos
clínicamente útiles es selectivo para los subtipos de receptores dentro de cualquier clase. El desarrollo de moduladores alostéricos selectivos de subtipos podría ser clínicamente útil.
Química y farmacocinética
A. Estructura
Cuatro importantes ésteres de colina que se han estudiado extensamente se muestran en la figura 7-2. Su grupo de amonio cuaternario con carga permanente los hace relativamente insolubles en
lípidos. Se han identificado muchos fármacos colinomiméticos
naturales y sintéticos que no son ésteres de colina; algunos de
estos se muestran en la figura 7-3. El receptor muscarínico es fuertemente estereoselectivo: (S) betanecol es casi 1 000 veces más
potente que (R) betanecol.
B. Absorción, distribución y metabolismo
Los ésteres de colina son poco absorbidos y mal distribuidos en el
sistema nervioso central porque son hidrófilos. Aunque todos se
hidrolizan en el tracto gastrointestinal (y son menos activos por vía
oral), difieren notablemente en su susceptibilidad a la hidrólisis
Estructuras moleculares de cuatro ésteres de
colina. La acetilcolina y la metacolina son ésteres de ácido
acético de colina y betametilcolina, respectivamente. El carbacol
y el betanecol son ésteres de ácido carbámico de los mismos
alcoholes.
por la colinesterasa. La acetilcolina se hidroliza muy rápidamente
(véase capítulo 6); se deben infundir grandes cantidades por vía
intravenosa para lograr concentraciones suficientes para producir
efectos detectables. Una inyección intravenosa grande en bolo tiene un efecto breve, típicamente en 5-20 segundos, mientras que las
inyecciones intramusculares y subcutáneas producen sólo efectos
locales. La metacolina es más resistente a la hidrólisis, y los ésteres
de ácido carbámico, el carbacol y el betanecol son aún más resistentes a la hidrólisis por la colinesterasa y tienen una duración de
acción correspondientemente más larga. El grupo betametilo (metacolina, betanecol) reduce la potencia de estos fármacos en los
receptores nicotínicos (cuadro 7-2).
Los alcaloides colinomiméticos naturales terciarios (pilocarpina, nicotina, lobelina) se absorben bien en la mayoría de los sitios
de administración. La nicotina, un líquido, es lo suficientemente
soluble en lípidos para ser absorbida por la piel. La muscarina, una
amina cuaternaria, se absorbe menos completamente del tracto
gastrointestinal que las aminas terciarias, no obstante es tóxica
cuando se ingiere, por ejemplo, en ciertos hongos, e incluso ingresa en el cerebro. La lobelina es un derivado de planta similar a la
nicotina. Estas aminas se excretan principalmente por los riñones.
La acidificación de la orina acelera la eliminación de las aminas
terciarias (véase capítulo 1).
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110
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
Acción principalmente muscarínica
Acción principalmente nicotínica
HO
H3C
CH2
O
+
CH3
CH3
CH3
N
N
N
CH3
Muscarina
H3C
Nicotina
OH
O
CH2
N
CH2
CH3
C
CH2
CH2
CH
N
O
O
N
C6H5
C6H5
CH3
Pilocarpina
FIGURA 7-3
Lobelina
Estructuras de algunos alcaloides colinomiméticos.
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción
La activación del sistema nervioso parasimpático modifica la función del órgano por dos mecanismos principales. Primero, la acetilcolina liberada de los nervios parasimpáticos activa los receptores
muscarínicos en las células efectoras para alterar la función del órgano directamente. En segundo lugar, la acetilcolina liberada por
los nervios parasimpáticos interactúa con los receptores muscarínicos en los terminales nerviosos para inhibir la liberación de su neurotransmisor. Mediante este mecanismo, la liberación de acetilcolina y los agonistas muscarínicos circulantes alteran indirectamente
la función del órgano al modular los efectos de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático y quizá los sistemas no adrenérgicos
y no colinérgicos (NANC, non adrenergic non colinergic).
Como se indicó en el capítulo 6, los subtipos de receptores muscarínicos se han caracterizado por estudios de unión y clonado.
Varios eventos celulares ocurren cuando los receptores muscarínicos se activan, uno o más de los cuales pueden servir como segundos mensajeros para la activación muscarínica. Todos los receptores muscarínicos parecen ser del tipo acoplado a proteína G
(véanse capítulo 2 y cuadro 7-1). La unión agonista muscarínica a
CUADRO 7-2 Propiedades de los ésteres de colina
Susceptibilidad
a la
colinesterasa
Acción
muscarínica
Acción
nicotínica
Cloruro de
acetilcolina
++++
+++
+++
Cloruro de
metacolina
+
++++
Ninguna
Cloruro de
carbacol
Despreciable
++
+++
Cloruro de
betanecol
Despreciable
++
Ninguna
Éster de
colina
receptores M1, M3 y M5 activa la cascada de trisfosfato de inositol
(IP3), diacilglicerol (DAG). Alguna evidencia implica al DAG en la
apertura de los canales de calcio del músculo liso; el IP3 libera calcio del retículo endoplásmico y sarcoplásmico. Los agonistas muscarínicos también aumentan las concentraciones celulares de cGMP
(monofosfato de guanosina cíclico). La activación de los receptores
muscarínicos también aumenta el flujo de potasio a través de las
membranas de las células cardiacas (figura 7-4A) y lo disminuye en
las células del ganglio y del músculo liso. Este efecto está mediado
por la unión de una subunidad βγ de la proteína G activada directamente al canal. Finalmente, la activación de los receptores muscarínicos M2 y M4 inhibe la actividad de adenilil ciclasa en los tejidos (p. ej., corazón, intestino). Además, los agonistas muscarínicos
atenúan la activación de la adenilil ciclasa y modulan el aumento
de los niveles de cAMP inducidos por hormonas como las catecolaminas. Estos efectos muscarínicos en la generación de cAMP reducen la respuesta fisiológica del órgano a las hormonas estimulantes.
El mecanismo de activación del receptor nicotínico se ha estudiado en gran detalle, aprovechando tres factores: 1) el receptor
está presente en concentraciones extremadamente altas en las
membranas de los órganos eléctricos del pez eléctrico; 2) la alfabungarotoxina, un componente de ciertos venenos de serpiente, se
une fuertemente a los receptores y se etiqueta fácilmente como un
marcador para los procedimientos de aislamiento, y 3) la activación
del receptor da como resultado cambios eléctricos e iónicos fácilmente medibles en las células involucradas. El receptor nicotínico
en los tejidos musculares (figura 7-4B) es un pentámero de cuatro
tipos de subunidades glucoproteicas (un monómero aparece dos
veces) con un peso molecular total de aproximadamente 250 000.
El receptor nicotínico neuronal consiste sólo en subunidades α y β
(cuadro 7-1). Cada subunidad tiene cuatro segmentos transmembrana. El receptor nicotínico tiene dos sitios de unión agonista en
las interfaces formadas por las dos subunidades α y dos subunidades adyacentes (β, γ, ε). La unión del agonista a los sitios receptores
provoca un cambio conformacional en la proteína (apertura del canal) que permite que los iones de sodio y potasio se difundan rápidamente por sus gradientes de concentración (los iones de calcio
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CAPÍTULO 7
Medicamentos inhibidores de la colinesterasa y activadores colinorreceptores
111
A
Varicosidad del nervio vago
ACh
ACh
Autorreceptor
de acetilcolina
–
ACh
If
M2R
IK, ACh
ICa
Can
al
AC
α
+
γ β
β
γ
–
α
Gi /o
Célula nodal sinoauricular
ATP
cAMP
ATP
PKA∗
B
Nervio motor somático
Músculo esquelético
ACh
ACh
Placa final
ACh
Colina
Na
Potencial
de acción
+
Acetato
AChE
Placa final
EPSP
Excitación
Canal cerrado
Contracción
Canal abierto
FIGURA 7-4
Señalización muscarínica y nicotínica. A: transmisión muscarínica al nodo sinoauricular en el corazón. La acetilcolina
(ACh) liberada de una varicosidad de un axón colinérgico posganglionar interactúa con un receptor muscarínico de células del nódulo
sinoauricular (M2R) vinculado vía Gi/o a la apertura del canal K+, que causa la hiperpolarización, y a la inhibición de la síntesis de cAMP.
El cAMP reducido desplaza la apertura dependiente del voltaje de los canales del marcapasos (If ) hacia potenciales más negativos, y
reduce la fosforilación y la disponibilidad de los canales de Ca2+ de tipo L (ICa). La ACh liberada también actúa sobre un receptor
muscarínico axonal (autorreceptor, véase figura 6-3) para provocar la inhibición de la liberación de ACh (autoinhibición). B: transmisión
nicotínica en la unión neuromuscular esquelética. La ACh liberada de la terminal nerviosa motora interactúa con las subunidades del
receptor nicotínico pentamérico para abrirla, lo que permite que la afluencia de Na+ para producir un potencial postsináptico excitador
(EPSP, exciting postsynaptic potential). El EPSP despolariza la membrana muscular, generando un potencial de acción y
desencadenando la contracción. La acetilcolinesterasa (AChE, acetylcholine esterase) en la matriz extracelular hidroliza ACh.
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112
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
también pueden cargarse a través del canal iónico del receptor nicotínico). La unión de una molécula agonista por uno de los dos
sitios receptores sólo aumenta modestamente la probabilidad de
apertura del canal; la unión simultánea de un agonista por parte
de ambos sitios receptores aumenta en gran medida la probabilidad de apertura. La activación del receptor nicotínico provoca la despolarización de la célula nerviosa o la membrana de la placa terminal neuromuscular. En el músculo esquelético, la despolarización
inicia un potencial de acción que se propaga a través de la membrana muscular y causa contracción (figura 7-4B).
La ocupación agonista prolongada del receptor nicotínico anula
la respuesta efectora; es decir, la neurona posganglionar deja de
disparar (efecto ganglionar) y la célula del músculo esquelético se
relaja (efecto de placa terminal neuromuscular). Además, la presencia continuada del agonista nicotínico evita la recuperación
eléctrica de la membrana posjuncional. Por tanto, un estado de
“bloqueo despolarizante” ocurre inicialmente durante la ocupación
agonista persistente del receptor. La ocupación agonista continua
está asociada con el retorno del voltaje de la membrana al nivel de
reposo. El receptor se desensibiliza a agonista, y este estado es refractario a la reversión por otros agonistas. Como se describe en el
capítulo 27, este efecto puede aprovecharse para producir parálisis
muscular.
CUADRO 7-3 Efectos de los estimulantes de los
colinorreceptores de acción directa1
Órgano
Ojo
Músculo esfinteriano del iris
Contracción (miosis)
Músculo ciliar
Contracción para la visión de cerca (acomodación)
Corazón
Nodo sinoatrial
Disminución de la velocidad (cronotropía
negativa)
Aurícula
Disminución de la fuerza contráctil (inotropía negativa). Disminución del periodo
refractario
Nodo auriculoventricular
Disminución de la velocidad de conducción (dromotropía negativa). Aumento en
el periodo refractario
Ventrículos
Pequeña disminución en la fuerza contráctil
Vasos sanguíneos
Arterias, venas
B. Efectos del sistema de órganos
La mayoría de los efectos directos del sistema orgánico de los estimulantes de los colinorreceptores muscarínicos se predice fácilmente a partir del conocimiento de los efectos de la estimulación
nerviosa parasimpática (véase cuadro 6-3) y la distribución de los
receptores muscarínicos. Los efectos de un agente típico como la
acetilcolina se enumeran en el cuadro 7-3. Los efectos de los agonistas nicotínicos son igualmente predecibles a partir del conocimiento de la fisiología de los ganglios autónomos y la placa motora
final del músculo esquelético.
Dilatación (vía EDRF). Constricción (efecto
directo de dosis altas)
Pulmón
Músculo bronquial
Contracción (broncoconstricción)
Glándulas bronquiales
Secreción
Tracto gastrointestinal
1. Ojo: Los agonistas muscarínicos instilados en el saco conjuntival causan la contracción del músculo liso del esfínter del iris
(lo que provoca miosis) y del músculo ciliar (lo que da como resultado la acomodación). Como resultado, el iris se separa del
ángulo de la cámara anterior y se abre la red trabecular en la
base del músculo ciliar. Ambos efectos facilitan el flujo de humor
acuoso en el canal de Schlemm, que drena la cámara anterior.
Motilidad
Incremento
Esfínteres
Relajación
Secreción
Estimulación
Vejiga urinaria
Detrusor
Contracción
Trígono y esfínter
Relajación
Glándulas
Sudor, salival, lagrimal, nasofaríngea
2. Sistema cardiovascular: Los principales efectos cardiovasculares de los agonistas muscarínicos son la reducción de la
resistencia vascular periférica y los cambios en la frecuencia
cardiaca. Los efectos directos enumerados en el cuadro 7-3 se
modifican por reflejos homeostáticos importantes, como se describe en el capítulo 6 y se representa en la figura 6-7. Las infusiones intravenosas de dosis mínimamente efectivas de acetilcolina
en humanos (p. ej., 20-50 mcg/min) causan vasodilatación, lo
que resulta en una reducción de la presión arterial, a menudo
acompañada de un aumento reflejo en la frecuencia cardiaca.
Las dosis más grandes de acetilcolina producen bradicardia y
disminuyen la velocidad de conducción del nódulo auriculoventricular, además de causar hipotensión.
Las acciones cardiacas directas de los estimulantes muscarínicos incluyen lo siguiente: 1) un aumento de la corriente de potasio
(IK(ACh)) en las células de los nódulos sinoauricular y auriculoventricular, en las células de Purkinje, y también en las células musculares auriculares y ventriculares; 2) una disminución en la corriente
Respuesta
Secreción
1
Sólo los efectos directos están indicados; las respuestas homeostáticas a estas
acciones directas pueden ser importantes (véase texto).
EDRF (endothelium derived relaxing factor): factor relajante derivado del endotelio.
de calcio lenta hacia el interior (ICa) en las células del corazón, y 3)
una reducción en la corriente activada por hiperpolarización (If)
que subyace a la despolarización diastólica (figura 7-4A). Todas estas acciones están mediadas por los receptores M2 y contribuyen a
desacelerar la velocidad del marcapasos. Los efectos 1) y 2) causan
hiperpolarización, reducen la duración del potencial de acción y
disminuyen la contractilidad de las células auriculares y ventriculares. Como era de esperar, la eliminación de los receptores M2 elimina el efecto bradicárdico de la estimulación vagal y el efecto cronotrópico negativo del carbacol en la frecuencia sinoauricular.
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CAPÍTULO 7
Medicamentos inhibidores de la colinesterasa y activadores colinorreceptores
El enlentecimiento directo de la velocidad sinoauricular y la
conducción auriculoventricular que es producida por los agonistas
muscarínicos a menudo se opone a la descarga simpática refleja,
provocada por la disminución de la presión arterial (véase figura
6-7). La interacción simpático-parasimpática resultante es compleja porque la modulación muscarínica de las influencias simpáticas
se produce por la inhibición de la liberación de noradrenalina y por
los efectos celulares posjuncionales. Los receptores muscarínicos
que están presentes en los terminales nerviosos parasimpáticos
posganglionares permiten que la acetilcolina liberada neuralmente
inhiba su propia secreción. Los receptores muscarínicos neuronales no necesitan ser del mismo subtipo que los encontrados en las
células efectoras. Por tanto, el efecto neto sobre la frecuencia cardiaca depende de las concentraciones locales del agonista en el
corazón, en los vasos y en el nivel de respuesta refleja.
La inervación parasimpática de los ventrículos es mucho menos
extensa que la de las aurículas; la activación de los receptores muscarínicos ventriculares causa un efecto fisiológico mucho menos
directo que el observado en las aurículas. Sin embargo, los efectos
indirectos de los agonistas muscarínicos en la función ventricular
son claramente evidentes durante la estimulación simpática del
nervio debido a la modulación muscarínica de los efectos simpáticos (“antagonismo acentuado”). En el organismo intacto, la inyección intravascular de agonistas muscarínicos produce una marcada
vasodilatación. Sin embargo, estudios anteriores de vasos sanguíneos aislados a menudo mostraban una respuesta contráctil a estos
agentes. Ahora se sabe que la vasodilatación inducida por acetilcolina surge de la activación de los receptores M3 y requiere la presencia de endotelio intacto (figura 7-5). Los agonistas muscarínicos
liberan el factor relajante derivado del endotelio (EDRF), identificado como óxido nítrico (NO, nitric oxide), a partir de las células endoteliales. El NO se difunde al músculo liso vascular adyacente, donde
activa la guanilil ciclasa y aumenta el cGMP, lo que produce relajación (véase figura 12-2). Los vasos aislados preparados con el endotelio preservado reproducen la vasodilatación que se observa en el
organismo intacto. El efecto relajante de la acetilcolina fue máximo
a 3 × 10–7 M (figura 7-5). Este efecto se eliminó en ausencia de endotelio, y la acetilcolina, a concentraciones superiores a 10–7 M, provocó la contracción. Esto resulta de un efecto directo de la acetilcolina en el músculo liso vascular en el que la activación de los receptores
M3 estimula la producción de IP3 y libera calcio intracelular.
Tensión
Sin frotar
113
Los nervios parasimpáticos pueden regular el tono arteriolar en
los lechos vasculares de los órganos viscerales torácicos y abdominales. La acetilcolina liberada de los nervios parasimpáticos posganglionares relaja el músculo liso arteriolar coronario a través de
la vía NO/cGMP en humanos, como se describió anteriormente. El
daño al endotelio, como ocurre con la aterosclerosis, elimina esta
acción, y la acetilcolina puede contraer el músculo liso arterial y
producir vasoconstricción. La estimulación nerviosa parasimpática
también causa vasodilatación en los vasos sanguíneos cerebrales;
sin embargo, el efecto a menudo aparece como resultado del NO
liberado de las neuronas NANC o como un cotransmisor de los
nervios colinérgicos. Las contribuciones relativas de las neuronas
colinérgicas y NANC a los efectos vasculares de la estimulación
nerviosa parasimpática no se conocen para la mayoría de las vísceras. El músculo esquelético recibe nervios vasodilatadores colinérgicos simpáticos, pero la opinión de que la acetilcolina causa
vasodilatación en este lecho vascular no se ha verificado experimentalmente. El óxido nítrico, en lugar de la acetilcolina, puede
liberarse de estas neuronas. Sin embargo, este lecho vascular responde a ésteres de colina exógenos debido a la presencia de receptores M3 en las células endoteliales y de músculo liso.
Los efectos cardiovasculares de todos los ésteres de colina son
similares a los de la acetilcolina, la principal diferencia radica en su
potencia y duración de acción. Debido a la resistencia de la metacolina, el carbacol y el betanecol a la acetilcolinesterasa, las dosis
más bajas administradas por vía intravenosa son suficientes para
producir efectos similares a los de la acetilcolina, y la duración de
la acción de estos ésteres de colina sintéticos es más prolongada.
Los efectos cardiovasculares de la mayoría de los alcaloides naturales colinomiméticos y los análogos sintéticos también son generalmente similares a los de la acetilcolina.
La pilocarpina es una excepción interesante a la declaración anterior. Si se administra por vía intravenosa (un ejercicio experimental), puede producir hipertensión después de una breve respuesta
hipotensora inicial. El efecto hipertensivo de mayor duración se
puede remontar a la descarga ganglionar simpática causada por la
activación de los receptores M1 de la membrana celular posganglionar, que cierran los canales de K+ y provocan potenciales postsinápticos excitadores lentos (despolarización) (figura 6-8). Este efecto, como el efecto hipotensor, puede ser bloqueado por la atropina,
un fármaco antimuscarínico.
Frotado
ACh –8 –7.5 –7–6.5
ACh –8
–7.5
–6
W
–7
–6.5
NA –8
–6
W
NA –8
Tiempo
FIGURA 7-5 La activación de los receptores muscarínicos de las células endoteliales por la acetilcolina (ACh) libera el factor
relajante derivado del endotelio (óxido nítrico), que causa la relajación del músculo liso vascular precontraído con noradrenalina, 10–8 M.
La pérdida del endotelio mediante la fricción elimina el efecto relajante y revela la contracción causada por la acción directa de la ACh
en el músculo liso vascular. [NA (noradrenaline): noradrenalina; W (wash): lavado. Los números indican la concentración molar
logarítmica aplicada en el momento indicado]. (Adaptada, con permiso, de Furchgott RF, Zawadzki JV. El papel obligatorio de las células endoteliales en la
relajación del músculo liso arterial por acetilcolina. Nature 1980;288:373.Copyright 1980 Macmillan Publishers Ltd.)
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114
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
3. Sistema respiratorio: Los estimulantes muscarínicos contraen el músculo liso del árbol bronquial. Además, las glándulas
de la mucosa traqueobronquial son estimuladas para secretar.
Esta combinación de efectos ocasionalmente puede causar síntomas, especialmente en individuos con asma. La broncoconstricción causada por agonistas muscarínicos se elimina en animales
knockout en los que el receptor M3 ha sido mutado.
4. Tracto gastrointestinal: La administración de agonistas
muscarínicos, como en la estimulación del sistema nervioso parasimpático, aumenta la actividad secretora y motora del intestino. Las glándulas salivales y gástricas son fuertemente estimuladas; el páncreas y las glándulas del intestino delgado se
estimulan menos. La actividad peristáltica aumenta en todo el
intestino y la mayoría de los esfínteres están relajados. La estimulación de la contracción en este sistema de órganos implica la
despolarización de la membrana celular de la musculatura lisa y el
aumento de la afluencia de calcio. Los agonistas muscarínicos no
causan la contracción del íleon en ratones mutantes que carecen
de los receptores M2 y M3. El receptor M3 es necesario para la activación directa de la contracción del músculo liso, mientras que el
receptor M2 reduce la formación de cAMP y la relajación causada
por los fármacos simpaticomiméticos.
5. Tracto genitourinario: Los agonistas muscarínicos estimulan el músculo detrusor y relajan el trígono y los músculos del
esfínter de la vejiga, promoviendo así la micción. La función de
los receptores M2 y M3 en la vejiga urinaria parece ser la misma
que en el músculo liso intestinal. El útero humano no es notablemente sensible a los agonistas muscarínicos.
6. Glándulas secretoras misceláneas: Los agonistas muscarínicos estimulan la secreción por sudor termorregulador,
glándulas lagrimales y nasofaríngeas.
7. Sistema nervioso central: El sistema nervioso central contiene receptores muscarínicos y nicotínicos, el cerebro es relativamente más rico en sitios muscarínicos y la médula espinal
contiene una preponderancia de sitios nicotínicos. Las funciones
fisiológicas de estos receptores se analizan en el capítulo 21.
Los cinco subtipos de receptores muscarínicos se han detectado
en el sistema nervioso central. Los roles de M1 a M3 han sido analizados por medio de experimentos en ratones knockout. El subtipo
M1 se expresa de forma rica en las áreas del cerebro involucradas
en la cognición. El bloqueo de los receptores M1 se asoció con una
plasticidad neuronal alterada en el cerebro anterior, y la pilocarpina no indujo convulsiones en ratones mutantes M1. Los efectos del
sistema nervioso central del agonista muscarínico sintético oxotremorina (temblor, hipotermia y antinocicepción) faltaban en ratones con receptores M2 homocigóticamente mutados. Los animales
que carecen de receptores M3, especialmente aquellos en el hipotálamo, tenían un apetito reducido y una masa grasa disminuida.
A pesar de la menor proporción de receptores nicotínicos a
muscarínicos, la nicotina y la lobelina (figura 7-3) tienen efectos
importantes sobre el tronco cerebral y la corteza. La activación de
los receptores nicotínicos se produce en los loci presinápticos y
postsinápticos. Los receptores nicotínicos presinápticos permiten
que la acetilcolina y la nicotina regulen la liberación de varios neurotransmisores (glutamato, serotonina, GABA, dopamina y noradrenalina). La acetilcolina regula la liberación de noradrenalina a
través de receptores nicotínicos α3β4 en el hipocampo e inhibe la
liberación de acetilcolina de las neuronas en el hipocampo y la corteza. El oligómero α4β2 es el receptor nicotínico más abundante en
el cerebro. La exposición crónica a la nicotina tiene un doble efecto
en los receptores nicotínicos: activación (despolarización) seguida
de desensibilización. El primer efecto se asocia con una mayor liberación de dopamina en el sistema mesolímbico de los humanos. Se
cree que este efecto contribuye a la acción de alerta leve y a la propiedad adictiva de la nicotina que se absorbe del tabaco. Cuando
las subunidades β2 se eliminan en experimentos de reconstitución,
se reduce la unión de acetilcolina, como lo es la liberación de dopamina. La posterior desensibilización del receptor nicotínico se
acompaña de una unión agonista de alta afinidad incrementada y
una regulación positiva de los sitios de unión nicotínicos, especialmente los del oligómero α4β2. La desensibilización sostenida puede contribuir a los beneficios de la terapia de reemplazo de nicotina en los regímenes para dejar de fumar. En altas concentraciones,
la nicotina induce temblores, vómitos y estimulación del centro
respiratorio. En niveles aún más altos, la nicotina causa convulsiones, que pueden terminar en coma fatal. Los efectos letales sobre
el sistema nervioso central y el hecho de que la nicotina se absorbe
fácilmente forman la base para el uso de nicotina y derivados (neonicotinoides) como insecticidas.
El subtipo α7 de receptores nicotínicos (α7 nAChR) se detecta
en los sistemas nerviosos central y periférico donde puede funcionar en la cognición y la percepción del dolor. Este subtipo de receptor nicotínico es un pentámero homomérico (α7)5 que tiene cinco
sitios de unión al agonista en las interfaces de las subunidades. Los
moduladores alostéricos positivos (véase capítulo 1) del receptor
α7 se están desarrollando con miras a mejorar la función cognitiva
en el tratamiento de la esquizofrenia.
Se ha sugerido la presencia de α7 nAChR en células no neuronales del sistema inmune como base de acciones antiinflamatorias.
La acetilcolina o la nicotina reducen la liberación de citocinas inflamatorias a través de α7 nAChR en macrófagos y otras células productoras de citocinas. En voluntarios humanos, la nicotina transdérmica redujo los marcadores de inflamación causados por
lipopolisacáridos. El papel antiinflamatorio de α7 nAChR ha ganado el apoyo de tales datos.
8. Sistema nervioso periférico: Los ganglios autónomos son
sitios importantes de acción sináptica nicotínica. El subtipo α3 se
encuentra en los ganglios autónomos y es responsable de la
transmisión excitatoria rápida. Las subunidades β2 y β4 generalmente están presentes con la subunidad α3 para formar subtipos
heteroméricos en los ganglios simpáticos y parasimpáticos y en
la médula suprarrenal. Los agentes nicotínicos causan una marcada activación de estos receptores nicotínicos e inician potenciales de acción en las neuronas posganglionares (véase figura
6-8). La nicotina en sí misma tiene una afinidad algo mayor por
los receptores nicotínicos neuronales que por los músculos esqueléticos.
La acción de la nicotina es la misma tanto en los ganglios simpáticos como en los parasimpáticos. Por tanto, la respuesta inicial
a menudo se asemeja a la descarga simultánea de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático. En el caso del sistema cardiovascular, los efectos de la nicotina son principalmente simpaticomiméticos. La hipertensión dramática se produce por inyección parenteral
de nicotina. La taquicardia simpática puede alternarse con una
bradicardia mediada por secreción vagal. En los tractos gastrointestinal y urinario, los efectos son en gran parte parasimpatomiméticos: se observan con frecuencia náuseas vómitos diarrea y ausencia
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CAPÍTULO 7
Medicamentos inhibidores de la colinesterasa y activadores colinorreceptores
de orina. La exposición prolongada puede provocar un bloqueo despolarizante de los ganglios.
La falla autonómica autoinmune primaria proporciona un ejemplo fisiopatológico de los efectos de la supresión de la función del
receptor nicotínico en los ganglios autónomos. En algunos pacientes, ni la neuropatía diabética ni la amiloidosis pueden explicar la
falla autonómica. En esos individuos, los autoanticuerpos circulantes selectivos para el subtipo de receptor nicotínico α3β4 están presentes y causan hipotensión ortostática, sudoración reducida, sequedad de boca y ojos, función barorrefleja reducida, retención
urinaria, estreñimiento y disfunción eréctil. Estos signos de insuficiencia autónoma pueden mejorarse mediante plasmaféresis, que
también reduce la concentración de autoanticuerpos frente al receptor nicotínico α3β4.
La eliminación de cualquiera de las subunidades α3 o β2 y β4
causa una disfunción autonómica generalizada y bloquea la acción
de la nicotina en animales de experimentación. Los humanos deficientes en subunidades α3 están afectados con microcistis (desarrollo inadecuado de la vejiga urinaria), microcolon, síndrome de
hipoperistalsis intestinal; también se presentan incontinencia urinaria, distensión de la vejiga urinaria y midriasis.
Los receptores nicotínicos neuronales están presentes en las
terminaciones nerviosas sensoriales, especialmente los nervios
aferentes en las arterias coronarias y los cuerpos carotídeo y aórtico, así como en las células glómicas de este último. La activación de
estos receptores, por estimulantes nicotínicos y de receptores muscarínicos en las células glómicas por estimulantes muscarínicos,
provoca respuestas medulares complejas, que incluyen alteraciones respiratorias y secreciones vagales.
9. Unión neuromuscular: Los receptores nicotínicos en el
aparato de placa terminal neuromuscular son similares pero no
idénticos a los receptores en los ganglios autónomos (cuadro 7-1).
Ambos tipos responden a la acetilcolina y la nicotina. (Sin embargo, como se señaló en el capítulo 8, los receptores difieren en
sus requisitos estructurales para los fármacos bloqueantes nicotínicos.) Cuando se aplica un agonista nicotínico directamente
(por iontoforesis o por inyección intraarterial), se produce una
despolarización inmediata de la placa terminal, causada por un
aumento de la permeabilidad a los iones de sodio y potasio (figura 7-4B). La respuesta contráctil varía desde fasciculaciones desorganizadas de unidades motoras independientes hasta una fuerte
contracción de todo el músculo, dependiendo de la sincronización
de la despolarización de las placas terminales a lo largo del músculo. Los agentes nicotínicos despolarizantes que no se hidrolizan
rápidamente (como la nicotina en sí misma) provocan un rápido
desarrollo del bloqueo de la despolarización; el bloqueo de la
transmisión persiste incluso cuando la membrana se ha repolarizado (más detalles en capítulos 8 y 27). Esta última fase de bloqueo
se manifiesta como una parálisis flácida en el caso del músculo
esquelético.
◼ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS
COLINOMIMÉTICOS DE ACCIÓN
INDIRECTA
Las acciones de la acetilcolina liberada de los nervios motores somáticos y autónomos terminan por hidrólisis enzimática de la molécula. La hidrólisis se lleva a cabo mediante la acción de la acetilcolinesterasa, que está presente en altas concentraciones en las
115
sinapsis colinérgicas. Los colinomiméticos de acción indirecta tienen su efecto primario en el sitio activo de esta enzima, aunque
algunos también tienen acciones directas en los receptores nicotínicos. Las principales diferencias entre los miembros del grupo
son químicas y farmacocinéticas: sus propiedades farmacodinámicas son casi idénticas.
Química y farmacocinética
A. Estructura
Hay tres grupos químicos de inhibidores de colinesterasa: 1) alcoholes simples que llevan un grupo de amonio cuaternario, por
ejemplo, edrofonio; 2) ésteres de ácido carbámico de alcoholes que
tienen grupos de amonio cuaternario o terciario (carbamatos, p.
ej., neostigmina), y 3) derivados orgánicos de ácido fosfórico (organofosfatos, p. ej., ecotiofato). Los ejemplos de los primeros dos grupos se muestran en la figura 7-6. El edrofonio, la neostigmina y la
piridostigmina son agentes sintéticos de amonio cuaternario utilizados en medicina. La fisostigmina (eserina) es una amina terciaria
natural de mayor solubilidad en lípidos que también se usa en terapéutica. El carbaryl (carbaril) es típico de un gran grupo de insecticidas carbamatos diseñados para una solubilidad en lípidos muy
alta, de modo que la absorción en el insecto y la distribución a su
sistema nervioso central son muy rápidas.
Algunos de los 50 000 organofosforados estimados se muestran
en la figura 7-7. Muchos de los organofosforados (el ecotiofato es
una excepción) son líquidos altamente solubles en lípidos. El ecotiofato, un derivado de la tiocolina, es de valor clínico porque conserva la acción de muy larga duración de otros organofosforados
pero es más estable en solución acuosa. El sarín es un “gas nervioso” extremadamente potente. El paratión y el malatión son profármacos de tiofosfato (fosfato que contiene azufre) que son inactivos
como tales; se convierten en derivados de fosfato en animales y
plantas y se usan como insecticidas.
B. Absorción, distribución y metabolismo
La absorción de los carbamatos cuaternarios de la conjuntiva, la
piel, el intestino y los pulmones es previsiblemente pobre, ya que
su carga permanente los hace relativamente insolubles en lípidos.
Por tanto, se requieren dosis muchos mayores para la administración oral que para la inyección parenteral. La distribución al sistema nervioso central es insignificante. La fisostigmina, por el contrario, se absorbe bien en todos los sitios y se puede usar por vía
tópica en el ojo (cuadro 7-4). Se distribuye en el sistema nervioso
central y es más tóxico que los carbamatos cuaternarios más polares. Los carbamatos son relativamente estables en solución acuosa,
pero pueden ser metabolizados por esterasas inespecíficas en el
cuerpo y por colinesterasa. Sin embargo, la duración de su efecto
se determina principalmente por la estabilidad del complejo inhibidor-enzima (véase más adelante la sección de mecanismo de acción), no por el metabolismo o la excreción.
Los inhibidores de la colinesterasa organofosforados (excepto el
ecotiofato) se absorben bien en la piel, el pulmón, el intestino y la
conjuntiva, lo que los hace peligrosos para los humanos y altamente efectivos como insecticidas. Son relativamente menos estables
que los carbamatos cuando se disuelven en agua y, por tanto, tienen una semivida limitada en el medio ambiente (en comparación
con otra clase importante de insecticidas, los hidrocarburos halogenados, p. ej., el DDT). El ecotiofato es altamente polar y más estable que la mayoría de otros organofosfatos. Cuando se prepara en
solución acuosa para uso oftálmico, retiene la actividad durante
semanas.
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116
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
[2]
[1]
O
O
H3C
N
C
CH3
CH3
CH3
+N
O
H3C
H3C
NH
C
O
Carbaril
Neostigmina
O
CH3
H3C
N
C
O
+N
HO
H
N
N
CH3
CH3
Fisostigmina
CH3
C2H5
CH3
Edrofonio
FIGURA 7-6 Los inhibidores de la colinesterasa. La neostigmina ejemplifica el éster típico compuesto de ácido carbámico ([1]) y un
fenol que lleva un grupo de amonio cuaternario ([2]). La fisostigmina, un carbamato natural, es una amina terciaria. El edrofonio no es un
éster sino que se une al sitio activo de la enzima. El carbaril se usa como insecticida.
Los insecticidas de tiofosfato (paratión, malatión y compuestos
relacionados) son bastante solubles en lípidos y se absorben rápidamente por todas las vías. Deben ser activados en el cuerpo por
conversión a los análogos de oxígeno (figura 7-7), un proceso que
ocurre rápidamente tanto en insectos como en los vertebrados. El
malatión y algunos otros insecticidas organofosforados también se
metabolizan rápidamente por otras vías hacia productos inactivos
en aves y mamíferos, pero no en los insectos; por tanto, estos agentes se consideran lo suficientemente seguros como para venderlos
al público en general. Desafortunadamente, los peces no pueden
desintoxicar el malatión, y un número significativo de ellos ha
muerto por el uso intensivo de este agente en y cerca de las vías
O
O
H5C2
O
H5C2
O
P
CH2
S
CH2
CH3
CH3
CH3
+
N
H3C
CH
H5C2
O
F
Sarín
O
S
O
P
CH3
Ecotiofato
H5C2
O
H3C
O
P
O
P
NO2
Paratión
Paraoxon
S
H 3C
O
H3C
O
P
O
O
S
O
O
CH
C
O
C2H5
P
S
O
CH2
C
O
C2H5
Malatión
FIGURA 7-7
Malaoxon
Estructuras de algunos inhibidores de la colinesterasa organofosforados. Las líneas punteadas indican el enlace que
se hidroliza al unirse a la enzima. Los enlaces de ésteres sombreados en el malatión representan los puntos de desintoxicación de la
molécula en mamíferos y aves.
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CAPÍTULO 7
Medicamentos inhibidores de la colinesterasa y activadores colinorreceptores
CUADRO 7-4 Usos terapéuticos y duración de acción de
los inhibidores de la colinesterasa
Grupo, medicamento
Usos
Duración
aproximada
de la acción
Alcoholes
Edrofonio
Miastenia gravis, íleo,
arritmias
5-15 minutos
Carbamatos y agentes relacionados
Neostigmina
Miastenia gravis, íleo
0.5-4 horas
Piridostigmina
Miastenia gravis
4-6 horas
Fisostigmina
Para el envenenamiento anticolinérgico
0.5-2 horas
Glaucoma
100 horas
Organofosforados
Ecotiofato
fluviales. El paratión no se desintoxica eficazmente en vertebrados;
por tanto, es considerablemente más peligroso que el malatión para humanos y ganado y no está disponible para uso público general
en Estados Unidos.
Todos los organofosforados excepto el ecotiofato se distribuyen
a todas las partes del cuerpo, incluido el sistema nervioso central.
Por tanto, la toxicidad del sistema nervioso central es un componente importante del envenenamiento con estos agentes.
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción
La acetilcolinesterasa es el objetivo principal de estos medicamentos, pero la butirilcolinesterasa también está inhibida. La acetilcolinesterasa es una enzima extremadamente activa. En el paso catalítico inicial, la acetilcolina se une al sitio activo de la enzima y se
hidroliza, produciendo colina libre y la enzima acetilada. En el segundo paso, el enlace covalente de acetil-enzima se divide, con la
adición de agua (hidratación). Todo el proceso ocurre en aproximadamente 150 microsegundos.
Todos los inhibidores de la colinesterasa aumentan la concentración de acetilcolina endógena en los colinorreceptores al inhibir
la acetilcolinesterasa. Sin embargo, los detalles moleculares de su
interacción con la enzima varían según los tres subgrupos químicos mencionados anteriormente.
El primer grupo, de los cuales el edrofonio es el ejemplo, consiste en alcoholes cuaternarios. Estos agentes se unen de forma reversible electrostáticamente y mediante enlaces de hidrógeno al sitio
activo, lo que impide el acceso de la acetilcolina. El complejo enzima-inhibidor no implica un enlace covalente y es correspondientemente de corta duración (del orden de dos a 10 minutos). El segundo
grupo consiste en ésteres de carbamato, por ejemplo, neostigmina
y fisostigmina. Estos agentes experimentan una secuencia de hidrólisis en dos etapas análogas a la descrita para la acetilcolina. Sin
embargo, el enlace covalente de la enzima carbamoilada es considerablemente más resistente al segundo proceso (de hidratación), y
este paso se prolonga de forma correspondiente (del orden de 30
minutos a seis horas). El tercer grupo consiste en los organofosfatos. Estos agentes también se unen y se hidrolizan inicialmente por
117
la enzima, dando como resultado un sitio activo fosforilado. El enlace covalente fósforo-enzima es extremadamente estable y se hidroliza en agua a un ritmo muy lento (cientos de horas). Después del
paso de unión de hidrólisis inicial, el complejo enzimático fosforilado puede someterse a un proceso llamado envejecimiento. Aparentemente, este proceso implica la ruptura de uno de los enlaces
oxígeno-fósforo del inhibidor y refuerza aún más el enlace fósforoenzima. La tasa de envejecimiento varía con el compuesto de organofosfato en particular. Por ejemplo, el envejecimiento ocurre dentro de los 10 minutos con el agente de guerra química soman, pero
hasta 48 horas después con el medicamento VX. Si se administra
antes de que ocurra el envejecimiento, los nucleófilos fuertes como
la pralidoxima pueden romper el enlace fósforo-enzima y pueden
usarse como medicamentos “regeneradores de la colinesterasa” para el envenenamiento con insecticidas organofosforados (véase capítulo 8). Una vez que ha ocurrido el envejecimiento, el complejo
enzima-inhibidor es aún más estable y es más difícil de romper,
incluso con compuestos regeneradores oxima.
Los inhibidores de organofosforados a veces se denominan inhibidores de la colinesterasa “irreversibles”, y el edrofonio y los
carbamatos se consideran inhibidores “reversibles” debido a las
marcadas diferencias en la duración de la acción. Sin embargo, los
mecanismos moleculares de acción de los tres grupos no respaldan
esta descripción simplista.
B. Efectos del sistema de órganos
Los efectos farmacológicos más destacados de los inhibidores de la
colinesterasa son en los sistemas cardiovascular y gastrointestinal,
el ojo y la unión neuromuscular del músculo esquelético (como se
describe en el caso de estudio). Debido a que la acción principal es
amplificar las acciones de la acetilcolina endógena, los efectos son
similares (pero no siempre idénticos) a los efectos de los agonistas
colinomiméticos de acción directa.
1. Sistema nervioso central: En bajas concentraciones, los
inhibidores liposolubles de la colinesterasa provocan una activación difusa en el electroencefalograma y una respuesta de alerta subjetiva. En concentraciones más altas causan convulsiones
generalizadas, que pueden ser seguidas por coma y paro respiratorio.
2. Ojo, tracto respiratorio, tracto gastrointestinal, tracto urinario: Los efectos de los inhibidores de la colinesterasa en
estos sistemas orgánicos, todos los cuales están bien inervados
por el sistema nervioso parasimpático, son cualitativamente
bastante similares a los efectos de los colinomiméticos de acción
directa (cuadro 7-3).
3. Sistema cardiovascular: Los inhibidores de la colinesterasa pueden aumentar la actividad tanto en los ganglios simpáticos como parasimpáticos que irrigan el corazón y en los receptores de acetilcolina en las células neuroefectoras (músculos lisos
cardiacos y vasculares) que reciben inervación colinérgica.
En el corazón, los efectos sobre el miembro parasimpático predominan. Por tanto, los inhibidores de la colinesterasa como el
edrofonio, la fisostigmina o la neostigmina imitan los efectos de la
activación del nervio vago en el corazón. Se producen efectos cronotrópicos, dromotrópicos e inotrópicos negativos, y disminución
del gasto cardiaco. La caída en el gasto cardiaco es atribuible a la
bradicardia, la disminución de la contractilidad auricular y cierta
reducción de la contractilidad ventricular. El último efecto se pro-
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118
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
duce como resultado de la inhibición presináptica de la liberación
de noradrenalina, así como de la inhibición de los efectos simpáticos celulares posjuncionales.
Los inhibidores de colinesterasa tienen efectos mínimos por acción directa sobre el músculo liso vascular porque la mayoría de los
lechos vasculares carecen de inervación colinérgica (la vasculatura
coronaria es una excepción). A dosis moderadas, los inhibidores de
la colinesterasa causan un aumento en la resistencia vascular sistémica y la presión sanguínea que se inicia en los ganglios simpáticos
en el caso de los compuestos de nitrógeno cuaternario y también
en los centros simpáticos centrales en el caso de los agentes solubles en lípidos. La atropina, que actúa en los sistemas nerviosos
central y periférico, puede prevenir el aumento de la presión sanguínea y el aumento de la noradrenalina plasmática.
Los efectos cardiovasculares netos de dosis moderadas de inhibidores de la colinesterasa consisten, por tanto, en una bradicardia moderada, una caída en el gasto cardiaco y un aumento de la
resistencia vascular que produce un aumento en la presión arterial. (Por tanto, en pacientes con enfermedad de Alzheimer que
tienen hipertensión, el tratamiento con inhibidores de la colinesterasa requiere que se monitoree la presión arterial para ajustar el
tratamiento antihipertensivo.) A dosis altas (tóxicas) de inhibidores de la colinesterasa, se produce una marcada bradicardia, el
gasto cardiaco disminuye significativamente y sobreviene la hipotensión.
4. Unión neuromuscular: Los inhibidores de la colinesterasa
tienen importantes efectos terapéuticos y tóxicos en la unión
neuromuscular del músculo esquelético. Las bajas concentraciones (terapéuticas) prolongan e intensifican moderadamente las
acciones de la acetilcolina liberada fisiológicamente. Esto aumenta la fuerza de la contracción, especialmente en los músculos debilitados por agentes bloqueantes neuromusculares tipo
curare o por la miastenia gravis. A concentraciones más altas, la
acumulación de acetilcolina puede provocar la fibrilación de las
fibras musculares. También puede ocurrir la activación antidrómica de la neurona motora, dando como resultado fasciculaciones que involucran una unidad motora completa. Con marcada
inhibición de la acetilcolinesterasa, se produce un bloqueo neuromuscular despolarizante y puede seguir una fase de bloqueo
no despolarizante como se observa con la succinilcolina (véanse
cuadro 27-2 y figura 27-7).
Algunos inhibidores de la colinesterasa de carbamato cuaternario, por ejemplo, neostigmina y piridostigmina, tienen un efecto
agonista nicotínico directo adicional en la unión neuromuscular.
Esto puede contribuir a la efectividad de estos agentes como terapia para la miastenia.
◼ FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS
COLINOMIMÉTICOS
Los principales usos terapéuticos de los colinomiméticos son para
tratar enfermedades del ojo (glaucoma, esotropía acomodativa), el
tracto gastrointestinal y urinario (atonía posoperatoria, vejiga neurogénica) y la unión neuromuscular (miastenia gravis, parálisis
neuromuscular inducida por curare), y para tratar pacientes con la
enfermedad de Alzheimer. Los inhibidores de la colinesterasa se
usan ocasionalmente en el tratamiento de la sobredosis de atropina y, muy raramente, en el tratamiento de ciertas arritmias auriculares.
Usos clínicos
A. El ojo
El glaucoma es una enfermedad caracterizada por un aumento de
la presión intraocular. Los estimulantes muscarínicos y los inhibidores de la colinesterasa reducen la presión intraocular al causar la
contracción del cuerpo ciliar a fin de facilitar la salida del humor
acuoso y quizá también al disminuir la velocidad de su secreción
(véase figura 6-9). En el pasado, el glaucoma se trataba con agonistas directos (pilocarpina, metacolina, carbacol) o inhibidores de la
colinesterasa (fisostigmina, demecario, ecotiofato, isoflurofato). Para el glaucoma crónico, estos fármacos han sido reemplazados en
gran medida por derivados de prostaglandinas y antagonistas de
receptores adrenérgicos betatópicos.
El glaucoma de ángulo cerrado agudo es una emergencia médica que con frecuencia se trata inicialmente con medicamentos, pero generalmente requiere cirugía para la corrección permanente.
La terapia inicial a menudo consiste en una combinación de un
agonista muscarínico directo (p. ej., pilocarpina) y otros medicamentos. Una vez que se controla la presión intraocular y disminuye
el peligro de pérdida de la visión, el paciente puede prepararse
para una cirugía correctiva (iridotomía con láser). El glaucoma de
ángulo abierto y algunos casos de glaucoma secundario son enfermedades crónicas que no son susceptibles de corrección quirúrgica
tradicional, aunque las nuevas técnicas de láser parecen ser útiles.
Otros tratamientos para el glaucoma se describen en la caja: El tratamiento del glaucoma en el capítulo 10.
La esotropía acomodativa (estrabismo causado por error acomodativo hipermetrópico) en niños pequeños a veces se diagnostica y se trata con agonistas colinomiméticos. La dosis es similar o
mayor que la utilizada para el glaucoma.
B. Tractos gastrointestinales y urinarios
En los trastornos clínicos que involucran la depresión de la actividad del músculo liso sin obstrucción, los fármacos colinomiméticos
con efectos muscarínicos directos o indirectos pueden ser útiles.
Estos trastornos incluyen íleo posoperatorio (atonía o parálisis del
estómago o del intestino después de la manipulación quirúrgica) y
megacolon congénito. La retención urinaria puede ocurrir posoperatoria o posparto, o puede ser secundaria a una lesión o enfermedad de la médula espinal (vejiga neurogénica). Los colinomiméticos también se usaron a veces para aumentar el tono del esfínter
esofágico inferior en pacientes con esofagitis por reflujo, pero generalmente están indicados inhibidores de la bomba de protones
(capítulo 62). De los ésteres de colina, el betanecol es el más utilizado para estos trastornos. Para problemas gastrointestinales, generalmente se administra por vía oral en una dosis de 10-25 mg tres
o cuatro veces al día. En pacientes con retención urinaria, el betanecol puede administrarse por vía subcutánea en una dosis de 5
mg y repetirse en 30 minutos si es necesario. De los inhibidores de
la colinesterasa, la neostigmina es la más ampliamente utilizada
para estas aplicaciones. Para el íleo paralítico o la atonía de la vejiga
urinaria, la neostigmina puede administrarse por vía subcutánea
en una dosis de 0.5-1 mg. Si los pacientes pueden tomar el medicamento por vía oral, la neostigmina puede administrarse por vía oral
en una dosis de 15 mg. En todas estas situaciones, el clínico debe
estar seguro de que no hay obstrucción mecánica a la salida antes
de usar el colinomimético. De lo contrario, el fármaco puede exacerbar el problema e incluso puede causar una perforación como
resultado de un aumento de la presión.
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CAPÍTULO 7
Medicamentos inhibidores de la colinesterasa y activadores colinorreceptores
La pilocarpina se ha usado durante mucho tiempo para aumentar la secreción salival. La cevimelina, un derivado de la quinuclidina de la acetilcolina, es un agonista muscarínico de acción directa
más nuevo que se utiliza para el tratamiento de la sequedad de boca
asociado con el síndrome de Sjögren o causado por daño de radiación de las glándulas salivales.
C. Unión neuromuscular
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune que afecta
las uniones neuromusculares del músculo esquelético. En esta enfermedad, los anticuerpos se producen contra la región inmunogénica principal que se encuentra en las subunidades α1 del complejo del canal receptor nicotínico. Los anticuerpos se detectan en
85% de los pacientes miasténicos. Los anticuerpos reducen la función del receptor nicotínico mediante 1) receptores de entrecruzamiento, un proceso que estimula su internalización y degradación; 2) causando la lisis de la membrana postsináptica, y 3) unión
al receptor nicotínico e inhibición de la función. Los hallazgos
frecuentes son ptosis, diplopía, dificultad para hablar y tragar, y
debilidad de las extremidades. La enfermedad grave puede afectar
todos los músculos, incluidos los necesarios para la respiración.
La enfermedad se parece a la parálisis neuromuscular producida
por la d-tubocurarina y fármacos bloqueadores neuromusculares
no despolarizantes similares (véase capítulo 27). Los pacientes
con miastenia son exquisitamente sensibles a la acción de los fármacos curariformes y otros fármacos que interfieren con la transmisión neuromuscular, por ejemplo, los antibióticos aminoglucósidos.
Los inhibidores de la colinesterasa, pero no los agonistas del
receptor de acetilcolina de acción directa, son extremadamente valiosos como terapia para la miastenia. Los pacientes con miastenia
ocular pueden tratarse con inhibidores de la colinesterasa solos
(figura 7-4B). Los pacientes que tienen debilidad muscular más generalizada también se tratan con medicamentos inmunosupresores (esteroides, ciclosporina y azatioprina). En algunos pacientes,
se elimina la glándula del timo; los pacientes muy gravemente afectados pueden beneficiarse con la administración de inmunoglobulinas y la plasmaféresis.
El edrofonio se usa a veces como una prueba de diagnóstico
para la miastenia. Se inyecta una dosis de 2 mg por vía intravenosa
después de medir la fuerza muscular basal. Si no ocurre ninguna
reacción después de 45 segundos, se pueden inyectar 8 mg adicionales. Si el paciente tiene miastenia gravis, generalmente se puede
observar una mejora en la fuerza muscular que dura aproximadamente 5 minutos.
Las situaciones clínicas en las cuales la miastenia severa (crisis
miasténica) debe distinguirse del tratamiento farmacológico excesivo (crisis colinérgica) generalmente ocurren en pacientes miasténicos muy enfermos y deben manejarse en el hospital con los
sistemas de apoyo de emergencia adecuados (p. ej., ventiladores
mecánicos) disponibles. El edrofonio se puede usar para evaluar
la adecuación del tratamiento con los inhibidores de la colinesterasa de acción más prolongada, generalmente prescritos en pacientes con miastenia gravis. Si se han usado cantidades excesivas
de inhibidor de la colinesterasa, los pacientes pueden volverse
paradójicamente débiles debido al bloqueo despolarizante nicotínico de la placa terminal motora. Estos pacientes también pueden
presentar síntomas de estimulación excesiva de los receptores
muscarínicos (calambres abdominales, diarrea, aumento de la salivación, secreciones bronquiales excesivas, miosis, bradicardia).
Pequeñas dosis de edrofonio (1-2 mg por vía intravenosa) no pro-
119
ducirán alivio o incluso empeorarán la debilidad si el paciente
está recibiendo una terapia inhibidora de la colinesterasa excesiva. Por otro lado, si el paciente mejora con edrofonio, puede estar
indicado un aumento en la dosificación del inhibidor de la colinesterasa.
El tratamiento a largo plazo para la miastenia gravis se logra
generalmente con piridostigmina; la neostigmina es una alternativa. Las dosis se ajustan a niveles óptimos en función de los cambios
en la fuerza muscular. Estos medicamentos son de acción relativamente corta y, por tanto, requieren una dosificación frecuente (cada seis horas para la piridostigmina y cada cuatro horas para la
neostigmina; cuadro 7-4). Las preparaciones de liberación sostenida están disponibles pero deben usarse sólo por la noche y si es
necesario. Los inhibidores de la colinesterasa de acción más prolongada, como los agentes organofosforados, no se usan porque el
requerimiento de dosis en esta enfermedad cambia demasiado
rápido como para permitir un control suave de los síntomas con
medicamentos de acción prolongada.
Si los efectos muscarínicos de dicha terapia son prominentes,
pueden controlarse mediante la administración de fármacos antimuscarínicos como la atropina. A menudo se desarrolla tolerancia
a los efectos muscarínicos de los inhibidores de la colinesterasa,
por lo que no se requiere tratamiento con atropina.
El bloqueo neuromuscular se produce con frecuencia como un
complemento de la anestesia quirúrgica, utilizando relajantes neuromusculares no despolarizantes como el pancuronio y agentes
más nuevos (véase capítulo 27). Después de la cirugía, generalmente es deseable revertir esta parálisis farmacológica con prontitud.
Esto puede lograrse fácilmente con inhibidores de la colinesterasa;
neostigmina y edrofonio son los medicamentos de elección. Se administran por vía intravenosa o intramuscular para un efecto inmediato. Algunos venenos de serpiente tienen efectos tipo curare y se
está estudiando el uso de neostigmina como aerosol nasal para
prevenir el paro respiratorio.
D. Corazón
El inhibidor de la colinesterasa de acción corta edrofonio se usó
para tratar las taquiarritmias supraventriculares, particularmente
la taquicardia supraventricular paroxística. En esta aplicación, el
edrofonio ha sido reemplazado por medicamentos más nuevos con
diferentes mecanismos (adenosina y los bloqueantes de los canales
de calcio, verapamilo y diltiazem, véase capítulo 14).
E. Intoxicación con fármacos antimuscarínicos
La intoxicación por atropina es potencialmente letal en los niños
(véase capítulo 8) y puede causar alteraciones graves de la conducta y arritmias prolongadas en los adultos. Los antidepresivos tricíclicos, cuando se toman en sobredosis (a menudo con intención
suicida), también causan bloqueo muscarínico severo (véase capítulo 30). El bloqueo del receptor muscarínico producido por todos
estos agentes es de naturaleza competitiva y puede superarse aumentando la cantidad de acetilcolina endógena en las uniones neuroefectoras. Teóricamente, un inhibidor de la colinesterasa podría
usarse para revertir estos efectos. La fisostigmina se ha utilizado
para esta aplicación porque ingresa al sistema nervioso central y
revierte los signos centrales y periféricos del bloqueo muscarínico.
Sin embargo, como se describe a continuación, la fisostigmina en
sí misma puede producir efectos peligrosos en el sistema nervioso
central, por lo que dicha terapia sólo se usa en pacientes con elevación peligrosa de la temperatura corporal o taquicardia supraventricular muy rápida (véase también capítulo 58).
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SECCIÓN II Fármacos autonómicos
F. Sistema nervioso central
La tacrina fue el primer fármaco con anticolinesterasa y otras acciones colinomiméticas utilizadas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. La eficacia de la tacrina
es leve y la toxicidad hepática es significativa. El donepezilo, la galantamina y la rivastigmina son inhibidores de la acetilcolinesterasa más nuevos y selectivos que parecen tener el mismo beneficio
clínico marginal que la tacrina, pero con menos toxicidad en el
tratamiento de la disfunción cognitiva en pacientes con Alzheimer.
El donepezilo puede administrarse una vez al día debido a su larga
vida media, y carece del efecto hepatotóxico de la tacrina. Sin embargo, no se han informado ensayos que comparen estos medicamentos más nuevos con la tacrina. Estos medicamentos se discuten
en el capítulo 60.
Toxicidad
El potencial tóxico de los estimulantes de los colinorreceptores varía notablemente en función de su absorción, acceso al sistema
nervioso central y metabolismo.
A. Estimulantes muscarínicos de acción directa
Los medicamentos como la pilocarpina y los ésteres de colina causan signos predecibles de exceso muscarínico cuando se administran en sobredosis. Estos efectos incluyen náusea, vómito, diarrea,
urgencia urinaria, salivación, sudoración, vasodilatación cutánea y
constricción bronquial. Los efectos están bloqueados competitivamente por la atropina y sus congéneres.
Ciertos hongos, especialmente los del género Inocybe, contienen alcaloides muscarínicos. La ingestión de estos hongos causa
signos típicos de exceso muscarínico en 15-30 minutos. Estos efectos pueden ser muy incómodos pero rara vez son fatales. El tratamiento es con atropina, 1-2 mg por vía parenteral (Amanita muscaria, la primera fuente de muscarina, contiene concentraciones muy
bajas del alcaloide).
B. Estimulantes nicotínicos de acción directa
La nicotina en sí misma es la única causa común de este tipo de
intoxicación. (La toxicidad de la vareniclina se analiza en otra parte
de este capítulo.) La toxicidad aguda del alcaloide está bien definida pero es mucho menos importante que los efectos crónicos asociados con el tabaquismo. La nicotina también se usó en insecticidas, pero ha sido reemplazada por neonicotinoides, compuestos
sintéticos que se asemejan a la nicotina sólo parcialmente en la estructura. Como agonistas del receptor nicotínico, los neonicotinoides son más tóxicos para los insectos que para los vertebrados. Esta
ventaja llevó a su uso agrícola generalizado para proteger los cultivos. Sin embargo, existe preocupación sobre el papel de los neonicotinoides en el colapso de las colonias de abejas. La Comisión
Europea impuso una prohibición de dos años sobre ciertos neonicotinoides (clotianidina, imidacloprid, tiametoxam) en 2013. Su
uso sigue siendo restringido en la Unión Europea hasta que se
complete una revisión de los efectos de esta política en enero de
2017. A partir de enero de 2016, el Servicio de Pesca y Vida Silvestre de Estados Unidos (US Fish and Wildlife Service) prohibió el uso
de neonicotinoides en refugios de vida silvestre. Se sospecha que
los neonicotinoides contribuyen al desorden del colapso de colonias porque suprimen la inmunidad contra los patógenos de las
abejas, incluido el ácaro (Varroa destructor) que también sirve como
vector de virus y las especies de hongos Nosema que parasitan el
intestino de las abejas. La investigación para determinar el efecto
de los neonicotinoides en los polinizadores, como las abejas y las
mariposas, requiere condiciones cuidadosamente controladas. Los
residuos de neonicotinoides tienen una semivida larga (cinco meses a tres años) en el suelo, y debido a que son sistémicos e ingresan en el tallo, las hojas y las flores de la planta, pueden presentar
un peligro de larga duración para los polinizadores. El informe del
gobierno australiano sobre los neonicotinoides y las abejas melíferas relata que Australia es uno de los pocos países que carecen de
Varroa, por lo que brinda la oportunidad de probar los neonicotinoides en ausencia de compuestos utilizados para tratar este ácaro
que contribuye a la patología de las abejas.
1. Toxicidad aguda: La dosis mortal de nicotina es de aproximadamente 40 mg, o una gota del líquido puro. Ésta es la cantidad de nicotina en dos cigarrillos regulares. Afortunadamente,
la mayor parte de la nicotina de los cigarrillos se destruye al
quemarse o se escapa por el humo de “corriente secundaria”. La
ingestión de insecticidas de nicotina o de tabaco por parte de
bebés y niños suele ir seguida de vómitos, lo que limita la cantidad de alcaloides absorbidos.
Los efectos tóxicos de una gran dosis de nicotina son simples
extensiones de los efectos descritos anteriormente. Las más peligrosas son 1) acciones estimulantes centrales, que causan convulsiones y pueden progresar a coma y paro respiratorio; 2) despolarización de la placa terminal del músculo esquelético, que puede
conducir a bloqueo de la despolarización y parálisis respiratoria, y
3) hipertensión y arritmias cardiacas.
El tratamiento del envenenamiento agudo con nicotina está dirigido en gran medida a los síntomas. El exceso muscarínico resultante de la estimulación del ganglio parasimpático se puede controlar con atropina. La estimulación central generalmente se trata
con anticonvulsivos parenterales como el diazepam. El bloqueo
neuromuscular no responde al tratamiento farmacológico y puede
requerir ventilación mecánica.
Afortunadamente, la nicotina se metaboliza y se excreta con
relativa rapidez. Los pacientes que sobreviven las primeras cuatro
horas por lo general se recuperan por completo si la hipoxia y el
daño cerebral no se han producido.
2. Toxicidad crónica por nicotina: Los costos de salud del
tabaquismo para el fumador y sus costos socioeconómicos para
el público en general aún no se conocen por completo. Sin embargo, el Informe del Cirujano General sobre la Promoción de la Salud y la Prevención de Enfermedades, de 1979 (Surgeon General’s
Report on Health Promotion and Disease Prevention) afirmó que
“fumar cigarrillos es claramente la mayor causa prevenible de
enfermedad y muerte prematura en Estados Unidos”. Esta afirmación ha sido respaldada por numerosos estudios posteriores.
Desafortunadamente, el hecho de que la más importante de las
enfermedades asociadas al tabaco se retrase en el inicio reduce
el incentivo de salud para dejar de fumar.
Claramente, el poder adictivo de los cigarrillos está directamente relacionado con su contenido de nicotina. No se sabe hasta qué
punto la nicotina per se contribuye a los otros efectos adversos bien
documentados del consumo crónico de tabaco. Es muy probable
que la nicotina contribuya al aumento del riesgo de enfermedad
vascular y muerte coronaria repentina asociada con el tabaquismo.
Además, la nicotina probablemente contribuye a la alta incidencia
de recurrencias de úlceras en fumadores con úlcera péptica. Estos
efectos de fumar no se evitan mediante el uso de cigarrillos electrónicos (“vaping”) ya que sólo se eliminan los componentes no nicotínicos (“alquitranes”) del tabaco.
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CAPÍTULO 7
Medicamentos inhibidores de la colinesterasa y activadores colinorreceptores
Existen varios enfoques para ayudar a los pacientes a dejar de
fumar. Un enfoque es la terapia de reemplazo con nicotina en forma de goma, parche transdérmico, aerosol nasal o inhalador. Todas
estas formas tienen un bajo potencial de abuso y son efectivas en
pacientes motivados para dejar de fumar. Su acción se deriva de la
lenta absorción de la nicotina que ocupa los receptores α4β2 en el
sistema nervioso central y reduce el deseo de fumar y las sensaciones placenteras de fumar.
Otro agente bastante eficaz para dejar de fumar es la vareniclina, un fármaco sintético con acción agonista parcial en los receptores nicotínicos α4β2. La vareniclina también tiene propiedades
antagonistas que persisten debido a su larga semivida y alta afinidad por el receptor; esto previene el efecto estimulante de la nicotina en los receptores presinápticos α4β2 que causa la liberación de
dopamina. Sin embargo, su uso está limitado por náusea e insomnio y también por la exacerbación de enfermedades psiquiátricas,
incluida la ansiedad y la depresión. La incidencia de eventos adversos neuropsiquiátricos y cardiovasculares es, según informes, baja,
pero la vigilancia posterior a la comercialización continúa. La eficacia de la vareniclina es superior a la del bupropión, un antidepresivo (véase capítulo 30). Parte de la eficacia del bupropión en la terapia para dejar de fumar se debe a su antagonismo no competitivo
(véase capítulo 2) de los receptores nicotínicos, donde muestra
cierta selectividad entre los subtipos neuronales.
C. Inhibidores de la colinesterasa
Los efectos tóxicos agudos de los inhibidores de la colinesterasa,
como los de los agentes de acción directa, son extensiones directas
de sus acciones farmacológicas. La fuente principal de tales intoxicaciones es el uso de pesticidas en la agricultura y en el hogar.
Aproximadamente 100 inhibidores de organofosforados y 20 carbamatos de colinesterasa están disponibles en pesticidas y vermífugos veterinarios utilizados en Estados Unidos. Los inhibidores de
la colinesterasa utilizados en la agricultura pueden causar síntomas
de desarrollo lento o rápido, como se describe en el caso de estudio, que persiste durante días. Los inhibidores de la colinesterasa
utilizados como agentes de guerra química (soman, sarín, VX) inducen efectos rápidamente debido a las grandes concentraciones
presentes.
La intoxicación aguda debe ser reconocida y tratada con prontitud en pacientes con exposición intensa. Los signos iniciales domi-
121
nantes son los de exceso muscarínico: miosis, salivación, sudoración, constricción bronquial, vómito y diarrea. La afectación del
sistema nervioso central (alteraciones cognitivas, convulsiones y
coma) generalmente se produce rápidamente, acompañada de
efectos nicotínicos periféricos, especialmente del bloqueo neuromuscular despolarizante. La terapia siempre incluye 1) el mantenimiento de los signos vitales, la respiración en particular puede verse afectada; 2) descontaminación para evitar una mayor absorción;
esto puede requerir la eliminación de toda la ropa y el lavado de la
piel en caso de exposición a polvos y aerosoles, y 3) atropina por
vía parenteral en grandes dosis, administrada con la frecuencia necesaria para controlar los signos de exceso muscarínico. La terapia
a menudo también incluye el tratamiento con pralidoxima, como
se describe en el capítulo 8, y la administración de benzodiacepinas para las convulsiones.
La terapia preventiva para los inhibidores de la colinesterasa
utilizados como agentes de guerra química se ha desarrollado para
proteger a soldados y civiles. El personal recibe jeringas de autoinyección que contienen carbamato, piridostigmina y atropina. La
protección es proporcionada por la piridostigmina, que, mediante
la unión previa a la enzima, impide la unión de los agentes organofosforados y por tanto evita la inhibición prolongada de la colinesterasa. La protección se limita al sistema nervioso periférico porque la piridostigmina no ingresa fácilmente al sistema nervioso
central. La inhibición enzimática por piridostigmina se disipa en
pocas horas (cuadro 7-4), un periodo que permite la eliminación
del agente organofosforado del cuerpo.
La exposición crónica a ciertos compuestos organofosforados,
incluidos algunos inhibidores de la colinesterasa organofosforados,
causa una neuropatía retrasada asociada con la desmielinización de
los axones. El triortocresil fosfato, un aditivo en aceites lubricantes,
es el agente prototipo de esta clase. Los efectos no son causados por
la inhibición de la colinesterasa, sino más bien por la inhibición de
la esterasa blanco de la neuropatía (NTE, neuropathy target esterase)
cuyos síntomas (debilidad de las extremidades superiores e inferiores, marcha inestable) aparecen de una a dos semanas después de
la exposición. Otra toxicidad nerviosa llamada síndrome intermedio ocurre de uno a cuatro días después de la exposición a los insecticidas organofosforados. Este síndrome también se caracteriza por
debilidad muscular; se desconoce su origen, pero parece estar relacionado con la inhibición de la colinesterasa.
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122
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
RESUMEN Fármacos utilizados para los efectos colinomiméticos
Subclase,
fármaco
Mecanismo de
acción
Efectos
Aplicaciones
clínicas
Farmacocinética, toxicidades,
interacciones
Íleo y retención
urinaria
posoperatoria y
neurogénica
Oral y parenteral, duración ∼30 min • No
ingresa al sistema nervioso central (CNS)
• Toxicidad: efectos paratosimpatomiméticos
excesivos, especialmente broncoespasmo
en los asmáticos • Interacciones: aditivo con
otros paratosimpatomiméticos
ÉSTERES DE COLINA DE ACCIÓN DIRECTA
• Betanecol
Agonista muscarínico
• Efecto insignificante
en los receptores
nicotínicos
Activa los receptores M1, M2 y M3
en todos los tejidos periféricos
• Causa un aumento de la
secreción, contracción del músculo
liso (excepto que se relaja el
músculo liso vascular) y cambios
en la frecuencia cardiaca
• Carbacol: agonista muscarínico y nicotínico no selectivo; de lo contrario similar a betanecol; usado tópicamente casi exclusivamente para el glaucoma
ALCALOIDES MUSCARÍNICOS DE ACCIÓN DIRECTA O SINTÉTICA
• Pilocarpina
Como betanecol,
agonista parcial
Como el betanecol
Glaucoma; síndrome
de Sjögren
Pastillas orales y tópicas • Toxicidad e
interacciones: como betanecol
Uso médico en el
abandono del hábito
de fumar • Uso no
médico en el hábito
de fumar y en
insecticidas
Goma oral, parche para dejar de fumar •
Toxicidad: actividad gastrointestinal (GI,
gastrointestinal) aumentada de manera
aguda, náusea, vómito, diarrea • Aumento
de la presión arterial • Altas dosis causan
convulsiones • GI a largo plazo y factor de
riesgo cardiovascular • Interacciones:
aditivo con estimulantes del CNS
• Cevimelina: sintética M3-selectivo; similar a pilocarpina
AGONISTAS NICOTÍNICOS DE ACCIÓN DIRECTA
• Nicotina
Agonista en los
receptores NN y NM
Activa las neuronas
posganglionares autónomas
(tanto simpáticas como
parasimpáticas) y las placas
terminales neuromusculares del
músculo esquelético • Ingresa al
CNS y activa los receptores NN
• Vareniclina: agonista parcial selectivo en receptores nicotínicos α4β2; usado exclusivamente para dejar de fumar
INHIBIDOR DE LA COLINESTERASA DE ACCIÓN CORTA (ALCOHOL)
• Edrofonio
Alcohol, se une
brevemente al sitio
activo de la
acetilcolinesterasa
(AChE) y previene el
acceso de la
acetilcolina (ACh)
Amplifica todas las acciones de
ACh • Aumenta la actividad
parasimpática y la transmisión
neuromuscular somática
Diagnóstico y
tratamiento agudo
de la miastenia
gravis
Parenteral • amina cuaternaria • no ingresa
al CNS • Toxicidad: exceso
parasimpatomimético • Interacciones:
aditivo con parasimpatomiméticos
Miastenia gravis
• íleo posoperatorio
y neurogénico y
retención urinaria
Oral y parenteral; amina cuaternaria, no
ingresa al CNS. Duración 2-4 h • Toxicidad
e interacciones: como el edrofonio
INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA DE ACCIÓN INTERMEDIA (CARBAMATOS)
• Neostigmina
Forma un enlace
covalente con AChE,
pero hidrolizado y
liberado
Como el edrofonio, pero de
acción más prolongada
• Piridostigmina: como la neostigmina, pero de acción más prolongada (4-6 h); usado en miastenia
• Fisostigmina: como la neostigmina, pero la amina terciaria alcaloide natural; entra en CNS
INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA DE LARGA DURACIÓN (ORGANOFOSFATOS)
• Ecotiofato
Como la neostigmina,
pero liberada más
lentamente
Como la neostigmina, pero de
acción más prolongada
Obsoleto • Se usó
en el glaucoma
Sólo tópico • Toxicidad: dolor de cejas,
uveítis, visión borrosa
• Malatión: insecticida, relativamente seguro para mamíferos y aves porque es metabolizado por otras enzimas a productos inactivos; algunos usos
médicos como ectoparasiticida
• Paratión, otros: insecticida, peligroso para todos los animales; toxicidad importante debido al uso agrícola y la exposición de los trabajadores
agrícolas (véase texto)
• Sarín, otros: “Gas nervioso”, utilizado exclusivamente en la guerra y el terrorismo
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CAPÍTULO 7
Medicamentos inhibidores de la colinesterasa y activadores colinorreceptores
P R E P A R A C I O N E S
D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO
DISPONIBLE COMO
COLINOMIMÉTICOS DE ACCIÓN DIRECTA
Acetilcolina
Miocol-E
Betanecol
Genérico, urecolina
Carbacol
Oftálmico (tópico)
Oftalmológico (intraocular)
Cevimelina
Isopto carbacol, carboptic
Miostat, carbastat
Genérico, evoxac
Nicotina
Transdérmico
Genérico, nicoderm CQ, nicotrol
Inhalación
Nicotrol inhaler, nicotrol NS
Goma
Genérico, commit, nicorette
Pilocarpina
Oftálmico (gotas) 1, 2, 4, 6
Genérico, isopto carpine
Inserciones oftálmicas de
liberación sostenida
Ocusert Pilo-20, ocusert Pilo-40
Oral
Salagen
Vareniclina
Chantix
INHIBICIÓN DE LA COLINESTERASA
Donepezil
Genérico, aricept
Ecotiofato
Fosfolina
Edrofonio
Genérico, tensilon
Galantamina
Genérico, reminyl, razadyne
Neostigmina
Genérico, prostigmina
Fisostigmina
Genérico, eserine
Piridostigmina
Genérico, mestinon, regonol
Rivastigmina
Exelon
REFERENCIAS
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RESPUESTA
AL
CASO
DE
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ESTUDIO
La presentación del paciente es característica del envenenamiento por inhibidores de la colinesterasa organofosforados
(véase capítulo 58). Pregúntele al compañero de trabajo si puede
identificar el agente utilizado. Descontamine al paciente quitándole la ropa y lavando las áreas afectadas. Asegure una vía aérea
abierta y ventile con oxígeno. Para los efectos muscarínicos, administre atropina (0.5-5 mg) por vía intravenosa hasta que desaparezcan los signos de exceso muscarínico (disnea, lagrimeo,
confusión). Para tratar el exceso de nicotina, infunda 2-PAM
(inicialmente una solución al 1-2% en 15-30 minutos) seguido de
una infusión de solución al 1% (200-500 mg/h) hasta que las fasciculaciones musculares cesen. Se requiere soporte respiratorio
porque 2-PAM no ingresa al sistema nervioso central y no puede
reactivar el complejo “envejecido” organofosforado-colinesterasa. Si es necesario, descontamine al compañero de trabajo y aísle
toda la ropa contaminada.
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C A P Í T U L O
8
Fármacos bloqueadores de
los receptores colinérgicos
Achilles J. Pappano, PhD
CASO
DE
ESTUDIO
JH, un arquitecto de 63 años, se queja de síntomas urinarios a su
médico de familia. Él tiene hipertensión, y durante los últimos 8
años, ha sido adecuadamente tratado con un diurético tiazídico
y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. Durante el mismo periodo, JH desarrolló los signos de una hiperplasia prostática benigna, que finalmente requirió prostatecto-
Los antagonistas de los receptores colinérgicos, como los agonistas, se dividen en subgrupos muscarínicos y nicotínicos sobre la
base de las afinidades de sus receptores. Los bloqueadores de ganglio y los bloqueadores de la unión neuromuscular componen los
fármacos antinicotínicos. Los fármacos bloqueadores ganglionares
tienen poco uso clínico y se analizan al final de este capítulo. Los
bloqueadores neuromusculares son muy utilizados y se explican en
el capítulo 27. Este capítulo hace énfasis en los fármacos que bloquean los receptores colinérgicos muscarínicos.
Se han identificado cinco subtipos de receptores muscarínicos,
principalmente sobre la base de datos de unión a ligando y experimentos de clonación de cDNA (véanse capítulos 6 y 7). Una terminología estándar (M1 a M5) para estos subtipos es ahora de uso
común, y evidencia —basada principalmente en los agonistas y antagonistas selectivos— que existen diferencias funcionales entre
varios de estos subtipos. Bajo rayos X han sido informadas las estructuras cristalográficas de los subtipos M1-4 de los receptores
muscarínicos. Las estructuras de los receptores M1-4 son muy similares en el estado inactivo con el agonista o antagonista inverso
unido al receptor. El bolsillo de unión para los ligandos ortostéricos
se encuentra bien adentro del plano de la membrana plasmática, y
los aminoácidos que componen el sitio se conservan entre los subtipos de receptores muscarínicos. Esta observación subraya la dificultad para identificar ligandos selectivos de subtipo. Una estructura formando una “tapa” separa el sitio de unión ortostérico de una
cavidad superior denominada “vestíbulo” (véase figura 8-1). El sitio
de unión de los ligandos alostéricos es el vestíbulo extracelular.
Entre los subtipos de receptores, el vestíbulo extracelular está compuesto por diferentes aminoácidos que proporcionan sitios distintivos para la unión por moduladores alostéricos selectivos. El sub-
mía para aliviar los síntomas. Ahora se queja de que siente una
urgencia de orinar, así como mayor frecuencia urinaria, y esto ha
interrumpido su estilo de vida cotidiano. ¿Qué causa usted supone que pueda ser el origen del problema de JH? ¿Qué información usted reuniría para confirmar su diagnóstico? ¿Qué pasos
iniciaría para el tratamiento?
tipo de receptor M1 está localizado en las neuronas del sistema
nervioso central (SNC) (CNS, central nervous system), cuerpos celulares posganglionares autonómicos y muchos sitios presinápticos.
Los receptores M2 están localizados en el miocardio, órganos de
músculos lisos, y algunos sitios neuronales. Los receptores M3 son
más comunes en las membranas celulares efectoras, especialmente
células glandulares y de músculos lisos. Los receptores M4 y M5 son
menos prominentes y parece que desempeñan una función más
importante en el SNC que en la periferia.
◼ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS
BLOQUEADORES DEL RECEPTOR
MUSCARÍNICO
Los antagonistas muscarínicos son algunas veces llamados parasimpaticolíticos debido a que bloquean los efectos de la descarga
parasimpática autonómica. Sin embargo, el término “antimuscarínico” es más apropiado.
Compuestos de origen natural con efectos antimuscarínicos han
sido conocidos y utilizados durante milenios como medicamentos,
venenos y productos cosméticos. La atropina es el prototipo de estos
fármacos. Se conocen muchos alcaloides de plantas similares, y se
han preparado cientos de compuestos antimuscarínicos sintéticos.
Química y farmacocinética
A. Origen y química
La atropina y sus congéneres naturalmente correlativos son ésteres
alcaloides de aminas terciarias de ácido trópico (véase figura 8-2).
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CAPÍTULO 8 Fármacos bloqueadores de los receptores colinérgicos
125
Los agentes antimuscarínicos de amina cuaternaria (véase figura 8-3) se han desarrollado para producir más efectos periféricos y
efectos reducidos en el SNC.
Vestíbulo
extracelular
B. Absorción
Los alcaloides naturales y la mayoría de los fármacos antimuscarínicos terciarios se absorben bien en el intestino y las membranas
conjuntivales. Cuando se aplica en un vehículo adecuado, algunos
(p. ej., la escopolamina) incluso son absorbidos a través de la piel
(vía transdérmica). Por el contrario, sólo 10-30% de una dosis de un
fármaco antimuscarínico cuaternario se absorbe después de la administración oral, lo que refleja la disminución de la solubilidad en
lípidos de la molécula cargada.
Tapa
de tirosina
Sitio
de unión
ostostérica
C. Distribución
FIGURA 8-1
Porción superior del receptor M3 con una “tapa”
formada por residuos de tirosina (Tyr, tyrosine) separando la
cavidad en una porción superior llamada vestíbulo de la porción
inferior, con el sitio de unión ortostérico representado como
ocupado por el tiotropio. El receptor está en negro, el tiotropio
está en amarillo y la superficie del receptor está en verde.
(Adaptada con permiso de Kruse AC, et al. Structure and dynamics
of the M3 muscarinic acetylcholine receptor. Nature 2012;482:552. Copyright
© 2012 Macmillan Publishers Ltd.)
La atropina (hiosciamina) es extraída de la planta Atropa belladona
o sombra nocturna y de la Datura stramonium también conocida
como hierba jimson (hierba de Jamestown), Datura sagrada o manzana espinosa. La escopolamina (hioscina) se extrae del Hyoscyamus niger, o henbane, como el estereoisómero l(−). El compuesto
extraído naturalmente de la atropina es l(−)-hiosciamina, pero se
racemiza con facilidad, por lo que el material comercial es hiosciamina racémica d,l. Los isómeros l(−) de ambos alcaloides son al
menos 100 veces más potentes que los isómeros d(+).
Una variedad de moléculas semisintéticas y totalmente sintéticas tiene efectos antimuscarínicos. Los miembros terciarios de estas clases (véase figura 8-3) a menudo se usan por sus efectos sobre
el ojo o el SNC. Muchos fármacos antihistamínicos (véase capítulo
16), antipsicóticos (véase capítulo 29) y antidepresivos (véase capítulo 30) tienen estructuras similares y, previsiblemente, efectos antimuscarínicos significativos.
N
[2]
HOCH2
C
C
CH3
O
O
O
[1]
H
Ácido trópico
FIGURA 8-2
Base
La estructura de la atropina (oxígeno [rojo] en [1]
está ausente) o la escopolamina (oxígeno presente). En la
homatropina, el hidroximetilo en [2] es reemplazado por un grupo
hidroxilo y el oxígeno en [1] está ausente.
La atropina y los otros agentes terciarios están ampliamente distribuidos en el cuerpo. Se alcanzan niveles significativos en el SNC
en 30 minutos a una hora, y esto puede limitar la dosis tolerada
cuando se toma el fármaco por sus efectos periféricos. La escopolamina se distribuye rápida y completamente en el SNC, donde tiene
mayores efectos que la mayoría de los otros fármacos antimuscarínicos. Por el contrario, los derivados cuaternarios son mal captados por el cerebro y, por tanto, son relativamente libres, a dosis
bajas, de efectos sobre el SNC.
D. Metabolismo y excreción
Después de la administración, la eliminación de la atropina de la
sangre ocurre en dos fases: la semivida (t1/2) de la fase rápida es dos
horas y la de la fase lenta tiene un aproximado de 13 horas. Cerca
de 50% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. La mayoría
del resto aparece en la orina como productos de la hidrólisis y la
conjugación. El efecto del fármaco sobre la función parasimpática
disminuye rápidamente en todos los órganos, excepto en el ojo.
Los efectos sobre el iris y el músculo ciliar persisten durante ≥72
horas.
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción
La atropina causa bloqueo reversible (superable) (véase capítulo 2)
de acciones colinomiméticas en receptores muscarínicos; es decir,
el bloqueo con una pequeña dosis de la atropina se puede superar
con una concentración mayor de la acetilcolina o un agonista muscarínico equivalente. Los experimentos de mutación sugieren que
el aspartato en el tercer segmento transmembrana del receptor
heptahelicoidal forma un enlace iónico con el átomo de nitrógeno
de la acetilcolina; este aminoácido también se requiere para la
unión de fármacos antimuscarínicos. Cuando la atropina se une al
receptor muscarínico, evita acciones como la liberación de trifosfato de inositol (IP3, inositol trisphosphate) y la inhibición de adenilil ciclasa que son causadas por agonistas muscarínicos (véase capítulo 7). Los antagonistas muscarínicos fueron considerados
tradicionalmente como compuestos neutros que ocupaban el receptor e impedían la unión del agonista. La evidencia reciente indica que los receptores muscarínicos son constitutivamente activos, y la mayoría de los fármacos que bloquean las acciones de la
acetilcolina son agonistas inversos (véase capítulo 1) que cambian
el equilibrio al estado inactivo del receptor. Los fármacos bloqueantes muscarínicos que son agonistas inversos incluyen la
atropina, la pirenzepina, el trihexifenidilo, AF-DX 116, 4-DAMP,
el ipratropio, el glicopirrolato y un derivado de metilo de la escopolamina (véase cuadro 8-1).
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126
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
Aminas cuaternarias para aplicaciones gastrointestinales y pulmonares (enfermedad péptica, COPD):
O
C
H
C
O
CH2
O
CH2
O
C3H7
+
CH3
N
C
N
+
C3H7
O
H3C
OH
Propantelina
CH3
Glicopirrolato
Aminas terciarias para aplicaciones periféricas
O
C2H5
CH2OH
CH2
CH
N
C
CH3
COCH2CH2N
C2H5
CH2
N
O
Diciclomina
(enfermedad péctica, hipermotilidad)
Tropicamida
(midriátrico, cicloplégico)
Amina terciaria para la enfermedad de Parkinson
Amina cuaternaria para el tratamiento del asma
CH3
S
S
OH
C
N
CH3
N
O
C
+
CH
O
O
H
O
Tiotropio
FIGURA 8-3
CH3
Benztropina
Estructuras de algunos fármacos antimuscarínicos semisintéticos y sintéticos.
La efectividad de los fármacos antimuscarínicos varía con el tejido y con el origen del agonista. Los tejidos más sensibles a la
atropina son las glándulas salivales, bronquiales y sudoríparas. La
secreción de ácido por las células parietales gástricas es la menos
sensible. En la mayoría de los tejidos, los agentes antimuscarínicos
bloquean los agonistas receptores colinérgicos administrados exógenamente con mayor eficacia que la acetilcolina liberada de manera endógena.
La atropina es altamente selectiva para los receptores muscarínicos. Su potencia en los receptores nicotínicos es mucho menor, y
las acciones en receptores no muscarínicos por lo general no son
detectables clínicamente.
La atropina no distingue entre los subgrupos M1, M2 y M3 de los
receptores muscarínicos. Por el contrario, otros fármacos antimuscarínicos son moderadamente selectivos para uno u otro de estos
subgrupos (véase cuadro 8-1). La mayoría de los fármacos antimuscarínicos sintéticos son considerablemente menos selectivos que la
atropina en las interacciones con los receptores no muscarínicos.
Por ejemplo, algunos agentes antimuscarínicos de amina cuaternaria tienen acciones significativas de bloqueo de ganglios, y otros
son potentes bloqueadores de receptores de la histamina. Se han
mencionado los efectos antimuscarínicos de otros agentes, por ejemplo, fármacos antipsicóticos y antidepresivos. No se ha definido su
selectividad relativa para los subtipos de receptores muscarínicos.
B. Efectos del sistema de órganos
1. Sistema nervioso central: En las dosis generalmente utilizadas, la atropina tiene efectos estimulantes mínimos sobre el
SNC, en especial los centros medulares parasimpáticos, y un
efecto sedante más lento y duradero en el cerebro. La escopola-
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CAPÍTULO 8 Fármacos bloqueadores de los receptores colinérgicos
127
CUADRO 8-1 Subgrupos de receptores muscarínicos importantes en tejidos periféricos y sus antagonistas
Subgrupo
Propiedad
M1
M2
Localizaciones primarias
Nervios
Corazón, nervios, músculo liso
M3
Sistema efector dominante
↑ IP3, ↑ DAG
↓ cAMP, ↑ del flujo de canales de K
Glándulas, músculo liso, endotelio
+
↑ IP3, ↑ DAG
Pirenzepina, telenzepina,
Diciclomina,1 trihexifenidil2
Galamina, metoctramina, AF-DX
1164
4-DAMP,4 darifenacina, solifenacina,
oxibutinina, tolterodina
Atropina
1
1
1
Pirenzepina
25
300
500
AF-DX 116
2 000
65
4 000
Darifenacina
70
55
8
Antagonistas
3
Constante de disociación
aproximada5
1
En uso clínico como agente antiespasmódico intestinal.
2
En uso clínico en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
3
En uso clínico como agente bloqueante neuromuscular (obsoleto).
4
Compuesto usado en investigación solamente.
5
Relativo a la atropina. Los números más pequeños indican una mayor afinidad.
AF-DX 116: 11-({2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil}acetilo)-5,11-dihidro-6H-pirido-[2,3-b](1,4)benzodiacepina-6-uno; DAG: diacilglicerol; IP3: trisfosfato de inositol; 4-DAMP:
4-difenilacetoxi-N-metilpiperidina.
mina tiene efectos centrales más marcados, produciendo somnolencia cuando se administra en las dosis recomendadas y amnesia en personas sensibles. En dosis tóxicas, la escopolamina y, en
menor grado, la atropina, pueden causar excitación, agitación,
alucinaciones y coma.
El temblor de la enfermedad de Parkinson se reduce con fármacos antimuscarínicos de acción central, y la atropina, en forma de
extracto de belladona, fue uno de los primeros fármacos utilizados
en la terapia de esta enfermedad. Como se analiza en capítulo 28,
el temblor y la rigidez parkinsoniana parecen ser el resultado de un
exceso relativo de actividad colinérgica debido a una deficiencia de
actividad dopaminérgica en el sistema del núcleo basal estriado. La
combinación de un agente antimuscarínico con un fármaco precursor de la dopamina (levodopa) a veces puede proporcionar una terapia más efectiva que cualquier otro fármaco solo.
Las alteraciones vestibulares, en especial la cinetosis, parecen
implicar una transmisión colinérgica muscarínica. La escopolamina a menudo es eficaz para prevenir o revertir estas alteraciones.
2. Ojo: El músculo constrictor de la pupila (véase figura 6-9)
depende de la activación del receptor colinérgico muscarínico.
Esta activación es bloqueada por atropina tópica y otros fármacos antimuscarínicos terciarios, y da como resultado una actividad dilatadora simpática sin oposición y midriasis (véase figura
8-4). Las pupilas dilatadas llegaron a considerarse estéticamente
deseables durante el Renacimiento y tomó el nombre de belladona (italiano, “bella dama”) aplicado a la planta y su extracto activo debido al uso de este extracto como gotas oculares en este
periodo.
El segundo efecto ocular importante de los fármacos antimuscarínicos es debilitar la contracción del músculo ciliar o cicloplejía.
La cicloplejía produce la pérdida de la capacidad de acomodarse; el
ojo completamente atropinizado no se puede enfocar para la visión
de cerca (véase figura 8-4).
Tanto la midriasis como la cicloplejía son útiles en oftalmología.
También son potencialmente peligrosos, ya que el glaucoma agudo
puede inducirse en pacientes con un ángulo estrecho de la cámara
anterior.
Un tercer efecto ocular de los fármacos antimuscarínicos es reducir la secreción lagrimal. Los pacientes ocasionalmente se quejan de ojos secos o “arenosos” cuando reciben grandes dosis de
fármacos antimuscarínicos.
3. Sistema cardiovascular: El nódulo sinoauricular es muy
sensible al bloqueo del receptor muscarínico. Las dosis terapéuticas, de moderadas a altas, de la atropina causan taquicardia en
el corazón inervado que late espontáneamente mediante el bloqueo de la ralentización vagal. Sin embargo, las dosis más bajas
con frecuencia dan lugar a una bradicardia inicial antes de que
se manifiesten los efectos del bloqueo vagal periférico (véase figura 8-5). Esta ralentización puede deberse al bloqueo de los receptores M1 presinápticos (autorreceptores, véanse figuras 6-3 y
7-4A) sobre las fibras posganglionares vagales que normalmente
limitan la liberación de acetilcolina en el nodo sinusal y otros
tejidos. Los mismos mecanismos operan en el nodo auriculoventricular; en presencia de un alto tono vagal, la atropina puede
reducir de forma significativa el intervalo PR del electrocardiograma bloqueando los receptores muscarínicos en el nodo auriculoventricular. Los efectos muscarínicos en el músculo auricular se bloquean de manera similar, pero estos efectos no tienen
importancia clínica, excepto en el flutter (aleteo) auricular y la
fibrilación. Los ventrículos se ven menos afectados por los fármacos antimuscarínicos a niveles terapéuticos debido a un menor grado de control vagal. En concentraciones tóxicas, los fármacos pueden causar bloqueo de conducción intraventricular
que se ha atribuido a una acción anestésica local.
La mayor parte de los vasos sanguíneos, excepto aquellos de las
vísceras torácicas y abdominales, reciben inervación no directa del
sistema parasimpático. Sin embargo, la estimulación de los nervios
parasimpáticos dilata las arterias coronarias y los nervios colinérgicos simpáticos causando vasodilatación en el lecho vascular del
músculo esquelético (véase capítulo 6). La atropina puede bloquear
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128
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
10
Pupila
Acomodación (dioptrías)
Diámetro de la pupila (mm)
8
6
4
Acomodación
2
0
1
90
0 15 30 45 60
Tiempo (minutos)
2
4
6
8
10
(días)
FIGURA 8-4
Efectos de las gotas de escopolamina tópica sobre el diámetro de la pupila (mm) y acomodación (dioptrías) en el ojo
humano normal. Se aplicó una gota de solución de fármaco a 0.5% en tiempo cero y se administró una segunda gota a los 30 minutos
(flechas). Las respuestas de 42 ojos se promediaron. Téngase en cuenta la recuperación extremadamente lenta. (Reproducida con
autorización de Marron J. Cycloplegia and mydriasis by use of atropine, scopolamine, and homatropine-paredrine. Arch Ophthalmol 1940;23:340. Copyright © 1940
American Medical Association. Todos los derechos reservados.)
esta vasodilatación. Además, casi todos los vasos sanguíneos contienen receptores muscarínicos endoteliales que intervienen en la
vasodilatación (véase capítulo 7). Estos receptores son rápidamente bloqueados por los fármacos antimuscarínicos. En dosis tóxicas,
y en algunos individuos en dosis normales, los agentes antimuscarínicos causan vasodilatación cutánea, en especial en la parte superior del cuerpo. Este mecanismo es desconocido.
Los efectos cardiovasculares netos de la atropina en pacientes
con hemodinámica normal no son dramáticos: puede ocurrir taquicardia, pero hay poco efecto sobre la presión arterial. Sin em-
0.5
90
*
80
*
Efecto
70
*
0
60
Efecto
0
1.2
*
Ocupación
del receptor
*
0.8
*
0.5
0.4
*
50
1.0
0
0
0.1
1
10
Dosis de atropina (μg/kg)
100
0
0.1
1
10
* - M2-ChR ocupación (fracción)
*
1.6
-
Ocupación del receptor
-
Ritmo cardiaco (latidos/minuto)
*
* - M2-ChR ocupación (fracción)
*
100
dulas secretoras de las vías respiratorias reciben inervación vagal
y contienen receptores muscarínicos. Incluso en individuos
normales, la administración de la atropina puede causar algo de
broncodilatación y reducir la secreción. El efecto es más significativo en pacientes con enfermedad de las vías respiratorias,
aunque los fármacos antimuscarínicos no son tan útiles como los
B
1.0
110
4. Sistema respiratorio: Tanto el músculo liso como las glán-
Flujo salival (g/min)
A 120
bargo, los efectos cardiovasculares de los agonistas muscarínicos
de acción directa administrados se previenen fácilmente.
100
Dosis de atropina (μg/kg)
FIGURA 8-5 Efectos de dosis incrementada de la atropina en el ritmo cardiaco (A) y en el flujo salival (B) comparado con la
ocupación del receptor muscarínico en humanos. El efecto parasimpaticomimético de la atropina en dosis bajas es atribuído al bloqueo
de los receptores muscarínicos preunión, que suprime la liberación de la acetilcolina. (Adaptada con permiso de Wellstein A, Pitschner HF.
Complex dose-response curves of atropine in man explained by different functions of M1 and M2 cholinoceptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol
1988;338:19. Copyright © 1988 Springer-Verlag.)
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CAPÍTULO 8 Fármacos bloqueadores de los receptores colinérgicos
100
Cambio porcentual
estimulantes del receptor β-adrenérgico en el tratamiento del
asma (véase capítulo 20). La efectividad de los fármacos antimuscarínicos no selectivos en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, chronic obstructive pulmonary
disease) es limitada porque el bloqueo de los receptores M2 autoinhibidores en los nervios parasimpáticos posganglionares puede oponerse a la broncodilatación causada por el bloqueo de los
receptores M3 en el músculo liso de las vías respiratorias. Sin
embargo, los agentes antimuscarínicos selectivos para los receptores M3 son valiosos en algunos pacientes con asma y en muchos pacientes con COPD.
Los fármacos antimuscarínicos se usan con frecuencia antes de
la administración de anestésicos inhalantes para reducir la acumulación de secreciones en la tráquea y la posibilidad de laringoespasmo.
129
80
Salivación
60
40
Ritmo
cardiaco
Velocidad
de micción
20
Acomodación
0
0.5
5. Tracto gastrointestinal: El bloqueo de los receptores muscarínicos tiene efectos dramáticos sobre la motilidad y algunas
de las funciones secretoras del intestino. Sin embargo, incluso el
bloqueo muscarínico completo no puede anular la actividad en
este sistema de órganos, ya que las hormonas locales y las neuronas no colinérgicas en el sistema nervioso entérico (véanse
capítulos 6 y 62) también modulan la función gastrointestinal.
Como en otros tejidos, los estimulantes muscarínicos administrados exógenamente se bloquean de manera más eficaz que los
efectos de la actividad nerviosa parasimpática (vagal). La eliminación de la autoinhibición, un mecanismo de retroalimentación
negativa por el cual la acetilcolina neuronal suprime su propia
liberación, podría explicar la menor eficacia de los fármacos antimuscarínicos frente a los efectos de la acetilcolina endógena.
Los fármacos antimuscarínicos tienen efectos marcados sobre
la secreción salival; la boca reseca es una consecuencia común en
pacientes que toman fármacos antimuscarínicos para la enfermedad de Parkinson o las afecciones urinarias (véase figura 8-6).
La secreción gástrica se bloquea de manera menos efectiva: el volumen y la cantidad de ácido, pepsina y mucina se reducen, pero
pueden requerirse grandes dosis de la atropina. La secreción basal
se bloquea de forma más efectiva que la estimulada por los alimentos, la nicotina o el alcohol. La pirenzepina y un análogo más potente, la telenzepina, reducen la secreción de ácido gástrico con
menos efectos adversos que la atropina y otros agentes menos selectivos. Se pensó que esto era resultado de un bloqueo selectivo
de los receptores muscarínicos excitadores M1 en las células ganglionares basales inervando el estómago, como es sugerido por su
afinidad de alta proporción de M1 a M3(cuadro 8-1). Sin embargo,
se encontró que el carbacol estimuló la secreción gástrica en animales con receptores M1 inactivos, la pirenzepina se opuso al efecto
del carbacol con receptores M3 implicados, lo que indica que la
pirenzepina es selectiva pero no específica de receptores M1. El
mecanismo de regulación vagal de la secreción de ácido gástrico probablemente implica múltiples vías dependientes del receptor
muscarínico. La pirenzepina y la telenzepina están en investigación
en Estados Unidos. La atropina afecta poco la secreción pancreática
e intestinal; estos procesos están primariamente bajo el control hormonal en lugar de control vagal.
La motilidad del músculo liso gastrointestinal se ve afectada
desde el estómago hasta el colon. En general, los fármacos antimuscarínicos disminuyen el tono y los movimientos de propulsión;
las paredes de las vísceras están relajadas. Por tanto, el tiempo de
vaciado gástrico es prolongado y el tiempo de tránsito intestinal se
alarga. La diarrea debida a la sobredosis con agentes parasimpaticomiméticos se detiene fácilmente, e incluso la diarrea causada por
1.0
2.0 mg
Dosis de atropina (escala logarítmica)
FIGURA 8-6 Efectos de inyección subcutánea de atropina
en la salivación, velocidad de micción (vaciamiento), ritmo
cardiaco y acomodación en adultos normales. Téngase en cuenta
que la salivación es la más sensible de estas variables, la
acomodación como mínimo. (Información tomada de Herxheimer A. Br J
Pharmacol 1958;13:184).
agentes no automáticos por lo general puede controlarse temporalmente. Sin embargo, la “parálisis” intestinal inducida por fármacos
antimuscarínicos es temporal; los mecanismos locales dentro del
sistema nervioso entérico generalmente restablecen al menos algo
de peristalsis después de 1-3 días de terapia con fármacos antimuscarínicos.
6. Tracto genitourinario: La acción antimuscarínica de la
atropina y sus análogos relaja el músculo liso de los uréteres y
la pared de la vejiga y ralentiza la micción (véase figura 8-6). Esta
acción es útil en el tratamiento del espasmo inducido por inflamación leve, cirugía y ciertas afecciones neurológicas, pero
puede precipitar la retención urinaria en hombres con hiperplasia prostática (véase la sección siguiente: “Farmacología clínica
de los fármacos bloqueadores del receptor muscarínico”). Los
medicamentos antimuscarínicos no tienen un efecto significativo en el útero.
7. Glándulas sudoríparas: La atropina suprime la sudoración termorreguladora. Las fibras colinérgicas simpáticas inervan
las glándulas sudoríparas ecrinas, y sus receptores muscarínicos
son fácilmente accesibles para los fármacos antimuscarínicos. En
los adultos, la temperatura corporal se eleva por este efecto sólo
si se administran dosis grandes, pero en bebés y niños, incluso
dosis ordinarias pueden causar “fiebre por la atropina”.
◼ FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS
FÁRMACOS BLOQUEADORES
DEL RECEPTOR MUSCARÍNICO
Aplicaciones terapéuticas
Los fármacos antimuscarínicos tienen aplicaciones en varios de los
principales sistemas de órganos y en el tratamiento del envenenamiento por agonistas muscarínicos.
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130
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
A. Trastornos del sistema nervioso central
1. Enfermedad de Parkinson: El tratamiento de la enfermedad de Parkinson (véase capítulo 28) es a menudo un ejercicio de
polifarmacia, ya que ningún agente individual es completamente
efectivo en el curso de la enfermedad. La mayoría de los fármacos antimuscarínicos promovidos para esta aplicación (véase
cuadro 28-1) se desarrollaron antes de que la levodopa estuviera
disponible. Su uso se acompaña de todos los efectos adversos
descritos a continuación, pero los fármacos siguen siendo útiles
como terapia adyuvante en algunos pacientes.
2. Enfermedad del movimiento (cinetosis): Ciertos trastornos vestibulares responden a fármacos antimuscarínicos (y a
agentes antihistamínicos con efectos antimuscarínicos). La escopolamina es uno de los remedios más antiguos para el mareo y
es tan eficaz como cualquier agente introducido más recientemente. Se puede administrar por inyección, por vía oral o como
parche transdérmico. La formulación del parche produce niveles
significativos de sangre durante 48-72 horas. Las dosis útiles por
cualquier vía por lo general causan sedación significativa y boca
seca.
B. Trastornos oftalmológicos
La medición precisa del error de refracción en pacientes que no
cooperan, por ejemplo, niños pequeños, requiere parálisis ciliar.
Además, la midriasis facilita mucho el examen oftalmoscópico de
la retina. Por tanto, los agentes antimuscarínicos, administrados
tópicamente como gotas para los ojos o ungüentos, son muy útiles
para realizar un examen completo. Para adultos y niños mayores,
se prefieren los fármacos de acción más breve (véase cuadro 8-2).
Para los niños más pequeños, a veces es necesaria la mayor eficacia
de la atropina, pero la posibilidad de intoxicación por antimuscarínicos aumenta de forma correspondiente. La pérdida de fármaco
desde el saco conjuntival a través del conducto nasolagrimal hacia
la nasofaringe puede disminuirse mediante el uso de la forma de
ungüento en lugar de gotas. Anteriormente, los fármacos antimuscarínicos oftálmicos se seleccionaban del subgrupo de amina terciaria para asegurar una buena penetración después de la aplicación
conjuntival. Sin embargo, el glicopirrolato, un agente cuaternario,
es tan rápido en el inicio y tan duradero como la atropina.
Los fármacos antimuscarínicos nunca deben usarse para midriasis a menos que se requiera cicloplejía o acción prolongada.
Los fármacos estimulantes del adrenorreceptor alfa, por ejemplo,
la fenilefrina, producen una midriasis de corta duración que suele
ser suficiente para el examen funduscópico (véase capítulo 9).
CUADRO 8-2 Fármacos antimuscarínicos utilizados en
oftalmología
Fármaco
Duración del
efecto
Concentración
usual (%)
Atropina
5-6 días
0.5-1
Escopolamina
3-7 días
0.25
Homatropina
12-24 horas
2-5
Ciclopentolato
3-6 horas
0.5-2
Tropicamida
15-60 minutos
0.5-1
Un segundo uso oftalmológico es prevenir la formación de sinequia (adhesión) en la uveítis y la iritis. Las preparaciones más
duraderas, en especial la homatropina, son valiosas para esta indicación.
C. Trastornos respiratorios
El uso de la atropina se convirtió en parte de la medicación preoperatoria de rutina cuando se han usado anestésicos, como el éter,
debido a que estos anestésicos irritantes aumentaban notablemente las secreciones de las vías respiratorias y se asociaban con episodios frecuentes de laringoespasmos. La inyección preanestésica de
la atropina o la escopolamina podía prevenir estos efectos peligrosos. La escopolamina también produce amnesia significativa para
los eventos asociados con la cirugía y el parto obstétrico, un efecto
adverso que se consideró deseable. Por otro lado, la retención urinaria y la hipomotilidad intestinal después de la cirugía a menudo
fueron exacerbadas por los fármacos antimuscarínicos. Los anestésicos inhalatorios más recientes son mucho menos irritantes para
las vías respiratorias.
Los pacientes con COPD, una afección que ocurre con mayor
frecuencia en pacientes mayores, en particular los fumadores crónicos, se benefician de los broncodilatadores, en especial los agentes antimuscarínicos. El ipratropio, el tiotropio (véase figura 8-3),
el aclidinio y el umeclidinio, análogos sintéticos de la atropina, se
usan como fármacos inhalatorios en la COPD, ya sea solos o en
combinación con un agonista del receptor β-adrenérgico de acción
prolongada. La vía de administración de aerosol tiene la ventaja de
una concentración máxima en el tejido blanco bronquial con efectos sistémicos reducidos. Esta aplicación se analiza con más detalle
en el capítulo 20. El tiotropio (t1/2 25 horas) y el umeclidinio (t1/2 11
horas) tienen una acción broncodilatadora más prolongada que el
ipratropio (t1/2 2 horas) y se pueden administrar una vez al día porque ellos se disocian lentamente de los receptores M3. El aclidinio
(t1/2 6 horas) se administra dos veces al día. El glicopirrolato ahora
está disponible en forma inhalable para el tratamiento de la COPD
dos veces al día. El tiotropio reduce la incidencia de exacerbaciones
de la COPD y es un complemento útil en la rehabilitación pulmonar para aumentar la tolerancia al ejercicio. El reflejo neural hiperactivo broncoconstrictor presente en la mayoría de los individuos
con asma está mediado por el vago, que actúa sobre los receptores
muscarínicos en las células del músculo liso bronquial. El ipratropio y el tiotropio también se usan como fármacos inhalables en el
asma.
D. Trastornos cardiovasculares
El flujo vagal reflejo marcado a veces acompaña al dolor del infarto
de miocardio (p. ej., ataque vasovagal) y puede deprimir la función
del nodo sinoauricular o atrioventricular de manera suficiente como para afectar el gasto cardiaco. La atropina parenteral o un fármaco antimuscarínico similar es la terapia apropiada en esta situación. Son raros los casos de individuos sin otra enfermedad cardiaca
detectable que tienen reflejos hiperactivos del seno carotídeo y
pueden experimentar desmayos o incluso síncope como resultado
de una descarga vagal en respuesta a la presión en el cuello, por
ejemplo, por un collar apretado. Tales individuos pueden beneficiarse del uso juicioso de la atropina o de un agente antimuscarínico relacionado.
La fisiopatología también puede influir en la actividad muscarínica de otras maneras. En algunos pacientes con miocardiopatía
dilatada idiopática y en aquellos afectados por la enfermedad de
Chagas causada por el protozoo Trypanosoma cruzi se han detecta-
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CAPÍTULO 8 Fármacos bloqueadores de los receptores colinérgicos
do autoanticuerpos circulantes contra la segunda asa extracelular
de los receptores muscarínicos M2 cardiacos. Los pacientes con
enfermedad de Graves (hipertiroidismo) también tienen autoanticuerpos que pueden facilitar el desarrollo de la fibrilación auricular. Estos anticuerpos ejercen acciones parasimpaticomiméticas en
el corazón que son prevenidas por la atropina. En animales inmunizados con un péptido de la segunda asa extracelular del receptor
M2, el anticuerpo es un modulador alostérico del receptor. Aunque
su función en la patología de las enfermedades cardiacas es desconocida, estos anticuerpos han proporcionado pistas sobre la base
molecular de la activación del receptor porque su sitio de acción
difiere del sitio ortostérico donde se une la acetilcolina (véase capítulo 2) y favorecen la formación de dímeros del receptor.
CUADRO 8-3 Fármacos antimuscarínicos usados en
afecciones gastrointestinales y
genitourinarias
Fármaco
Dosis usual
Aminas cuaternarias
Anisotropina
50 mg tid
Clidinio
2.5 mg tid qid
Mepenzolato
25-50 mg qid
Mescopolamina
2.5 mg qid
Oxifenonio
5-10 mg qid
E. Trastornos gastrointestinales
Propantelina
15 mg qid
Los agentes antimuscarínicos se usaron para la enfermedad de la
úlcera péptica en Estados Unidos, pero ahora están obsoletos para
esta indicación (véase capítulo 62). Los agentes antimuscarínicos
pueden proporcionar cierto alivio en el tratamiento de la diarrea
común del viajero y otras condiciones de hipermotilidad leves o
autolimitadas. A menudo se combinan con un fármaco antidiarreico opiáceo, una terapia extremadamente efectiva. En estas combinaciones, sin embargo, las dosis muy bajas de los fármacos antimuscarínicos funcionan principalmente para detener el abuso del
agente opiáceo. La combinación clásica de la atropina con el difenoxilato, un congénere no analgésico de la meperidina, está disponible bajo muchos nombres (p. ej., el lomotil) tanto en tabletas como en forma líquida (véase capítulo 62).
Trospio
20 mg bid
F. Trastornos urinarios
La atropina y otros fármacos antimuscarínicos se han utilizado para proporcionar alivio sintomático en el tratamiento de la urgencia
urinaria causada por trastornos inflamatorios menores de la vejiga
(véase cuadro 8-3). Sin embargo, la terapia antimicrobiana específica es esencial en la cistitis bacteriana. En la vejiga urinaria humana, los receptores M2 y M3 se expresan predominantemente con el
subtipo M3 que media la activación directa de la contracción. Al
igual que en el músculo liso intestinal, el subtipo M2 parece actuar
indirectamente al inhibir la relajación con la norepinefrina y la epinefrina.
Los receptores para la acetilcolina en el urotelio (el revestimiento epitelial del tracto urinario) y en los nervios aferentes, así como
el músculo detrusor proporcionan una amplia base para la acción
de los fármacos antimuscarínicos en el tratamiento de la vejiga hiperactiva. La oxibutinina, que es algo selectiva para los receptores
M3, se usa para aliviar el espasmo de la vejiga después de la cirugía
urológica, p. ej., prostatectomía. También es valioso para reducir la
micción involuntaria en pacientes con enfermedad neurológica,
por ejemplo, niños con meningocele. La oxibutinina oral o la instilación del fármaco por catéter en la vejiga en tales pacientes parecen mejorar la capacidad y la continencia de la vejiga y reducir la
infección y el daño renal. La oxibutinina aplicada por vía transdérmica o su formulación oral de liberación prolongada reduce la necesidad de múltiples dosis diarias. El trospio, un antagonista no
selectivo, ha sido aprobado y es comparable en eficacia y efectos
adversos a la oxibutinina. La darifenacina y la solifenacina son antagonistas que tienen una mayor selectividad para los receptores
M3 que la oxibutinina o el trospio. La darifenacina y la solifenacina
tienen la ventaja de la dosificación una vez al día debido a su larga
semivida. La tolterodina y la fesoterodina, antimuscarínicos M3 selectivos, están disponibles para su uso en adultos con incontinen-
131
Aminas terciarias
Atropina
0.4 mg tid qid
Darifenacina
7.5 mg diariamente
Diciclomina
10-20 mg qid
Oxibutina
5 mg tid
Escopolamina
0.4 mg tid
Solifenacina
5 mg diariamente
Tolterodina
2 mg bid
cia urinaria. Tienen muchas de las cualidades de la darifenacina y
la solifenacina y están disponibles en tabletas de liberación prolongada. La propiverina, un agente antimuscarínico más reciente con
eficacia comparable a otros antagonistas muscarínicos, ha sido
aprobada para la incontinencia urinaria en Europa, pero no en Estados Unidos. La conveniencia de los fármacos más recientes y de
acción más prolongada no se ha visto acompañada de mejorías en
la eficacia general o de la reducción de los efectos adversos, como la
sequedad de boca. Los antagonistas muscarínicos tienen un papel
complementario en el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna cuando aparecen síntomas vesicales (aumento de la frecuencia urinaria). El tratamiento con un antagonista de los receptores
α-adrenérgicos combinado con un antagonista muscarínico resultó
en una mayor reducción de los problemas de almacenamiento de la
vejiga y la frecuencia urinaria, que con el tratamiento con un antagonista α-adrenérgico solo.
Un tratamiento alternativo para la incontinencia urinaria refractaria a fármacos antimuscarínicos es la inyección intravesical
de toxina botulínica A. Se ha reportado que la toxina botulínica A
reduce la incontinencia urinaria durante varios meses después de
un solo tratamiento al interferir con la coliberación de ATP con
acetilcolina neuronal (véase figura 6-3). El bloqueo de la activación
por parte del ATP de los receptores purinérgicos en los nervios
sensoriales en el urotelio puede explicar en gran parte de este efecto. La toxina botulínica ha sido aprobada para su uso en pacientes
que no toleran o son refractarios a los fármacos antimuscarínicos.
La imipramina, un fármaco antidepresivo tricíclico con fuertes
acciones antimuscarínicas, ha sido usado durante mucho tiempo
para reducir la incontinencia en pacientes ancianos institucionalizados. Es moderadamente efectivo pero causa una toxicidad significativa en el SNC.
Los agentes antimuscarínicos también se han usado en la urolitiasis para aliviar el doloroso espasmo del músculo liso ureteral
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132
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
causado por el paso del cálculo. Sin embargo, su utilidad en esta
condición es discutible.
G. Envenenamiento colinérgico
El exceso colinérgico severo es una emergencia médica, especialmente en comunidades rurales donde los insecticidas inhibidores de
la colinesterasa se usan comúnmente y en culturas donde los hongos
silvestres se comen con frecuencia. El uso potencial de los inhibidores de colinesterasa como “gases nerviosos” en la guerra química
también requiere conocimiento de los métodos para tratar el envenenamiento agudo (véase capítulo 58).
1. Terapia antimuscarínica: Tanto los efectos nicotínicos
como muscarínicos de los inhibidores de la colinesterasa pueden
ser potencialmente mortales. Desafortunadamente, no existe un
método efectivo para bloquear directamente los efectos nicotínicos de la inhibición de la colinesterasa, ya que los agonistas
y antagonistas nicotínicos causan el bloqueo de la transmisión
(véase capítulo 27). Para revertir los efectos muscarínicos, se
debe utilizar un fármaco de amina terciaria (no cuaternaria)
(preferiblemente la atropina) para tratar los efectos del SNC así
como los efectos periféricos de los inhibidores de organofosforados. Se pueden necesitar dosis grandes de la atropina para oponerse a los efectos muscarínicos de agentes extremadamente
potentes como el paratión y gases neurotóxicos de la guerra
química: se pueden administrar 1-2 mg de sulfato de atropina
por vía intravenosa cada 5-15 minutos hasta que aparezcan signos del efecto de atropinización (sequedad de la boca, reversión
de miosis). El fármaco puede tener que administrarse muchas
veces, ya que los efectos agudos del inhibidor de la colinesterasa
pueden durar entre 24 y 48 horas o más. En esta situación que
pone en riesgo la vida se puede requerir hasta 1 g de la atropina
por día, hasta completar 1 mes, para el control total del exceso
muscarínico.
2. Compuestos regeneradores de colinesterasa: Una
segunda clase de compuestos, preparada de oximas reemplazadas, capaces de regenerar la enzima activa del complejo organofosforado-colinesterasa, también está disponible para tratar el
envenenamiento por organofosforados. Estos agentes oxima incluyen la pralidoxima (PAM, pralidoxime), diacetilmonoxima
(DAM, diacetylmonoxime), obidoxima y otros.
O
C
+N
CH3
Pralidoxima
NOH
H3C
C
C
NOH
H3C
Diacetilmonoxima
Los organofosforados causan la fosforilación del grupo OH de
serina en el sitio activo de la colinesterasa. El grupo oxima ( NOH)
tiene una afinidad muy alta por el átomo de fósforo, por lo que
compite con OH de serina. Estas oximas pueden hidrolizar la enzima fosforilada y regenerar la enzima activa del complejo organofosforado-colinesterasa si el complejo no ha “envejecido” (véase capítulo 7). La pralidoxima es la más ampliamente estudiada en humanos
de los agentes que se muestran y la única disponible para uso clínico en Estados Unidos. Es más eficaz en la regeneración de la colinesterasa asociada con las uniones neuromusculares del músculo
esquelético. La pralidoxima y la obidoxima son ineficaces para re-
vertir los efectos centrales de la intoxicación por organofosforados
porque cada uno tiene grupos de amonio cuaternario con carga
positiva que impiden la entrada al SNC. La diacetilmonoxima, por
otro lado, cruza la barrera hematoencefálica y, en animales de experimentación, puede regenerar algo de la colinesterasa del SNC.
La pralidoxima se administra por infusión intravenosa, 1-2 g administrados durante 15-30 minutos. A pesar de la probabilidad de
envejecimiento del complejo fosfato-enzima, reportes recientes sugieren que la administración de dosis múltiples de la pralidoxima
durante varios días puede ser útil en la intoxicación grave. En dosis
excesivas, la pralidoxima puede provocar debilidad neuromuscular
y otros efectos adversos. La pralidoxima no se recomienda para la
reversión de la inhibición de la acetilcolinesterasa por inhibidores
del carbamato. Se brindan más detalles sobre el tratamiento de la
toxicidad de anticolinesterasas en el capítulo 58.
Un tercer enfoque para la protección contra la inhibición excesiva de la acetilcolinesterasa es el pretratamiento con inhibidores
enzimáticos de acción intermedia que ocupan transitoriamente el
sitio activo para evitar la unión del inhibidor de organofosfato de
acción mucho más prolongada. Esta profilaxis se puede lograr con
piridostigmina, pero se reserva para situaciones en las que se prevé
una posible intoxicación letal, por ejemplo, una guerra química
(véase capítulo 7). Se requiere el uso simultáneo de la atropina para
controlar el exceso muscarínico.
El uso de carroñeros biológicos ha surgido como un complemento de las oximas en la reactivación de la acetilcolinesterasa
inactivada por organofosforados. La acetilcolinesterasa humana,
actuando catalíticamente, aumentó la eficacia de la PAM en la reactivación de la enzima. La butirilcolinesterasa puede lograr el mismo efecto, pero actúa estequiométricamente y, por tanto, se requieren grandes cantidades de este carroñero biológico. (Otro uso de
la butirilcolinesterasa es en el tratamiento de la toxicidad de la cocaína debido a que la butirilcolinesterasa muestra actividad de
cocaína hidrolasa. La eficacia catalítica de la butirilcolinesterasa
humana contra la cocaína se ha incrementado por la mutación de
la enzima, de modo que puede evitar el efecto de una dosis letal
de cocaína, en animales experimentales.)
La intoxicación por hongos se ha dividido tradicionalmente en
tipos de inicio rápido y de inicio tardío. El tipo de inicio rápido es
generalmente aparente dentro de los 30 minutos a dos horas después de la ingestión de los hongos y puede ser causado por una
variedad de toxinas. Algunos de éstos producen malestar estomacal
simple; otros pueden tener efectos como los del disulfiram; algunos
causan alucinaciones, y unos pocos hongos (por ejemplo, especies
de Inocybe) pueden producir signos de exceso muscarínico: náusea,
vómito, diarrea, urgencia urinaria, sudoración, salivación y, a veces,
broncoconstricción. La atropina parenteral, 1-2 mg, es un tratamiento efectivo en dichas intoxicaciones. A pesar de su nombre,
Amanita muscaria contiene no sólo muscarina (el alcaloide recibió
su nombre del hongo), sino también muchos otros alcaloides, incluidos los antimuscarínicos, y la ingestión de A. muscaria a menudo causa signos de envenenamiento por la atropina, no por exceso
de muscarina.
El envenenamiento por hongos de aparición tardía, por lo general es causado por Amanita phalloides, Amanita virosa, Galerina autumnalis o Galerina marginata, manifiesta sus primeros síntomas de
seis a 12 horas después de la ingestión. Aunque los síntomas iniciales generalmente incluyen náusea y vómito, la principal toxicidad
es la lesión celular hepática y renal por amatoxinas que inhiben la
RNA polimerasa. La atropina no tiene ningún valor en esta forma
de intoxicación por hongos (véase capítulo 58).
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CAPÍTULO 8 Fármacos bloqueadores de los receptores colinérgicos
H. Otras aplicaciones
La hiperhidrosis (sudoración excesiva) a veces se reduce por los
agentes antimuscarínicos. Sin embargo, el alivio es incompleto en
el mejor de los casos, probablemente porque las glándulas apocrinas están por lo general involucradas en lugar de las ecrinas.
Efectos adversos
El tratamiento con la atropina o sus congéneres dirigidos a un sistema orgánico casi siempre induce efectos indeseables en otros
sistemas orgánicos. Por tanto, la midriasis y la cicloplejía son efectos adversos cuando se usa un agente antimuscarínico para reducir
la secreción o la motilidad gastrointestinal, a pesar de que son efectos terapéuticos cuando el fármaco se usa en oftalmología.
En concentraciones más altas, la atropina causa bloqueo de todas las funciones parasimpáticas. Sin embargo, la atropina es un
fármaco notablemente seguro en adultos. La intoxicación por atropina se ha producido como resultado del intento suicida, pero la
mayoría de los casos se deben a intentos de inducir alucinaciones.
Las personas intoxicadas manifiestan boca seca, midriasis, taquicardia, piel caliente y enrojecida, agitación y delirio durante una
semana. La temperatura corporal es frecuentemente elevada. Estos
efectos están ilustrados en la expresión, “seco como un hueso, ciego como un murciélago, rojo como una remolacha, loco como un
sombrerero”.
Desafortunadamente, los niños, en especial los bebés, son muy
sensibles a los efectos hipertérmicos de la atropina. Aunque la administración accidental de más de 400 mg ha sido seguida por la
recuperación, las muertes se han producido por dosis tan pequeñas como 2 mg. Por tanto, la atropina se debe considerar un fármaco altamente peligroso cuando se produce una sobredosis en bebés
o niños.
Las sobredosis de la atropina o sus congéneres por lo general se
tratan sintomáticamente (véase capítulo 58). Los expertos en control de envenenamiento desalientan el uso de fisostigmina u otro
inhibidor de la colinesterasa para revertir los efectos de la sobredosis de atropina porque el manejo sintomático es más efectivo y menos peligroso. Cuando se considera necesaria la fisostigmina, se
administran pequeñas dosis por vía intravenosa lentamente (1-4 mg
en adultos, 0.5-1 mg en niños). El tratamiento sintomático puede
requerir control de temperatura con mantas de enfriamiento y control de las convulsiones con el diazepam.
El envenenamiento causado por altas dosis de fármacos antimuscarínicos cuaternarios se asocia con todos los signos periféricos del bloqueo parasimpático pero pocos o ninguno de los efectos
de la atropina en el SNC. Sin embargo, estos fármacos más polares
pueden causar un bloqueo ganglionar significativo con una marcada hipotensión ortostática (véase a continuación). El tratamiento
de los efectos antimuscarínicos, si es necesario, se puede llevar a
cabo con un inhibidor cuaternario de la colinesterasa como la neostigmina. El control de la hipotensión puede requerir la administración de un fármaco simpaticomimético como la fenilefrina.
La evidencia reciente indica que algunos fármacos de acción
central (antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, agentes ansiolíticos, antihistamínicos)
con acciones antimuscarínicas afectan la memoria y la cognición
en pacientes mayores.
Contraindicaciones
Las contraindicaciones para el uso de fármacos antimuscarínicos
son relativas, no absolutas. El exceso muscarínico evidente, en es-
133
pecial el causado por los inhibidores de la colinesterasa, siempre se
puede tratar con la atropina.
Los fármacos antimuscarínicos están contraindicados en pacientes con glaucoma, especialmente glaucoma de ángulo cerrado.
Incluso el uso sistémico de dosis moderadas puede precipitar el
cierre angular (y el glaucoma agudo) en pacientes con cámaras anteriores poco profundas.
En hombres de edad avanzada, los fármacos antimuscarínicos
siempre deben usarse con precaución y deben evitarse en personas
con antecedentes de hiperplasia prostática.
Debido a que los fármacos antimuscarínicos retrasan el vaciado
gástrico, pueden aumentar los síntomas en pacientes con úlcera gástrica. Los agentes antimuscarínicos no selectivos nunca deben usarse para tratar la enfermedad acidopéptica (véase capítulo 62).
◼ FARMACOLOGÍA BÁSICA Y
CLÍNICA DE LOS FÁRMACOS DE
BLOQUEO DE GANGLIOS
Los agentes bloqueadores de ganglios bloquean competitivamente
la acción de la acetilcolina y agonistas similares en los receptores
nicotínicos neuronales de los ganglios autónomos simpático y parasimpático. Algunos miembros del grupo también bloquean el
canal de iones regulado por el receptor colinérgico nicotínico. Los
fármacos bloqueadores de ganglios son importantes y se utilizan
en la investigación farmacológica y fisiológica porque pueden bloquear toda salida autónoma. Sin embargo, su falta de selectividad
confiere una gama tan amplia de efectos indeseables que tienen un
uso clínico limitado.
Química y farmacocinética
Todos los fármacos bloqueadores de ganglios, de interés, son aminas sintéticas. El tetraetilamonio (TEA, tetraethylammonium), el primero en ser reconocido por tener esta acción tiene una duración de
acción muy corta. El hexametonio (“C6”) se desarrolló y se introdujo clínicamente como el primer fármaco eficaz para el tratamiento de la hipertensión. Como se muestra en la figura 8-7, existe una
relación obvia entre las estructuras del agonista acetilcolina y los
antagonistas nicotínicos tetraetilamonio y hexametonio. El decametonio, el análogo “C10” del hexametonio, es un agente bloqueante neuromuscular despolarizante.
La mecamilamina, una amina secundaria, se desarrolló para
mejorar el grado y la extensión de la absorción del tracto gastrointestinal debido a que los compuestos bloqueadores del ganglio de
amina cuaternaria se absorbían de manera deficiente y errática
después de la administración oral. El trimetafán, un fármaco de
bloqueo de ganglios, polar, de acción corta, ya no está disponible
para uso clínico.
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción
Los receptores nicotínicos ganglionares, como los de la unión neuromuscular del músculo esquelético, están sujetos tanto al bloqueo
despolarizante como al no despolarizante (véanse capítulos 7 y 27).
La nicotina misma, la carbamoilcolina e incluso la acetilcolina (si se
amplifica con un inhibidor de la colinesterasa) pueden producir un
bloqueo ganglionar despolarizante.
Los fármacos ahora utilizados como bloqueadores de ganglios
se clasifican como antagonistas competitivos no despolarizantes.
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134
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
CH3
CH3
N+
CH3
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH3
+
N
CH3
CH3
Hexametonio
CH2
CH3
CH3
CH3
NH CH3
CH3
CH2
CH2
Mecamilamina
CH3
CH2
CH3
CH3
4. Tracto gastrointestinal: La secreción se reduce, aunque
Tetraetilamonio
CH3
CH3
N+
N+
no lo suficiente para tratar la enfermedad péptica de forma efectiva. La motilidad está profundamente inhibida y el estreñimiento puede ser acentuado.
O
CH2
CH2
O
C
disminución en el tono arteriolar y venomotor. La presión sanguínea puede caer precipitadamente debido a que tanto la resistencia vascular periférica como el retorno venoso están disminuidos (véase figura 6-7). La hipotensión es especialmente
marcada en la posición erguida (hipotensión ortostática o postural), a causa de que los reflejos posturales que normalmente
evitan la acumulación venosa están bloqueados.
Los efectos cardiacos incluyen disminución de la contractilidad
y, debido a que el nodo sinoauricular por lo general está dominado
por el sistema nervioso parasimpático, una taquicardia moderada.
CH3
CH3
Acetilcolina
FIGURA 8-7
Algunos fármacos bloqueadores de ganglios.
La acetilcolina se muestra como referencia.
El bloqueo puede superarse aumentando la concentración de un
agonista, por ejemplo, la acetilcolina. Sin embargo, el hexametonio
en realidad produce la mayor parte de su bloqueo al ocupar sitios
dentro o sobre el canal iónico nicotínico, no ocupando el receptor
colinérgico mismo.
5. Otros sistemas: El músculo liso genitourinario depende
parcialmente de la inervación autonómica para la función normal. Por tanto, el bloqueo ganglionar causa trastornos al orinar
y puede precipitar la retención urinaria en hombres con hiperplasia prostática. La función sexual se ve afectada, ya que tanto
la erección como la eyaculación pueden imposibilitarse con dosis
moderadas.
La sudoración termorreguladora se reduce con los fármacos
bloqueadores de los ganglios. Sin embargo, la hipertermia no es un
problema, excepto en ambientes muy cálidos, ya que la vasodilatación cutánea suele ser suficiente para mantener una temperatura
corporal normal.
6. Respuesta a fármacos autonómicos: Los pacientes que
B. Efectos del sistema de órganos
1. Sistema nervioso central: La mecamilamina, a diferencia
de los agentes de amina cuaternaria y el trimetafán, cruza la
barrera hematoencefálica y entra fácilmente al SNC. La sedación, el temblor, los movimientos coreiformes y las aberraciones
mentales han sido reportados como efectos de la mecamilamina.
2. Ojo: Los fármacos bloqueadores de ganglios causan una cicloplejía predecible con pérdida de acomodación debido a que el
músculo ciliar recibe inervación principalmente del sistema
nervioso parasimpático. El efecto sobre la pupila no se predice
con facilidad, ya que el iris recibe tanto inervación simpática
(mediación de dilatación pupilar) como inervación parasimpática (mediación de constricción pupilar). El bloqueo ganglionar a
menudo causa una dilatación moderada de la pupila debido a
que el tono parasimpático por lo general domina este tejido.
3. Sistema cardiovascular: Los vasos sanguíneos reciben
principalmente fibras vasoconstrictoras del sistema nervioso
simpático; por tanto, el bloqueo ganglionar causa una marcada
reciben fármacos bloqueadores ganglionares responden completamente a los fármacos autonómicos que actúan sobre los receptores α y β-adrenérgicos muscarínicos, porque estos receptores
de células efectoras no están bloqueados. De hecho, las respuestas pueden ser exageradas o incluso revertidas (p. ej., la norepinefrina administrada por vía intravenosa puede causar taquicardia en lugar de bradicardia), porque los reflejos homeostáticos,
que normalmente son respuestas autonómicas moderadas, están
ausentes.
Aplicaciones clínicas y toxicidad
Los fármacos bloqueadores del ganglio se usan raramente porque
hay agentes bloqueadores más selectivos disponibles. La mecamilamina bloquea los receptores nicotínicos centrales y se ha recomendado como un posible complemento con el parche transdérmico de nicotina para reducir el ansia de nicotina en pacientes que
intentan dejar de fumar. La toxicidad de los fármacos bloqueadores
de ganglios se limita a los efectos autonómicos ya descritos. Para la
mayoría de los pacientes, estos efectos son intolerables, excepto
para uso a corto plazo.
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CAPÍTULO 8 Fármacos bloqueadores de los receptores colinérgicos
135
RESUMEN Fármacos con acciones anticolinérgicas
Subclase,
fármaco
Mecanismo de
acción
Aplicaciones
clínicas
Farmacocinética, toxicidades,
interacciones
Reduce vértigo, náusea
posoperatoria
Prevención de la
cinetosisy náusea y
vómito
posoperatorios
Parche transdérmico utilizado para la
cinetosis • Inyección IM para uso
posoperatorio • Toxicidad: taquicardia,
visión borrosa, xerostomía, delirio •
Interacciones: con otros antimuscarínicos
Reduce la actividad de la
musculatura lisa y secretora del
intestino
Síndrome del
intestino irritable,
diarrea leve
Disponible en formas oral y parenteral •
Corta t½, pero la acción dura hasta 6
horas • Toxicidad: taquicardia, confusión,
retención urinaria, presión intraocular
incrementada • Interacciones: con otros
antimuscarínicos
Causa midriasis y cicloplejía
Examen retinal;
prevención de
sinequia después de
la cirugía
Usado como gotas • Acción larga (5 a 6
días) •Toxicidad: presión intraocular
incrementada en el glaucoma de ángulo
cerrado • Interacciones: con otros
antimuscarínicos
Reduce o previene
los episodios agudos
de broncoespasmo
Envase de aerosol, hasta 4 días •
Toxicidad: xerostomía, tos • Interacciones:
con otros antimuscarínicos
Efectos
FÁRMACOS PARA LA ENFERMEDAD DEL MOVIMIENTO (CINETOSIS)
• Escopolamina
Mecanismo
desconocido en SNC
TRANSTORNOS GASTROINTESTINALES
• Diciclomina
Antagonismo
competitivo en los
receptores M3
• Hiosciamina: Acción de mayor duración
OFTALMOLOGÍA
• Atropina
Antagonismo
competitivo en todos
los receptores M
• Homatropina: duración de acción más corta (12-24 h) que la atropina
• Ciclopentolato: duración acción corta (3-6 h)
• Tropicamida: duración de la acción más corta (15-60 min)
RESPIRATORIO (ASMA, COPD)
• Ipratropio
Antagonista no
selectivo, competitivo
en los recepetores M
Reduce o previene el
broncoespasmo
• Tiotropio, aclidinio y umeclidinio: mayor duración de la acción; usado una vez al día
NEFROLOGÍA
• Oxibutinina
Ligeramente
antagonista
muscarínico selectivo
M3
Reduce el tono del músculo liso
del detrusor, espasmos
Incontinencia de
urgencia, espasmos
posoperatorios
Oral, IV, formulaciones de parches •
Toxicidad: taquicardia, estreñimiento,
aumento de la presión intraocular,
xerostomía • Parche: prurito • Interacciones:
con otros antimuscarínicos
• Darifenacina, solifenacina y tolterodina: aminas terciarias con una selectividad algo mayor para los receptores M3
• Trospio: amina cuaternaria con menos efecto en SNC
ENVENENAMIENTO COLINÉRGICO
• Atropina
Antagonista
competitivo no
selectivo en todos los
receptores
muscarínicos del SNC
y la periferia
Bloquea el exceso muscarínico
en glándulas exocrinas, corazón,
músculo liso
Antídoto obligatorio
para el
envenenamiento
severo con inhibidor
de colinesterasa
Infusión intravenosa hasta que aparecen
los signos antimuscarínicos • Continúe el
tiempo que sea necesario • Toxicidad:
insignificante siempre y cuando la
inhibición de AChE continúe
• Pralidoxima
Muy alta afinidad por
el átomo de fósforo
pero no ingresa al
SNC
Regenera AChE activo; puede
aliviar el bloqueo de la placa
terminal del músculo esquelético
Antídoto habitual para
el envenenamiento
por inhibidor de la
colinesterasa en
etapa temprana (48 h)
Intravenoso cada 4-6 h • Toxicidad: puede
causar debilidad muscular en una
sobredosis
AChE: acetilcolinesterasa; SNC: sistema nervioso central; COPD: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; IM: intramuscular.
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136
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
P R E P A R A C I O N E S
D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO
DISPONIBLE COMO
FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS ANTIMUSCARÍNICOS*
Aclidinio
Tudorza Pressair
Alcaloides de belladona, extracto,
tintura
Genérico
Atropina
Genérico
Ciclopentolato
Genérico, Ciclogil, otros
Clidinio
Genérico, Quarzan, otros
Darifenacina
Genérico, Enablex
Diciclomina
Genérico, Bentil, otros
Escopolamina
Oral
Genérico
Oftálmico
Isopto Hioscina
Transdérmico
Transderm Scop
Fesoterodina
Toviaz
Flavoxato
Genérico, Urispas
Glicopirrolato
Genérico, Robinol (sistémico) Seebri
Neohaler (inhalación oral)
Homatropina
Genérico, Isopto Homatropina, otros
Ipratropio
Genérico, Atrovent
l-hiosciamina
Anaspaz, Citospaz-M, Levsin, otros
Mepenzolato
Cantil
Mescopolamina
Genérico, Pamina
Oxibutinina
Genérico, Ditrovan, Gelnique, otros
Propantelina
Genérico, Pro-Bantina, otros
Solifenacina
Vesicare
Tiotropio
Spiriva
Tolterodina
Genérico, Detrol
Toxina botulínica A
Botox
Tropicamida
Genérico, Midriasil oftálmico, otros
Trospio
Genérico, Sanctura
Umeclidino
Incruse Ellipta
BLOQUEADORES GANGLIONARES
Mecamilamina
Vecamil
REGENERADOR DE COLINESTERASA
Pralidoxima
Genérico, Protopam
* Fármacos antimuscarínicos usados en el parkinsonismo están relacionados en
capítulo 28.
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RESPUESTA
AL
CASO
DE
ESTUDIO
Los pacientes suelen mostrar los síntomas de JH, posteriores a la
prostatectomía para aliviar la obstrucción significativa del flujo
de salida de la vejiga. La incontinencia urinaria puede ocurrir en
pacientes con hipertrofia prostática que causa inestabilidad del
músculo detrusor. Se debe advertir a JH que la incontinencia
urinaria y la frecuencia urinaria pueden disminuir con el tiempo
después de la prostatectomía a medida que disminuye la inestabilidad del músculo detrusor. Se puede ayudar a JH mediante la
administración diaria de una sola tableta de tolterodina de liberación prolongada (4 mg/d) o la oxibutinina (5-10 mg/d). También se encuentra disponible un parche transdérmico que contiene la oxibutinina (3.9 mg/d).
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C A P Í T U L O
Fármacos agonistas de los
adrenorreceptores y
simpaticomiméticos
9
Italo Biaggioni, MD y David Robertson, MD*
CASO
DE
ESTUDIO
Un hombre de 68 años se queja de aturdimiento al pararse, que
empeora después de las comidas y en ambientes calurosos. Los
síntomas comenzaron hace aproximadamente cuatro años y progresaron lentamente hasta el punto de que está discapacitado.
Se ha desmayado varias veces, pero siempre recupera la conciencia casi tan pronto como se cae. La revisión de los síntomas revela
un ligero empeoramiento del estreñimiento, retención urinaria
desproporcionada ante el tamaño de la próstata y disminución de
la sudoración. Fuera de eso, él es saludable, sin antecedentes de hipertensión, diabetes o enfermedad de Parkinson. Debido a la
retención urinaria, se le indicó el antagonista α1 tamsulosina,
pero los episodios de desmayos empeoraron. El examen físico
reveló una presión arterial de 167/84 mm Hg en decúbito supino
y 106/55 mm Hg de pie. Hubo un aumento compensatorio inade-
El sistema nervioso simpático es un importante regulador de prácticamente todos los sistemas orgánicos. Esto es particularmente
evidente en la regulación de la presión arterial. Como se ilustra en
el caso de estudio, el sistema nervioso autónomo es crucial para el
mantenimiento de la presión arterial, incluso en situaciones de estrés relativamente menores (p. ej., el estrés gravitacional al levantarse).
Los efectos definitivos de la estimulación simpática están mediados por la liberación de la norepinefrina desde las terminales
nerviosas, que luego activa los adrenorreceptores en los sitios postsinápticos (véase capítulo 6). Además, en respuesta a una variedad
de estímulos como el estrés, la médula suprarrenal libera epinefrina, que se transporta en la sangre a los tejidos blancos. En otras
palabras, la epinefrina actúa como una hormona, mientras que la
norepinefrina opera como un neurotransmisor.
Los fármacos que imitan las acciones de la epinefrina o la norepinefrina han sido tradicionalmente denominados medicamentos
*
Los autores agradecen a los dres. Vsevolod Gurevich y Aurelio Galli por
los útiles comentarios.
cuado en la frecuencia cardiaca (de 84 a 88 latidos por minuto
(bpm, beat per minute), teniendo en cuenta el grado de hipotensión ortostática. Por el contrario, el examen físico no es relevante, sin evidencia de neuropatía periférica o características
parkinsonianas. Los exámenes de laboratorio son negativos, excepto la norepinefrina plasmática, que es baja a 98 pg/mL (normal para su edad de 250-400 pg/mL). Se realiza un diagnóstico
de insuficiencia autónoma pura, basado en el cuadro clínico y la
ausencia de fármacos que pudieran inducir la hipotensión ortostática y enfermedades comúnmente asociadas con la neuropatía
autónoma (p. ej., diabetes, enfermedad de Parkinson). ¿Qué precauciones debería guardar este paciente al usar medicamentos
simpaticomiméticos? ¿Se pueden usar tales fármacos en su tratamiento?
simpaticomiméticos. Los simpaticomiméticos se pueden agrupar
por modo de acción y por el espectro de receptores que activan.
Algunas de estos fármacos (p. ej., la norepinefrina y la epinefrina)
son agonistas directos que interactúan directamente con los adrenorreceptores y los activan. Otros son agonistas indirectos porque
sus acciones dependen de su capacidad para potenciar las acciones
de las catecolaminas endógenas al 1) inducir la liberación de catecolaminas, desplazándolas de las terminaciones nerviosas adrenérgicas (p. ej., el mecanismo de acción de la tiramina), 2) disminuir la
eliminación de las catecolaminas al inhibir su recaptación neuronal
(p. ej., el mecanismo de acción de la cocaína y los antidepresivos
tricíclicos) o 3) evitando el metabolismo enzimático de la norepinefrina (inhibidores de la monoamino oxidasa y la catecol-O-metiltransferasa). Algunos medicamentos tienen acciones directas e indirectas.
Ambos tipos de simpaticomiméticos, directos e indirectos, finalmente causan la activación de los adrenorreceptores, lo que conduce a algunos o a todos los efectos característicos de las catecolaminas
endógenas. Los efectos farmacológicos de los agonistas directos dependen de la vía de administración, su afinidad relativa por los subtipos de adrenorreceptores y la expresión relativa de estos subti-
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138
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
de guanosina (GDP, guanosine diphosphate) de la subunidad α de
la proteína G afín. El trifosfato de guanosina (GTP, guanosine triphosphate) se une a esta proteína G, y la subunidad α se disocia
de la unidad β-γ. La subunidad α unida a GTP activada, luego regula
la actividad de su efector. Los efectores de las subunidades α activadas por los adrenorreceptores incluyen la adenil ciclasa, la fosfolipasa C y los canales iónicos. La subunidad α se inactiva por hidrólisis del GTP unido a GDP y fosfato, y la posterior reasociación de
la subunidad α con la subunidad β-γ. Las subunidades β-γ tienen
efectos independientes adicionales, que actúan sobre una variedad
de efectores como los canales iónicos y las enzimas.
Inicialmente, los adrenorreceptores se caracterizaron farmacológicamente por su afinidad relativa por los agonistas; los alfarreceptores tienen las potencias comparativas epinefrina ≥ norepinefrina >> isoproterenol, y los β-receptores tienen las potencias
comparativas isoproterenol > epinefrina ≥ norepinefrina. La presencia de subtipos de estos receptores se caracterizó adicionalmente por clonación molecular. Los genes que codifican estos subtipos
de receptores se enumeran en el cuadro 9-1.
Del mismo modo, la dopamina de catecolamina endógena produce una variedad de efectos biológicos que están mediados por
interacciones con receptores de dopamina específicos (cuadro 9-1).
Estos receptores son particularmente importantes en el cerebro
(véanse capítulos 21, 28 y 29) y en la vasculatura esplácnica y renal.
La clonación molecular ha identificado varios genes distintos que
codifican cinco subtipos de receptores, dos receptores tipo D1 (D1
y D5) y tres receptores tipo D2 (D2, D3 y D4). La complejidad adicional ocurre debido a la presencia de intrones dentro de la región de
pos de receptores en los tejidos blancos. Los efectos farmacológicos
de los simpaticomiméticos indirectos son mayores en condiciones de
mayor actividad simpática y almacenamiento y liberación de la
norepinefrina.
◼ FARMACOLOGÍA MOLECULAR
BAJO LAS ACCIONES
DE LOS FÁRMACOS
SIMPATICOMIMÉTICOS
Los efectos de las catecolaminas están mediados por receptores de
superficie celular. Los adrenorreceptores son receptores típicos
acoplados a proteína G (GPCR, G protein-coupled receptors; véase
capítulo 2). La proteína receptora tiene un N-terminal extracelular,
que atraviesa la membrana siete veces (dominios transmembrana)
formando tres bucles extracelulares y tres bucles intracelulares, y
tiene un terminal C intracelular (figura 9-1). Se acoplan a proteínas
G que regulan diversas proteínas efectoras. Cada proteína G es un
heterotrímero que consiste en subunidades α, β y γ.
Las proteínas G se clasifican en función de sus subunidades α
distintivas. Las proteínas G de particular importancia para la función del adrenorreceptor incluyen Gs, la proteína G estimulante de
la adenil ciclasa; Gi y Go, las proteínas G inhibitorias de la adenil
ciclasa, y Gq y G11, las proteínas G que acoplan los receptores α a la
fosfolipasa C. La activación de los receptores acoplados a la proteína G por las catecolaminas promueve la disociación del difosfato
Agonista
Fosfolipasa C
Gq
Ptdlns 4,5P2
{
β
DAG
γ
αq
Receptor
alfa1
+
αq*
PKC
GDP
GTP
Proteína cinasa
dependiente de Ca2+
+
PKC
activado
IP3
+
Calcio
libre
Calcio
almacenado
Proteína cinasa
activada
Activación de respuestas de α1. La estimulación de los receptores α1 por las catecolaminas conduce a la activación de
una proteína de acoplamiento de Gq. La subunidad α activada (αq*) de esta proteína G activa al efector, la fosfolipasa C, que conduce a
la liberación de IP3 (1,4,5-trisfosfato de inositol) y DAG (diacilglicerol) a partir del 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol (Ptdlns) 4,5P2). El IP3
estimula la liberación de depósitos secuestrados de calcio, lo que conduce a una mayor concentración de Ca2+ citoplásmico. El Ca2+
puede activar las proteínas cinasas dependientes de Ca2+, que a su vez fosforilan sus sustratos. El DAG activa la proteína cinasa C (PKC,
protein kinase C). GDP: difosfato de guanosina; GTP: trifosfato de guanosina. Véase texto para efectos adicionales de la activación del
receptor α1.
FIGURA 9-1
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CAPÍTULO 9
Fármacos agonistas de los adrenorreceptores y simpaticomiméticos
139
CUADRO 9-1 Tipos y subtipos de adrenorreceptores
Receptor
Agonista
Antagonista
Proteína G
Efectos
Tipo α1
Fenilefrina
Prazosina
Gq
↑ IP3, DAG común a todos
α1A
Tamsulosina
C8
α1B
C5
α1D
Tipo α2
α2A
Gen en
cromosoma
C20
Clonidina
Yohimbina
Gi
↓ cAMP común a todos
Oximetazolina
C10
α2B
Prazosina
C2
α2C
Prazosina
C4
↑ cAMP común a todos
Tipo β
Isoproterenol
Propanolol
β1
Dobutamina
Betaxolol
C10
β2
Albuterol
Butoxamina
C5
β3
Tipo dopamina
Gs
Mirabegron
C8
Dopamina
D1
Fenoldopam
Gs
↑ cAMP
C5
D2
Bromocriptina
Gi
↓ cAMP
C11
D3
D4
Clozapina
D5
codificación de los genes del receptor tipo D2, lo que permite el
empalme alternativo de los exones en este subtipo principal. Existe
una amplia variación polimórfica en el gen del receptor humano
D4. Estos subtipos pueden tener importancia para comprender la
eficacia y los efectos adversos de los nuevos fármacos antipsicóticos (véase capítulo 29).
Tipos de receptores
A. Alfarreceptores
Los receptores α1 se unen mediante proteínas G de la familia Gq a
la fosfolipasa C. Esta enzima hidroliza los polifosfoinosítidos, que
conduce a la formación del 1,4,5-trisfosfato de inositol (IP3) y el
diacilglicerol (DAG) (cuadro 9-1, figura 9-1). El IP3 promueve la liberación de Ca2+ secuestrado de las reservas intracelulares, lo que
aumenta las concentraciones citoplasmáticas de Ca2+ libre, que activan diversas proteínas cinasas dependientes de calcio. La activación de estos receptores también puede aumentar la afluencia de
calcio a través de la membrana plasmática de la célula. El IP3 se
desfosforila secuencialmente, lo que al final conduce a la formación del inositol libre. El DAG coopera con el Ca2+ en la activación de
la proteína cinasa C, la cual modula la actividad de muchas vías
de señalización. Además, los receptores α1 activan las vías de transducción de señales que estimulan las tirosinas cinasas. Por ejemplo, se ha encontrado que los receptores α1 activan las proteínas
cinasas activadas por el mitógeno (MAP cinasa, mitogen-activated
protein kinases) y la polifosfoinositol-3-cinasa (PI-3-cinasa, polyphosphoinositol-3-kinase).
Los receptores α2 están acoplados a la proteína reguladora inhibidora Gi (figura 9-2), que inhibe la actividad de la adenil ciclasa y
Gi
↓ cAMP
C3
Gi
↓ cAMP
C11
Gs
↑ cAMP
C4
causa la disminución de los niveles de monofosfato de adenosina
cíclico intracelular (cAMP, cyclic adenosine monophosphate). Es probable que no sólo α, sino también las subunidades β-γ de Gi contribuyan a la inhibición de la adenil ciclasa. Los receptores α2 usan
otras vías de señalización, incluida la regulación de las actividades
del canal iónico y las actividades de importantes enzimas implicadas en la transducción de señales. De hecho, algunos de los efectos
de los adrenorreceptores α2 son independientes de su capacidad
para inhibir la adenil ciclasa; por ejemplo, los agonistas de los receptores α2 causan agregación plaquetaria y una disminución en
los niveles del cAMP en las plaquetas, pero no está claro si la agregación es el resultado de la disminución del cAMP u otros mecanismos que involucran efectores regulados por Gi.
B. Betarreceptores
La activación de los tres subtipos de receptores (β1, β2 y β3) da como
resultado la estimulación de la adenil ciclasa y el incremento del
cAMP (cuadro 9-1, figura 9-2). La activación de la enzima ciclasa
está mediada por la proteína de acoplamiento estimulante Gs. El
AMP cíclico es el segundo mensajero principal de la activación del
betarreceptor. Por ejemplo, en el hígado de muchas especies, la
síntesis de cAMP activada por los betarreceptores conduce a una
cascada de eventos, que culmina en la activación de la glucógeno
fosforilasa. En el corazón, la síntesis de cAMP activada por los betarreceptores aumenta la afluencia de calcio a través de la membrana celular y su secuestro dentro de la célula. La activación del betarreceptor también promueve la relajación del músculo liso. Aunque
el mecanismo del efecto del músculo liso es incierto, puede implicar la fosforilación de la cinasa de la cadena ligera de la miosina
a una forma inactiva (véase figura 12-1). Los adrenorreceptores be-
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140
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
Agonista
Agonista
Adenil
ciclasa
GS
Gi
{
{
βγ
β
GS
αS
Receptor
beta
αS *
–
+
αi
αi*
GDP
GTP
GTP
GDP
GDP GTP
GTP GDP
γ
Receptor
alfa2
ATP cAMP
Enzima
+
ATP
+
2C
R2C2 proteína cinasa
ADP
Enzima-PO4
2R
Efecto biológico
FIGURA 9-2 Activación e inhibición de la adenil ciclasa por agonistas que se unen a los receptores de la catecolamina. La unión a
los adrenorreceptores β estimula la adenil ciclasa, activando la proteína G estimulante, Gs, que conduce a la disociación de su
subunidad α cargada con la GTP. Esta subunidad αs activada directamente activa a la adenil ciclasa, lo que resulta en una mayor tasa
de síntesis del cAMP. Los ligandos del adrenorreceptor α2 inhiben a la adenil ciclasa, al provocar la disociación de la proteína G
inhibitoria, Gi, en sus subunidades; es decir, una subunidad αi activada cargada con GTP y una unidad β-γ. El mecanismo por el cual
estas subunidades inhiben a la adenil ciclasa es incierto. El cAMP se une a la subunidad reguladora (R) del cAMP dependiente de la
proteína cinasa, que conduce a la liberación de subunidades catalíticas activas (C) que fosforilan sustratos proteicos específicos y
modifican su actividad. Estas unidades catalíticas también fosforilan la proteína de unión del elemento de respuesta del cAMP (CREB,
cAMP response element-binding), que modifica la expresión génica. Véase texto para otras acciones de los adrenorreceptores β y α2.
ta pueden activar los canales de calcio sensibles al voltaje en el corazón, mediante acoplamiento a Gs, pero independientes del cAMP.
Bajo ciertas circunstancias, los receptores β2 pueden acoplarse a
proteínas Gq. Se ha demostrado que estos receptores activan cinasas adicionales, como las MAP cinasas, formando complejos de
múltiples subunidades que contienen abundantes moléculas de señalización.
El adrenorreceptor β3 es un receptor de baja afinidad comparado con los receptores β1 y β2, pero es más resistente a la desensibilización. Se encuentra en varios tejidos, pero su función fisiológica
o patológica en humanos no está clara. Los receptores β3 se expresan en el músculo detrusor de la vejiga e inducen a su relajación. El
mirabegron, un agonista selectivo β3, está aprobado para el tratamiento de los síntomas de vejiga hiperactiva (urgencia urinaria y
frecuencia). Se observó un pequeño aumento en la presión arterial
en los ensayos clínicos; la importancia a largo plazo de este hallazgo no está clara.
C. Receptores de la dopamina
El receptor D1 generalmente se asocia con la estimulación de la
adenil ciclasa (cuadro 9-1). Por ejemplo, la relajación del músculo
liso inducida por el receptor D1, se debe presumiblemente a la acumulación del cAMP en el músculo liso de esos lechos vasculares,
en los que la dopamina es un vasodilatador. Se ha encontrado que
los receptores D2 inhiben la actividad de la adenil ciclasa, abren
canales de potasio y disminuyen la afluencia de calcio.
Selectividad del receptor
Los ejemplos de agonistas simpaticomiméticos clínicamente útiles,
que son relativamente selectivos para los subgrupos de adrenorreceptores α1, α2 y β, se comparan con algunos agentes no selectivos
en el cuadro 9-2. La selectividad significa que un fármaco puede
unirse preferencialmente a un subgrupo de receptores a concentraciones demasiado bajas, para interactuar extensivamente con otro
subgrupo. Sin embargo, la selectividad no suele ser absoluta (la
selectividad casi absoluta se ha denominado “especificidad”), y en
concentraciones más altas, un medicamento también puede interactuar con receptores de clases relacionadas. Los efectos de un fármaco dado pueden depender no sólo de su selectividad para los
tipos de adrenorreceptores, sino también de la expresión relativa
de subtipos de receptor en un tejido dado.
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CAPÍTULO 9
Fármacos agonistas de los adrenorreceptores y simpaticomiméticos
CUADRO 9-2 Afinidades relativas del receptor
Afinidades relativas
del receptor
Agonistas alfa
Fenilefrina, metoxamina
α1 > α2 >>>>> β
Clonidina, metilnorepinefrina
α2 > α1 >>>>> β
Agonistas mixtos alfa y beta
Norepinefrina
α1 = α2; β1 >> β2
Epinefrina
α1 = α2; β1 = β2
Agonistas beta
Dobutamina1
β1 > β2 >>>> α
Isoproterenol
β1 = β2 >>>> α
Albuterol, terbutalina, metaproterenol,
ritodrina
β2 >> β1 >>>> α
Agonistas de la dopamina
1
Dopamina
D1 = D2 >> β >> α
Fenoldopam
D1 >> D2
Véase texto.
Regulación del receptor
Las respuestas mediadas por los adrenorreceptores no son fijas y
estáticas. La magnitud de la respuesta depende del número y la función de los adrenorreceptores en la superficie celular y en la regulación de estos receptores por las mismas catecolaminas, otras hormonas y fármacos, la edad y una serie de estados de enfermedad
(véase capítulo 2). Estos cambios pueden modificar la magnitud de
la respuesta fisiológica de un tejido a las catecolaminas, y pueden
ser importantes clínicamente durante el curso del tratamiento.
Uno de los ejemplos mejor estudiados de regulación del receptor es
la desensibilización de los adrenorreceptores, que puede ocurrir
después de la exposición a las catecolaminas y otros medicamentos
simpaticomiméticos. Después de que una célula o tejido ha estado
expuesto durante un tiempo a un agonista, ese tejido a menudo se
vuelve menos sensible a una estimulación adicional, por parte de
ese agente (véase figura 2-12). También se han usado otros términos para denotar la desensibilización como: la tolerancia, la refractariedad y la taquifilaxia. Este proceso tiene potencial importancia
clínica porque puede limitar la respuesta terapéutica a los agentes
simpaticomiméticos.
Se han encontrado muchos mecanismos para contribuir a la
desensibilización. Algunos mecanismos ocurren de manera relativamente lenta, en el transcurso de horas o días, y éstos generalmente implican cambios transcripcionales o transduccionales en el
nivel de proteína del receptor, o su migración a la superficie celular. Otros mecanismos de desensibilización ocurren rápidamente,
en cuestión de minutos. La modulación rápida de la función del
receptor en células desensibilizadas puede implicar una modificación covalente crítica del receptor, especialmente mediante la fosforilación de residuos de aminoácidos específicos, la asociación de
estos receptores con otras proteínas o cambios en su ubicación subcelular.
Hay dos categorías principales de desensibilización de respuestas mediadas por receptores acoplados a proteína G. La desensibilización homóloga se refiere a la pérdida de capacidad de respuesta
141
exclusivamente de los receptores, que han sido expuestos a la activación repetida o sostenida por un agonista. La desensibilización
heteróloga se refiere al proceso mediante el cual, la desensibilización de un receptor por sus agonistas también da como resultado
la desensibilización de otro receptor, que no ha sido activado directamente por el agonista en cuestión.
Un importante mecanismo de desensibilización, que ocurre rápidamente, implica la fosforilación de receptores por miembros de
la familia de los receptores cinasa acoplados a proteína G (GRK, G
protein-coupled receptor kinase), de los cuales hay siete miembros.
Los adrenorreceptores específicos se convierten en sustratos para
estas cinasas, sólo cuando están unidas a un agonista. Este mecanismo es un ejemplo de desensibilización homóloga, porque involucra específicamente sólo a receptores ocupados por agonistas.
La fosforilación de estos receptores mejora su afinidad por las
arrestinas, una familia de cuatro proteínas, de las cuales los dos
subtipos de arrestina no visual se expresan ampliamente. Después
de la unión a la arrestina, la capacidad del receptor para activar las
proteínas G se atenúa, presumiblemente como resultado de un
obstáculo estérico (véase figura 2-12). La arrestina luego interactúa
con la clatrina y el adaptador de clatrina AP2, lo que conduce a la
endocitosis del receptor.
Además de desensibilizar las respuestas agonistas mediadas
por las proteínas G, las arrestinas pueden disparar las vías de señalización independientes de la proteína G. El reconocimiento de
que los receptores acoplados a proteína G pueden señalizar a través de la proteína G acoplada y de las vías independientes de proteína G, ha suscitado el concepto de desarrollar agonistas sesgados, que activan selectivamente estas vías de señalización acopladas
con la arrestina (véase recuadro: “Potencial terapéutico de agonistas sesgados en betarreceptores”).
La desensibilización del receptor también puede estar mediada
por la retroalimentación del segundo mensajero. Por ejemplo, los
adrenorreceptores β estimulan la acumulación del cAMP, lo que
conduce a la activación de la proteína cinasa A; esta proteína puede fosforilar residuos en los betarreceptores, lo que resulta en la
inhibición de la función del receptor. Para el receptor β2, la fosforilación de la proteína cinasa A ocurre en residuos de serina, en el
tercer bucle citoplasmático del receptor. Del mismo modo, la activación de la proteína cinasa C por los receptores acoplados a Gq,
puede conducir a la fosforilación de esta clase de receptores acoplados a la proteína G. La fosforilación de la proteína cinasa A del receptor β2 también cambia su preferencia de proteína G de Gs a Gi,
reduciendo aún más la respuesta del cAMP. Este mecanismo de
retroalimentación del segundo mensajero se ha denominado desensibilización heteróloga, porque la proteína cinasa A activada o la
proteína cinasa C pueden fosforilar cualquier receptor estructuralmente similar con los sitios de consenso apropiados para la fosforilación por estas enzimas.
Polimorfismos de los adrenorreceptores
Desde la elucidación de las secuencias de los genes, que codifican
los subtipos α1, α2 y β de los adrenorreceptores, ha quedado claro
que existen polimorfismos genéticos relativamente comunes para
muchos de estos subtipos de receptores en humanos. Algunos de
éstos pueden conducir a cambios en las secuencias críticas de aminoácidos que tienen importancia farmacológica. A menudo, se producen polimorfismos distintos en combinaciones específicas denominados haplotipos. Algunos polimorfismos son clínicamente
relevantes, y se ha demostrado que alteran la susceptibilidad a enfermedades como la insuficiencia cardiaca, modifican la propensión de
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142
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
Potencial terapéutico de agonistas
sesgados en betarreceptores
Los agonistas β tradicionales como la epinefrina activan los
receptores β1 cardiacos, con el incremento de la frecuencia
cardiaca y la carga de trabajo cardiaco a través del acoplamiento con las proteínas G. Esto puede ser perjudicial en situaciones como el infarto de miocardio. Los receptores β1 también
se acoplan a través de vías de señalización independientes de
la proteína G, implicando a la betaarrestina, que se considera
que son cardioprotectores. Un agonista “sesgado” podría activar potencialmente sólo la señalización cardioprotectiva, mediada por la betaarrestina (y no las señales mediadas por el
acoplamiento a la proteína G, que conducen a una mayor carga de trabajo cardiaco). Tal agonista sesgado sería de gran
potencial terapéutico en situaciones como infarto de miocardio
o insuficiencia cardiaca. Todavía no se han desarrollado agonistas sesgados lo suficientemente potentes como para alcanzar este objetivo terapéutico.
un receptor a desensibilizar, o modulan las respuestas terapéuticas a
medicamentos en enfermedades como el asma. En muchos otros
casos, los estudios han informado resultados inconsistentes en
cuanto a la importancia fisiopatológica de los polimorfismos.
El transportador de la norepinefrina
Cuando la norepinefrina se libera en la hendidura sináptica, se
une a los adrenorreceptores postsinápticos para provocar el efecto
fisiológico esperado. Sin embargo, al igual que la liberación de
neurotransmisores, es un proceso estrictamente regulado; los mecanismos para la eliminación del neurotransmisor también deben
ser altamente efectivos. El transportador de norepinefrina (NET,
norepinephrine transporter) es la vía principal por la que esto ocurre. Es particularmente eficiente en las sinapsis del corazón, donde hasta 90% de la norepinefrina liberada es eliminada por el NET.
La norepinefrina sináptica remanente puede escapar al espacio
extrasináptico e ingresar al torrente sanguíneo, o ser absorbida en
las células extraneuronales y metabolizada por la catecol-O-metiltransferasa. En otros sitios, como la vasculatura, donde las estructuras sinápticas están menos desarrolladas, la eliminación aún
puede ser 60% o más por el NET. Éste, a menudo situado en la
membrana neuronal presináptica, bombea la norepinefrina sináptica de vuelta al citoplasma de la célula neuronal. En la célula, esta
norepinefrina puede reingresar a las vesículas o someterse al metabolismo a través de la monoamino oxidasa a dihidroxifenilglicol
(DHPG, dihydroxyphenylglycol). En otras partes del cuerpo, los
transportadores similares eliminan la dopamina (transportador de
la dopamina) (DAT, dopamine transporter), la serotonina (transportador de serotonina) (SERT, serotonin transporter) y otros neurotransmisores. El NET, sorprendentemente, tiene una afinidad
equivalente por la dopamina, como por la norepinefrina, y a veces
puede eliminar la dopamina en las áreas del cerebro donde la DAT
es baja, como la corteza.
El bloqueo del NET, por ejemplo, por la cocaína psicoestimulante no selectiva o los agentes selectivos del NET atomoxetina o reboxetina, deteriora este sitio primario de eliminación de la norepinefrina, y por tanto los niveles de norepinefrina sináptica se elevan,
lo que conduce a una mayor estimulación de los alfarreceptores y
betarreceptores adrenérgicos. En la periferia, este efecto puede
producir un cuadro clínico de activación simpática, pero a menudo
ocurre un equilibrio contrario mediante la estimulación concomitante de los adrenorreceptores α2 en el tronco encefálico, que reduce la activación simpática.
Sin embargo, la función de los transportadores de la norepinefrina y de la dopamina es compleja, y los medicamentos pueden
interactuar con el NET para realmente invertir la dirección del
transporte e inducir la liberación del neurotransmisor intraneuronal. Esto se ilustra en la figura 9-3. En circunstancias normales (panel A), el NET presináptico (rojo) inactiva y recicla la norepinefrina
(NE, rojo) liberada por la fusión vesicular. En el panel B, la anfetamina (negro) actúa como un sustrato del NET y un bloqueador
de recaptación, lo que provoca el transporte inverso y bloquea la
captación normal, e incrementa los niveles de norepinefrina (NE,
norepinephrine) en y más allá de la hendidura sináptica. En el panel
C, agentes como el metilfenidato y la cocaína (hexágonos) bloquean la recaptación de la NE mediada por el NET y mejoran la
señalización de la NE.
◼ QUÍMICA MEDICINAL
DE LOS FÁRMACOS
SIMPATICOMIMÉTICOS
La feniletilamina se puede considerar el compuesto original del que
se derivan los fármacos simpaticomiméticos (figura 9-4). Este compuesto consiste de un anillo de benceno con una cadena lateral de
etilamina. La presencia de grupos —OH en las posiciones 3 y 4 del
anillo bencénico produce fármacos simpaticomiméticos conocidos
colectivamente como catecolaminas. Las sustituciones adicionales
realizadas en 1) el anillo de benceno, 2) el grupo amino terminal
y 3) los alfa o betacarbonos producen catecoles con diferente afinidad por los alfa y betarreceptores, desde agonistas α casi puros (metoxamina), hasta agonistas β casi puros (isoproterenol).
Además de determinar la afinidad relativa a los subtipos de receptores, la estructura química también determina las propiedades
farmacocinéticas y la biodisponibilidad de estas moléculas.
A. Sustitución en el anillo de benceno
La actividad α y β máxima se encuentra con las catecolaminas, es
decir, los fármacos que tienen grupos —OH en las posiciones 3 y 4
en el anillo de benceno. La ausencia de uno u otro de estos grupos
reduce drásticamente la potencia de estos medicamentos. Por
ejemplo, la fenilefrina (figura 9-5) es mucho menos potente que la
epinefrina; su afinidad por los alfarreceptores se reduce aproximadamente 100 veces, pero debido a que su betaactividad es casi insignificante, excepto a concentraciones muy altas, es un alfaagonista selectivo.
Por otro lado, la presencia de grupos —OH produce catecolaminas sujetas a inactivación por el catecol-O-metiltransferasa (COMT,
catechol-O-methyltransferase), y debido a que esta enzima se encuentra en el intestino y el hígado, las catecolaminas no son activas por
vía oral (véase capítulo 6). La ausencia de uno o ambos grupos
—OH en el anillo de fenilo, aumenta la biodisponibilidad después
de la administración oral y prolonga la duración de la acción. Además, la ausencia de anillo de los grupos —OH tiende a aumentar la
distribución de la molécula al sistema nervioso central (SNC) (CNS,
central nervous system). Por ejemplo, la efedrina y la anfetamina
(figura 9-5) son activas por vía oral, tienen una duración de acción
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CAPÍTULO 9
A
Fármacos agonistas de los adrenorreceptores y simpaticomiméticos
143
B
Terminación
nerviosa simpática
posganglionar
NET
NET
NE
VMAT
Anfetamina
VMAT
NE
NET
NET
Transporte
reverso
NE
NE
Célula efectora
Célula efectora
C
NET
VMAT
Cocaína
NE
NET
Transporte
bloqueado
NE
Célula efectora
FIGURA 9-3
Blanco farmacológico de los transportadores de monoaminas. Los fármacos de uso común como los antidepresivos,
las anfetaminas y la cocaína tienen como blanco a los transportadores de monoaminas (la norepinefrina, la dopamina y la serotonina)
con potencias diferentes. A muestra el mecanismo de recaptación de norepinefrina (NE) de vuelta a la neurona noradrenérgica a través
del transportador de la norepinefrina (NET), donde una proporción es secuestrada en las vesículas presinápticas a través del
transportador de monoamina vesicular (VMAT, vesicular monoamine transporter). B y C muestran los efectos de la anfetamina y la
cocaína en estas vías. Véase texto para más detalles.
prolongada y producen efectos en el SNC, que no se observan generalmente con las catecolaminas. La metanfetamina (“cristal”, un
fármaco de abuso común) se puede sintetizar mediante la deshidroxilación simple de la efedrina, lo que condujo a la restricción de
la distribución sin receta de su isómero pseudoefedrina.
B. Sustitución en el grupo amino
El aumento del tamaño de los sustituyentes alquilo en el grupo
amino tiende a incrementar la actividad del betarreceptor. Por
ejemplo, la sustitución del metilo en la norepinefrina (que produce
epinefrina) potencia la actividad de los receptores β2, y la sustitución del isopropil (que produce isoproterenol) eleva aún más la
actividad de β. Por el contrario, cuanto mayor es el sustituyente en
el grupo amino, menor es la actividad en los alfarreceptores; por
ejemplo, el isoproterenol es muy débil en los alfarreceptores. Los
agonistas selectivos de β2 generalmente requieren un gran grupo
amino sustituyente.
C. Sustitución del carbono alfa
Las sustituciones en el carbono α (p. ej., la efedrina y la anfetamina, figura 9-5) bloquean la oxidación por la monoamino oxidasa
(MAO, monoamine oxidase), prolongando así la duración de la acción de estos fármacos. Los compuestos alfametílicos también se
denominan fenilisopropilaminas. Además de su resistencia a la
oxidación por la MAO, algunas fenilisopropilaminas tienen una
mayor capacidad para desplazar las catecolaminas de los sitios de
almacenamiento en los nervios noradrenérgicos (véase capítulo 6).
Por tanto, una parte de su actividad depende de la presencia de la
norepinefrina normal almacenada en el cuerpo; ellas son simpaticomiméticos que actúan indirectamente.
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144
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
HO
3
HO
2
4
1
5
Catecol
β
CH2
α
CH2
NH2
6
Feniletilamina
HO
HO
OH
OH
CH
HO
CH2
NH2
CH
HO
Norepinefrina
CH2
NH
CH3
Epinefrina
HO
HO
OH
CH
HO
CH3
CH2
NH
CH
HO
CH2
CH2
NH2
CH3
Isoproterenol
FIGURA 9-4
Dopamina
La feniletilamina y algunas catecolaminas importantes. El catecol se muestra como referencia.
D. Sustitución del carbono beta
Los agonistas de acción directa generalmente tienen un grupo betahidroxilo, aunque la dopamina no. Además de facilitar la activación de los adrenorreceptores, este grupo hidroxilo puede ser importante para el almacenamiento de las aminas simpaticomiméticas
en las vesículas neuronales.
EFECTOS DE LOS FÁRMACOS
SIMPATICOMIMÉTICOS
EN LOS SISTEMAS DE ÓRGANOS
Sistema cardiovascular
Las descripciones generales de las acciones celulares de los simpaticomiméticos se presentan en los cuadros 6-3 y 9-3. Estos medicaCH3O
HO
CH
CH
CH2
NH
CH3
OH
Fenilefrina
CH
CH
OH
CH3
Efedrina
FIGURA 9-5
OH
OCH3
CH
NH2
CH3
Metoxamina
NH
CH3
CH2
CH
NH2
CH3
Anfetamina
Algunos ejemplos de fármacos
simpaticomiméticos no catecolaminas. El grupo isopropil se
resalta en color. La metanfetamina es anfetamina con uno de los
hidrógenos de aminas reemplazado por un grupo metilo.
mentos tienen efectos cardiovasculares prominentes debido a la
amplia distribución de los adrenorreceptores α y β en el corazón,
los vasos sanguíneos y los sistemas neurales y hormonales implicados en la regulación de la presión arterial.
Los resultados de los medicamentos simpaticomiméticos sobre
la presión arterial se pueden explicar en función de sus efectos en la
frecuencia cardiaca, la función del miocardio, la resistencia vascular periférica y el retorno venoso (véanse figura 6-7 y cuadro 9-4).
Las catecolaminas endógenas, la norepinefrina y la epinefrina tienen efectos cardiovasculares complejos porque activan los alfarreceptores y betarreceptores. Es más fácil comprender estas acciones
describiendo primero el efecto cardiovascular de los simpaticomiméticos, que son selectivos para un adrenorreceptor dado.
A. Efectos de la activación del receptor α1
Los receptores α1 se expresan ampliamente en los lechos vasculares, y su activación conduce a la vasoconstricción arterial y venosa.
Su efecto directo sobre la función cardiaca es relativamente de menor importancia. Un alfaagonista relativamente puro como la fenilefrina aumenta la resistencia arterial periférica y disminuye la capacidad venosa. La resistencia arterial incrementada generalmente
conduce a una elevación dependiente de la dosis de la presión arterial (figura 9-6). En presencia de reflejos cardiovasculares normales, el incremento de la presión arterial provoca un aumento mediado por los barorreceptores en el tono vagal con disminución de
la frecuencia cardiaca, que puede ser bastante marcada (figura 9-7).
Sin embargo, el gasto cardiaco puede no disminuir en proporción
a esta reducción en la frecuencia, ya que el aumento del retorno
venoso puede aumentar el volumen sistólico. Además, la estimulación directa del adrenorreceptor α del corazón puede tener una
acción inotrópica positiva moderada. Es importante señalar que
cualquier efecto que estos agentes tienen sobre la presión arterial
se contrarresta mediante los mecanismos barorreflectores compensadores autónomos destinados a restaurar la homeostasis. La
magnitud del efecto restrictivo es bastante dramático. Si se elimina
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CAPÍTULO 9
Fármacos agonistas de los adrenorreceptores y simpaticomiméticos
CUADRO 9-3 Distribución de los subtipos de
adrenorreceptores
Tipo
Tejido
Acción
α1
La mayoría del músculo liso vascular (inervado)
Contracción
Músculo dilatador pupilar
Contracción (dilata la pupila)
Músculo liso pilomotor
Erección del pelo
α2
Próstata
Contracción
Corazón
Aumenta la fuerza de contracción
Neuronas postsinápticas
del SNC
Probablemente múltiples
Plaquetas
Agregación
Terminales nerviosas adrenérgicas y colinérgicas
Inhibe la liberación del
transmisor
Algunos músculos lisos
vasculares
Contracción
Células grasas
Inhibe la lipólisis
β1
Corazón, células yuxtaglomerulares
Aumenta la fuerza y la frecuencia de contracción;
aumenta la liberación de
renina
β2
Músculo liso respiratorio,
uterino y vascular
Promueve la relajación
del músculo liso
Músculo esquelético
Promueve la captación de
potasio
Hígado humano
Activa la glucogenólisis
Vejiga
Relaja el músculo detrusor
Células grasas
Activa la lipólisis
D1
Músculo liso
Dilata los vasos sanguíneos renales
D2
Terminaciones nerviosas
Modula la liberación del
transmisor
β3
la función barorrefleja tras el tratamiento previo con el bloqueador
gangliónico trimetafán, el efecto presor de la fenilefrina aumenta
aproximadamente 10 veces, y ya no se observa la bradicardia (figura 9-7), lo que confirma que la disminución de la frecuencia cardiaca, asociada con el aumento de la presión arterial inducida por la
fenilefrina, era de naturaleza refleja, más que un efecto directo de
la activación del receptor α1.
Los pacientes que tienen un deterioro de la función autónoma
(debido a la falla autónoma pura como en el caso de estudio o a
condiciones más comunes como la neuropatía diabética autónoma)
muestran esta hipersensibilidad extrema a la mayoría de los estímulos presores y depresores, incluidos los medicamentos. Esto se
debe en gran medida a la falla en la amortiguación barorrefleja.
Dichos pacientes pueden tener incrementos exagerados de la frecuencia cardiaca o la presión arterial, cuando toman simpaticomiméticos con actividad adrenérgica β y α, respectivamente. Esto, sin
embargo, puede usarse como una ventaja en su tratamiento. El alfaagonista midodrina se usa comúnmente para mejorar la hipotensión ortostática en estos pacientes.
145
Existen grandes diferencias en los tipos de receptores predominantemente expresados en los diversos lechos vasculares (cuadro
9-4). Los vasos de la piel tienen predominantemente alfarreceptores y se contraen en respuesta a la epinefrina y la norepinefrina,
al igual que los vasos esplácnicos. Los vasos en el músculo esquelético pueden contraerse o dilatarse dependiendo de si los alfarreceptores o betarreceptores están activados. Los vasos sanguíneos
de la mucosa nasal expresan alfarreceptores, y la vasoconstricción
local inducida por los simpaticomiméticos explica su acción descongestiva (véase “Usos terapéuticos de los fármacos simpaticomiméticos”).
B. Efectos de la activación del receptor α2
Los adrenorreceptores α2 están presentes en la vasculatura, y su
activación conduce a la vasoconstricción. Sin embargo, este efecto
se observa únicamente cuando los agonistas α2 se administran localmente, mediante inyección intravenosa rápida o en dosis orales
muy altas. Cuando se administran por vía sistémica, estos efectos
vasculares quedan ocultos por los efectos centrales de los receptores α2, que conducen a la inhibición del tono simpático y a la reducción de la presión arterial. Por tanto, los agonistas α2 pueden usarse como simpaticolíticos en el tratamiento de la hipertensión (véase
capítulo 11). En pacientes con insuficiencia autónoma pura, caracterizada por la degeneración neural de las fibras noradrenérgicas
posganglionares, la clonidina puede aumentar la presión arterial
porque los efectos simpaticolíticos centrales de la clonidina se vuelven irrelevantes, mientras que la vasoconstricción periférica permanece intacta.
C. Efectos de la activación del betarreceptor
Los efectos cardiovasculares de la activación del adrenorreceptor β
se ejemplifican por la respuesta al betaagonista no selectivo isoproterenol, que activa los receptores β1 y β2. La estimulación de los
betarreceptores en el corazón incrementa el gasto cardiaco al elevar
la contractilidad y mediante la activación directa del nodo sinusal
para aumentar la frecuencia cardiaca. Los agonistas β también disminuyen la resistencia periférica al activar los receptores β2, lo que
produce la vasodilatación en ciertos lechos vasculares (cuadro 9-4).
El efecto neto es mantener o aumentar ligeramente la presión sistólica y disminuir la presión diastólica, de modo que la presión arterial media disminuya (figura 9-6).
Los efectos cardiacos de los agonistas β están determinados en
gran parte por los receptores β1 (aunque los receptores β2 y α también pueden estar implicados, especialmente en la insuficiencia
cardiaca). La activación del betarreceptor provoca una mayor
afluencia de calcio en las células cardiacas. Esto tiene consecuencias tanto eléctricas como mecánicas. La activación de β en el nódulo sinusal aumenta la actividad del marcapasos y la frecuencia
cardiaca (efecto cronotrópico positivo). La estimulación excesiva
del músculo ventricular y las células de Purkinje pueden provocar
arritmias ventriculares. La estimulación de β en el nódulo auriculoventricular incrementa la velocidad de conducción (efecto dromotrópico positivo) y disminuye el periodo refractario. La activación
de β también aumenta la contractilidad miocárdica intrínseca
(efecto inotrópico positivo) y acelera la relajación. En presencia de
actividad refleja autónoma normal, los efectos directos en la frecuencia cardiaca pueden enmascararse mediante una respuesta
refleja a los cambios de la presión arterial (con retirada simpática y
activación parasimpática, que reduce la frecuencia cardiaca). Estos
efectos directos se demuestran fácilmente en ausencia de reflejos
provocados por cambios en la presión arterial, por ejemplo, en pre-
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146
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
CUADRO 9-4 Respuestas cardiovasculares a las aminas simpaticomiméticas
Fenilefrina
Epinefrina
Isoproterenol
↑↑
↑↑
0
Resistencia vascular (tono)
Piel, membranas mucosas (α)
Músculo esquelético (β2, α)
↑
↓o↑
↓↓
Renal (α, D1)
↑
↑
↓
Esplácnico (α, β)
↑↑
↓ o ↑1
↓
Resistencia periférica total
↑↑↑
↓o↑
↓↓
Tono venoso (α, β)
↑
↑
↓
Contractilidad (β1)
0o↑
↑↑↑
↑↑↑
1
Cardiaco
Frecuencia cardiaca (predominantemente β1)
↓↓ (reflejo vagal)
↑o↓
↑↑↑
Volumen sistólico
0, ↓, ↑
↑
↑
Gasto cardiaco
↓
↑
↑↑
Media
↑↑
↑
Diastólica
↑↑
↓o↑
Sistólica
↑↑
↑↑
0o↓
Presión del pulso
0
↑↑
↑↑
Presión arterial
1
↓
1
↓↓
Pequeñas dosis disminuyen, dosis grandes aumentan.
↑ = aumenta; ↓ = disminuye; 0 = sin cambio.
190/145
BP
145/100
160
HR
170
Fenilefrina
190/124
160/82
BP
135/90
HR
180
175/110
210
Epinefrina
BP
145/95
130/50
95/28
HR
150
Isoproterenol
240
FIGURA 9-6
Efectos de un simpaticomimético alfaselectivo (fenilefrina), betaselectivo (isoproterenol) y no selectivo (epinefrina),
administrado en forma de inyección en bolo intravenoso a un perro. Los reflejos están disminuidos, pero no abolidos en este animal
anestesiado. Presión arterial (BP, blood pressure); frecuencia cardiaca (HR, heart rate).
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CAPÍTULO 9
Fármacos agonistas de los adrenorreceptores y simpaticomiméticos
80
100
0
0
BP
100
mm Hg
100
147
HR
bpm
Phe
75 µg
Phe
7.5 µg
0
0
Intacto
Bloqueo ganglionar
FIGURA 9-7 Efectos del bloqueo ganglionar en la respuesta a la fenilefrina (Phe) en un humano. Izquierda: El efecto cardiovascular
del agonista alfaselectivo fenilefrina, cuando se administra como un bolo intravenoso a un sujeto con función barorrefleja autónoma
intacta. Nótese que el aumento de la presión arterial (BP) se asocia con una disminución compensatoria mediada por barorreflejo en la
frecuencia cardiaca (HR). Derecha: la respuesta en el mismo sujeto después de que se abolieran los reflejos autónomos por el
bloqueador ganglionar trimetafan. Nótese que la presión arterial en reposo disminuye, y que la frecuencia cardiaca aumenta con el
trimetafan debido a la retirada simpática y parasimpática (la escala de HR es diferente). En ausencia de la amortiguación barorrefleja, se
requiere aproximadamente una dosis 10 veces más baja de fenilefrina, para producir un aumento similar en la presión arterial. Nótese
también la falta de disminución compensatoria en la frecuencia cardiaca.
paraciones aisladas del miocardio y en pacientes con bloqueo ganglionar. La estimulación fisiológica del corazón por las catecolaminas tiende a aumentar el flujo sanguíneo coronario. La expresión
de los adrenorreceptores β3 se ha detectado en el corazón humano
y puede estar aumentada positivamente en estados de enfermedad; su relevancia está bajo investigación.
D. Efectos de la activación del receptor
de la dopamina
La administración intravenosa de dopamina promueve la vasodilatación de los vasos renales, esplácnicos, coronarios, cerebrales, y
quizás otros vasos de resistencia, a través de la activación de los receptores D1. La activación de los receptores D1 en la vasculatura
renal también puede inducir a la natriuresis. Los efectos renales de
la dopamina han sido usados clínicamente para mejorar la perfusión al riñón en situaciones de oliguria (salida urinaria anormalmente baja). La activación de los receptores presinápticos D2 suprime la liberación de la norepinefrina, pero no está claro si esto
contribuye a los efectos cardiovasculares de la dopamina. Además,
la dopamina activa los receptores β1 en el corazón. En dosis bajas, la
resistencia periférica puede disminuir. A tasas más altas de infusión, la dopamina activa los alfarreceptores vasculares, lo que conduce a la vasoconstricción, incluso en el lecho vascular renal. Por
consiguiente, las altas tasas de infusión de dopamina pueden imitar las acciones de la epinefrina.
Efectos simpaticomiméticos no cardiacos
Los adrenorreceptores se distribuyen en prácticamente todos los sistemas de órganos. Esta sección se centra en la activación de los adrenorreceptores que son responsables de los efectos terapéuticos de
los simpaticomiméticos, o que explican sus efectos adversos. Una
descripción más detallada del uso terapéutico de los simpaticomiméticos se brinda más adelante en este capítulo.
La activación de los receptores β2 en el músculo liso bronquial
conduce a la broncodilatación, y los agonistas β2 son importantes
en el tratamiento del asma (véanse capítulo 20 y cuadro 9-3).
En el ojo, el músculo dilatador pupilar radial del iris contiene
alfarreceptores; la activación por medicamentos como la fenilefrina causa midriasis (véase figura 6-9). Los agonistas α2 aumentan la
salida del humor acuoso del ojo y pueden usarse clínicamente para
reducir la presión intraocular. Por el contrario, los agonistas β tienen poco efecto, pero los antagonistas β disminuyen la producción
de humor acuoso, y se usan en el tratamiento del glaucoma (véase
capítulo 10).
Los órganos genitourinarios, la base de la vejiga, el esfínter uretral y la próstata contienen receptores α1A que median la contrac-
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SECCIÓN II Fármacos autonómicos
ción y, por tanto, promueve la continencia urinaria. Este efecto
explica por qué la retención urinaria es un posible efecto adverso
de la administración del agonista α1 midodrina, y por qué los antagonistas α1A se utilizan en el tratamiento de los síntomas de la obstrucción del flujo urinario.
La activación de los alfarreceptores en el conducto deferente,
las vesículas seminales y la próstata desempeña una función en la
eyaculación normal y en la detumescencia del tejido eréctil que
normalmente sigue a la eyaculación.
Las glándulas salivales contienen adrenorreceptores que regulan la secreción de amilasa y agua. Sin embargo, los fármacos simpaticomiméticos de acción central, por ejemplo, la clonidina, producen síntomas de sequedad en la boca. Es probable que los efectos en
el SNC sean responsables de este efecto secundario, aunque los
efectos periféricos pueden contribuir.
Las glándulas sudoríparas apocrinas, localizadas en las palmas
de las manos y algunas otras áreas, son glándulas no termorreguladoras que responden al estrés psicológico, y a la estimulación de
los receptores adrenérgicos con una mayor producción de sudor.
(Las glándulas sudoríparas ecrinas termorreguladoras difusamente
distribuidas están reguladas por los nervios posganglionares simpático colinérgicos que activan los receptores colinérgicos muscarínicos; véase capítulo 6.)
Los fármacos simpaticomiméticos tienen efectos importantes
sobre el metabolismo intermediario. La activación de los adrenorreceptores β en las células grasas conduce a un aumento de la lipólisis con una mayor liberación de ácidos grasos libres y glicerol
a la sangre. Los adrenorreceptores β3 desempeñan una actividad
en la mediación de esta respuesta en animales, pero su función en
los humanos no está clara. Experimentalmente, el agonista β3 mirabegron estimula el tejido adiposo pardo en los humanos. La importancia potencial de este hallazgo es que las células de grasa parda
(“grasa buena”) son termogénicas y, por tanto, tienen una función
metabólica positiva. El tejido adiposo pardo está presente en los
recién nacidos, pero sólo se encuentran cantidades remanentes en
humanos adultos. Por tanto, no está claro si los agonistas β3 pueden usarse terapéuticamente para el tratamiento de la obesidad.
Las células grasas humanas también contienen receptores α2, que
inhiben la lipólisis al disminuir el cAMP intracelular. Los medicamentos simpaticomiméticos mejoran la glucogenólisis en el hígado, lo que conduce a una mayor liberación de glucosa en la circulación. En el hígado humano, los efectos de las catecolaminas son
probablemente mediados principalmente por los betarreceptores,
aunque los receptores α1 también pueden desempeñar una función. Las catecolaminas en alta concentración también pueden
causar acidosis metabólica. La activación de los adrenorreceptores
β2 por la epinefrina endógena o por fármacos simpaticomiméticos
promueve la captación de potasio en las células, lo que conduce a
una caída en el potasio extracelular. Esto puede resultar en una
caída en la concentración de potasio en plasma durante el estrés, o
proteger contra un aumento de potasio en plasma durante el ejercicio. El bloqueo de estos receptores puede acentuar el aumento
del potasio plasmático que se produce durante el ejercicio. Por otro
lado, la epinefrina se ha usado para tratar la hipercalcemia en ciertas condiciones, pero se usan comúnmente otras alternativas. Los
betarreceptores y los receptores α2 que son expresados en los islotes pancreáticos, tienden a aumentar y disminuir la secreción de
insulina, respectivamente, aunque el principal regulador de la liberación de insulina es la concentración plasmática de glucosa.
Las catecolaminas son importantes reguladores endógenos de
la secreción de hormona de varias glándulas. Como se mencionó
anteriormente, la secreción de insulina es estimulada por betarreceptores e inhibida por los receptores α2. De forma similar, la secreción de renina es estimulada por los receptores β1 e inhibida por
los receptores α2; de hecho, los fármacos antagonistas del betarreceptor pueden disminuir la presión arterial en pacientes con hipertensión, al menos en parte, al disminuir la renina plasmática. Los
adrenorreceptores también modulan la secreción de la hormona
paratiroidea, calcitonina, tiroxina y gastrina; sin embargo, la importancia fisiológica de estos mecanismos de control es probablemente limitada. En altas concentraciones, la epinefrina y los agentes relacionados causan leucocitosis, en parte al promover la
desmarginación de los glóbulos blancos secuestrados de retorno a
la circulación general.
La acción de los simpaticomiméticos en el SNC varía drásticamente, en dependencia de su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica. Las catecolaminas son casi completamente excluidas por esta barrera, y los efectos subjetivos del SNC se notan sólo
en las tasas más altas de infusión. Estos efectos han sido descritos
desde “nerviosismo”, hasta “un rubor de adrenalina” o “sensación
de desastre inminente”. Además, los efectos periféricos de los agonistas de los betarreceptores adrenérgicos como la taquicardia y el
temblor son similares a las manifestaciones somáticas de la ansiedad. Por el contrario, las no catecolaminas con acciones indirectas,
como las anfetaminas, que ingresan fácilmente al SNC desde la
circulación, producen efectos cualitativamente muy diferentes en
el sistema nervioso. Estas acciones varían desde una alerta leve,
con una mejor atención a las tareas aburridas; a través de la elevación del estado de ánimo, el insomnio, la euforia y la anorexia,
hasta un comportamiento psicótico completo. Estos efectos no se
asignan fácilmente a las acciones mediadas por α o β, y pueden
representar un mejoramiento de los procesos mediados por la dopamina u otros efectos de estos fármacos en el CNS.
FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS
ESPECÍFICOS
Catecolaminas endógenas
La epinefrina (adrenalina) es un agonista de los alfarreceptores y
betarreceptores. Por tanto, es un vasoconstrictor y un estimulante
cardiaco muy potente. El aumento de la presión arterial sistólica
que ocurre después de la liberación o administración de la epinefrina es causado por sus acciones inotrópicas y cronotrópicas positivas en el corazón (predominantemente receptores β1) y la vasoconstricción inducida en muchos lechos vasculares (alfarreceptores).
La epinefrina también activa los receptores β2 en algunos vasos (p.
ej., los vasos sanguíneos del músculo esquelético), lo que lleva a su
dilatación. En consecuencia, la resistencia periférica total en realidad puede disminuir, lo que explica la caída en la presión diastólica, que a veces se observa con la inyección de epinefrina (figura
9-6; cuadro 9-4). La activación de los receptores β2 en el músculo
esquelético contribuye al aumento del flujo sanguíneo durante el
ejercicio. En condiciones fisiológicas, la epinefrina, en gran medida, funciona como una hormona; se libera de la médula suprarrenal y se transporta en la sangre a sitios de acción distantes.
La norepinefrina (levarterenol, noradrenalina) es un agonista
de los receptores α1 y α2. La norepinefrina también activa los receptores β1 con potencia similar a la epinefrina, pero tiene un efecto relativamente pequeño sobre los receptores β2. En consecuencia,
la norepinefrina aumenta la resistencia periférica y la presión arterial diastólica y sistólica. La activación barorrefleja compensatoria
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CAPÍTULO 9
Fármacos agonistas de los adrenorreceptores y simpaticomiméticos
tiende a superar los efectos cronotrópicos positivos directos de la
norepinefrina; sin embargo, se mantienen los efectos inotrópicos
positivos en el corazón.
La dopamina es el precursor inmediato en la síntesis de la norepinefrina (véase figura 6-5). Sus efectos cardiovasculares se describieron anteriormente. La dopamina endógena puede tener efectos
más importantes en la regulación de la excreción de sodio y la función renal. Es un neurotransmisor importante en el SNC y está involucrado en el estímulo de recompensa relevante para la adicción. Su
deficiencia en los ganglios basales conduce a la enfermedad de Parkinson, que se trata con su precursor, la levodopa. Los receptores de
la dopamina también son blancos para los fármacos antipsicóticos.
Simpaticomiméticos de acción directa
La fenilefrina se discutió previamente al describir las acciones de
un agonista α1 relativamente puro (cuadro 9-2). Debido a que no
es un derivado del catecol (figura 9-5), no lo inactiva la COMT y
tiene una acción de mayor duración que las catecolaminas. Es un
midriático y descongestivo eficaz y puede usarse para elevar la presión arterial (figura 9-6).
La midodrina es un profármaco que se hidroliza enzimáticamente a la desglimidodrina, un agonista del receptor α1 selectivo.
La concentración máxima de desglimidodrina se logra aproximadamente una hora después de que la midodrina se administre por
vía oral. La indicación principal para la midodrina es en el tratamiento de la hipotensión ortostática, generalmente debido a la alteración de la función del sistema nervioso autónomo. La midodrina aumenta la presión arterial en posición vertical y mejora la
tolerancia ortostática, pero puede causar hipertensión cuando el
sujeto está en decúbito supino.
Los agonistas selectivos de α2 disminuyen la presión arterial
mediante acciones en el SNC, que reducen el tono simpático (“simpaticolíticos”). aunque la aplicación directa a un vaso sanguíneo
puede causar vasoconstricción. Tales fármacos (p. ej., la clonidina,
la metildopa, la guanfacina, la guanabenz) son útiles en el tratamiento de la hipertensión (y algunas otras afecciones) y se analizan
en el capítulo 11. La sedación es un efecto secundario reconocido
de estos fármacos, y los agonistas α2 más nuevos (con actividad
también en los receptores de la imidazolina) con menos efectos
secundarios en el SNC, están disponibles fuera de Estados Unidos
para el tratamiento de la hipertensión (la moxonidina, la rilmenidina). Por otro lado, la indicación principal de la dexmedetomidina
es la sedación en un entorno de cuidados intensivos o antes de la
anestesia. También reduce el requerimiento de opiáceos para el
control del dolor. Finalmente, la tizanidina se usa como un relajante muscular de acción central.
La oximetazolina es un alfaagonista de acción directa que se
utiliza como un descongestivo tópico debido a su capacidad para
promover la constricción de los vasos en la mucosa nasal y la conjuntiva. Cuando se toma en grandes dosis, la oximetazolina puede
causar hipotensión, presumiblemente debido a un efecto central
similar a la clonidina (véase capítulo 11). La oximetazolina tiene
una afinidad significativa para los receptores α2A.
El isoproterenol (isoprenalina) es un agonista de betarreceptores muy potente y tiene poco efecto sobre los alfarreceptores. El
medicamento tiene acciones cronotrópicas e inotrópicas positivas;
el isoproterenol es un potente vasodilatador debido a que activa los
betarreceptores casi exclusivamente. Estas acciones conducen a un
marcado aumento en el gasto cardiaco asociado con una caída en la
presión arterial diastólica y media, y una disminución menor o un
ligero aumento en la presión sistólica (cuadro 9-4; figura 9-6).
149
Los agonistas selectivos del subtipo β son muy importantes
porque la separación de los efectos β1 y β2 (cuadro 9-2), aunque
incompleta, es suficiente para reducir los efectos adversos en varias
aplicaciones clínicas.
Los agentes β1 selectivos (figura 9-8) aumentan el gasto cardiaco
con menos taquicardia refleja, que los agonistas β no selectivos como el isoproterenol, porque son menos efectivos para activar los
receptores β2 vasodilatadores. Inicialmente, la dobutamina se consideró un agonista relativamente β1 selectivo, pero sus acciones son
más complejas. Su estructura química se asemeja a la dopamina, pero sus acciones están mediadas principalmente por la activación de
los alfarreceptores y betarreceptores. Las formulaciones clínicas
de dobutamina son una mezcla racémica de isómeros (–) y (+), cada
uno con actividad contrastante en los receptores α1 y α2. El isómero
(+) es un agonista β1 potente y un antagonista del receptor α1. El
isómero (–) es un potente agonista α1, que es capaz de causar una
vasoconstricción importante cuando se administra solo. Los efectos cardiovasculares resultantes de la dobutamina reflejan esta
compleja farmacología. La dobutamina tiene una acción inotrópica
positiva causada por el isómero con predominio de la actividad del
betarreceptor. Tiene un efecto inotrópico relativamente mayor que
cronotrópico, comparado con el isoproterenol. La activación de los
receptores α1 probablemente explica por qué la resistencia periférica no disminuye significativamente.
Los agentes selectivos β2 (p. ej., figura 9-8) han alcanzado un
lugar importante en el tratamiento del asma y se analizan en el
capítulo 20.
Simpaticomiméticos de acción mixta
La efedrina existe en varias plantas y se ha utilizado en China durante más de 2 000 años; se introdujo en la medicina occidental en
1924 como el primer fármaco simpaticomimético activo por vía
oral. Se encuentra en el ma huang, un popular medicamento con
base en hierbas (véase capítulo 64). El ma huang contiene múltiples
SELECTIVO ΒETA1
HO
HO
CH2
CH2
NH
HO
CH2 CH2
CH
CH3
Dobutamina
HO
SELECTIVO ΒETA2
CH
CH2
NH
C(CH 3) 3
OH
HO
Terbutalina
FIGURA 9-8
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Ejemplos de agonistas selectivos β1 y β2.
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150
SECCIÓN II Fármacos autonómicos
alcaloides similares a la efedrina, además de la efedrina. Debido a
que la efedrina es una fenilisopropilamina no catecol (figura 9-5),
tiene alta biodisponibilidad y una duración relativamente larga de
horas de acción, en lugar de minutos. Como con muchas otras fenilisopropilaminas, una fracción significativa del medicamento se
excreta sin cambios en la orina. Como es una base débil, su excreción puede acelerarse por la acidificación de la orina.
La efedrina no se ha estudiado extensamente en humanos a
pesar de su larga historia de uso. Su capacidad para activar los betarreceptores probablemente explica su uso más temprano en el
asma. Debido a que logra el acceso al SNC, es un estimulante suave. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados
Unidos (FDA, Food and Drug Administration) ha prohibido la venta
de suplementos dietéticos que contienen efedra debido a problemas de seguridad. La pseudoefedrina, uno de los cuatro enantiómeros de efedrina, ha estado disponible sin receta médica, como
componente de muchas mezclas descongestivas. Sin embargo, el
uso de la pseudoefedrina como precursor en la fabricación ilícita
de la metanfetamina ha llevado a restricciones en su venta.
SIMPATICOMIMÉTICOS DE ACCIÓN INDIRECTA
Como se señaló anteriormente, los simpaticomiméticos de acción
indirecta pueden tener uno de dos mecanismos diferentes (figura
9-3). Primero, pueden ingresar a la terminación simpática del nervio y desplazar el transmisor de catecolamina almacenada. Tales
fármacos se han denominado similares a las anfetaminas o “desplazadores”. Segundo, pueden inhibir la recaptación del transmisor
liberado al interferir con la acción del transportador de norepinefrina, NET.
La tiramina (véase figura 6-5) es un subproducto normal del
metabolismo de la tirosina en el cuerpo. Es un simpaticomimético
indirecto, inductor de la liberación de las catecolaminas a partir de
las neuronas noradrenérgicas. La tiramina puede producirse en altas concentraciones en alimentos ricos en proteínas, mediante la
descarboxilación de la tirosina durante la fermentación (cuadro 9-5);
sin embargo, normalmente es inactiva cuando se toma por vía oral,
porque es metabolizada fácilmente por la MAO en el hígado (es
decir, baja biodisponibilidad debido a un efecto de primer paso
muy alto). En pacientes tratados con inhibidores de la MAO —particularmente inhibidores de la isoforma MAO-A—, el efecto simpaticomimético de la tiramina se puede intensificar en gran medida,
lo que lleva a aumentos marcados en la presión arterial. Esto ocurre debido a la mayor biodisponibilidad de la tiramina y al aumento
de las reservas neuronales de catecolaminas. Los pacientes que toman inhibidores de la MAO deben evitar los alimentos que contienen tiramina (queso curado, carnes curadas y alimentos encurtidos). Existen diferencias en los efectos de diversos inhibidores de
la MAO sobre la biodisponibilidad de la tiramina, y los antagonistas enzimáticos reversibles o de isoformas específicas pueden ser
más seguros (véanse capítulos 28 y 30).
B. Inhibidores de la recaptura de catecolaminas
Muchos inhibidores de los transportadores de amina para la norepinefrina, la dopamina y la serotonina se usan clínicamente. Aun-
CUADRO 9-5 Alimentos con fama de tener un alto
contenido de tiramina u otros agentes
simpaticomiméticos
A. Similar a la anfetamina
La anfetamina es una mezcla racémica de fenilisopropilamina (figura 9-5) que es importante principalmente por su uso y abuso
como estimulante del SNC (véase capítulo 32). Farmacocinéticamente, es similar a la efedrina; sin embargo, la anfetamina ingresa
al SNC aún más fácilmente, donde tiene marcados efectos estimulantes sobre el estado de ánimo y el estado de alerta, y un efecto
depresivo sobre el apetito. Su isómero D es más potente que el
isómero L.