Farmacología- clase 01 En farmacología nos enfrentamos a diferentes escenarios por ejemplos uno Introducción a la farmacología Siempre se tiene que tratar de reestablecer la homeostasis, y lograr que el órgano que está fallando se recupere administrándole un fármaco para sostener su viabilidad y se mantenga activo Entonces la farmacología nos ayuda a determinar las herramientas tengo para revertir esta injuria y hacer que el paciente pueda tener un estado de mejoría que ayuda a devolverle su capacidad total El dr hace referencia a un caso de un señor que llega al hospital en estado inconsciente ¿Qué sucede en la sustancia reticular activadora ascendente? Ahí se filtra la información de los estímulos que vienen de la periferia y se mandan axones hacia el tálamo para luego dirigirse a la corteza Exogéno: que ingirió una sustancia depresora del SNC Endógeno: una sustancia que el cuerpo produce- el Na+ alto o bajo atonta la neurona, también los productos nitrogenados Desorden tóxico-metabólico Exógeno Y con el tratamiento tratamos de revertirlo Cuando nosotros administramos una droga es con el objetivo que reestablecer la fisiología normal Mecanismo de acción → Interacción con componentes macromoleculares → Inicio de cambios bioquímicos y fisiológicos: Reacción al fármaco → Receptor: componente con el que interactúa la sustancia química La droga ingresa y busca a la célula diana, pero no solamente a ella sino a otras células más que genera un efecto adverso Una vez que encuentra la célula interacciona con ella, que en su mayoría actúa en la membrana celular ya que hay existe un receptor(proteína) y produce una respuesta celular, otras veces está en el citoplasma adherida a otra proteína que lo mantiene inactiva y cuando llega la droga esta la activa y por último puede ser un receptor nuclear. En conclusión, al unirse a su receptor mediante diferentes enlaces produce un cambio bioquímico y fisiológico Cuando analizamos el caso en clínica del paciente inconsciente o tiene: Desorden estructural ✓ Infeccioso que perturba la fuerza del sistema inmune ✓ Desorden interno: por alguna composición alterada como la glucosa, glucagón ✓ Desorden cardiovascular: en donde la presión baja o sube Endógeno Una vez dada la interacción esperamos una respuesta y esta depende del tipo de receptor y de la condición que se asemeje a nivel del citoplasma para que la célula me responda en más o menos En conclusión, la rpta depende de la droga y del receptor Los fosfolípidos de la membrana tiene: ➢ 1 cabeza- hidrofílica ➢ 2 cadenas de ac grasoshidrofóbicas Una neurona tiene que establecer conexión con otras para llevar la información de activación o inactivación, para ello tiene medio de comunicación en base a NT Entonces sea hmn o un NT son las 2 vías principales de comunicación que existen en el cuerpo, buscan una célula determinada y actúan con un receptor para generar una respuesta, recordemos que no siempre se activa ya que tambien se puede apagar esto depende del tipo de receptor. Cuando la neurona se despolariza entra los iones Na+ y luego los iones Ca+ ingresan y ellos siempre ACTIVA todo (cualquier vía de señalización celular) La sustancia que llega y puede ser una hmn o un NT denominada PRIMER MENSAJERO, cuando encuentra su receptor se une a él y genera un cambio conformacional hacia la cara citoplasmática, a veces ligada a una enzima o con Lugares en los cuales las drogas modifican la función producción de otra sustancia más generando los SEGUNDO mensajero (AMPc), celular el segundo mensajero interactúa con el núcleo para que el ADN genere una respuesta En la membrana hay componentes característicos que permiten la selectividad con los tipos de drogas Generalidades Sabemos que es una bicapa de fosfolípidos con → Farmacocinética: lo que le pasa a la droga cuando es proteínas transmembrana y que por un lado poseen administrada al paciente, el movimiento de la droga en el un sitio de unión a la droga con el fin de conllevar un organismo cambio conformacional y posteriormente una rpta → Farmacodinámica: una vez que la droga ha llegado a la célula celular diana que le va a hacer A veces la droga por su LIPOFILICIDAD puede atravesar la membrana alcanzado directamente el org intracelular con el que tiene que interactuar 4 propiedades farmacocinéticas determinan el inicio, intensidad y duración de la acción farmacológica 1) 2) 3) 4) Absorción Distribución Metabolismo o biotransformando Eliminación → O puede tener una propiedad que se pegue a las proteínas: cada droga tiene una tasa de fijación a las proteínas, pero lo que nos interesa es la DROGA LIBRE La droga libre puede tomar diferentes flujos: ✓ ✓ ✓ ✓ Unirse a proteínas Buscan a su org diana, interaccionando con su receptor Otras van a ir por su tamaño o su hidro o lipofilicidad al intersticio Van a sitios de acción no deseado Otra parte va al hígado, el principal org biotransformador, llega al hígado y este trata de cambiar su composición produciendo metabolitos: → Activos → Inactivos: en su mayoría Estos metabolitos se van excretar En el caso de una droga de gran tamaño que no pueda salir del intravacular solo se llegará a distribuir en ese volumen plasmático denominado volumen de distribución Cuando le indicamos una droga a un paciente esta busca llegar a un vaso (sangre), pero también se la podemos dar por vía oral o se la inyectamos en un territorio no tan vascularizado, entonces se libera y solo una parte se absorbe, a esto se le llama BIODISPONIBILIDAD: le di 100 para que tome y solo 75 está en la sangre, eso significa un 75% de biodisponibilidad, salvo que haya sido introducida directamente al lecho intravascular Una vez que ingresa se distribuye en la sangre (compartimiento central), dependiendo de las características de la droga como: → Si es de un tamaño grande o hidrofílico → O si es de un tamaño pequeño o lipofílico → También puede tener un tamaño medio ✓ Si no llego a salir del volumen intracelular mi volumen de distribución será de 4 l ✓ Pero si la droga tiene la capacidad por su menor tamaño de pasar al intersticio, su volumen de distribución aumenta y sería: 20 + 4 = 24 l ✓ Una droga aún más pequeña y lipofílica, tiende a tener un mayor volumen de distribución: intravascular+ intersticial+intracelular Entonces cada droga va a tener un distinto volumen de distribución que depende de las propiedades físico-químicas Ruta de administración Está determinada por: → Propiedades de la droga → Objetivos terapéuticos La ruta de administración se escoge por el tipo de droga, por ejemplo, si la droga llega por el intestino y el estómago la degrada por su pH, por más de que fuera la mejor droga si no llega a tener contacto con la luz intestinal, se va a destruir y nada se va a absorber, por ende, en este caso no escogeríamos la vía oral Una benzodiacepina como el midazolam vemos que la por vía intravenosa alcanza rápidamente un pico y luego su concentración empieza a bajar ya que el hígado la biotransforma y posteriormente los riñones se encarga de su eliminación de la sangre. Los objetivos terapéuticos es lo que buscamos obtener y el tiempo para el paciente en particular Vía de administración de los medicamentos ✓ Enteral: oral • Vía sublingual • Vía rectal: no pasa del 50% ✓ Parenteral: • Intravenosa: la mejor de todas, 100% biodisponibilidad • Subcutánea • Intramuscular ✓ Otras • Parche transdérmico: 50% biodisponibilidad La vía respiratoria no es tan efectiva ya que el 90% se va a la vía digestiva y solo el 10% llega al pulmón Todas las drogas van a llegar al lecho vascular para que comiencen a circular y dirigirse al órgano diana, pero aparece un problema ya que en algún momento se enfrentarán al hígado que lo va a biotransformar en su mayoría en sustancias inactivas . La droga administrada por vía oral tiene un efecto de primer paso, ya que rápidamente se van a enfrentar al hígado y se biotransforman En cambio, las otras que “baipasaron” al hígado están un poco más de tiempo en la sangre y duran más, porque no tienen un tiempo suficiente de exposición al hígado para biotransformarse Importante: el primer enfrentamiento que tiene la droga para entrar al hígado se llama EFECTO DE PRIMER PASO En cambio por la intramuscular si ingresa al territorio sanguíneo pero en menor concentración → Las rutas de eliminación son: ▪ Via biliar ▪ Via renal ▪ Via fecal ▪ Sudoración Sea cual sea la ruta esta llega a la sangre y se distribuye por la circulación, exponiendo la droga a todos los órganos, a unos más a otros menos dependiendo a su flujo local 1. Absorción de las drogas → Es la transferencia de la droga desde el sitio de administración al torrente sanguíneo → Velocidad y cantidad a absorber depende de: ➢ El medio en el que la droga se absorbe: Un medio ácido o una alcalino van a afectar la absorción ➢ Características químicas de la droga: Si es un ácido o una base ➢ Ruta de administración (BIODISPONIBILIDAD): Dependerá de cuanta biodisponibilidad requerimos Según las propiedades de cada una de las Mecanismos de drogas estas tienen la capacidad de pasar de absorción en el tracto GI uno a otro compartimiento libremente por difusión pasiva → Difusión pasiva → Difusión facilitada → Difusión activa → Endocitosis En cambio, en otros caso la droga por su carga no puede entrar y la membrana le pone resistencia, pero la droga debe ingresar para poder ejecutar su acción en este episodio se busca una proteína transmembrana (difusión facilitada) Finalmente, cuando nos enfrentamos a un tejido que da una oposición al ingreso de la droga y se necesita energía para revertirlo (difusión activa) En otro escenario la sustancia es tan grande que ni puede interactuar con las proteínas de membrana sino la célula la debe absorber (endocitosis) Mecanismos de absorción en el tracto GI → Difusión pasiva ➢ La fuerza de difusión es el gradiente de concentración ➢ No involucra un transportador ➢ No es saturable ➢ Baja especificidad estructural La difusión pasiva es: ▪ ▪ Hidrofílica: la hidrofílica es repelida y busca poros para pasar Lipofílica: atraviesa libremente debido a los fosfolípidos en la membrana Mecanismos de absorción en el tracto GI → Difusión facilitada: por el favorecimiento del gradiente de concentración ➢ Requiere proteínas transportadoras transmembrana ➢ Cambio conformacional ➢ No requiere energía ➢ Puede saturarse ➢ Se inhibe si hay un competidor → Transporte activo: ➢ Involucra proteínas transportadoras ➢ Es dependiente de energía ➢ Contra gradiente de concentración ➢ Es saturables ➢ Es selectivo ➢ Puede inhibirse competitivamente En este tipo de transporte en donde hay mucha concentración adentro y poca afuera se establece un gradiente inverso y la droga no puede entrar. Por eso utilizamos unas proteínas transportadoras para que traslade la droga contra un gradiente de concentración Es importante ya que como componente neutro puede atravesar la membrana, pero cuando hay carga (anión) son repelidos por la membrana Esta droga es una base débil y como base ya está protonada (posee un protón) ya tiene carga y por ende no puede pasar, pero si por alguna razón libera su protón, se vuelve en una droga sin carga y puede atravesar la membrana Mecanismos de absorción en el tracto GI → Endocitosis: transporte de sustancias de gran tamaño (engullición) la exocitosis es un proceso contrario (vesículas) En ambos casos cuando entran: En el ácido la droga se descompone, pero no importa porque ya entro la membrana Absorción de los medicamentos ▪ Factores que influyen en la absorción: Luego de administrar la sustancia al paciente queremos saber cuánta droga se pueda absorber efectivamente o Ph o Flujo sanguíneo en el sitio de absorción: si está muy vascularizado se absorbe más droga o Área de superficie total disponible para la absorción o Tiempo de contacto con la superficie de absorción o Expresión de glucoproteína P: es una proteína expulsadora Entonces de que depende que tenga o no carga: → Del Ph del medio → Del Pk de la droga Difusión de formas no ionizadas de ácido y bases débiles La mayoría de drogas son ac o bases DÉBILES Los ac tienen la capacidad de poder desprenderse de un hidrógeno Un ac débil está en estado neutro no tiene carga, pero si por alguna condición este ac se descompone y libera su hidrogenión la droga se vuelve en un anión Cuando el ph es menor que el pk de la droga las formas protonadas predominan. Y en caso de la base que esta con carga no va a pasar Cuando el ph es mayor que el pk de la droga las formas desprotonadas predominan. Esto para nosotros es útil porque a veces ternemos una droga que a mayor ph se convierte en su forma aniónica y no se va a absorber (en caso de una intoxicación) Flujo de sangre Cuando un órgano está más irrigado tiene la capacidad de captar la droga y distribuirla. Superficie de absorción intestinal A mayor área de superficie de absorción mayor cantidad de droga ingresa Glucoproteínas P Esta glucoproteína necesita energía para expulsar cualquier sustancia que haya ingresado, tanto propias como extrañas Determinación de la biodisponibilidad En este gráfico tenemos 2 escenarios, una droga administrada por vía intravenosa y otra oral → La droga administrada por vía intravenosa consiguió un 100% de biodisponibilidad → La misma concentración de droga administrada por vía oral no alcanza el mismo pico Pero en ambos casos al pasar el tiempo la droga comienza a decaer en su concentración ya que empieza a biotransformar. El objetivo del gráfico es analizar que por la vía intravenosa podemos alcanzar una alta concentración Metabolismo hepático de primer paso Absorción de los medicamentos ▪ Biodisponibilidad: → Área bajo la curva → Factores que influyen o Metabolismo de primer paso: ya que el hígado comenzara a biotransformarla o Solubilidad de la droga: si la droga es hidro o liposoluble o Inestabilidad química o Naturaleza de la formulación: del tipo de cubierta de la droga Con forme a la droga ingresa alcanza un pico y luego va descendiendo y esa área que dibuja se denomina “área bajo la curva” Sea cual sea la ruta, esta ingresa al torrente sanguíneo y el hígado se encarga de biotransformarla para luego eliminarla Absorción de los medicamentos Variables que influyen en la distribución de los medicamentos ▪ ✓ Flujo sanguíneo ✓ Permeabilidad capilar: la droga necesita salir a otros compartimientos para llegar a las células diana ✓ Unión a proteínas plasmáticas y tejidos: parte de la droga libre es captada por la albúmina, entonces a mayor droga unida a proteínas menor efecto terapéutico se obtendrá ✓ Lipofilicidad: más lipofílica la droga más capacidad de difundir la membrana celular ✓ Volumen de distribución ▪ Bioequivalencia: significa 2 drogas que tienen las mismas composiciones químicas, la misma presentación y por lo tanto van a tener el mismo efecto terapéutico Equivalencia terapéutica: se parecen, pero no son iguales, ejemplo de una doy 100 y de otra 50 alcanzando un mismo objetivo a concentraciones diferentes 2. Distribución de las drogas ➢ Proceso por el cual la droga llega reversiblemente al torrente sanguíneo e ingresa al fluido extracelular y tejidos ➢ La distribución desde el plasma a los tejidos depende del gasto cardiaco y otras variables Este proceso depende de la contracción del corazón Distribución de la droga, según la permeabili8dad capilar Ni bien la droga ingresa comienza a caer su concentración, en la primera fase se va distribuyendo en busca de su órgano diana a la vez que ya se está eliminando. En caso de que quisiéramos mantener una concentración alta esta dependería de seguir administrando la droga continua o seguidamente Una vez que la droga esté circulando dependerá de la permeabilidad en este caso a nivel hepático tenemos un endotelio fenestrado lo que permite que la droga pueda salir a encontrarse con el hepatocito En la barrera hematoencefálica hay una fuerte adherencia célula a célula y no ingresar libremente al SNC Solo ingresa cuando las membranas están inflamadas y se vuelve más permeable Algunas liposolubles difundirán y las que no necesitan una proteína de transporte Clearence de la droga en relación al metabolismo Primera distribución 1) Hígado: lo biotransforma 2) Riñón: también biotransforma pero en menor cantidad, el otro biotransformador es el enterocito 3) Encéfalo En caso de la mujer gestante la placenta también asume ese rol Segunda distribución 1) 2) 3) 4) Músculo Vísceras Piel Grasa: como en el tejido también hay proteínas, estas captan parte de la droga Efecto de primer paso Entonces ingresa la droga por el sistema digestivo, es llevada al hígado para biotransformarla generando menos droga libre para poder actuar sobre las células diana La droga al alcanzar el torrente sanguíneo se va distribuyendo y al mismo tiempo eliminando. El tiempo que le demora a la droga bajar su concentración y en donde todavía tengo un empleo útil se le conoce como tiempo de vida media Efecto de primer paso • • Volumen de distribución Es la cantidad de droga inyectada entre el volumen de agua del paciente el resultado es un número teórico ya que en la práctica la droga no solo estará en el lecho vascular sino a otros compartimientos En el hígado, las moléculas del fármaco se biotransforman a sustancias de menor actividad Por lo tanto, la cantidad del fármaco activo que ingresa a la circulación sistémica es inferior Distribución de las drogas ➢ Factor determinante: unión a proteínas plasmáticas − Fármacos ácidos: albúmina − Fármacos alcalinos: glucoproteína ➢ La fracción plasmática unida depende de: − Concentración − Afinidad por los sitios de unión − Números de sitios de unión ➢ Es un fenómeno saturable y no lineal La droga cuando llega al hígado provoca una disminución de su concentración y a parte como el hígado produce proteínas que generan que la droga se una a ellas. En la diapo vemos que la albúmina se une más a fármacos ácidos y las glucoproteínas a fármacos alcalinos La fracción unida a la proteína me va a bajar la cantidad de droga libre En el intersticio también hay proteínas por ende también puede ser un depósito, ya que al atrapar la droga limitaría la cantidad de droga libre. Distribución de las drogas Muchas veces desde el tej tisular la droga se sigue liberando, en caso de incitar un coma barbitúrico en donde la droga se deposita en el tej adiposo generando una lenta liberación es por eso que algunos fármacos tienen la capacidad de redistribuirse. ➢ Fijación tisular − Tejido adiposo ➢ Redistribución ➢ SNC y LCR ➢ Placenta El SNC y el LCR es una gran limitante para el acceso de medicamentos mediante la barrera hematoencefálica, a excepción cuando ocurre una inflamación (meningitis por encefalitis) La placenta en caso de la gestante es un org biotransformador que rechaza gran cantidad de drogas Volumen aparente de distribución ➢ Relaciona la dosis administrada con la concentración plasmática alcanzada: dosis inicial de carga: es la relación de cuanto alcanza la droga con el cuanto le di al paciente de droga Las propiedades de la droga determinan a donde va a ir es decir el volumen aparente de distribución Clearance o aclaramiento de la droga ➢ Volumen de plasma que es aclarado o eliminado de una droga en la unidad de tiempo (1) La droga es hidrofílica por eso no sale del lecho vascular 4l (2) Esta droga no solamente está en el intravascular, sino que se mete al intersticio 24l = volumen aparente de distribución (3) Sale rápidamente y se mete la extra e intracelular mas no al lecho vascular (4) La droga se distribuye en todos los compartimientos Una droga libre que no se une a proteínas tiene un mayor efecto terapéutico, pero rápidamente se biotransforma al llegar al hígado convirtiéndola en hidrosoluble para pasar al riñón Pero si se une a proteínas está más tiempo en la sangre a diferencia que disminuye su efecto Los tejidos actúan como barreras para la droga que limitan su ingreso, como la barrera hematoencefálica, en el caso de un endotelio estrechamente unido si la droga es lipofílica si logra atravesarla, en cambio en un endotelio fenestrado la droga podrá pasar libremente 3. Metabolismo de las drogas ➢ Una vez que la droga ingresa al cuerpo, se inicia también el proceso de su eliminación ➢ 3 rutas mayores de eliminación 1) Metabolismo hepático 2) Eliminación por la bilis 3) Excreción urinaria En la primera fase se busca poner o quitar un componente propio de la droga, entonces la oxidamos o hidrolizamos En la segunda fase se va a conjugar la droga convirtiéndola en una sustancia más hidrosoluble generando que se vaya más fácil por el riñón Contribución del citocromo P450 en la biotransformación Eliminación de los medicamentos por el hígado ➢ Cinética del metabolismo − Cinética de primer orden − Cinética de orden cero ➢ Reacciones metabólicas − Fase I: la primera fase le quita o agrega un componente esencial (radical hidroxilo ejem), si al cambiar su composición esta no es suficiente para su eliminación pasa a la siguiente fase − Fase II: en donde se le agrega un complejo lipoproteico El hígado se enfrenta a todas las drogas. La enteral es la primera en ser biotransformada la cinética de primer orden La cinética de orden cero son todas las circulaciones que tiene la droga antes de entrar al hígado Una vez que llega al hepatocito ocurre 2 fases en una biotransformación De todos los sistemas enzimáticos que existe en el hígado hay uno predominante el sistema del citocromo P450 que son un conjunto de enzimas adheridas al retículo endoplásmico que van a biotransformar a la mayoría de drogas El más numeroso es el CYP3A4/5 En el caso de la ciclosporina que es una droga que limita la respuesta inflamatoria, limita el movimiento de las células a los órganos inflamados Si a un paciente se le trasplanta un riñón y no queremos que este lo rechace le damos ciclosporina, en la imagen también le dan rifampicina que es un potente inductor y coge al CYP3A4, potenciándolo y hace que la ciclosporina que mantenía controlado al sistema inmune baje su concentración, debido a que ahora se está metabolizando más rápido gracias a la rifampicina El caso de la derecha es un paciente que también está tomando ciclosporina se le administra itraconizol que bloquea al CYP3A4 que metaboliza a la ciclosporina, entonces al no haber quien degrade a la ciclosporina esta aumenta su concentración generando una nefrotoxicidad Toda droga inductora hará que la otra droga ya no tenga suficiente concentración para cumplir su efecto terapéutico, ya que activa el sistema enzimático A diferencia de las drogas inhibidoras, impiden el metabolismo aumentando la cantidad de droga libre generando efectos adversos Los CYP están concentrados en los hepatocitos y tienen algunas características agregadas, ya que como todo complejo enzimático puede ser inducido a actuar más o inhibido para no hacerlo Los sistemas enzimáticos no son exclusivos de una droga sino trabaja con varias y pueden producir una INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA 4. Eliminación de las drogas ➢ Drogas suficientemente polares serán eliminadas del organismo ➢ La ruta más importante de eliminación, es la renal Eliminación de los medicamentos por el riñón ➢ Filtración glomerular: van las drogas tanto las activas como las administradas ➢ Secreción tubular proximal ➢ Reabsorción tubular distal ➢ Efecto del metabolismo hepático Aquí vemos al glomérulo con su membrana de filtración que es permeable a ciertas sustancias, y la droga se filtra la droga libre se ultrafiltró una parte del sistema tubular le dará un agregado y otra parte lo va a reabsorber, finalmente la droga hidrosoluble se elimina por la orina Efectos del metabolismo de las drogas en la reabsorción en el túbulo distal el hígado en las dos fases genera que la droga se vuelva más hidrosoluble y a la orina llevarla a un estado de carga para que no atraviese la membrana Una vez que llega a la luz tubular, la célula tubular puede por proteínas transportadores secretar más droga, sumando al ultrafiltrado. O en la luz tubular se puede reabsorber es decir habrá 2 mecanismos de secreción y de reabsorción y van a existir proteínas transportadoras para cationes y para aniones. Luego parte de la droga sigue de largo a la orina y otra se reabsorbe, esto dependerá de las propiedades de la droga, proteínas transportadoras y del Ph. Eliminación de sustancias lipofílicas e hidrofílicas → Lipofílico: solubilidad en medio de baja polaridad (lípidos y grasa) → Hidrofílico: solubilidad en medio de alta polaridad (sangría, plasma, fluido intersticial y citosol cuando la droga es más hidrofílica será más soluble en el agua favoreciendo su eliminación → Droga hidrofílica tiene eliminación rápida → Droga lipofílica: − No pueden convertirse a compuestos polares − Reabsorción casi completa Concentración de la droga en el plasma → El ingreso y eliminación de drogas se da por varias rutas • El cuerpo es un sistema abierto • La concentración de la droga: relación ingesta-egreso • Órganos de eliminación: riñón e hígado − Fase alfa de distribución − Fase beta de eliminación Diseño y optimización de la dosificación ➢ Régimen de dosificación continua: para continuar el efecto terapéutico ➢ Esquemas de dosis fija/horario fijo ➢ Optimización de la dosis − Dosis de mantenimiento − Dosis de carga: una dosis muy fuerte para llegar rápido a la concentración necesaria La concentración en estado estable es aquella en donde el efecto terapéutico se mantiene Concentraciones plasmáticas predichas según frecuencia de administración Concentración de la droga por dosis repetitivas Esto significa que las dosis de mantenimiento nos permiten alcanzar la concentración que genere el efecto terapéutico Si por alguna razón el paciente comienza a acumular la droga, ya sea porque la esté tomando frecuentemente o la ruta de biotransformación esta alterada, sobrepasando la concentración y posiblemente generando un efecto toxico Y el otro escenario es cuando se pierde el efecto terapéutico Efecto de la dosis de carga en la acumulación de la droga
