NEOPLASIA

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Fisiopatología Digestivo
NEOPLASIA.
Entre una célula neoplásica y una normal hay solo pequeñas diferencias, que se conocen como
mutaciones. Son cambios a nivel del ADN, que se expresan como cambios en ciertas proteínas (efectores de
todas las funciones celulares).
De esta manera se establece la siguiente secuencia: mutaciones ADN – Transcripción – ARN –
Traducción – Proteínas mutantes.
Los tumores se desarrollan por una desregulación de la replicación celular. Para que la célula se
duplique, necesita recibir una señal a nivel de receptores de membrana. El receptor es una proteína. La señal
llega a la célula en forma de otra proteína, que recibe el nombre general de ligando (hormonas de
crecimiento: insulina, factor de crecimiento nervioso, etc). El receptor lanza señales al interior de la célula,
mediadas por fosforilazión en residuos de tirosina (en tipo regulatorio), esta actividad es intrínseca a muchos
receptores, conocida como actividad tirosina quinasa. Esta actividad está en reposo cuando el receptor no
tiene el ligando. Estas proteínas intermediarias, conocidas como transductoras de señales llegan al núcleo.
La llegada de estas señales al núcleo produce varias respuestas:
- Replicación del DNA.
- Transcripción del ADN, generándose ARN y proteína.
La célula normal está en un ambiente determinado y en contacto con otras células, existen proteínas
que median este contacto, conocidas como proteínas de adhesión. Las hay que comunican célula con célula y
otras que comunican la célula con la matriz extracelular.
Los factores de crecimiento son producidos a veces por las mismas células. Pero la mayoría de las
veces son producidas por otras: fibroblastos, célula endotelial, eritrocitos, leucocitos, macrófagos.
Todo esto está controlado. Hay un mecanismo de inactivación. Cuando se genera el complejo
receptor ligando, éste es internalizado, donde puede ser reciclado o degradado. En ese tiempo la célula se
queda sin receptor, y aunque haya ligando, no se produce respuesta. Hay mecanismos de control además a
nivel de proteínas transductoras de señales y a nivel de la replicación.
En la célula tumoral hay cambios, que hacen que la célula se multiplique indefinidamente. El
receptor tiene un dominio extracelular y otro intracelular. La actividad tirosino quinasa está en el dominio
intracelular. Cuando llega un ligando, muchas veces se forma un dímero, lo que hace que se active. Otros
receptores forman trímeros. En algunos tumores el receptor está mutado, de tal manera que ha perdido el
dominio extracelular, pero el receptor es activo en ausencia del ligando. Este receptor no puede ser
desactivado, no es internalizado ni degradado. Un cambio de esta magnitud a nivel de ADN es relativamente
simple. En otros casos el receptor está completo, y un cambio de 1 aminoácido en el dominio transcelular,
activa al receptor y es capaz de dimerizarse.
Se han descrito 2 tipos de genes involucrados en la generación de tumores:
 Oncogenes: versiones mutadas de genes normales.
 Proto – oncogen: es el gen normal.
Teóricamente todos los genes del ADN son protooncogenes porque pueden dar origen a oncogenes.
Pero en la práctica, solo un cierto número de protooncogenes puede convertirse en oncogenes: aquellos que
regulan.
Cuando la proteína está mutada, está activa en ausencia de ligando y ha sufrido una ganancia de
función, esa es la característica de las proteínas codificadas por los oncogenes.
Esteban Arriagada
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Hay otro grupo de genes, llamados genes supresores de tumores, involucrados en controlar el ciclo
celular. Estas proteínas tienen la capacidad de unirse al ADN. En algunos tumores se han encontrado estas
proteínas mutadas, inactivas, han sufrido una pérdida de función.
El equilibrio entre estos 2 tipos de genes determinan si la célula se transformará en tumor.
La actividad más importante de una célula normal es la replicación celular. Durante la replicación del
ADN se producen errores de copia, introduciéndose mutaciones, las que se acumulan a través del tiempo
(una mutación no basta).
Cuando se produce la primera célula tumoral hay acumulación de múltiples mutaciones. A medida
que la célula se reproduce, sigue acumulando mutaciones, de tal forma que al analizar un tumor este es
heterogéneo, las distintas células tienen distintas mutaciones. Esto dificulta el estudio y el tratamiento de los
tumores.
En tumores avanzados hay mutaciones que dan resistencia a múltiples drogas. Hoy se han
identificado proteínas de membranas capaces de bombear drogas hacia fuera, de tal forma que la célula
nunca acumula suficiente droga en su interior como para morir. Estas proteínas resistentes a drogas no son
consideradas como oncogenes, porque no determinan que una célula se convierta en tumoral.
Metástasis
A partir de una célula inicial normal, en la que se generan mutaciones en genes específicos
(oncogenes y genes supresores) se produce una célula tumoral, distinta a la normal. Esta comienza a crecer y
a multiplicarse.
Este tumor tiene requerimientos de tipo nutricional: altas cantidades de glucosa (su metabolismo está
aumentado).
Uno de los mecanismos básicos del crecimiento tumoral es el proceso de angiogénesis. La
angiogénesis está dirigida por la producción de factores de crecimiento específicos, tanto por las células
tumorales como por otras células asociadas (macrófagos y fibroblastos inducidos por las células tumorales).
Los tumores más agresivos son los que están más irrigados.
La glucosa entra a la célula no por difusión, sino por receptores específicos. La célula sobreexpresa
este tipo de receptores (pero el receptor no está mutado). Las células del centro de la masa tumoral están
menos irrigadas, pero expresan más transportadores de glucosa.
En el tumor se siguen acumulando mutaciones. Algunas de ellas favorecen la metástasis.
Los tejidos poseen una membrana basal, compuesta de proteínas, entre la más importante está la
fibronectina. El resto del tejido intersticial es muy rico en proteínas fibrilares: laminina y colágeno. Ambos
elementos corresponden a la matriz extracelular.
La suma de mutaciones hace que alguna célula pierda su capacidad para formar intercomunicaciones
con las células vecinas, pierde adhesividad. Esto está relacionado con la producción de proteínas de
adhesión, específicamente la proteína caderina. Como resultado, la célula se desprende del resto de las
células tumorales, con lo que adquiere la capacidad de migrar.
Para poder llegar a los vasos sanguíneos deben pasar a través del componente intersticial, para lo que
producen colagenasas. Además son capaces de inducir la producción de colagenasas por macrófagos,
lanzando señales como TNF. La célula normal también produce colagenasas conocidas como metalo
proteasas, pero en equilibrio con inhibidores de metalo proteasas; en el caso de un tumor, el equilibrio está
desplazado al desarrollo de las células tumorales.
Esteban Arriagada
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El movimiento de cualquier célula está asociado a la quimiotaxis, y la célula tumoral posee
receptores para fibronectina.
El proceso de entrada al vaso (intravasación) no se conoce bien. Las células de la sangre producen
muchos factores de crecimiento, lo que permitiría que entren. No está claro si pasan entre las células
endotelianes o a través de ellas.
Una vez en el torrente sanguíneo la célula tumoral se encuentran con el sistema inmune. Solo algunas
sobreviven. Luego deben salir a los tejidos para producir una metástasis. La señal que hace que salga de la
sangre es de tipo quimiotáctico: receptores de membrana y factores de crecimiento.
La célula metastásica es muy distinta a la del tumor inicial. Todas las adaptaciones de la metástasis
producen una célula que es altamente agresiva.
Las células normales y tumorales dependen, para su crecimiento, de la interacción entre un receptor y
un ligando (factor de crecimiento). En ausencia de ese factor de crecimiento la célula deja de crecer.
Pero las células de tumores matastásicos se hacen independientes de factores de crecimiento. Esto lo
hacen de 2 modos distintos:
 Generan sus propios factores de crecimiento. Sistema autocrino.
 Generan un receptor mutado que es activo en ausencia del factor de crecimiento.
Otra estrategia de crecimiento, pero que depende de factores de crecimiento, es que son capaces de
generar un aumento en la expresión de receptores de factores de crecimiento.
Los tumores de próstata son dependientes de hormonas masculinas, por lo que el tratamiento es la
castración. Así el tumor deja de crecer y comienza a disminuir su tamaño. Esto porque el crecimiento celular
depende del equilibrio de replicación y muerte celular. En el tumor el equilibrio está desplazado hacia la
replicación. En algunos pacientes algunas de estas células sobreviven, pero ahora independientes de factores
de crecimiento. Estos pacientes mueren rápidamente.
Con respecto al aumento de la expresión de receptores, hay un porcentaje de tumores mamarios muy
agresivos. Se descubrió que estas células tumorales expresaban gran cantidad de receptores (la mayoría de
los tumores son de origen epitelial) llamado Her–2–Neu, con dominio extracelular, intracelular y actividad
tirosina quinasa. Se descubrió que si se inhibía la actividad tirosina quinasa, el tumor dejaba de crecer. El
problema es que casi todas las actividades de control de crecimiento y diferenciación celular están mediados
por actividad tirosina quinasa, por lo que el sistema de inhibición no se pueden usar en todo el organismo. Se
generó un anticuerpo monoclonal capaz de reconocer el receptor en su dominio extracelular y de bloquear la
actividad tirosina quinasa. Así las células dejan de crecer. Al aplicar esto en mujeres se produjo un buen
efecto, pero el sistema inmune reaccionó contra el anticuerpo (que se había obtenido en ratón). Por eso se
humanizó el anticuerpo. En la parte constante del anticuerpo existe una secuencia que determina la
especificidad de especie, la que se cambió. Al inyectar este anticuerpo, no se genera una respuesta inmune.
El nombre comercial del anticuerpo se llama HERCEPTIN. Se está utilizando en tumores de ovario y de
próstata.
Esteban Arriagada