Regulación de la Respuesta Inmune: Apuntes de Inmunología

REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE
(unidad 1)
Como todos los sistemas biológicos, el sistema inmunitario debe mantener un equilibrio
utilizando mecanismos reguladores biológicos endógenos. Sin embargo a diferencia del
resto de los sistemas biológicos.
El sistema inmunitario debe fabricar respuestas específicas a sustancias exógenas cuya
naturaleza no se conoce de antemano, y esa respuesta debe ser suficientemente rápida
y eficaz para controlar el crecimiento de una posible infección. Los mecanismos
reguladores deben permitir dichas respuestas.
La respuesta inmune específica, tanto humoral como celular, está regulado tanto en su
naturaleza como en su intensidad y duración por una serie de factores:
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por el antígeno (incluyendo su naturaleza, su dosis y la vía de administración).
por anticuerpos
por inmunocomplejos
por la naturaleza de célula presentadora
por citoquinas
por factores genéticos del hospedador
por redes idiotipicas
por regulación neuroendocrina
Regulación por el antígeno
Según la naturaleza del antígeno
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las bacterias extracelulares, los productos bacterianos, y en general los antígenos
solubles suelen inducir principalmente una respuesta humoral.
los antígenos polisacáridos y lipídicos, al no poder ser ligados al MHC, no son
presentados a los linfocitos Th restringidos por el MHC propio; por lo que no hay
respuesta celular, si no que generan producción de IgM, sin memoria inmunológica
ni maduración de la afinidad (respuesta humoral timo-independiente).
los patógenos intracelulares tales como algunas bacterias, parásitos y virus,
inducen sobre todo respuesta inmune celular. si los patógenos no logran ser
eliminados, pueden aparecer patologías.
cuando el antígeno es eliminado, las células T y B vuelven a reposo, por lo que el
sistema inmune va disminuyendo la intensidad de su respuesta.
Según la dosis
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Las dosis optimas inmunogénicas dependen de cada antígeno, pero en general
dosis muy altas inhiben la respuesta inmune (sobre todo por que inducen un
estado especifico de no respuesta en las células T y a veces en las células B. las
dosis muy altas de antígenos polisacáridos pueden provocar tolerancia en las
células B.
Según la vía de administración
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La administración subcutánea o intradérmica suele ser inmunogénica.
Grandes cantidades de antígeno por vía oral, venosa o como aerosol pueden
provocar tolerancia inmunológica o una desviación de respuesta (en función de las
subpoblaciones de TH que se activan o inhiben).
Por ejemplo, si en la alimentación de ratones incluimos la proteína básica de la
mielina (MBP) y posteriormente les inoculamos dicha proteína, no hay respuesta.
Los animales alimentados con la MBP quedan protegidos frente a una enfermedad
autoinmune llamada encefalitis alérgica experimental.
Según este tipo de hallazgo pueden tener una aplicación terapéutica: la
administración oral de un epitopo de un alérgeno del acaro del polvo induce
tolerancia al antígeno completo (una especie de vacuna contra alergias).
Competencia entre antígenos.
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La presencia de un antígeno determinado en una mezcla de antígeno determinado
en una mezcla de antígenos puede provocar una gran disminución de la respuesta
inmune a esos otros antígenos. Esto puede ocurrir incluso entre epitopos de una
misma molécula antigénica.
La posible explicación estriba en la competencia entre distintos péptidos
procesados (de distintas moléculas o de la misma) por unirse al surco de las
moléculas MHC, de modo que el péptido más inmunodominante se une a casi
todas las MHC disponibles, evitando la unión de otros péptidos; ellos evita la
activación de células T que reconocen esos otros péptidos.
Regulación por anticuerpos
Inhibición por anticuerpos preexistentes.

Durante el curso de una respuesta inmune específica hay una producción masiva
de Acs frente al Ag que ha desencadenado la respuesta, esta producción de Acs
ira disminuyendo conforme la infección se encuentra controlada.
Inhibición por anticuerpos preexistentes
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Una de las razones por las que disminuye la producción de Acs es porque los
están disponibles ocultan el antígeno a los ojos (BCR) de los linfocitos B aun no
activados (vírgenes) que no pueden activarse y producir más Acs.
Este tipo de inhibición o competencia será mayor o menor en función de dos
parámetros: la concentración del Ac en este caso IgG y la afinidad de dicho Ac por
el Ag.
A este tipo de regulación también se le denomina inhibición Fc- independiente, ya
que es producida por las regiones hipervariables de los Acs, es decir por las
regiones de unión al antígeno.
Inhibición por anticuerpos preexistentes. Inhibición Fc-dependiente:


Se le llama así por que se produce a traves del receptor para el fragmento Fc de
las Igs de los linfocitos B. el linfocito B se une al antígeno por su receptor BCR,
pero además simultáneamente puede unirse mediante su receptor Fc a la región
constante de un Ac, de igual o distinta especificidad, que este unido al antígeno
mediante su región variable.
Esto provocaría una coactivacion que da lugar a la inhibición de la diferenciación
del linfocito B virgen. Sin embargo no ocurre lo mismo cuando se trata de un
linfocito B de memoria, ya que este si responde al antígeno, ejemplo de esta
inhibición son: respuesta primaria, bloqueo total del antígeno, bloqueo parcial del
antígeno.
Inhibición por anticuerpos preexistentes
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
La administración de anticuerpos anti-RhD a madres Rh negativas impide la
sensibilización primaria debida a células Rh positivas derivadas del feto.
Estos anticuerpos (suministrados en la anemia hemolítica del neonato
normalmente tras el parto del primer hijo) ejercen un efecto preventivo contra la
aloinmunizacion materna, al impedir a los LB vírgenes reaccionar contra los
eritrocitos Rh+ del feto, ya sea porque los elimina rápidamente, o porque los
recubre totalmente, o bien porque inactiva a los linfocitos B vírgenes.
Enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN)

Esta situación aparece en recién nacidos cuya madre ha sido sensibilizada a los
antígenos del grupo sanguíneo de los eritrocitos del lactante y fabrican anticuerpos
contra esos antígenos.
Regulación por inmunocomplejos
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
Los complejos Ag-Ac que surgen durante una respuesta inmune pueden mejorar
o suprimir, según los casos, la respuesta inmune.
El antígeno que forma parte del inmunocomplejos puede quedar entrecruzado por
un brazo Fab de IgM del linfocito B y por un brazo Fab de un Ac distinto (que
reconoce otro epitopo) que forma parte del inmunocomplejos, y que esta unido a
la célula B por el engarce de porción Fc a un receptor para Fc, esto puede producir
una señal inhibitoria en la ruta de los segundos mensajeros, de modo que el
linfocito B entra en un estado de no respuesta.
Parece que en ciertos tumores malignos se desarrollan inmunocomplejos
circulantes que suprimen la respuesta inmune de los pacientes.
Papel de las células presentadoras en la regulación.
Una célula presentadora profesional suele generar las dos señales (incluida la
coestimulatoria) para activar al linfocito al que presenta el péptido procesado.
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Los macrófagos
Los linfocitos B
Las células dendríticas
Precisamente el papel de los coadyuvantes suele ser el de inducir en las APC grandes
niveles de MHC y moléculas coestimuladoras, con lo que facilitan y potencian la
respuesta inmune.
Pero si la célula presentadora no es profesional, y carece del tipo de molécula que genera
la señal coestimuladoras (B7 e CAM-1), se induce tolerancia.
La importancia de las APC de la piel se puede comprobar por contraste: si se irradia de
forma permanente la piel con rayos UV-B se provoca una disfunción generalizada de sus
APC (células de Langerhans, células dendríticas dérmicas, macrófagos), que conduce a
que no se pueda inducir una respuesta inmune.
Regulación por citosinas
Los linfocitos T CD4+ se pueden dividir en 2 subtipos atendiendo al patrón de citosinas
que secretan y a la función que realizan.
Th1: son activadores importantes de macrófagos.
Th2: son activadores efectivos de LB.
Dependiendo del tipo de patógenos, se ponen en funcionamiento uno u otro tipo de
células CD4, comenzando a sintetizar las citosinas correspondientes a cada subtipo,
necesarias para elaborar la reacción inmunitaria.
Th2: produce IL-4,IL-5,IL-6,IL-10, IL-13 Y TGFb.
El TGFb se une a su receptor en el Th1 y lo inhibe directamente.
IL-10: se une a su receptor en macrófagos e inhibe la activación de este a traves del
bloqueo de la síntesis de IL-12, citosina imprescindible para la activación de macrófagos.
Al no activarse la célula presentadora, no se activa tampoco el Th1.
Simultáneamente, estas citosinas inhiben la proliferación y la función del subtipo
alternativo, es decir las citosinas producidas por Th1 inhiben al Th2 y viceversa. La
diferenciación de estos subtipos también se encuentra estimulada por las citosinas
disponibles en el entorno (IL-4 favorece la activación de Th2, mientras que la IL-2 y el
IFNy favorecen la diferenciación de los Th1).
Th1: el interferón gama es la principal citosina de las sintetizadas por el Th1, encargada
de inhibir al Th2. En este caso, la acción de esta citosina se produce directamente por la
unión a su receptor en la célula Th2.
Factores genéticos
La capacidad de respuesta inmune depende del fondo genético de cada individuo.
Mediante experimentos genéticos se ha determinado la existencia de genes (llamados
en general ir) que condicionan o modulan la respuesta inmune. Algunos de ellos están
ligados al complejo MHC, mientras que otros residen fueran de esa zona.
Influencia del complejo MHC
El polimorfismo de secuencias MHC que cada individuo hereda de sus padres tiene una
profunda influencia sobre la capacidad de unirse péptidos, y como consecuencia, sobre
la activación de los linfocitos T.
Existen varios ejemplos en los que se ha podido correlacionar un determinado haplotipo
con la susceptibilidad o resistencia a ciertos patógenos o a ciertas enfermedades
autoinmunes.
En humanos se ha comprobado que determinados haplotipos de los loci DRB1 y DQB1
que son abundantes en poblaciones de africanos occidentales proporcionan protección
frente a las consecuencias fatales del agente de la malaria (plasmodium falciparum).
Ciertas enfermedades autoinmunes (como la diabetes mellitus insulino-dependiente)
afectan sobre todo a poblaciones caucasianas, en las que es más frecuente cierto alelo
del gen DQB1. En la artritis reumatoide la asociación es con HLA DR4 O DR1.
Redes idiotipicas
La idea de las redes idiotipicas y su posible implicación en la regulación del sistema
inmune se debe a Niels Jerne (quien la propuso en 1973, y que obtuvo por ello el premio
nobel en 1984).
En las primeras fases de vida, se induce la tolerancia hacia las porciones constantes (Fc)
por que globalmente existen en grandes concentraciones, pero no se induce tolerancia
frente a los Idiotipos, (residentes en la parte variable de Fab) porque cada uno de ellos
está presente en muy pequeñas cantidades: esta es la razón por la que las
inmunoglobulinas son inmunogénicas en el mismo individuo.
Consideremos un antígeno que entra a un individuo y fijémonos en uno de los péptidos
que resultan de su procesamiento. Frente a dicho péptido el sistema inmune monta una
respuesta humoral a base de anticuerpos (llamémosles AC#1).
Pues bien, por las razones del párrafo anterior, dicho Ac#1 provocara a su vez la
producción de otros anticuerpos (Ac#2), que reconocen los idiotopos del primero: a estos
segundos anticuerpos se les denomina anticuerpos anti-idiotipicos.
A su vez, estos Ac#2 podrían inducir una tercera oleada de anticuerpos (Ac#3, anti-antiiditipicos), etc. De esta forma, se iría formando una red (red idiotipica) que se autorregula.
El mismo principio se puede extender a los receptores clonotipicos (TCR) de los linfocitos
T.
Según la teoría de la red idiotipicas es que algunos de los anticuerpos anti-idiotipicas
reconocerán al paratopo del Ac#1, y por lo tanto, son como la imagen interna que tiene
el organismo del epitopo del antígeno exógeno. Esta imagen interna podría servir para
seguir activando al sistema inmune aun cuando hubiera desaparecido el antígeno
exógeno que desencadenó la respuesta, asegurando suficiente expansión clonal y
células de memoria.
Ejemplos de vacunas basadas en ati-idiotipos que se han usado con éxito
experimentalmente en animales de laboratorio:
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Vacunas frente a virus (de Newcastle, sendai, reovirus, virus de la rabia, hepatitis
B, citomegalovirus).
Vacunas frente a bacterias (Listeria monocytogenes, Escherichia coli,
Streptococcus pneumoniae).
Vacunas frente a parásitos (schytosoma mansoni, tripanosoma rhodiense).
Se han hecho intentos de vacunas anti-idiotipicas frente al VIH (virus del sida), a
base de anti-id hacia anticuerpos anti CD4, aunque el anti-id es capaz de
neutralizar al virus tanto in vitro como in vivo, la incertidumbre sobre su capacidad
de provocar respuestas celulares ha hecho que no se empleen clínicamente.
Redes inmuno-neuro-endocrinas
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Debido a su complejidad, la inmunología aun no está bien estudiada en cuanto a
su interrelación con la neurología y endocrinología. Desde antiguo existían
observaciones clínicas que indicaban que determinados factores psicosociales
pueden influir en la susceptibilidad del individuo a enfermedades infecciosas o
autoinmunes.
Actualmente existe evidencia de comunicación tridireccional entre sistema inmune,
sistema nervioso y sistema endocrino.
Ratones sometidos a confinamiento diario, durante 1 hora, en una caja pequeña,
son incapaces de recuperarse de la inoculación de una dosis de virus sendai que
en los ratones normales es subletal.
Ratas sometidas a estrés de luz, de ruidos o a frecuencias manipulaciones
producen menos concentraciones de anticuerpos cuando se les inocula eritrocitos
de carnero.
Monos separados de sus familias o compañeros experimentan una disminución
en las respuestas mitogenicas de sus linfocitos.
Las respuestas mitogenas de los linfocitos también quedan mermadas en
humanos en épocas de estrés (como por ejemplo, ante un examen).
El sistema nervioso puede influir de varias formas sobre el sistema inmunitario:
El sistema simpático puede afectar directamente a ciertos linfocitos, o puede influir
indirectamente sobre el transito linfocitario al regular el suministro de sangre a los órganos
linfoides.
Trafico leucocitario. Los leucocitos
residentes (macrófagos, mastocitos,
células
dendríticas)
deben
extravarse
en
los
tejidos
continuamente. Los precursores de
linfocitos T deben asentarse en el
timo.
Los
linfocitos
maduros
recirculan una y otra vez por el
sistema linfático. En los tejidos
infectados se extravasan grandes
cantidades de leucocitos efectores.
Las moléculas de adhesión y sus
ligandos se distribuyen de manera
selectiva en leucocitos, endotelios y
tejidos para que cada célula
reconozca
su
parada.
Las
quimiocinas y sus receptores guían
sus pasos.
Trafico leucocitario. Los leucocitos residentes (macrófagos, mastocitos, células
dendríticas) deben extravasarse en los tejidos continuamente. Los precursores de
linfocitos T deben asentarse en el timo. Los linfocitos maduros recirculan una y otra vez
por el sistema linfático. En los tejidos infectados se extravasan grandes cantidades de
leucocitos efectores. Las moléculas de adhesión y sus ligandos se distribuyen de manera
selectiva en leucocitos, endotelios y tejidos para que cada célula reconozca su parada.
Las quimiocinas y sus receptores guían sus pasos.
Ciertas hormonas pituitarias (como la GH, endorfinas y encefalinas) pueden actuar
directamente sobre linfocitos y monocitos/macrófagos. La ACTH (otra hormona pituitaria)
influye sobre la corteza suprarrenal, induciéndole la producción y liberación de
corticoides, que pueden deprimir el sistema inmune.
Las endorfinas y encefalinas son neurotransmisores opioides producidos en el sistema
nervioso central como moduladores del dolor, reproducción, temperatura corporal,
hambre y función reproductivos.
El sistema nervioso autónomo, especialmente el simpático, inerva a órganos linfoides
primarios y secundarios:
Fibras adrenérgicas que terminan en el estroma de la medula ósea y en la corteza y
medula del timo.
En el adulto, las fibras adrenérgicas inervan las áreas T de bazo y ganglios.
En el bazo, 99% de las fibras entran en el manguito linfoide periarteriolar (PALS), donde
hacen contactos con células T y células dendríticas interdigitantes. De hecho parece que
los linfocitos del PALS reciben estímulos de noradrenalina, para la que poseen receptores
adecuados.
En los ganglios las fibras son particularmente densas en el plexo subcapsular, pero
algunas llegan a la medula a traves de las cuerdas medulares. Los linfocitos de la corteza
del ganglio reciben estímulos adrenérgicos y dopaminergicos.
El sistema nervioso central (SNC) puede actuar sobre el sistema endocrino, que a su vez
influye sobre el sistema inmune. A su vez, el sistema inmune puede influir sobre los otros
dos sistemas:
Ante una situación de estrés (miedo, hambre, daño físico, etc) el hipotálamo hace que la
hipófisis anterior libere hormona adrenocorticotropa (ACTH), la cual actúa sobre la
corteza de las capsulas suprarrenales para que a su vez liberen glucocorticoides (como
la hidrocortisona). Estos glucocorticoides tienen efectos de inmunosupresión (inhibiendo
a los linfocitos Th1 y a los macrófagos).
Tolerancia inmunitaria
Se define la tolerancia como la ausencia específica de respuesta inmune frente a un
antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por el contacto previo con dicho antígeno. Se
trata de un estado activo (no es una simple ausencia de respuesta), dotado de
especificidad y de memoria.
Los antígenos que inducen este estado de tolerancia se denominan tolerogenos, para
distinguirlos de los que provocan respuesta inmune (inmunógenos).
La tolerancia se puede desarrollar de un modo natural, como cuando un animal en
desarrollo se vuelve incapaz de responder a sus propias moléculas (autotolerancia)
cuando este sistema falla, se producen patologías por autoinmunidad.
La tolerancia inducida experimentalmente es un estado de ausencia de respuesta a un
antígeno que normalmente seria inmunogenico. Para ello, como veremos, el antígeno ha
de ser administrado bajo ciertas condiciones.
Propiedades de la inducción de la tolerancia
La tolerancia es un estado adquirido (aprendido), no innato, que se induce más fácilmente
en linfocitos inmaduros, que se induce cuando no hay señal coestimulatoria, y que
requiere que el antígeno persista para que dicho estado permanezca.
Tolerancia es un estado aprendido o adquirido
Paul Ehrlich postulo que el sistema inmune debía tener un mecanismo para evitar la
formación de anticuerpos frente al propio individuo (a esto lo bautizo con el nombre latino
de horror autotoxicus).
En 1938 Traub indujo en ratones tolerancia específica a cierto virus al inocular dicho virus
intrauterinamente. El virus persistía toda la vida del animal, que era incapaz de producir
anticuerpos frente a dicho patógeno.
En 1945 Owen describió un experimento de la naturaleza en terneros dizigoticos que
habían compartido la misma placenta: durante su fase fetal se habían intercambiado
células hematopoyéticas (células madre).
De modo que cada uno llevaba no solo los marcadores de sus propias células
sanguíneas, sino los de su hermano (son quimeras genéticas desde el punto de vista de
sus células sanguíneas). Estos terneros podían aceptar sin problemas transfusiones del
otro, sin montar una respuesta inmune.
En 1951 Peter Medawar demostró que este tipo de gemelos también podían aceptar
injertos de piel uno del otro.
Tras estas observaciones, Burnet y Fenner propusieron que el momento del primer
encuentro entre el sistema inmune y el antígeno era clave a la hora de determinar la
capacidad del sistema inmune de reconocer al antígeno como no propio.
Burnet 1054 postulo que el reconocimiento de lo propio por parte del sistema inmune no
es algo innato, sino que debe ser aprendido durante el desarrollo embrionario y fetal:
La interacción del sistema inmune en desarrollo con moléculas propias (Autoantígeno)
provocaría la eliminación o inactivación de los clones correspondientes de linfocitos autor
reactivos.
La tolerancia se induce mejor en linfocitos inmaduros
Triplett sometió a prueba la teoría de Burnet de que el aprendizaje de lo propio se realiza
durante el desarrollo fetal. Extirpaba la pituitaria a renacuajos, y posteriormente, al llegar
a fase de ranas adultas, les inyectaba su propia pituitaria, comprobando que la
rechazaban.
En cambio, si solo extirpaba la mitad de la pituitaria al renacuajo, y a la correspondiente
rana le infundía la mitad extirpada, comprobada que la aceptaba.
La distinción entre inmunidad y tolerancia depende de que el linfocito reciba o no
una señal coestimulatoria
Este punto fue propugnado en 1970 por Brestcher y Cohn.
La evidencia experimental llego en los años 80, con los experimentos de Lafferty y
colaboradores:
Injertos de islotes pancreáticos eran aceptados cuando se eliminaban del hospedador
células presentadoras profesionales que son las que normalmente suministran la
segunda señal (coestimulatoria).
El mantenimiento de la tolerancia depende de la persistencia del antígeno
La persistencia del antígeno juega un papel esencial en el mantenimiento de la tolerancia:
cuando la concentración del antígeno cae por debajo de cierto umbral, se recupera la
capacidad de respuesta. Ello se debe a que se originan nuevos linfocitos a partir de sus
precursores de los órganos linfoides primarios
Factores que afectan a la tolerancia experimental
Via de entrada
Las rutas de entrada que mejor inducen tolerancia son oral y la intravenosa.
La tolerancia oral puede que haya evolucionado para evitar reacciones contra proteínas
ingeridas necesarias para la nutrición.
La administración intravenosa tiene mas probabilidades de inducir tolerancia que la
subcutánea.
Entrada del antígeno
Los antígenos solubles inducen mejor la tolerancia que los particulados.
Parece que ello se debe a que cuando son engullidos por las células presentadoras, estas
no se activan, por lo que no expresan moléculas coestimulatoria.
Cuando estas APC presentan el antígeno a los linfocitos T, estos no reciben esa segunda
señal, lo que induce el estado de anergia clonal.
Este hecho se está intentado aprovechar a la hora de diseñar vacunas contra alergias o
enfermedades autoinmunes, administrado formas solubles del alérgeno o Autoantígeno.
Dosis del antígeno
Dosis muy altas o muy bajas del antígeno pueden inducir estado de tolerancia:


Zona de tolerancia a dosis bajas.
Zona de tolerancia a dosis altas.
Por lo tanto, a la hora de la vacunación es esencial ajustar correctamente la dosis para
lograr el efecto deseado.
La experiencia de la zona de tolerancia a dosis bajas se puede aprovechar clínicamente
para desensibilización alérgica:
Se inyecta al individuo dosis repetidas a baja concentración del alérgeno para el que esta
sensibilizado, con ello se puede inducir tolerancia a las dosis normales de dicho alérgeno,
evitando los síntomas de esa hipersensibilidad inmediata.
Susceptibilidad de las células T y B
Parece ser que existe una susceptibilidad intrínseca diferente para la tolerancia en los
linfocitos T y B:
Las células T se vuelven tolerantes pronto y se mantienen así durante más tiempo que
las células B.
Sin embargo, como la mayoría de las células B requieren in vivo la ayuda de las células
T, la respuesta humoral y su correspondiente tolerancia tendrían una cinética
determinada por el estado de capacidad de respuesta de los linfocitos T.
Desde el punto de vista de cómo se logra el estado funcional de tolerancia, se pueden
distinguir varios tipos de mecanismos:
Ignorancia clonal: clones de linfocito T o B auto reactivos potencialmente funcionales,
pero que no llegan a activarse porque el auto antígeno está en muy pequeña cantidad
(ejemplo: Idiotipos de Ig o de TCS) o está secuestrado en órganos inmunológicamente
privilegiados.
Deleccion clonal: eliminación física de las células (auto) reactivas en algún momento de
su proceso de maduración.
Aborto clonal: bloqueo de la maduración / diferenciación de la celula inmadura.
Anergia clonal: inactivación funcional del linfocito maduro.
Desde el punto de vista de donde se produce la inducción de tolerancia, se puede
distinguir entre tolerancia central y tolerancia periférica.
Tolerancia central: órganos linfoides primarios.
Tolerancia periférica: órganos linfoides secundarios
1. Tolerancia central en linfocitos T
Parece ser que los Autoantígeno secretados por diversos órganos y tejidos llegan al timo,
donde son internalizados y presentados por macrófagos y células dendríticas a los
timocitos dobles positivos (CD4+, CD8+), es aquí cuando se produce la selección
negativa, en la que los clones autorreactivos son eliminados (deleccion clonal).
2. Tolerancia periférica (postimica) de linfocito T
Algunas células T potencialmente autoagresivas logran escapar de la selección negativa
del timo, por lo que el sistema inmune posee mecanismos para evitar su acción.
Deleccion periférica de linfocitos Tc autorreactivos en órganos inmunoprivilegiados (globo
ocular, ovario, testículos). Las células de estos tejidos expresan CD95L, que al unirse al
CD95 del Tc le provocan la apoptosis.
Anergia clonal, por ausencia de la señal coestimulatoria (cuando la APC carece de
moléculas B7).
3. Tolerancia central de linfocitos B
Existe evidencia de tolerancia central por deleccion clonal de linfocitos B inmaduros
(mlgM+) durante su maduración en la medula ósea.
Las células B inmaduras, una vez que contactan con el Autoantígeno en la superficie de
células propias, detienen su desarrollo y mueren por apoptosis al cabo de 1-3 días,
normalmente antes de salir de la medula.
Por otro lado, los linfocitos B inmaduros que unen antígeno propio soluble quedan
anergicos, al bajar el nivel de mlgM y aumentar el de mlgD.
4. Tolerancia periférica de linfocito B
Son varios los mecanismos que se han estudiado:
Deleccion clonal de linfocitos B maduros en periferia (por apoptosis) al reconocer
moléculas de membrana propias.
Anergia clonal cuando los receptores del linfocito B tienen un alto grado de ocupación:
cuando hay altas concentraciones de un antígeno soluble monomerico, se inducen en las
células B un cambio importante:
Baja notablemente el número de IgM de membrana, lo que condiciona que sean
incapaces de interaccionar adecuadamente con los linfocitos Th induciéndose un estado
de anergia.
Además, su vida media desciende a solo 3-4 días, en comparación con las 4-5 semanas
que dura una célula B periférica normal.
EL SISTEMA INMUNE EN ACCION (unidad 2)
1. El sistema inmune es un conjunto coordinado de células y moléculas con poderosas
funciones para la eliminación de patógenos.
2. No es necesario involucrar a todo el potencial del sistema en cada momento.
3. Muchas veces bastan las barreras naturales para impedir las infecciones.
4. Otras veces la inmunidad innata resuelve el problema.
Muy raramente es necesario una respuesta adaptativa que remate el trabajo de las
anteriores y garantice una protección duradera que colabore con las anteriores en futuros
contactos con el mismo patógeno.
Dependiendo del tipo de patógeno es el tipo de respuesta que se ve involucrada.
Inmunidad antibacteriana
La primera línea de defensa de mecanismos antibacterianos no depende del
reconocimiento del Ag.
Barreras naturales
Paredes microbianas:




Gram positiva
Gram negativa
Micobacteriana
Espiroquetica
Superficie bacteriana:


Flagelos
Capsula
La segunda línea de defensa en mediada por el reconocimiento de componentes
comunes bacterianos.
Acción de los Acs:
1. El Ac puede neutralizar toxinas bacterianas, Ejem: difteria, tétanos.
2. El Ac puede unirse a la superficie bacteriana y
 Actuar como opsonina que facilite la fagocitosis.
 Prevenir la adherencia de los MO a su célula blanco






Adherir las bacterias a los eritrocitos o plaquetas del huésped por medio de
receptores p7C3b, formando complejos para ser fagocitados.
Agregar bacterias para favorecer la fagocitosis.
Activar el sistema del complemento para contribuir a la lisis bacteriana.
Inhibir la captación de Fe por parte de las bacterias (transferrina)
La IgE unida a mastocitos provoca liberación de mediadores de la inflamación.
Inhibir la motilidad bacteriana.
Acción del complemento:
1. Vía alterna
Se activa de manera espontánea por superficie activadoras como paredes bacterianas y
Vía C3b.
No necesita la presencia de Acs específicos.
Provoca lisis de la bacteria o su opsonización.
La acción continuada del complemento genera anafilotoxinas (C3a, C5a) que inducen
inflamación, que incrementan el flujo de células y moléculas a sitio de la agresión.
2. Vía lectinas
La lectina de unión a manosa (MBL) es una colectiva que se sintetiza en el hígado y es
secretada al torrente sanguíneo.
Es capaz de unirse a la manosa presente en amplia variedad de bacterias promoviendo
su eliminación mediante la activación del complemento a traves de serin proteasas
asociadas (MASP).
Los mecanismos de defensa en una infección bacteriana pueden relacionarse con la
naturaleza del MO y de la enfermedad.
En el caso de bacterias que producen toxinas, los Acs neutralizantes son suficientes para
lograr la inmunidad.
Interacción con los fagocitos:
Quimiotaxis: C5a, quimiotaxina.
Unión a:



Lectinas del germen: Fimbrias de E.coli.
Lectinas del fagocito.
Receptor p/Fc.
Fagocitosis
Muerte y digestión:
Después de la degranulación se ponen en acción los procesos químicos que llevan a la
muerte del agente agresor.
Tipos de procesos:
1. Oxigeno-independientes
2. Oxigeno-dependientes
Activación de macrófagos por productos bacterianos
1. Formil-metionil-leucil-fenilalanina.
2. Muramildipeptido, un derivado del péptidoglucano.
3. Derivados de Micobacterias.
4. Endotoxinas (LPS) derivados de bacterias Gram (-).
5. Polímeros de carbohidratos como betaglucanos.
Activación de macrófagos por Linfocinas




IFNgama. Favorece mecanismo oxigeno dependientes e independientes.
Factor estimulador de colonias granulocito-macrófago (GM-CSF).
Factor de necrosis tumoral (TNF)
Otras citosinas
Inmunidad frente a hongos
Infecciones por hongos
Micosis superficiales: los dermatofitos suelen combinarse a los componentes
queratinizados no vivos de la piel, el cabello y las uñas.
Micosis subcutáneas: hongos saprofitos que pueden causar nódulos crónicos o ulceras
en tejidos subcutáneos después de traumatismo (Ejem: cromomicosis, esporotricosis).
Micosis respiratorias: saprofitos del suelo que producen infecciones pulmonares
subclínicas.
Cándida albicans: comensal ubicuo que causa infecciones superficiales de piel y
mucosas y en muy raras veces con carácter sistémico.
Las infecciones micoticas suelen ser auto limitadas.
La recuperación se asocia con cierta resistencia a la reinfección.
La resistencia parece deberse a la inmunidad mediada por células.
Los pacientes desarrollan hipersensibilidad tardía.
La inmunidad mediada por LT es en parte responsable de la resistencia a infección
micoticas.
La resistencia se puede transferir por LT inmunes.
Inmunidad antiviral
Los virus constituyen un grupo de MO que deben penetrar en las células del huésped
para proliferar, puesto que carecen de la maquinaria bioquímica necesaria para fabricar
proteínas y metabolizar azucares.
Las enfermedades producidas por infecciones víricas son tan variadas como los mismos
virus. Pueden ser agudas, recurrentes, latentes o subclínicas. La respuesta inmunitaria
que provocan estos gérmenes es igualmente variada.





Varicela
Sarampión
VIH
Hepatitis B
Herpes zoster
Muchas enfermedades por virus inducen potentes respuestas inmunitarias, con
inmunidad que dura toda la vida o aparición de inmunopatologia.
Infección viral
1. Se inicia con invasión local de una superficie epitelial.
2. Después de una o más fases viremicas se produce la infección del órgano blanco.
3. Distintos virus infectan diferentes tipos celulares.
Esquema general de un ciclo vital vírico. El virón se une (absorbe) mediante sus receptores a
una célula huésped (1) penetra en ella y pierde su cubierta (2 y 3). La infección puede seguir
varias vías. Dependiendo de la especie vírica. Algunos virus replican sus componentes, los
cuales se ensamblan (4) y luego son liberados por gemación desde la membrana celular (5).
Otros virus pueden diseminarse por contacto célula a célula (6) sin que sean liberados. Los
virus también pueden permanecer latentes dentro de las células, para reactivarse
posteriormente (7). Algunos virus insertan su material genético en el genoma de la célula
huésped mientras permanecen latentes (8). Más adelante, la célula se vuelve productiva (4)
o, en ciertos casos, experimenta una transformación neoplásica (9). Algunas infecciones
víricas pueden ser abortivas (10), a causa de que la célula huésped no permite la proliferación
del virus o de que este es defectuoso. A pesar de todo, tanto las infecciones abortivas como
las productivas pueden conducir a la destrucción de esas células huésped (11).
Efectos de los anticuerpos:
El Ac puede trastornar las interacciones que conducen a la adsorción, penetración,
perdida de la cubierta o replicación.
El Ac puede bloquear sitios críticos de virus provocando su neutralización.
El Ac+ complemento, puede provocar la lisis de virus con cubierta lipídica logrando su
neutralización.
El Ac+ complemento, puede provocar la lisis de células infectadas por virus.
Citotoxicidad mediada por células dependiente de Ac
Las células NK actúan mediante la unión con el Ac especifico sobre las células infectadas
por virus, mediante sus receptores p/Fc.
Luego pueden destruir a las células infectadas por virus.
Células NK
NK activa son detectadas 2 días después de la infección viral.
Desempeñan un papel importante en la inmunidad frente a citomegalovirus murino.
Células T citotóxicas
Esta reacción es efectiva en potencia contra virus, a los que se reconoce por las
presencia de antígenos víricos en la membrana de la célula infectada.
Secretan perforinas y granzimas que metan a las células infectadas.
Interferón (INF)
Este término se usa para designar a ciertas clases de proteínas no relacionadas entre sí,
que ejercen efectos antivirales.
Los interferones se liberan a partir de muchos tipos celulares en respuesta a infección
víricas, RNA de doble cadena, endotoxinas y estímulos mitogenos y antigénicos.
Los efectos antivíricos del IFN se ejercen a traves de diversas vías:
1. Mayor expresión de las glucoproteínas del MHC clases I y II, lo que facilita el
reconocimiento de los antígenos víricos por parte del sistema inmune.
2. Activación de las células con capacidad de destruir células infectadas por virus, lo que
incluye las células NK y los macrófagos.
3. Inhibición directa de la replicación vírica.
El IFN liberado se une a los receptores sobre las células vecinas, e inducen la síntesis
de proteínas antivíricas.
Inmunidad antiparasitaria
Los parásitos estimulan más de un mecanismo de defensa inmunológica, la respuesta
predominante dependerá de la clase de parasito de que se trate.
Entre los parásitos que infectan al hombre tenemos:
Protozoarios:

Amibas.
(Viven en el intestino.)

Plasmodium.
(Eritrocitos.)

Tripanosomas.
(Libres en sangre.)

Leishmania.
(Macrófagos de piel o ganglios linfáticos.)

Tripanosoma cruzi.
(Musculo liso y estriado, hígado, bazo.)
Entre los parásitos que infectan al hombre tenemos:
Gusanos parásitos:






Áscaris
Filarias
Trichinella spiralis
Anquilostomas
Tenias
Trichuris
Los parásitos infectan a gran número de personas y plantean un problema de salud
importante, especialmente en los países tropicales.
En todo el mundo, aproximadamente 1500 millones de personas, casi el 24% de la
población mundial, está infectada por helmintos transmitidos por el suelo.
Las respuestas inmunitarias
considerablemente.
efectivas
contra
los
diferentes
parásitos
varían
Sin embargo las infecciones parasitarias comparten cierto número de características
comunes.
Los protozoos y los helmintos son más grandes que otros agentes infecciosos, como las
bacterias y virus.
El mayor tamaño implica la existencia de más antígenos tanto en número como en
calidad.
Suele tener ciclos vitales muy complejos, y algunos dependerán de un vector para su
transmisión de un huésped a otro.
Entre los parásitos que muestran ciclos vitales complejos, algunos de esos antígenos
pueden ser específicos para una fase particular del desarrollo. Ejem. El plasmodium.
En general, las infecciones parasitarias son crónicas, la muerte del huésped supone una
desventaja para el parasito, pero a lo largo de millones de años de evolución, los parásitos
que han sobrevivido están bien adaptados a sus huéspedes y muestran una notable
especificidad de huésped.
Las consecuencias de la infección crónica, incluyen presencia de antigenos circulantes,
estimulan antigénica persistente y formacion de complejos inmunes de tal manera que
los niveles de inmunoglobulinas están elevados en algunas infecciones.
IgM en tripanosomiasis y paludismo.
IgG en paludismo y leishmaniasis visceral.
IgE en las infecciones con helmintos.
Mecanismos efectores:
Células T.
Estas células son fundamentales para controlar la multiplicación de los parásitos. El tipo
de célula T que interviene en la protección, y el modo que actúa, dependen de la
naturaleza de la infección.
Células T CD4 (cooperadores) transfieren inmunidad protectora contra L. Major y L.
trópica, parásitos de la leishmaniosis cutánea.
Células T citotóxicas:
Ejercen efecto protector contra algunos parásitos extracelulares como Theileria parvum
que vie en los linfocitos del ganado vacuno, también puede tener un papel en las
infecciones por T. cruzi en la que se ha demostrado la destrucción autoinmune de las
células cardiacas parasitadas y de los fibroblastos.
Secreción de citosinas por células T
Las células T específicas responden a los antígenos mediante la secreción de diversos
factores solubles que son necesarios para el desarrollo de la respuesta inmune.
IL-2 es esencial en la protección de infecciones como paludismo y Chagas.
IL-3 y factores estimuladores de colonias, actúan sobre las células del linaje mieloide
(precursores medulares de neutrófilos, eosinofilos y macrófagos) para inducir un aumento
del número y luego, de su diferenciación y activación. Así, los eosinofilos activados por
factores estimuladores de colonias, poseen una mayor capacidad para destruir las larvas
de esquistosomas.
Interferón gama:
Es secretado por las células T activadas. Intervienen en ciertos mecanismos inmunes
que controlan la multiplicación de los parásitos.
Macrófagos:
Además de actuar como células presentadoras de antígenos en el inicio de la respuesta
inmune, los macrófagos influyen de dos maneras en el curso de infecciones parasitarias.
Secretan moléculas que actúan para regular la respuesta inflamatoria.
Algunas como la IL-1, y el factor de necrosis tumoral (TNF) y los factores estimuladores
de colonias, pueden favorecer la inmunidad al activar a otras células o estimular su
proliferación.
Actúan como células efectoras, que inhiben la multiplicación de los parasitos, o los
destruye.
Formación
de
granulomas
cuando el sistema inmune no puede eliminar por completo a los parásitos, el cuerpo
reduce las lesiones aislándola con una capsula de células inflamatorias.
Esta reacción es una respuesta crónica, mediada por células, contra los antígenos
liberados localmente.
Los macrófagos se acumulan, liberan factores fibrogenos, estimulan la formación de
tejido granulomatoso, y luego la fibrosis.
Fagocitosis
Es eficaz en la defensa contra parásitos de menor tamaño, cuya eficacia se ve favorecida
por la opsonización del organismo a ingerir. Los macrófagos activados pueden expresar
más receptores para Fc y C3b que también favorece su función fagocitaria.
Eosinofilos
Los eosinofilos y la producción de elevados niveles de IgE son las consecuencias
comunes de la infección por gusanos parásitos, y los eosinofilos parecen ser las
principales células efectoras contra helmintos.
Se ha afirmado que los eosinofilos han evolucionado como elementos especiales de
defensa contra los estadios histicos de los parásitos demasiado grandes para sufrir la
fagocitosis.
Y que la reacción de los mastocitos de tipo IgE dependiente, ha evolucionado
principalmente para localizar a los eosinofilos cerca del parasito y, luego favorecer sus
funciones antiparasitarias.
El aumento del número de eosinofilos en las infecciones parasitarias (gusanos) como la
ascaridiasis, es T-dependiente y las células presentan un aumento en su grado de
actividad.
Las células T reclutan también a los eosinofilos hacia la mucosa del intestino en las
infecciones por gusanos del tracto gastrointestinal, este reclutamiento es mediado por un
factor específico, el promotor de la estimulación de los eosinofilos (ESP).
Enzimas eosinofilicas y destrucción de parásitos
Los eosinofilos se unen a los parasitos por receptores propios, liberando el contenido de
sus granulos sobre la cuticula de los gusanos.
Proteína catiónica (ECP): toxica para la cuticula de parásitos.
Peroxidasa (EPO): cumple función antiparasitaria, al producir metabolitos del O2
(superoxido, peróxido de hidrogeno y otros radicales libres).
Anticuerpos.
1. Los anticuerpos suelen actuar directamente sobre los protozoos para dañarlos, por si
mismo o mediante interacción con el sistema del complemento.
2. Los anticuerpos pueden neutralizar directamente un parasito bloqueando la unión de
este a una nueva célula huésped. Este efecto se observa en el caso de plasmodium
sp. También puede evitar la diseminación.
3. Los anticuerpos pueden intensificar la fagocitosis mediada por receptores para Fc en
los macrófagos. El número de receptores para Fc y C3b aumenta a consecuencia de
la activación de los macrófagos.
4. Los anticuerpos también participan en la citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
Células citotóxicas como macrófagos, neutrófilos y los eosinofilos se adhieren a
helmintos en presencia de anticuerpos por medio de receptores p/Fc y C3b, por
ejemplo el eosinofilos daña el tegumento de los helmintos y los matan.
Mecanismos de evasión inmune
Resistencia intrínseca
Parásitos intracelulares que evitan la acción de anticuerpos, por ejemplo algunas fases
del ciclo vital son intracelulares, otros forman quistes.
Evasión del reconocimiento
Variacion antigénica: los parásitos se recubren con proteínas diversas en su secuencia
de aminoácidos (tripanosoma, plasmodium).
Otra forma es adquiriendo una capa superficial de antígenos del huésped de tal modo
que este no los distingue de lo propio. (Esquistosoma, capta glucoproteínas del eritrocito,
moléculas MHC).
Interferencia de la respuesta inmune del huésped
Los parásitos pueden lesionar directamente las células o los tejidos linfoide. Los
antígenos solubles liberados por el parasito, pueden reducir la eficacia de la respuesta
del huésped mediante un proceso llamado distracción inmune.
Inmunosupresión
Esta es una característica universal de la infección parasitaria y se ha demostrado tanto
en las respuestas mediadas por anticuerpos como en las mediadas por células.
HIPERSENSIBILIDAD (unidad 3)
Es una respuesta inmunitaria adaptativa que se produce en forma exagerada o
inapropiada, causando lesiones de tejido.
Según la clasificación de Coombs y gell existen 4 tipos de hipersensibilidades:




Hipersensibilidad tipo I
Hipersensibilidad tipo II
Hipersensibilidad tipo III
Hipersensibilidad tipo IV
Hipersensibilidad tipo I o inmediata:
Ocurre cuando una respuesta IgE se dirige contra antígenos inocuos como el polen, y la
liberación de mediadores farmacológicos como la histamina por los mastocitos
sensibilizados por esta IgE produce una reacción inflamatoria aguda, con síntomas como
el asma o la rinitis.
Esta hipersensibilidad se caracteriza por reacciones alérgicas inmediatas al contacto con
el antígeno (alérgeno).
El termino alergia fue acuñada por Von Pirquet en 1906 con el significado de reactividad
cambiada del huésped al entrar en contacto con un agente por segunda vez o en veces
sucesivas.
Atopia: se llama así a la predisposición genética de un individuo a sensibilizarce contra
un antígeno que es inocuo para la mayor parte de los individuos de la misma especie
(Arthur fernandez coca y Robert Anderson cooke, 1925)
Sensibilización:
Se llama así a la serie de mecanismos que ocurren a un individuo genéticamente
predispuesto, después del contacto inicial con un alérgeno, gracias al cual su sistema
inmune queda programado para desarrollar una reacción alérgica. Es prácticamente la
producción de IgE específica que se va a unir al receptor de alta afinidad en la superficie
de los mastocitos.
Anafilaxia. Richet y cols (1902) descubrió este fenómeno, al administrar a perros
inyecciones repetidas de suero de anguila. Cuando los animales se reinyectaban tres
semanas más tarde, incluso con dosis subletales para un animal normal, enfermaban
gravemente y casi siempre morían. (Premio nobel 1913).
En lugar de producir inmunidad protectora para el huésped, la serie de inyecciones
provocaba un estado anormalmente sensible en el perro, de manera que cantidades muy
pequeñas para afectar a animales normales, causaban una respuesta rápidamente
mortal. Como esta reacción parecía representar lo inverso de la profilaxis, Richet la llamo
anafilaxis.
En el hombre la anafilaxia puede ser inducida por:
1. Inyección de productos biológicos usados para el diagnóstico y terapia, tales como
vacunas, antitoxinas y anticuerpos que han sido producidos en animales.
2. Inoculación de venenos tóxicos de insectos, avispas, abejas.
3. Uso parenteral de drogas con las cuales el individuo atópico se ha sensibilizado
previamente, por ejemplo: la penicilina, las sulfas, la aspirina, productos yodados ect.
Mecanismo de la alergia
La reacción inflamatoria de origen alérgico se desencadena por la combinación de varias
moléculas de alérgeno con dos o más moléculas de IgE específica que estén adheridas
a los receptores para Fc de la membrana de las mastocitos.
Mediadores:
Histamina: la cual causa vasodilatación, contracción de musculo liso, aumento de la
producción de moco en la mucosa respiratoria y aumento de la permeabilidad capilar.
Serotonina: con funciones similares a la histamina.
Prostaglandinas: las prostaglandinas E y E2 funcionan como broncodilatadoras y PGF
funciona como broncoconstrictor. En la alergia predomina la PGF.
Alérgenos
La mayoría son de origen vegetal o animal y tienen estructura química no completamente
esclarecida, capaz de inducir la producción de anticuerpos IgE en individuos
genéticamente predispuestos.
Polen, polvo casero, esporas de hongos, productos de descamación de la piel de
animales y alimentos, artrópodos (acaros), crustáceos, cangrejos, avispas, hormigas; ect.
Enfermedades alérgicas más comunes
Dermatitis de contacto: es una afección en la cual la piel resulta enrojecida, adolorida
o inflamada después del contacto directo con una sustancia: cosméticos, colorantes,
jabones.
Alergias a drogas: algunas drogas pueden desencadenar en la piel aisladamente o
como parte de una reacción sistémica un proceso alérgico, por ejemplo: la neomicina,
penicilina y las sulfas causan urticaria.
Eczema atópico: es una manifestación de la piel que puede presentarse a cualquier
edad, generalmente en la infancia: pescado, leche, huevo, chocolate, cacahuate.
Urticaria: reacción de aparición súbita con formación de pápula y eritema, acompañada
de prurito, que desaparece sin dejar huellas en la piel: drogas o alimentos. Degranulación
de mastocitos a nivel de la piel e interacción del alérgeno con la IgE.
Picadura de insectos: la picadura de insectos puede dar lugar a sensibilización de los
pacientes predispuestos, en tal forma que una picadura posterior puede dar lugar a
reacciones serias de tipo anafiláctico que pueden ser mortales: insectos, abejas.
Es importante la dosis y localización del piquete. Usar solución acuosa 1:1000 de
adrenalina por vía subcutánea 0.3 cc.
Alergias del árbol respiratorio: sinusitis, laringitis y asma alérgica son las mas
frecuentes: el alérgeno llega a la mucosa respiratoria a traves del aire. Alérgenos.
Hongos, pólenes, epitelios de animales e insectos como los ácaros del polvo de
habitación.
Rinitis alérgica: enfermedad alérgica común, se localiza en la mucosa del árbol
respiratorio alto especialmente a nivel de la nariz. Es causada por alérgenos inhalados,
generalmente polen de pastos y malezas, puede ser estacional coincidiendo con la época
del año.
Clínica: congestión, edema de mucosa, rinorrea, obstrucción de vías nasales. Puede
acompañarse o no de conjuntivitis. La obstrucción de los canales de drenaje de los senos
paranasales puede acompañarse de un cuadro de sinusitis que puede convertirse en
sinusitis infecciosa.
Asma bronquial alérgica: es aquella en la cual un alérgeno externo desencadena el
proceso inflamatorio responsable del espasmo bronquial. Puede ser estacional, y
coincidir con la aparición de determinado alérgeno en el aire. Puede tener relación
ocupacional.
Clínica: espasmo bronquial por contracción de musculatura lisa
Edema por vasodilatación y aumento de permeabilidad capilar.
Hipersecreción de moco bronquial, que aumenta la obstrucción de vías respiratorias.
Asma bronquial





Tos
Dificultad respiratoria
Sibilancias
Flemas
Sensación de opresión de pecho
Diagnósticos de alergias
Pruebas in vitro
Cuenta de eosinofilos en moco nasal: está aumentada. Hay que tener en cuenta que
también en los casos de parasitosis los eosinofilos se ven aumentados; por lo tanto hay
que cerciorarse bien para poder descartar la parasitosis.
Cuantificación de IgE total e IgE específica: si la IgE total sube moderadamente, se
dice que existe alergia. Si la IgE total esta muy elevada se dice que existe parasitosis. La
IgG, IgM e IgA se puede determinar por métodos convencionales. Para la determinación
de IgE se necesitan de métodos muy sensibles como el radioinmunoanálisis (RIA) y
ELISA.
Pruebas in vivo:
Intradermorreacción (IDR): en esta prueba el alérgeno se inocula en forma
intradérmica, dejándolo actuar de 10-20 minutos. Al cabo de este tiempo se puede
observar una pápula y eritema, lo que nos indica la presencia de alergia.
La prueba de prausnitz—kustener (o prueba de pk)
Consiste en que al paciente alérgico cuya piel no es adecuada para la IDR, se le obtiene
el suero y se le introduce por via intradérmica a un individuo sano, para que al cabo de
24 horas, se observa la intradermorreacción.
Esta prueba ya no utiliza por que puede conducir a la transmisión de enfermedades tales
como hepatitis al individuo sano.
Tratamiento de alergias (estrategias)
Prevenir la sensibilización del individuo:
La lactancia materna del recién nacido es importante para evitar el contacto precoz con
alérgenos de la leche y para que la IgA de la leche materna bloquee en el intestino los
alérgenos ingeridos.
Exclusión del alérgeno:
Es lo ideal, una historia clínica cuidadosa y la elaboración de pruebas intradérmicas
permiten establecer el alérgeno responsable del ataque asmático: cambio de ocupación,
de habitación o de residencia.
Desensibilización:
Se emplea cuando no puede excluirse el alérgeno y la persona esta directamente
relacionada con el mismo.
La IgG fácilmente difunde, no se fija a mastocitos y aparece en secreción bronquial,
reaccionando con el alérgeno a la entrada y evitando que este quede libre y llegue a la
IgE.
Desventaja: son prolongados y altos porcentaje de fracaso.
Método: inyecciones repetidas de dosis pequeñas pero crecientes de soluciones de
extractos del alérgenos responsable, puede inducir en el 50% de los casos anticuerpos
IgG específicos contra el alérgenos.
Interferencia con la degranulación del mastocito:
Los medicamentos utilizados son derivados sódicos del ácido cromoglisico y los que se
utiliza es el cromoglicato de sodio por vía de inhalación. Este medicamento es bueno
como profiláctico, pero no funciona en casos agudos, inhibe la degranulación de
mastocitos sensibilizados. El otro medicamento usado es el ketotifeno por vía oral.
Aminofilina-teofilina
Excelente en el control del paciente asmático. Es un inhibidor de la fosfodiesterasa,
aumenta el AMPc. Su efecto se ejerce a nivel de musculatura lisa de bronquios
estimulando la bronco dilatación. Relaja el musculo liso.
Prevención de la síntesis de mediadores de la inflamación
En este caso los medicamentos más usados son los esteroides que son antiinflamatorios
y son muy buenos en el tratamiento de ataques asmáticos resistentes.
Vía de administración: oral
Mecanismos de acción antiinflamatoria:
1. Refuerza la membrana de los lisosomas evitando la degranulación de los PMN y
macrófagos.
2. Interfiere en la síntesis de anticuerpos por parte de los LB.
3. Disminuye la síntesis de prostaglandinas.
Bloqueo de receptores para mediadores
Los más utilizados son los antihistamínicos que bloquean receptores para histamina
(receptores H1 y H2).
Los receptores H1 son los que se bloquean por los antihistamínicos clásicos por ejemplo
el aztemizol que tiene efecto prolongado y como no atraviesa la barrera
hematoencefalicas no provoca sueño.



Clorotrimeton
Difenhidramina
Loratadina
Antagonismo de mediadores
Dentro de ellos se encuentran los Beta-agonistas que son fármacos que tienen actividad
sobre receptores β2 y minima actividad sobre β1:
Por ejemplo el isoproterenol, el mercaproterenol, terbutalina y la salbutamol. Actúan
relajado la musculatura lisa.
Como broncodilatador: estimula los receptores beta 2 adrenérgicos en los pulmones,
relaja el musculo bronquial, aliviando el broncoespasmo, aumentado la capacidad vital,
disminuyendo el volumen residual y reduciendo la resistencia al paso del aire.
Atropina
Actúa bloqueando la unión de la acetilcolina con su receptor colinérgico en la membrana
del musculo liso. El bloqueo vagal permite una predominio de la actividad simpática.
La atropina es una droga anticolinérgica natural compuesta por acido trópico y tropina,
una base orgánica compleja con un enlace Ester. Parecida a la acetilcolina, las drogas
anticolinérgicas se combinan con los receptores muscarinicos por medio de un lugar
catiónico.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
En esta hipersensibilidad, los anticuerpos dirigidos contra antígenos de superficie
celulares interaccionan con moléculas de la vía de activación del complemento y con las
diversas células efectoras para producir lesiones en dichas células y tejidos.
Los anticuerpos interaccionan con el complemento y las células efectoras mediante su
Fc, y por tanto actúan como puentes entre el antígeno y los efectores.
Los anticuerpos unidos a un antígeno de superficie celular pueden causar:
1. Fagocitosis de la célula mediante adherencia opsonina (Fc) o adherencia inmune
(C3b).
2. Citotoxicidad extracelular no fagociticas por células asesinas K con receptores para
Fc.
3. Lisis por intervención del complemento.
Células efectoras en la hipersensibilidad tipo II




Macrófagos
Neutrófilos
Eosinofilos
Células K
Los mecanismos por los cuales neutrófilos y macrófagos dañan a la celula blanco, son
los mismos que se montan ante patógenos infecciosos.
Reacciones transfusionales:
La transfusión de sangre a un receptor que tiene anticuerpos contra esos eritrocitos
produce una reacción transfusional inmediata.
La gravedad de la reacción depende de la clase y cantidad de los anticuerpos.
Si son tipo IgM puede causar aglutinación, activación de complemento y hemolisis
intravascular.
Si son de tipo IgG aunque aglutinan con menos eficacia a los eritrocitos, también son
capaces de activar mecanismos de hipersensibilidad tipo II.
Enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN)
Esta situación aparece en recién nacidos cuya madre ha sido sensibilizada a los
antígenos del grupo sanguíneo de los eritrocitos del lactante y fabrican anticuerpos contra
esos antígenos.
Estos anticuerpos atraviesan la barrera placentaria y reaccionan con los eritrocitos fetales
causando su destrucción.
El antígeno involucrado con más frecuencia es el Rhesus D (RhD).
Anemias hemolíticas autoinmunes
Es esta enfermedad los pacientes producen anticuerpos contra sus propios eritrocitos. El
diagnostico se hace mediante la prueba de cooms directa. Las anemias hemolíticas
autoinmunes pueden clasificarse en tres tipos según se deban a:
1. Autoanticuerpos “calientes” que reaccionan con el antígeno a 37ºC.
2. Autoanticuerpos “fríos” que solo reaccionan con el antígeno a temperaturas
menores a 37ºC.
3. Autoanticuerpos provocados por reacciones alérgicas a fármacos.
Reacciones a fármacos





Cefalosporinas
Levodopa
Metildopa
Penicilinas y sus derivados quinidina
Algunos antiinflamatorios no esteroides (AINES).
Miastenia grave
Enfermedad caracterizada por debilidad muscular y asociada a anticuerpos contra
receptores para acetilcolina en la superficie de la membrana musculares, en la placa
motora terminal.
Miastenia grave. Normalmente, el
impulso nervioso, que desciende por la
neurona y llega a la placa terminal
motora, causa la fusión con la
membrana celular de las vesículas que
contienen acetilcolina, la cual es
liberada. La ACh difunde a traves de la
unión neuromuscular y se combina con
los receptores para ella del musculo,
provocando apertura de canales para
los iones en la membrana muscular. En
la miastenia grave, los anticuerpos
contra el receptor bloquean la unión del
transmisor ACh, y de esta forma
disminuye el efecto de cada vesícula
liberada. Parece probable que este sea
solo uno de los mecanismos que operan
en esa enfermedad.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO III
La unión en el organismo de antígenos solubles con anticuerpos puede dar lugar a una
reacción inflamatoria aguda, se fija complemento, se generan anafilotoxinas (C3a y C5a)
que ocasionan liberación de histamina.
Los factores quimiotácticos producidos dan afluencia a leucocitos polimorfonucleares que
tratan de fagocitar a los complejos inmunes, esto a su vez provoca liberación extracelular
de gránulos de enzimas proteolíticas, que aumentan la permeabilidad capilar. Se activa
el complemento y hay destrucción celular.
Las consecuencias de la formación de complejos inmunes in vivo, no solo dependen de
las cantidades absolutas del antígeno y de anticuerpo las cuales determinan la intensidad
de la reacción, sino también de sus proporciones relativas, que rigen la naturaleza de los
complejos, y por lo tanto, su distribución en el organismo.
Los complejos precipitan rápidamente ante un exceso de anticuerpo, o un exceso de
antígeno y tienden a localizarse en el sitio de entrada del antígeno. Por otra parte un
exceso moderado de anticuerpo o un gran exceso de antígeno forman complejos solubles
que pueden causar reacciones sistémicas y depositarse extensamente en los riñones,
las articulaciones y la piel.
Complejos localizados
Maurice arthus descubrió que la inyección de antígeno soluble en conejos hipersensibles
con altos niveles de anticuerpo precipitante producía una reacción eritematosa la cual
alcanzaba un máximo a las 3-8 horas; a partir de entonces se iba resolviendo poco a
poco.
La lesión se caracterizaba por una intensa infiltración de leucocitos polinucleares. El
antígeno inyectado precipita con el anticuerpo con frecuencia en la misma vénula y el
complejo fija el complemento; se pueden demostrar mediante inmunofluorescencia la
presencia de antígeno, anticuerpo y complemento.
Se generan anafilotoxinas y causan liberación de histamina. Los complejos
intravasculares causan agregación plaquetaria y liberación de aminas vasoactivas, y por
lo tanto aumentan el eritema y el edema.
En el hombre parece ser que reacciones intrapulmonares de tipo Arthus frente a
antígenos exógenos inhalados son los responsables de varias alteraciones con
hipersensibilidad.
Pulmón de granjero
Se producen severas dificultades respiratorias a las 6-8 horas de la exposición a polvo
mohoso. Estos pacientes están sensibilizados a actinomicetos termofilicos que crecen en
el heno mohoso. Mediada por complejos.
Los pacientes dan una reacción de Arthus tras la inyección intradérmica de extractos. La
inhalación de las esporas presentes en el polvo de heno hacen llegar antígenos a los
pulmones y se origina una reacción de hipersensibilidad.
Las reacciones de tipo II son debidas frecuentemente a la liberación local de antígeno
por parte de algún organismo infeccioso que se encuentra dentro del cuerpo, ejemplo, la
filaria de la elefantiasis.
El parasito muerto se localiza en vaso linfático, origina una fuerte reacción inflamatoria
que impide el flujo de la linfa y provoca la elefantiasis.
Artritis reumatoidea.
se forman complejos inmunes en la articulación a causa de la producción de IgM anti IgG.
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica que origina dolor, rigidez,
hinchazón y perdida de funciones en las articulaciones y puede también acompañarse de
inflamación en otros órganos.
Los criterios para el diagnostico de la artritis reumatoide (american college of
rheumatology) son:
1. Rigidez matutina de mas de 1 hora de duración en las articulaciones afectadas
durante al menos 6 semanas.
2. Artritis de 3 o más áreas articulares.
3. Artritis de las articulaciones de la mano que afecta, por lo menos, una de las
siguientes áreas: carpianas, metacarpofalangicas e interfalangicas proximales.
4. Artritis simétrica
5. Presencia de nódulos reumatoides
6. Presencia de factor reumatoide
7. Hallazgos radiográficos típicos de la artritis reumatoide en la radiografía
posteroanterior de las manos, que incluyan erosiones y osteopenia yuxtaarticular
en las zonas afectadas.
Pueden afirmarse que un paciente presente artritis reumatoide si cumple por lo menos 4
de estos criterios.
Complejos inmunes circulantes:
Seroterapia: inyección de sueros heterologos.
Enfermedad del suero:
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

Aumento de temperatura
Inflamación de ganglio linfático
Urticaria
Artritis
Artralgias
Descenso de complemento
Complejos inmunes: el factor más importante para el depósito de complejos inmunes, es
la permeabilidad capilar.
Para que un complejo sea patógeno debe tener un tamaño adecuado:
Si son muy pequeños no producen reacción inflamatoria.
Si son de tamaño apropiado se depositan en diferentes vasos sanguíneos en piel,
articulaciones y riñones.
Aquí se pueden detectar por inmunofluorescencia.
Detección de complejos inmunes
HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
Esta originada por la respuesta de LT
Frente a antígenos solubles o a Ags celulares.
El Ag es una proteína extraña o sustancia que reaccionan y modifican a la proteína propia
las cuales dejan de ser respetadas por las células T.
La reexposicion a los LT CD4 y CD8 da lugar a hipersensibilidad retardada.
Secreción de citosinas inflamatorias y procesos de citolisis.
Tipos de hipersensibilidad retardada:



Hipersensibilidad por contacto.
Hipersensibilidad tuberculinica.
Hipersensibilidad granulomatosa.
Hipersensibilidad por contacto
Es una primera fase de sensibilización los haptenos penetran en la epidermis y se unen
a moléculas portadoras.
Estos complejos son degradados y procesados por células de Langerhans.
Que lleven el antígeno expuesto en moléculas MHC clase II hasta los ganglios linfáticos
donde son presentados a los linfocitos CD4.
Es un segundo contacto con el hapteno, el CD4 comienza a secretar citosinas, IL-2 e INF
gama, producen una activación y reclutamiento de células en la zona de reconocimiento,
originando una reacción eccematosa.
Un ejemplo es la reacción a la correa de reloj (dermatitis por contacto con Ni o Cr).
La reacción aparece de 48 a 72 horas.
Hipersensibilidad tuberculinica
Se llama asi por que la descubrió koch
Actualmente la prueba de tuberculina es la mas empleada en el estudio de la
hipersensibilidad retardada.
La administración de Ag genera una reacción inflamatoria a las 24-72 horas en individuos
que han sido expuestas con anterioridad al Ag.
La respuesta esta mediada por células Th1, que secretan citosinas al reconocer al Ag
provocando un incremento en la permeabilidad vascular y el reclutamiento de células a
la zona inflamada.
La induración resultante indica la presencia de una sensibilización previa a M.
tuberculosis, y de paso confirma la inmunocompetencia del huésped.
Hipersensibilidad granulomatosa
Cuando un antígeno no puede ser eliminado se genera una acumulación de células
fagocitarias llamada granuloma.
Por ejemplo los mineros tienen graves problemas respiratorias, inflamación intensa y
fibrosis, debido a la formacion de estos granulomas por inhalación crónica de berilio
(beriliosis) y silicio (silicosis).
Enfermedades que cursan con hipersensibilidad granulomatosa:

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

Lepra
Tuberculosis
Schistosomiasis
Sarcoidosis
Sarcoidosis
Es una enfermedad inflamatoria sin causa conocida y sin cura. Se presenta en individuos
de todo el mundo. La Sarcoidosis generalmente afecta los pulmones, causando
granulomas (nódulos inflamatorios). Sin embargo, puede afectar otros órganos,
incluyendo el corazón, hígado, nódulos linfáticos, piel y ojos.
Esquistosomiasis
Es una enfermedad parasitaria crónica causada por duelas sanguíneas (trematodos) del
genero schistosoma. En el mundo hay más de 207 millones de personas infectadas, y se
calcula que hay 700 millones en riesgo de contraer la enfermedad en 74 países
endémicos. Schistosoma mansoni.
INMUNODEFICIENCIAS (unidad 4)
Cualquier alteración que se produce en el individuo que tiene como consecuencia un
defecto grave en alguna de las funciones inmunológicas.
Clasificación
La alteración puede estar originada por un defecto genético (en algún componente del
sistema inmune o en cualquier proteína que indirectamente afecte al sistema
inmunológico) denominándose en este caso como inmunodeficiencias congenitas.
La alteración puede ser consecuencia de un proceso adquirido, como por ejemplo una
infección vírica (SIDA), mal nutrición o incluso depresión. En este caso las denominamos
inmunodeficiencias adquiridas.
Las características común de los individuos inmunodeficientes son:



Tendencia a desarrollar infecciones repetidas de origen viral, bacteriano, fúngico
o parasitario.
A veces por MO que raramente causan enfermedades.
Las infecciones pueden ayudar a descubrir que células o proteínas del sistema
inmune se encuentran afectadas.
Congenitas:

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

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
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
Inmunodeficiencia severa mixta.
Ataxia telangiectasica.
Síndrome de Di George.
Síndrome de Wiskott-Aldrich.
Agammaglobulinemia congenita.
Deficiencia de IgA.
Deficiencia de IgM.
Deficiencias de subclases de IgG.
Deficiencias de adhesión leucocitaria.
Enfermedad granulomatosa crónica.
Inmunodeficiencia severa mixta
Enfermedad por defecto en la célula pluripotencial, que trae como consecuencia
deficiencia de la inmunidad celular y humoral.
Es una enfermedad hereditaria y se expresa en forma recesiva y ligada al cromosoma X.
Datos de laboratorio:

Aplasia o hipoplasia de timo, bazo y ganglio linfático.



Linfopenia marcada.
Ausencia de linfocitos T y B en sangre periférica.
No hay respuesta a retos antigénicos o mitogenos.
Clínica:





Retardo en el crecimiento.
Diarreas frecuentes.
Infecciones en la piel.
Susceptibilidad a infecciones por bacterias, virus u hongos.
Los niños mueren durante los primeros 6-12 meses de vida.
Tratamiento:


Transplante de medula ósea.
Transplante de timo embrionario.
Ataxia-telangiectasica
Enfermedad autosómica recesiva.
Caracterizada por:



Ataxia cerebelosa.
Telangiectasis múltiples de piel y mucosa ocular.
Infecciones recurrentes de vías respiratorias.
Son pequeños vasos sanguíneos en la piel, los cuales generalmente son insignificantes,
pero pueden estar asociados con algunas enfermedades.
Clínica:




Síntomas atáxicos progresivos hasta incapacidad total.
Infecciones recurrentes y crónicas de pulmones, bronquios y senos nasales.
Anomalías endocrinas como diabetes y anormalidades hepáticas.
Susceptibilidad para sufrir tumores malignos particularmente linfomas que les
provoca la muerte.
Diagnostico:



Estudiar cuadro clínico.
Determinar IgA e IgE, muchas veces deficientes en estos pacientes.
Investigar inmunidad celular y humoral.
Tratamiento:

Terapia sintomática, no hay curación.
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Es una enfermedad de inmunodeficiencia primaria que afecta a los linfocitos B y T, fue
descrita por primera vez por Alfred Wiskott (1937) y, posteriormente, Robert Anderson
Aldrich completo la descripción (1954).
Es un defecto recesivo ligado al sexo que se presenta con:




Inmunodeficiencia.
Trombopenia.
Dermatitis atópica.
Se manifiesta clínicamente por susceptibilidad a las infecciones por piogenes
(otitis, neumonías, sinusitis).
Las manifestaciones clínicas iniciales del síndrome de wiskott-Aldrich se puede presentar
poco tiempo después del nacimiento o desarrollarse en el primer año de vida.
El síndrome de Wiskott-Aldrich se debe a una mutación del gen Xp11.22
Datos de laboratorio:

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


IgA e IgE aumentadas.
IgG normal e IgM disminuida.
Deficiencias de inmunidad celular por bajo número de LT.
Dermatitis atópica temprana y Trombopenia.
No hay respuesta a Ags polisacáridos.
Tratamiento:

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


Antibióticos para infecciones.
Transfusiones (concentrado de plaquetas).
Factor de transferencia.
Transplante de medula ósea.
Transplante de células madre del cordón umbilical.
Síndrome de Di George
Es un defecto congénito por un desarrollo anormal del 3º y 4º arcos bronquiales, y como
consecuencia no se desarrolla timo ni paratiroides. Simultáneamente puede haber
malformaciones de esófago, tráquea y aorta.
La mayoría de los casos resultan de una deleccion del cromosoma 21q11.2 o una
mutación en el gen TBX1.
Datos de laboratorio:

Disminución de LT en sangre periférica y zonas timo-dependientes.
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

Ausencia de respuesta inmune celular.
Linfocitos B normales con función normal.
Concentraciones de inmunoglobulinas normales.
Hipocalcemia.
Clínica:
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
La sintomatología suele iniciarse con hipocalcemia.
Infecciones frecuentes por virus, hongos, parásitos y bacterias intracelulares.
Tratamiento:


Transplante de timo embrionario.
Transplante de medula ósea.
Agammaglobulinemia congenita
Enfermedad congenita heredada en forma recesiva y ligada al sexo, que se presenta en
los niños. Los síntomas aparecen después de los 4 años de vida.
Clínica:

Infecciones recurrentes como neumonías, otitis, sinusitis. Estos pacientes
reaccionan normalmente a los virus.
Datos de laboratorio:
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Respuesta normal de inmunidad celular.
Valores muy bajos de inmunoglobulinas.
No hay aumento de Acs después de un estímulo antigénico.
Ausencia de células plasmáticas.
Desarrollo insuficiente de tejido linfoide timo-independiente.
Deficiencia notable en el número de LB en sangre periférica.
Diagnostico:
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
Electroforesis.
Inmunoelectroforesis.
Deficiencia de IgA
La deficiencia selectiva de IgA es la inmunodeficiencia más común. Frecuencia de 1:6000
personas la padecen. La mayoría de las personas afectadas pueden llevar una vida
normal, aunque en algunos pueden presentarse problemas. Se debe a la deleccion de
un gen para cadena pesadas alfa.
Clínica:



Problemas de vías respiratorias por infecciones recurrentes. Sinusitis, bronquitis
crónica.
Mayor incidencia de enfermedades alérgicas.
Predisposición a enfermedades autoinmunes.
Tratamiento:

Antibióticos, vacunación contra neumococo.
Deficiencia de IgM
Este trastorno se define cuando los valores séricos de IgM son menores de 2
desviaciones estandar por debajo del promedio normal.
Su frecuencia es de 1:10000 por lo que es la segunda inmunodeficiencia en importancia
después de la deficiencia de IgA.
Clínica:

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
Infecciones por neumococos, haemophylus.
Esplenomegalia.
Linfocitos B normales y la concentración de otras inmunoglobulinas también es
normal.
Deficiencias de subclases de IgG
El 20% de los pacientes con deficiencia de IgA, también tienen deficiencia de IgG2 e
IgG4, también son muy susceptibles a infecciones piógenas. En humanos, la mayoría de
los Acs contra polisacáridos capsulares de bacterias piogenes son de subclase IgG2, y
una deficiencia en esta subclase, trae como consecuencia infecciones recurrentes por
este tipo de bacterias. La deficiencia de subclases de clases y subclases de
inmunoglobulinas es resultado de una falla en la diferenciación de linfocitos B.
Deficiencias de adhesión leucocitaria
Esta deficiencia es una enfermedad causada por un defecto genético en la molécula
CD18 que forma la cadena Beta de una serie de moléculas de superficie de la familia de
las integrinas, con la que los fagocitos se unen a los endotelios, para posteriormente
migrar al interior del tejido afectado.
Los fagocitos de los pacientes, aunque son funcionales, no pueden entrar a los tejidos y
no pueden controlar la infección.
Enfermedad granulomatosa crónica
En esta enfermedad los fagocitos son incapaces de producir el radical superoxido (O2),
agente fundamental en la función bactericida, debido a distintas mutaciones genéticas
que afectan a los componentes que forman el sistema NADPH oxidasa, enzima
imprescindible en la generación del radical.
Al no formarse el radical superoxido, el fagocito no puede matar al agente agresor, y por
lo tanto este permanece vivo en el fagocito estimulando una reacción mediada por células
que da origen a la formación de granuloma.
Inmunodeficiencias causadas por drogas
Corticoesteroides
La respuesta inmune es regulada por al menos cuatro mecanismos fundamentales:
hormonales (ejemplo. Glucocorticoides), el sistema de citocinas (incluyendo interleucinas
e interferones), la red idiotipo-antiidiotipo y los antígenos.
Los glucocorticoides son los mayores moduladores de la respuesta inmune y tienen
efectos profundos en la mayoría de los niveles y componentes del sistema inmune.
Además de su acción directa en el tráfico y función de células del sistema inmune, los
esteroides tienen una gran influencia en la síntesis de citocinas, y por lo tanto también
actúan indirectamente.
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



La administración de esteroides causa cambios en la circulación de la población
de leucocitos, provoca linfocitopenia, monocitopenia.
Inhibe la activación y proliferación de células T.
Inhibe la maduración de linfocitos B.
Inhibe la producción de IL-1 y TNF, por monocitos.
Reduce la producción de IL-1, IL-2, IL-4 Y IL-10, TNF alfa e IFN gamma.
Desnutrición y respuesta inmune
La infección entre nutrición y resistencia a infecciones ha sido sugerida históricamente,
tomando en cuenta la observación clínica y estudios epidemiológicos.
Generalmente, la desnutrición está asociada con daño a la respuesta inmune.
Paradójicamente, la obesidad y un exceso de nutrientes también se asocian con una
respuesta inmune reducida.
Existen cinco aspectos de la respuesta inmune que son afectados por la nutrición:
1. La inmunidad mediada por células.
2. La función fagocitaria.
3. El sistema del complemento.
4. La secreción de anticuerpos.
5. La producción de citocinas.
Malnutrición e infección
La malnutrición y la infección usualmente están relacionadas; sin embargo, la nutrición
no afecta igual a todas las infecciones; algunas como la neumonía, diarrea y tuberculosis,
se afectan severamente por la nutrición deficiente y en otras el efecto es mínimo. Además
hay otros factores que influyen, sobre todo aspectos sanitarios.
Malnutrición y tejido linfoide
El tejido linfoide es muy vulnerable a los efectos de la desnutrición, y la severidad del
daño y la disfunción dependen de varios factores: incluyendo la tasa de proliferación
celular, la síntesis de proteínas y el papel de micronutrientes en rutas metabólicas.
Numerosas enzimas que juegan un papel clave en la respuesta inmune requieren de zinc,
hierro, vitamina B6 y otros micronutrientes para su funcion.
El timo se atrofia morfológicamente por malnutrición.
Malnutrición calórica / proteica
Si la malnutrición es moderada / severa
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Reducción de la inmunidad mediada por células, evidenciada por un reducido
número de linfocitos T CD4+ baja razón CD4+ / CD8+.
Cultivos celulares han demostrado una reducción en el número de L Th disponibles
para linfocitos B.
La respuesta de linfocitos a mitogenos esta reducida. Lo que se llama timectomía
nutricional.
Hay reducción de la IgA secretoria, lo que contribuye a alta incidencia de
infecciones de mucosas.
La fagocitosis está afectada
La opsonización está disminuida por la reducción en los niveles de componentes
del complemento C3, C5 y B.
Reducción de producción de IL-2 y TNF.
Producción de lisozima ligeramente disminuida.
Nutrientes individuales:
Zinc:
El efecto de la deficiencia severa de zinc provoca:


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Reducción en la hipersensibilidad cutánea retardada.
Baja razón CD4+ / CD8+ y disfunción de células T.
Atrofia linfoide.
Hierro:
Las enzimas dependientes de hierro, juegan un papel importante en la función de
linfocitos y fagocitos.
Una deficiencia de hierro es generalmente asociada con una reducción de habilidad de
los neutrófilos para matar bacterias y hongos, baja respuesta de linfocitos a mitogenos y
antígenos y mal actividad de las células NK.
Selenio y cobre:
Son también muy importantes para la respuesta inmune.
Vitamina A:
La deficiencia de esta vitamina altera la estructura epitelial, provocando metaplasia e
incrementando la colonización bacteriana. Se ha encontrado reducción en el número de
algunas poblaciones linfocitos y en su respuesta a mitogenos.
La vitamina A es de mucho valor para prevenir complicaciones severas de sarampión y
reducir la mortalidad por esta enfermedad.
Deficiencia de vitamina B6 y ácido fólico
Reduce la inmunidad mediada por células, particularmente la respuesta proliferativa de
linfocitos.
Reduce la producción de anticuerpos.
Obesidad y exceso de ingesta de nutrientes
Los sujetos obesos presentan varias alteraciones en la respuesta inmune:
Deficiencia en la citoxicidad, actividad de NK y habilidad de fagocitos para ingerir
bacterias y hongos.
SIDA
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
Virus (VIH)
Disfunción inmune.
Clínica de la enfermedad.
Tratamiento antiviral.
AUTOINMUNIDAD (unidad 5)
El sistema inmunológico está orientado hacia el rechazo de sustancias extrañas,
generalmente agentes infecciosos. Normalmente el sistema inmune no reacciona contra
los propios constituyentes del organismo. Sin embargo hay circunstancias en las cuales
se monta una reacción dirigida contra los propios constituyentes del organismo.
La aceptación de lo propio, parece ser un mecanismo de tolerancia, que se aprende en
la vida embrionaria y que por lo general se conserva durante toda la vida del individuo.
Este mecanismo activo depende de un delicado balance entre los LT cooperadores y LT
supresores. La razón por la cual se rompe este equilibrio no está del todo clara, pero
implica hiperactividad de las células cooperadoras y disminución de las supresoras.
Factores etiológicos:
Factores etiológicos: edad, sexo, factores genéticos, deficiencia de IgA, infecciones
virales, antigenicidad cruzada, etc.
Edad:
Los individuos de mayor edad son más propensos a desarrollar enfermedades
autoinmunes. Se piensa que se debe a la disminución de la actividad de LT supresor, lo
que permite la reactivación de algunas linfocitos con capacidad para reaccionar con
antígenos propios.
Sexo:
El sexo femenino presenta una mayor predisposición a las enfermedades autoinmunes.
Ejemplo. El lupus eritematoso sistémico (LES) es más frecuente en mujeres. Esto no
tiene nada que ver con diferencias genéticas portadas por cromosomas sexuales, si no
que se basan en diferencias hormonales.
Factores genéticos:
Hoy en día parece claro que muchas, si no todas las patologías autoinmunes tienen un
importante componente genético, además del ambiental (probablemente infeccioso).
De hecho, muchas enfermedades de este tipo parecen presentar una fuerte asociación
con ciertas moléculas HLA, principalmente de clase II, aunque a veces también de clase
I. esto tiene sentido, ya que la respuesta inmune implica la participación de células T que
reconocen, precisamente, péptidos presentados por moléculas del MHC.
Deficiencia de IgA:
La IgA normalmente impide que antígenos tales como virus, o sustancias que se
encuentran en los alimentos, penetren al organismo. La deficiencia de esta
inmunoglobulina facilita que ciertos antígenos puedan ponerse en contacto con células o
tejidos, que se volverían antigénicos, induciendo una respuesta autoinmune.
Infecciones virales: mecanismos de autoinmunidad
1. Alterando la superficie celular de las células blanco aumentando su capacidad
antigénica.
2. Colonizando la membrana celular, al ocurrir esto la respuesta creada contra el
virus ataca a la célula.
3. Alterando el timo, con lo que rompe el balance entre LT cooperador y LT supresor
rompiendo la tolerancia a los antígenos propios.
Antigenicidad cruzada:
La semejanza entre algunas moléculas presentes en las membranas de algunos MO, y
en la superficie algunas células huésped, explica los fenómenos de antigenicidad cruzada
por las cuales los anticuerpos producidos contra algunos gérmenes reaccionan con
células o tejidos. Ejemplo: estreptococo beta hemolítico.
Clasificación de las enfermedades autoinmunes:
Organoespecificas: con autoanticuerpos Organoespecificas
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Tiroiditis de Hashimoto.
Tirotoxicosis.
Hipoparatiroidismo.
Esterilidad masculina.
Anemia perniciosa.
Anemias hemolíticas autoinmunes.
Miastenia grave.
No Organoespecificas: los anticuerpos están dirigidos contra varios órganos.
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Lupus eritematoso sistémico
Dermatomiositis.
Esclerodermia.
Artritis reumatoidea.
Organoespecificas
Tiroiditis de Hashimoto
Enfermedad caracterizada por infiltración linfocitaria y destrucción de la glándula tiroides.
En esta enfermedad se producen autoanticuerpos contra la tiroides.
La forma más común de tiroiditis. Consiste en una inflamación indolora de la glándula
tiroides debida a un proceso autoinmune del paciente frente a su propia tiroglubulina
circulante.
La tiroiditis crónica (enfermedad de Hashimoto) es una inflamación de la tiroides
persistente y de desarrollo lento que a menudo resulta en hipotiroidismo, el cual es el
entorpecimiento de la función de la glándula tiroides. Afecta con mayor frecuencia a las
mujeres de mediana edad.
Tirotoxicosis
Enfermedad en la que se forma autoanticuerpos contra los receptores de la hormona tiro
estimulante (TSH) y se induce la producción masiva de hormona tiroidea.
Es la hiperfunción de la glándula tiroides, es decir la sobre producción de la hormona
tiroidea, la cual puede ocasionar una mayor actividad en el metabolismo del organismo.
Enfermedad de Addison
Es una insuficiencia suprarrenal que en su forma crónica se manifiesta por hipotensión y
desequilibrio electrolítico y hormonal. Se ha demostrado anticuerpos anti corteza
suprarrenal por inmunofluorescencia indirecta en el 65%.
Enfermedad de tipo autoinmune que ocasiona la destrucción de la corteza de las
glándulas suprarrenales que se ven incapaces de segregar corticoides.
Las glándulas suprarrenales son pequeños órganos que secretan hormonas y que se
encuentran localizados en la parte superior de cada riñón. Estas glándulas están formada
por una parte externa (llamada corteza) y una parte interna (llamada medula). La corteza
produce tres tipos de hormonas: hormona glucocorticoides, mineralocorticoides y
sexuales.
Diabetes hiperglucemica
Esta enfermedad se asocia con otras enfermedades autoinmunes como tiroiditis de
Hashimoto, Addison, miastenia gravis, etc. Pero lo más importante es que se ha
demostrado la presencia de anticuerpos anti islotes de Langerhans mediante
inmunofluorescencia en 2/3 partes de diabetes insulina dependientes y en algunos casos
se ha encontrado anticuerpos antireceptor para insulina.
Hipoparatiroidismo
Se asocia a la presencia de autoanticuerpos anti paratiroides; se ha demostrado
inflamación linfocitaria en la glándula atrofiada.
El hipoparatiroidismo es causado por la hipofunción de las glándulas paratiroides. Las
glándulas paratiroides hipofuncionantes producen muy poca cantidad de hormonas
paratiroideas, las cuales, a su vez, disminuyen los niveles de calcio en el torrente
sanguíneo. Los niveles bajos de calcio llevan a la tetania, que es el aumento en la
excitabilidad de las fibras nerviosas.
Esterilidad masculina
Los espermatozoides poseen auto y Aloantígeno que pueden ser causa de auto y
aloinmunizacion. Aproximadamente el 3% de los hombres estériles poseen
autoanticuerpos anti espermatozoides en suero y liquido seminal, detectables por
aglutinación o inmovilización.
Anemia perniciosa
Es una anemia megaloblastica relacionada con la disminución de vitamina B12
provocada por la atrofia de la mucosa gástrica. Esta atrofia aparentemente es de origen
autoinmune, debido a la acción de anticuerpos anti estómago.
Anticuerpos contra células parietales.
Anticuerpos contra el factor intrínseco.
El factor intrínseco es una glicoproteína secretada por las células parietales del estómago
cuya función es unirse a la vitamina B12, permitiendo así su absorción intestinal. La unión
del anticuerpo con el factor intrínseco impide la fijación de vitamina B12 al bloquear el
sitio de unión.
No Organoespecificas
Lupus eritematoso sistémico
Es una enfermedad caracterizada por la existencia de manifestaciones clínicas
plurifocales, afectando principalmente a la piel, las articulaciones y los riñones y
asociadas a numerosos problemas biológicos de autoinmunidad.
La enfermedad se define por la asociación de una o varias manifestaciones clínicas,
artritis, astralgias, fiebre, células LE, lesiones cutáneas, adenopatías, anemias, anorexia,
vomito, mialgias, pleuresía, leucopenia, pericarditis y problemas del sistema nervioso
central.
Célula LE: Polimorfonuclear que ha fagocitado núcleos celulares.
Etiología: factores genéticos de susceptibilidad pueden facilitar que factores ambientales
puedan inducir la enfermedad. En el aspecto genético la prevalencia de la enfermedad
se ha asociado con la presencia de algunos antígenos de histocompatibilidad (DR3).
En relación al medio ambiente, se ha considerado a los virus como responsables de la
enfermedad.
Otro factor asociado son los defectos enzimáticos, y en este sentido existe la probabilidad
de que no se logre una completa degradación del DNA que diariamente liberan las células
del organismo. Estas alteraciones en las moléculas de DNA no degradado, pudieran dar
origen a la producción de autoanticuerpos.
En él LES existe una hiperactividad de los linfocitos B frente a mitogenos como la
fitohemaglutinina. Los linfocitos de pacientes con LES producen más IgM e IgG que los
linfocitos control.
La población de LT esta disminuida y la respuesta a IDR esta disminuida. Además la
relación de LT cooperador y LT supresor esta de la siguiente manera: LT supresores
disminuida y LT cooperadores elevados.
Existen anormalidades en receptores para FC de células del sistema retículo endotelial,
esta deficiencia en inmunoreceptores interfiere con la adecuada captación de complejos
inmunes.
El incidente es mayor en mujeres que en hombres (15:1) por la importancia de los
estrógenos en el control de la respuesta inmune, ya que se produce una hiperactividad
perjudicial que desencadena los fenómenos de autoinmunidad.
1. Formación de autoanticuerpos
 Anti DNA
 Anti RNA
 Anti ribonucleasa
 Anti ENA (Ag extractable del núcleo)
 Anti nucléolo
La presencia de ANA es distintivo de la enfermedad. Su presencia es un requisito para el
diagnóstico y en su detección se utiliza inmunofluorescencia directa usando cortes
histológicos de hígado de rata o el quinetoplasto de critidia luciliae, contra los cuales
reaccionan los anticuerpos del suero del paciente con LES.
2. Anticuerpos anti citoplasmáticos
Anticuerpos contra ribosomas, contra RNAs intracitoplasmicos, lisosomas, etc.
3. Anticuerpos anti eritrocitos
Se hallan en el 5% de los pacientes con LES y son responsables de anemias hemolíticas.
4. Anticuerpos anti leucocitarios
Están presentes es más del 50% de los pacientes y provocan leucopenia.
5. Anticuerpos anti plaquetas
Se encuentran en el 70% de los pacientes y son responsables de Trombopenia.
6. Anticuerpos contra factores de coagulación
Hay anticuerpos contra los factores VII, IX, X y esto provoca el defecto en la coagulación.
7. Anticuerpos anti endotelio vascular
Su presencia está implicada en el desencadenamiento de vasculitis.
Diagnóstico
Para el diagnostico de LES se deben llenar ciertos requisitos (al igual que para la AR) y
lo más importante es la formación de auto anticuerpos.
Tratamiento
El tratamiento de las enfermedades autoinmunes debería ser específico dependiendo del
mecanismo patogénico. Sin embargo, debido a que la mayor parte de estas
enfermedades desembocan en reacciones de inflamación con el consiguiente daño
tisular, los tratamientos antiinflamatorios son muy utilizados, y de hecho las
enfermedades reumáticas son tratadas con drogas de este tipo.
Las terapias inmunosupresoras también son frecuentes, pero debido a los importantes
riesgos que con llevan, su uso ha sido restringido al tratamiento de enfermedades donde
peligra la vida del paciente (por ejemplo, el lupus eritematoso sistémico).
También se han ensayado con éxito terapias experimentales basadas en la vacunación
con clones T específicos para el Autoantígeno.
Algunas enfermedades órgano-especificas se tratan supliendo el defecto o exceso
metabólico: insulina en la diabetes, tiroxina en la atrofia tiroidea, anti tiroideos en la
enfermedad de graves; etc.
TRANSPLANTE DE ORGANOS (unidad 6)
Los relatos sobre el origen de los trasplantes de órganos han quedado plasmados en las
antiguas tradiciones y manuscritos, y en la propia mitología griega y en la formación de
quimeras. La quimera era un monstruo que tenía la cabeza de león, el cuerpo de cabra y
la cola de dragón, y que echaba fuego y llamas por la boca.
El transplante es un tratamiento médico complejo, que permite que órganos, células o
tejidos de una persona, puedan reemplazar órganos, células y tejidos enfermos de otras
personas.
La ciencia del transplante de órganos nació hace más de mil años, con los injertos de piel
para corregir defectos congénitos. Hoy en día, el transplante de un individuo a otro, o
entre dos regiones en un mismo individuo, es un tratamiento clásico de la medicina
moderna. Se han transplantado prácticamente todos los órganos, con excepción del
sistema nervioso central.
Terminología
El término con que se designa a un injerto depende del origen del mismo, y de su relación
con el receptor. El injerto puede proceder de individuos vivos, tratándose de órganos
dobles o de cadáveres.
Auto, Iso, Alo y Xenoinjertos.
Tipos de transplantes
Auto injerto: es el injerto que pasa de un lugar a otro en un mismo individuo,
generalmente no son rechazados.
Iso injerto: en el injerto que procede de un gemelo idéntico, no es rechazado, pues es
antigénicamente idéntico al receptor.
Alo injerto: cuando un injerto procede de un individuo de la misma especie, pero con
antígenos tisulares diferentes. A este tipo pertenecen la mayoría de los injertos. El más
frecuente es la transfusión sanguínea.
Xeno injerto: se trata de injertos entre individuos de especies diferentes.
Inmunología del alo transplante
Rechazo
Evidencia de que el rechazo es inmunológico. Medawar 2ª guerra mundial.
Reacciones tipo primario y secundario:
Si la reacción tiene base inmunológica, es de esperarse que el segundo contacto con el
antígeno represente un proceso más violento que el primero, cuando este ocurre el
rechazo del segundo injerto del mismo donante es muy acelerado. Este rechazo de
segundo tipo se caracteriza por memoria y especificidad.
Reconocimiento de alo antígenos:
Experimentos de transplante entre cepas de ratones endogámicos demostraron que el
reconocimiento de alo antígenos depende principalmente de moléculas que se expresa
de manera polimorfa y codominante en cada individuo. Las moléculas de MHC son
responsables de casi todas las reacciones de rechazo rápidas.
Especificidad:
El rechazo es especifico para el donante original; es decir el rechazo de tipo secundario
no es obligatorio en los injertos posteriores.
Papel del linfocito T
Animales timectomizados después del nacimiento tienen dificultad para rechazar injerto
de piel, pero su capacidad se restaura por la inyección de linfocitos procedentes de un
donante normal, lo que sugiere la intervención de LT.
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La mayor supervivencia de injertos realizados en niños con deficiencias timicas
indica que los linfocitos T participan en la reacción del rechazo.
En los pollos, el rechazo de homoinjertos y la reactividad de injertos contra
huésped de modifican cuando se practica una timectomía neonatal pero no cuando
se practica bursectomia.
Células T de ratones que rechazaron un alo injerto, pueden destruir in vitro a las
células que contienen los Ags del injerto.
Reconocimiento de los Ags del injerto
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Las moléculas de HLA del donante son la principal diana del rechazo del órgano
trasplantado.
El reconocimiento de las moléculas HLA alogenicas por los linfocitos T del receptor
puede realizar por dos vías.
Directa
Indirecta
Presentación directa
Los péptidos reconocidos mediante este tipo de presentación antigénica casi siempre
provienen de proteínas que son idénticas entre el donador y el receptor (péptidos
propios).
Los mecanismo de inducción de tolerancia a los péptidos propios solo inducen tolerancia
a péptidos propios presentados por un MHC propio, los linfocitos del huésped se activan
y reaccionan contra el tejido del donador.
La mayoría de los linfocitos que responde a una primera exposición a un aloMHC son
linfocitos de memoria.
Se da cuando el TCR del receptor reconoce al MHC de células del donante. Sobre todo
en tejidos muy vascularizados (ej. Hígado y medula ósea) en los que permanecen APCs
del donador.
Presentación indirecta
Reconocimiento de Ags del transplante presentado por células presentadoras del
receptor.
Se da por una presentación cruzada del MHC en la que el aloMHC es procesado como
cualquier otro antígeno y presentado casi de manera exclusiva a los linfocitos TCD4+.
Reacción mediada por anticuerpos.
Rechazo hiperagundo por anticuerpos preformados.
Origen, rechazo previo, múltiples transfusiones.
La APC del receptor presenta péptidos del donante, especialmente aquellos derivados
de las moléculas HLA de este, a los LT del receptor.
Por cualquiera de los 2 mecanismos de presentación: directa o indirecta, la APC migran
a los órganos linfoides secundarios en donde se encuentran con los LT vírgenes. Una
vez activados los LT CD4 O CD8, viajan al órgano transplantado donde tiene lugar la fase
efectora que puede conducir al rechazo del injerto.
Los CD4 tipo Th1 pueden activar macrófagos y promover la inflamación en el aloinjerto.
Los Th2 colaboran con los LB e inducen la producción de Acs frente a los Ags del
donador.
Tipos de rechazo
Rechazo hiperagudo:
Que se produce solo horas o incluso minutos después de realizado el injerto. Se debe a
la existencia previa de anticuerpos que se unen a Ags de endotelio del donante con la
consecuencia activación del complemento.
La inestabilidad que se provoca en el endotelio favorece la coagulación y formación de
trombos.
Rechazo acelerado:
Que se manifiesta durante los primeros días postransplante se producen, en la mayoría
de los casos, por la presencia de anticuerpos preexistentes en el suero del receptor frente
a las moléculas HLA del donante.
El rechazo agudo:
Es aquel que se produce en el primer mes postransplante.
El rechazo crónico:
Se produce meses o años después del transplante y su etiología no se conoce con
exactitud.
Prevención del rechazo de injerto
Compatibilidad celular:
Se debe elegir a donantes y receptores compatibles tanto en grupo sanguíneo como en
los fenotipos HLA sobre todo de los locus A y B.
Como existen muchos fenotipos HLA posibles, se trabaja con gran número de receptores
de tal forma que cuando se disponga de material de transplante se pueda elegir el mejor
grado de compatibilidad.
Esto se mejorara aún más cuando pudiera incrementarse el banco de órganos
disponibles. Deberá establecerse reservorios de tejidos a largo plazo; desgraciadamente
las técnicas disponibles no son suficientemente buenas, excepto en el caso de medula
ósea cuyas células se pueden conservar viables después de congelación y
descongelación.
En el caso de un órgano par como el riñon, se pueden utilizar donantes vivos. Sin
embargo la utilización de donantes vivos presenta difíciles problemas éticos por lo que
se hace necesario perfeccionar el uso de material de cadáveres (u órganos de animales).
Diagnóstico y tratamiento del rechazo
El diagnóstico y tratamiento del rechazo es un verdadero problemas para el inmunólogo
especialista en transplante, pues no existen ningún método preciso para establecer el
diagnostico ni hay un tratamiento aceptado como correcto. Sin embargo se han podido
identificar ciertos síntomas y signos de rechazo útiles en la clínica.
Síntomas: fiebre, malestar, hipersensibilidad al injerto.
Signos generales: hipertensión, leucocitosis, hipocomplementemia, sedimentación
globular acelerada
Signos específicos del órgano
Riñón:
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Aumento del nitrógeno de urea en sangre.
Aumento de creatinina.
Linfocituria.
Hematuria.
Proteinuria.
Oliguria.
Corazón:
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Arritmias
Aumento de enzimas cardiacas
Hígado:
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Aumento de fosfatasa alcalina
Aumento de bilirrubina
Aumento de enzimas hepáticas
Tratamiento de rechazo inmunosupresión
Fundamento de inmunosupresión
El rechazo del transplante se puede controlar mediante el uso de agentes que interfieren
inespecíficamente con la inducción o con la expresión de la respuesta inmune. Como
estas sustancias no son especificas los pacientes bajo terapia inmunosupresora tienden
a ser susceptibles a desarrollar canceres linforeticulares.
1. Se aplican dosis altas durante el periodo inmediato postransplante, para evitar la
sensibilización.
2. La combinación de varios medicamentos suele ser más eficaz que la aplicación de
uno solo.
3. Debe disminuirse la inmunosupresión en cuanto sea posible.
4. Cuando resulta eficaces, los tratamientos con dosis bajas o en días alternos
permiten disminuir los efectos colaterales.
Agentes inmunosupresores:
Los fármacos con fines de inmunosupresión se agrupan en tres categorías:


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Los antiinflamatorios con fines, corticoteroides.
Los citotóxicos: azatioprina y mofetil.
Los anticalcineurinicos: inmunosupresores específicos modernos como la
ciclosporina y el tacrolimus.
1. Antiinflamatorios:
Los principales y más usados en la terapia inmunosupresora, son los esteroides
corticosuprarenales: prednisona, prednisolona y metilprednisolona.
Mecanismo de acción:
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Afectan la recirculación de linfocitos y generación de células T citotóxicas.
Inhibe la adhesión de neutrófilos al endotelio vascular.
Suprimen las funciones de monocitos y macrófagos.
Bloquean la expresión de citosinas.
2. Citotóxicos:
Azatioprina.
Su efecto se debe a su capacidad para reducir la síntesis de DNA y RNA en la célula.
Esto impide la proliferación de las células del rechazo. Su efecto toxico más importante
se produce la medula ósea.
La ciclofosfamida y el clorambucil, que son agentes alquilantes, muestran también
efectos anti metabólicos, pues rompen uniones transversales dentro de la espiral del
DNA, lo cual impide la duplicación correcta durante la división celular.
La ciclofosfamida: bloquea la proliferación celular. Se usa, fundamentalmente, como
sustituto de la azatioprina en trasplantados con daño hepático.
3. Anticalcineurinicos
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Ciclosporina
Tacromilus
Rapamicina:
Inhiben la activación de los LT, bloqueando la producción de IL-2 principalmente factor
de crecimiento de estas células.
Ciclosporina: tiene un efecto inmunosupresor potente y especifico.
Bloquea en forma selectiva la transcripción de la IL-2 en células T activadas.
Afecta también a células dendríticas inhibiendo:

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
El procesamiento de Ags.
La producción de TNF e IL-12.
La expresión de receptores de cimosinas y la migración celular.
Tratamiento inmunosupresor
Todos estos fármacos se emplean en diferentes combinaciones para disminuir su
toxicidad e incrementar la eficiencia del tratamiento inmunosupresor.
Además también se pueden emplear anticuerpos monoclonales dirigidos contra
diferentes subpoblaciones de linfocitos, que pueden usarse como inmunosupresores, por
ej. Anti CD3 que inhibe a LT y el anti CD20, especifico de LB.
Consecuencias de la inmunosupresión
Son tres las principales complicaciones de la inmunosupresión:



Mayor sensibilidad frente a las infecciones.
Aparición de neoplasias.
Desencadenamiento de un síndrome de injerto contra huésped.
Los problemas más graves corresponden a las infecciones producidas por
gérmenes comunes o raros.
1. Infecciones:
MO comunes
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Neumococo
Escherichia coli
MO poco frecuentes
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Pneumocytis carinii.
Citomegalovirus.
Candida.
2. Neoplasias
 Linfomas.
 Sarcoma de células reticulares.
 Carcinoma de piel.
Síndrome de injerto contra huésped
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Dermatitis
Fiebre
Muerte (casos graves)
1. Los pacientes tratados con inmunosupresores están muy expuestos a neumonías por
pneumocytis carinii o por citomegalovirus, así mismo, sus infecciones urinarias
pueden ser causadas por cándida. Casi siempre pueden tratarse exitosamente las
infecciones que sufra el receptor del transplante mediante antibióticos habituales.
Frente a una infección fulminante, o producida por un germen raro contra el cual no
se tenga tratamiento, puede ser importantísimo limitar la terapia inmunosupresora o
suspenderla, para dejar actuar a las defensas inmunitarias del huésped.
2. El segundo grupo de consecuencias indeseables de la inmunosupresión es la
aparición de neoplasias. Al estar inmunosuprimido el individuo, su vigilancia
inmunológica contra las neoplasias esta disminuida. Se dice que el peligro de que
aparezca un linfoma en un receptor de transplante inmunosuprimido es 35% veces
mayor que en la población general.
3. El ejemplo más claro de un exceso en la terapia inmunosupresora del huésped es la
aparición de un síndrome de injerto contra huésped. este problema se presenta
cuando la inmunosupresión del huésped es tal que las células linfoides del donador,
que se encontraban dentro del injerto, ya pueden sensibilizarse contra el huésped y
dar lugar a una respuesta inmune contra el mismo.
Transplante de órganos específicos
El transplante exitoso de riñón constituye el tratamiento de rehabilitación mas eficaz para
los pacientes que sufren una nefropatía terminal.
Riñón:
La función excretora, puede usarse hemodiálisis.
Las funciones metabólicas como metabolismo de la vitamina D y producción de
eritropoyetina; no pueden sustituirse (solo con transplante).
Complicaciones de transplante de riñon:
Problemas quirúrgicos: escape de orina, estenosis de arterias renal, acumulación de linfa
alrededor del órgano.
Recurrencia de la enfermedad
Transplante de medula ósea:
Se han empleado para el tratamiento de insuficiencia de medula, fundamentalmente la
anemia aplasica y la inmunodeficiencia combinada.
Transplante de corazón:
La tasa de supervivencia al año es igual al 85%, gracias a la introducción de la terapia
inmunosupresora combinada.
Clases de donantes:
Donante vivo relacionado: se realizan entre familiares (riñón, fragmentos de hígado y
medula ósea).
Donante vivo no relacionado: receptor y donante no están emparentados (todos los
órganos posibles).
Donante cadáver: personas fallecidas, son órganos que se encuentran en mejores
condiciones.
Donación en México:
Requisitos:

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
Ser mayor de edad.
Pleno uso de facultades mentales.
El donante puede donar un órgano siempre que la funcion de este pueda ser
compensada por el organismo de forma adecuada y segura.
Debe haber compatibilidad con la persona receptora del órgano.
Recepción completa de información sobre los riesgos de la operación y las
consecuencias.
Autorización para donar mediante un escrito legal.
INMUNIDAD ANTIHUMORAL (unidad 7)
El cáncer o tumor maligno es causado por el crecimiento incontrolado de la progenie de
una célula transformada.
Por tanto, la forma ideal de curar el cáncer seria destruir todas las células tumorales sin
matar las células sanas del individuo.
Desde el punto de vista inmunológico una forma de lograrlo será poder inducir una
respuesta inmune específica contra las células tumorales y que las células normales del
individuo permanecieran intactas.
En general los antígenos que son reconocidos por el sistema inmune, y participan en la
destrucción de los tumores en humanos, pueden ser de tres tipos:
a) Antígenos únicos: específicos de cada tumor individual. Derivan de proteínas cuyos
genes han sufrido una mutación puntual y que son presentados, por ejemplo por
moléculas MHC-I.
b) Antígenos asociados a tumores: derivan de proteínas, lípidos o carbohidratos que
se encuentran sobre expresados de manera aberrante, en un tipo concreto de tumor.
Esto produce por ejemplo un cambio en el patrón o en la densidad de péptidos
presentados por las moléculas MHC-I de la célula maligna, y de este modo se hace
reconocible a los linfocitos T, o bien provoca su reconocimiento por anticuerpos naturales.
c) Antígenos virales: codificados por el genoma de ciertos virus oncogénicos (EBV,
HTLV-I, HSV) aunque, la función del sistema inmune es la defensa frente a la
infección, parece que también tiene un papel en la eliminación de algunos tipos de
tumores, como sostienen las teorías de vigilancia inmunológica.
HTLV: virus linfotropico de células T humanas.
Esta conclusión se apoya en la mayor incidencia de ciertos canceres inducidos por virus
en individuos inmunodeprimidos o con SIDA. Además de los linfocitos T, existen
probablemente mecanismos naturales de resistencia a tumores (fagocitosis, linfocitos
NK, anticuerpos naturales).
Las razones por las que un tumor puede evitar ser reconocido por el
sistema inmune son:
Presentar baja Inmunogenicidad.
1. Por carecer de péptidos antigénicos que se unan a moléculas de clase I para poder
ser reconocidos como anormales por los LT citoliticos.
2. Por no expresar moléculas MHC clase I en la superficie de las células tumorales, lo
que las hace irreconocibles por los LT citoliticos.
3. Por no expresar moléculas MHC de clase II, reservada a los APCs profesionales. Por
ello no pueden activar directamente células Th CD4+ específicas para el tumor, lo que
dificulta la activación de linfocitos T y B vírgenes.
4. Por carecer de moléculas coestimuladoras (ejem.CD80) que proporcionen la segunda
señal para la activación de linfocitos vírgenes.
5. Por no expresar moléculas de adhesión (ICAM-1) lo que dificulta o impide el
reconocimiento por parte de las células inmunitarias.
Por modulación antigénica
Una célula maligna puede dejar de expresar un antígeno tumoral reconocido por el
sistema inmune, precisamente por la acción del mismo.
Esto ocurre cuando un anticuerpo se une a un antígeno tumoral expresado en la
superficie de una célula cancerígena y es endocitado con el antígeno.
Además, también se produce una selección de las células tumorales que no expresan
antígenos contra los que haya una respuesta inmune eficaz.
Por demora inmune
La diferencia entre la cinética del crecimiento tumoral y la formación de una respuesta
inmune adaptativa eficaz, permite al tumor crecer en sus fases precoces sin ser atacado
por el sistema inmune. Después ya es demasiado tarde.
Por supresión de la respuesta inmune inducida por el tumor
Algunos tumores secretan citosinas que tienen una función inmunosupresora sobre el
sistema inmune.
Inmunoterapia para el tratamiento de tumores.
Objetivo: potenciar la acción de los componentes del sistema inmune.
Macrófagos: administración de adyuvantes bacterianos como BCG o LPS para
activación inespecífica de macrófagos que sintetizaran más TNF alfa e IFN alfa que
fagocitaran y presentaran mejor los antígenos tumorales a los LT.
Citosinas: la administración de citosinas in vivo ha tenido cierto éxito frente a algunos
tumores; ejem. El IFN alfa, IFN gamma, IL-2, TNF alfa.
Anticuerpos: se han empleado anticuerpos monoclonales dirigidos contra antígenos
específicos de tumores (CD20, CD33). Estos anticuerpos tienen 3 limitaciones básicas:

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Pobre acceso a tumores sólidos.
Escape tumoral (selección de variante sin el antígeno reconocido por el
anticuerpo).
Incompatibilidad intraespecifica (la mayoría son de ratones y no colaboran bien
con el sistema humano).
Linfocitos citoliticos
Se han ensayado con éxito irregular la extracción de linfocitos periféricos, su expansión
y proliferación in vitro con citosinas (IL-2) u otros estímulos (PHA) y su reinfusion al
paciente de las células activadas.
Vacunas:
Otra manera de lograr que sea rechazado un tumor es potenciando su Inmunogenicidad.
Esto se ha intentado por un lado, con antígenos tumorales (proteínas o carbohidratos
purificados y utilizados como vacunas). También se ha intentado con células tumorales
modificadas para que expresen genes que estimulan localmente a los LT.
A) Identificación purificación de antígenos tumorales para ser usados como
vacunas.
B) La Inmunogenicidad puede aumentarse activando in vitro células dendríticas
expuestas a los antígenos tumorales o a extractos crudos del tumor.
C) Posteriormente estas son inyectadas para que activen in vivo a los LT
antitumorales.