I H NTRODUCCIÓN

INTRODUCCIÓN
Hasta hace no mucho tiempo se decía que la mayoría de las metástasis
cerebrales no tenían tratamiento alguno.
Esto, afortunadamente está quedando dentro de los conceptos del siglo
anterior, dados los adelantos técnicos, neuroquirúrgicos, radioterápicos y del
tratamiento farmacológico del cáncer.
Con la finalidad de introducirnos en la complejidad de las metástasis
cerebrales e ir entendiendo estos cambios que se están produciendo en la
capacidad de controlarlas, iremos exponiendo las secuencias de conocimientos
existentes, desde los básicos de fisiopatología y clínica a los más específicos
relacionados con su tratamiento.
Dependiendo de la velocidad de crecimiento y de las células que la
originan, la metástasis cerebral será más o menos pasible de tratamiento con
cirugía, radioterapia o incluso quimioterapia.
Por otra parte, hay que tener en cuenta que un tumor por ser muy
grande no implica que sea imposible su extirpación completa, dependiendo ésta
de la naturaleza (anatomía patológica) y localización del tumor, así como de la
situación clínica del paciente.
Las metástasis cerebrales son una complicación temida del cáncer de
mama. Casi al 20% de las pacientes con cáncer de mama avanzado se les
diagnostica metástasis cerebrales. De esta manera el cáncer de mama
avanzado constituye la principal fuente de enfermedad metastásica del cerebro
en las mujeres.
Ningún régimen actual afecta susceptiblemente las metástasis cerebrales
por cáncer de mama. El tratamiento paliativo no amplía la supervivencia; en la
mayoría de los casos sólo algunas semanas o meses.
Por lo tanto, es imprescindible tener una mejor comprensión de la
naturaleza y funcionalidad de las células del cáncer de mama que metastatizan
3
en el cerebro para el desarrollo de regímenes eficaces de prevenir y controlar
esta etapa de la enfermedad.
4
METÁSTASIS CEREBRALES
Son tumores que crecen dentro del cerebro y que su origen procede de
lesiones en otra parte del organismo. A veces pueden llegar a ser varias las
lesiones presentes de forma simultánea, ya que se producen por “siembras” de
células que llegan a través de la circulación sanguínea. La mayoría tienen su
origen en el pulmón, la mama o el riñón.
La mayoría se localizan en los hemisferios cerebrales, estando los
síntomas que producen dependientes de la región donde se sitúen. Aunque son
lesiones intraparenquimatosas, suelen estar bien delimitados del resto del tejido
cerebral (expansivas) y su resección quirúrgica es posible en muchos casos si la
enfermedad primaria está controlada.
I. EPIDEMIOLOGÍA
Las metástasis cerebrales son los tumores cerebrales que se observan
con más frecuencia en la clínica y constituyen más de la mitad de los tumores
cerebrales (si se consideran únicamente los estudios radiológicos, constituyen
menos del 30% de todos los tumores cerebrales). (Siker and Mehta, 2007).
En Estados Unidos, la incidencia anual de nuevos casos de metástasis es
menor de 100.000, en comparación con la de los tumores cerebrales primarios,
que alcanza a 17.000. Entre 15% y 30% de los casos de cáncer presentan
metástasis.
De los pacientes que carecen de antecedentes oncológicos, 15%
presentó como síntoma inicial alteraciones provocadas por una metástasis
cerebral; de todos ellos, en el 43% y el 60% las radiografías de tórax
mostraron hallazgos anómalos (sean los correspondientes a un tumor
broncógeno primario o al de otras metástasis al pulmón).
Afectan aproximadamente al 20-40% de todos los pacientes con cáncer
sistémico. El 30-40% presentan una metástasis única. En 9% de los casos, una
metástasis cerebral es la única manifestación de diseminación que es posible
detectar.
5
Por lo general, la vía de diseminación metastásica hacia el cerebro es
hemática, aunque también puede haber implantación por extensión local.
Este aumento, observable en las estadísticas actuales, puede deberse a
diversos factores:
1. Al aumento del tiempo de supervivencia que se logra con los pacientes
oncológicos, gracias a las mejoras instituidas en los tratamientos del
cáncer sistémico.
2. Al aumento de la capacidad de diagnóstico de los tumores del SNC
gracias a la disponibilidad de la TC y la RM.
3. A que muchos fármacos de acción general no cruzan la barrera
hematoencefálica (BHE) y que generan un “nicho” protegido que
propicia el crecimiento tumoral.
4. A que algunos fármacos quimioterápicos pueden, por el contrario,
alterar en forma transitoria la BHE y así permitir el pasaje de células
circulantes que de ese modo generan la siembra tumoral del SNC.
II. CLÍNICA
Los síntomas generales, comunes a todos los tumores, son dolor de
cabeza y vómitos. Se debe al aumento de la presión intracraneal (hipertensión
intracraneal). Además, el médico puede explorar el fondo de ojo (retina) y
encontrar lo que se denomina “edema de papila”, que indica que el cerebro
está sometido a una mayor presión de la normal. Si el cuadro progresa, se
pueden producir parálisis de nervios craneales (principalmente oculares),
hemiparesias o hemiplejías, disminución del nivel de conciencia y llegar a
parada respiratoria o cardíaca, todo ello debido a la lesión progresiva del tronco
cerebral.
Los síntomas focales van a ser de dos tipos:
A. Por irritación de las neuronas próximas al tumor que está
creciendo, provocando crisis epilépticas.
B. Por déficit de función neuronal, dependiendo de la región donde
se localice el tumor: pérdida de fuerza o de sensibilidad en una o
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varias extremidades, déficit de visión, alteraciones del lenguaje,
afectación de la memoria, afectación de funciones superiores,
inestabilidad en la marcha, entre otras.
A estas posibilidades hay que añadir la circunstancia particular de que el
tumor se localice en el sistema ventricular o en la zona infratentorial (parte
inferior del cráneo). En estos casos se puede producir además una obstrucción
en la circulación normal del líquido que baña al cerebro (líquido cefalorraquídeo
[LRC] y provocar una hidrocefalia obstructiva, que acelera la clínica de
hipertensión intracraneal.
III. FISIOPATOLOGÍA
Invasión y Metástasis
1. Heterogeneidad y progresión tumoral.
El proceso que define la malignidad de un tumor es su capacidad para
invadir y dar metástasis. El fenómeno de la invasión y la metastatización no es
de carácter puramente mecánico, es decir, las células no caen casualmente en
el torrente sanguíneo generando la aparición de metástasis. Es necesario que
se produzcan importantes cambios genéticos en el tumor, con expresión de
genes que codifican proteínas, que le permitan separarse de las otras células
vecinas, romper la membrana basal y circular por el torrente sanguíneo, etc.
Es evidente que estos cambios genéticos son de una gran complejidad y
afectan a muy diversas potencialidades celulares. Además, este fenómeno se
produce desde fases muy tempranas del desarrollo del tumor, en su mayoría,
durante la etapa de crecimiento subclínico del mismo.
La relevancia clínica de este fenómeno se pone de manifiesto al observar
que gran parte de los tumores sólidos, presentan metástasis clínicas al
diagnóstico o bien estas metástasis están en fase subclínica, apareciendo a los
meses o años tras el diagnóstico y tratamiento del tumor primario. Por otra
parte, los tratamientos dirigidos a la curación de las metástasis no son efectivos
en la mayoría de pacientes. En la enfermedad metastásica clínica los
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tratamientos locales como cirugía y radioterapia, solo pueden tener un papel
limitado a la paliación. Los tratamientos sistémicos se enfrentan a la
enfermedad metastásica de una forma más favorable, pero su efectividad es
limitada y su toxicidad relevante.
Estas características clínicas vienen claramente explicadas por la principal
limitación que para la curación de los tumores significa la heterogeneidad
tumoral, tanto de los tumores primarios, como de sus metástasis. En un tumor
existen
diferentes
subpoblaciones
celulares,
con
distintos
grados
de
diferenciación, proliferación y capacidad metastásica, así como de respuesta a
tratamientos.
Estas subpoblaciones celulares se van adaptando y seleccionando en
función de los cambios del medio ambiente (hipoxia, agentes citotóxicos,
radiación, etc.) consiguiendo los subclones más fuertes una vía de escape
mediante la formación de neovasos (angiogénesis). Por tanto, el fenómeno de
metastatización no es estable en todos los clones, sino que establece
heterogeneidades en el comportamiento de los mismos durante su crecimiento,
afectando por tanto no solo al tumor primario, sino también a las metástasis.
El origen de la heterogeneidad se debe principalmente a la inestabilidad
genética de las células tumorales y a la selección secuencial de las
subpoblaciones
mutantes.
Entre
los
factores
que
contribuyen
a
esta
inestabilidad se encuentran las mutaciones del p53 y de otros genes implicados
en la reparación del DNA, genes que intervienen en la regulación del ciclo
celular y la apoptosis, entre otros. El estudio de la angiogénesis es de gran
relevancia en el momento actual, ya que la capacidad de crear vasos marcará
un antes y un después en la evolución del tumor. Efectivamente, esta
capacidad angionénica permitirá un crecimiento más rápido, al aumentar la
fracción de células proliferativas por mejor accesibilidad a oxígeno y nutrientes.
Además los neovasos permitirán la salida de las células del órgano de origen,
produciéndose la diseminación tumoral.
Si bien desde el siglo XIX, se estableció “la teoría de la semilla y el
terreno”, que pretendía explicar por qué los diferentes tumores siempre
8
producen metástasis en los mismos órganos distantes, justificando las
observaciones clínicas, investigadores del siglo XX sugieren que las metástasis
son más frecuentes en los órganos de primer paso de la vía venosa de drenaje.
El resto de las metástasis serían secundarias al crecimiento y metastatización
de los acúmulos metastásicos primarios.
2. Fases de la metastatización (cascada metastásica)
La gran cantidad de cambios genéticos que han de acumular un grupo
de células para poder colonizar de manera efectiva órganos distantes, nos
trasmite de forma intuitiva que este complejo proceso es multifásico, selectivo y
relativamente predecible, por lo que podría ser alterado con intenciones
terapéuticas. Las fases fundamentales del proceso de metastatización son los
siguientes:

Angiogénesis
Los vasos tumorales van a originarse a partir de capilares y vénulas del
tejido invadido. Ante un estímulo angiogénico, el vaso progenitor incrementa su
actividad de síntesis, aumentando así el número de células endoteliales.
Posteriormente se disuelve su membrana basal, dejando paso a células que van
constituyendo yemas vasculares que se ramifican y ahuecan, formando nuevos
entramados capilares. Los neovasos van a ser vasos dilatados, tortuosos y con
poca elasticidad muscular, por los que la sangre circula lentamente. Además,
las células endoteliales están más separadas, lo que les permite ser más
permeables a proteínas plasmáticas y al paso de células.
En la regulación de la angiogénesis intervienen factores positivos y
negativos. El factor estimulante más potente conocido es el VEGF (vascular
endotelial growth factor), que se expresa en situaciones de hipoxia y ante p53
alterado, pero también hay otros factores como bFGF (factor de crecimiento
fibroblástico), angiogenina, angiotrofina y TNF (factor de necrosis tumoral).
Entre los factores inhibidores están la trombospondina (regulada por p53) y la
angiostatina que inhibe de forma radical la proliferación endotelial in vitro.
9
La aparición de neovasos o angiogénesis, es fundamental en el proceso
de metastatización, ya que no sólo va a permitir el transporte de las células
tumorales a otros tejidos, sino que es fundamental para el soporte nutricional
del tumor. La angiogénesis sucede también en procesos fisiológicos como en
embriogénesis, los procesos de cicatrización y en patologías benignas como la
artritis reumatoide, la retinopatía diabética y la psoriasis.
La extensión del fenómeno de la angiogenésis en tumores clínicos de
pacientes, ha resultado ser de gran impacto pronóstico, en una gran diversidad
de tumores. Así aquellos pacientes que portan tumores, con mayor número de
vasos, presentan mayores tasas de metástasis y reducidas supervivencias.

Invasión
Un componente importante de nuestro organismo es la matriz
extracelular (MEC), formada por las membranas basales y el estroma
intersticial. Las células tumorales tienen que interactuar con dicha matriz, para
conseguir su salida del tejido de origen. Este proceso se lleva a cabo gracias a
la intervención de diversas proteínas:

Proteínas de adhesión y desprendimiento celular
Las células tumorales, al contrario de las células normales, no necesitan
de un anclaje para dividirse. Permanecen unidas entre sí mediante unas
proteínas de adhesión, como la cadherina-E que es una glucoproteína de
membrana. La pérdida de función o de expresión de las cadherinas determina
la pérdida de adhesión de las células y su desprendimiento del tumor,
facilitando la invasión de tejidos circundantes. Existen además otras moléculas
de adhesión celular implicadas en este proceso como las selectinas, ICAM-1,
LFA-2 y CEA. La expresión de estas proteínas se ha relacionado con el
pronóstico de los pacientes, principalmente la cadherina-E.
10

Adhesión de la célula tumoral a la matriz extracelular:
Las células que se han desprendido del tumor original van a adherirse en
primer lugar a la matriz extracelular, para después continuar con su proceso de
diseminación por distintas estructuras. En este proceso están implicadas
distintas glucoproteínas presentes en la MEC.

Integrinas
Su función podría ser alinear proteínas de adhesión, como la
fibronectina, con componentes del citoesqueleto como la actina y la talina,
alterando de esta manera la forma celular, lo que permitiría su paso por
distintas estructuras.

Lamininas
Involucrada en la adhesión y diseminación celular, la mitosis y el
movimiento celular. En células neoplásicas el número de receptores para
lamininas está aumentado con respecto a células normales.

Rotura de la membrana basal
Es un proceso activo que requiere de la síntesis de enzimas proteolíticas.
La lisis producida por estas enzimas sucede en una zona localizada y cercana a
la superficie tumoral, ya que ahí la concentración de enzimas proteolíticas es
superior a las proteínas inhibidoras del suero y de la MEC. Existen cuatro
grupos de enzimas:
 Serinproteasas: son activadores del plasminógeno a plasmina.
Esta favorece la degradación de las glucoproteínas de la matriz.
 Metaloproteinasas (MMP): la más estudiada es la colagenasa,
secretada por los fibroblastos, que degrada el colágeno intersticial
y de la membrana basal.
11
 Cisteinproteasas: entre ellas la catepsina, de origen lisosomal, con
actividad endopeptidasa. La catepsina es un indicador de
metastatización con relevancia pronóstica en el cáncer de mama.

Motilidad
Las células tumorales, mediante pseudópodos, se desplazan hacia la
zona de la matriz que ha sido alterada previamente, avanzando hacia los vasos
sanguíneos y linfáticos, que finalmente favorecerán el paso hacia otros tejidos.
En este proceso y en otras fases de la cascada metastásica que implica
motilidad intervienen:
 Factores derivados del huésped como los derivados del sistema
del complemento, péptidos del colágeno, trombospondina.
 Factores dependientes de las células tumorales: el factor de
motilidad autocrino (AMF) es el más importante, siendo otros el
factor de dispersión y la bombesina.

Circulación
Las células tumorales, en forma de agregados homo o heterotópicos, van
a invadir y penetrar en los vasos sanguíneos y linfáticos. A través de ellos van a
circular interactuando con otras células como plaquetas, células del sistema
inmunitario, etc. El 80% llegarán a los tejidos periféricos, aunque sólo el 0,01%
conseguirán formar colonias metastásicas.

Detención y extravasación
El 80% de las células tumorales se adhieren a la membrana endotelial,
induciendo la retracción del endotelio. Inmediatamente se adhieren a la
membrana basal, las células endoteliales las cubren y las aíslan de la
circulación. A las 8-24 horas degradan la membrana y la atraviesan invadiendo
el tejido al que llegan. En estos pasos intervienen distintos factores:
 Adhesión al endotelio: receptores para selectivas.
 Retracción al endotelio: factores plaquetarios.
12
 Adhesión a la membrana basal: receptores de laminina y
trombospondina.
 Disolución de la membrana basal: proteinasas.
 Locomoción: factores de motilidad.

Formación de colonias secundarias
Se produce la proliferación de las células formando colonias. Este
fenómeno se ve favorecido por factores de crecimiento y estimulantes e la
angiogénesis. Las metástasis pueden permanecer subclínicas hasta años,
dependiendo del equilibrio entre la proliferación, la apoptosis y la actividad
angiogénica. Pueden precisarse años hasta que las células adquieran el fenotipo
metastásico. Se piensa que el tumor produce un factor inhibidor de la
angiogénesis que limita su crecimiento. Este sería el motivo por lo que
determinados tumores, al ser resecados, el inhibidor de la angiogénesis se
elimina, produciéndose una explosión en el crecimiento.

Escape a las defensas
Para formar metástasis se deben superar las defensas inmunológicas del
huésped, generalmente poblaciones no específicas como los macrófagos y las
células natural killer. La existencia de infiltrados linfocitarios extensos en los
tumores y la regresión espontánea de algunos tumores apoyan la teoría del
fallo inmunológico.
Además de todos los genes y proteínas implicados en la cascada
metastásica, existen mecanismos intra y extracelulares que van a impedir que
este fenómeno se produzca. Entre los más estudiados está el oncogén nm23 y
los inhibidores titulares de las metaloproteinasas (TIMPs).
El nm23 se ha identificado en diferentes líneas celulares de melanoma
murino. Su proteína parece funcionar suprimiendo las señales de transducción y
por tanto la capacidad de metastatizar. Se ha demostrado una expresión
reducida de nm23 en modelos metastásicos.
13
Los TIMPs se encuentran tanto en células normales como titulares, y
actúan inhibiendo la proteolisis y la angiogénesis, por lo tanto la capacidad de
la célula para invadir.
Se encuentran en condiciones normales manteniendo un equilibrio con
las metaloproteinasas (MMPs). Su función es además de bloquear las MMPs,
actuar como citoquinas sobre receptores específicos. Se han reconocido las
TIMP 1, que en algunos estudios presenta correlación inversa entre su
expresión y la capacidad metastásica, y la TIMP 2.
IV. DIAGNÓSTICO
Las metástasis cerebrales son los tumores intracraneales más frecuentes
de los adultos; son diez veces más comunes que los tumores cerebrales
primarios. La mayoría de los pacientes que desarrollan metástasis cerebrales
tienen una supervivencia corta.
La frecuencia de las metástasis cerebrales ha aumentado con el tiempo,
lo cual se puede atribuir, probablemente, a la mejoría en la terapia sistémica
que produce una supervivencia mayor, al aumento de la incidencia de cáncer
de pulmón y melanoma, y a la mejoría en los procesos de imágenes
neurológicas.
Aproximadamente del 10% al 15% de los pacientes con cáncer tendrán
metástasis cerebrales, aunque en los estudios de autopsias se han encontrado
metástasis cerebrales hasta en 20% a 40% de los pacientes. Se deben
sospechar metástasis cerebrales en todos los pacientes con cáncer conocido,
que presenten síntomas neurológicos.
Las metástasis cerebrales se pueden desarrollar de cualquier cáncer
sistémico primario; algunos sitios específicos tienen una predilección especial
para metastatizar al cerebro. La revisión de la literatura muestra el cáncer de
pulmón como el cáncer primario que con mayor frecuencia causa compromiso
cerebral metastásico, 18% a 64%; seguido por el de mama, 2% a 21%; el
colorrectal, 2% a 12%; el melanoma, 4% a 11%; el de riñón, 1% a 8%; el de
14
tiroides, 1% a 10%, y el primario desconocido, 1% a 18%. En el Instituto
Nacional de Cancerología de Bogotá, Colombia, los tumores primarios más
frecuentes son: mama, 34%; pulmón, 18%; primario desconocido, 11%;
melanoma, 7%, y cuello uterino, 7%.
Las metástasis cerebrales son más comunes de la quinta a la séptima
década de la vida. En la mayoría de los pacientes que desarrollan metástasis
cerebrales, el cáncer ha sido diagnosticado previamente (presentación
metacrónica), con períodos de latencia que oscilan entre 6 meses —en
pulmón— y hasta 2 años en mama y en melanoma.
Las metástasis son múltiples hasta en 75% de los pacientes; la detección
de un número mayor de metástasis se debe al uso de la resonancia magnética.
Los tumores primarios de mama, entre otros, tienden a causar metástasis
únicas.

Presentación clínica
El desarrollo de metástasis es una de las complicaciones más
devastadoras de la progresión tumoral debido a que el cráneo es un
compartimiento rígido y, aún las pequeñas lesiones pueden tener efectos
clínicos. El cerebro es fisiológicamente distinto de los otros órganos por virtud
de la barrera hematoencefálica, la autorregulación del flujo, la falta de drenaje
linfático y la incapacidad de regeneración.
Los signos y síntomas de las metástasis cerebrales pueden ser
ocasionados por el edema cerebral o por el aumento de la presión
intracraneana, dado por el incremento del volumen de la lesión y la hidrocefalia
secundaria; o estar relacionados con la compresión o destrucción local del
tejido.
Más del 70% de los pacientes con metástasis cerebrales tiene algún tipo
de síntoma neurológico; los síntomas y los signos de presentación dependen de
la estructura neuroanatómica afectada; algunas lesiones se presentan
lentamente con cefalea leve y disfunción cognitiva. Hasta el 10% de los casos
se presentan en forma aguda con convulsiones. El sangrado dentro de las
15
metástasis puede producir cefalea intensa, súbita, y hallazgos neurológicos
focales. Los tumores particularmente susceptibles de sangrar son los
melanomas, los de células renales y el coriocarcinoma.
Los síntomas más frecuentes de presentación son: cefalea, 31% a 42%;
cambios cognitivos o mentales, 31% a 34%; debilidad, 24% a 27%, y
convulsiones,
20%.
Hasta
el
10%
de
los
pacientes
pueden
estar
completamente asintomáticos.
En la era anterior a la existencia de las imágenes neurológicas la cefalea
era el síntoma más común de presentación. Esta cefalea se caracteriza por
dolor matutino que se exacerba por la posición supina durante la noche;
empeora con la maniobra de Valsava y se asocia a cambios de visión, vómito,
confusión o síncope, y es de localización bifrontal. Con el advenimiento de la
tomografía y de la resonancia magnética, las metástasis se descubren más
tempranamente y los cambios cognitivos son los síntomas más frecuentes de
presentación.
Las convulsiones pueden ser focales o generalizadas y pueden ocurrir
durante el curso de la enfermedad hasta en el 40% de los pacientes; son más
comunes en los pacientes con metástasis múltiples situadas cerca de la corteza
cerebral de los hemisferios.
Los signos clínicos de las metástasis cerebrales son altamente variables
dependiendo, principalmente, de la ubicación de la lesión; la hemiparesia es el
signo más común, 44%, seguida por alteraciones del estado mental, 35%;
papiledema, 10%; pérdida hemisensorial y ataxia del tronco, 13% (1-3).
Se han descrito algunos síndromes clínicos inusuales que incluyen:
oclusión del seno sagital debido a metástasis e la duramadre u óseas a nivel del
seno sagital posterior, efusiones subdurales, metástasis miliares —que
producen un estado confusional progresivo—, diabetes insípida por compromiso
de la región posterior hipotálamo-hipofisiaria y el síndrome de la línea media
cerebelosa que cursa con ataxia, cefalea progresiva y somnolencia, debido a
hidrocefalia obstructiva.
16

Estudios complementarios
Una vez sospechado el compromiso metastásico, se deben practicar
estudios imaginológicos. La resonancia magnética es la modalidad de elección,
dado que suministra mejor resolución que la tomografía (aun la tomografía con
doble dosis y contraste tardío) y es especialmente útil para evaluar la fosa
posterior.
La resonancia magnética con contraste puede detectar lesiones tan
pequeñas como de 1,9 mm. Se debe realizar una resonancia magnética cuando
se presentan lesiones únicas y se planea tratamiento quirúrgico.
La tomografía se puede usar en la evaluación aguda de pacientes con
rápido deterioro clínico para descartar hemorragia, hidrocefalia obstructiva o
efusión subdural. No existen características patognomónicas en la tomografía ni
en la resonancia para distinguir las metástasis cerebrales; sin embargo, la
localización periférica, en la unión de la sustancia gris y la blanca, de forma
esférica, con realce en anillo y edema peritumoral prominente (las lesiones
menores de 5 mm frecuentemente tienen menos edema), y las lesiones
múltiples, sugieren metástasis.
La punción lumbar es innecesaria en el diagnóstico, excepto cuando
existen
signos,
síntomas
o
hallazgos
imaginológicos
que
sugieran
carcinomatosis leptomeníngea, la cual puede coexistir con múltiples lesiones
pequeñas superficiales, alteraciones del plexo coroideo, o adyacentes a los
ventrículos.
La biopsia está indicada cuando se requiere establecer el diagnóstico
firmemente, cuando no existe foco de tumor primario o en pacientes con
enfermedad sistémica bien controlada, especialmente cuando ha transcurrido
un tiempo prolongado desde el diagnóstico inicial de cáncer; también estaría
indicada en pacientes con apariencia radiográfica atípica.
Con la disponibilidad de la biopsia estereotáxica, no hay ninguna
justificación para tratar una metástasis cerebral presuntiva sin un diagnóstico
histológico de cáncer.
17
Cuando se descubre una masa cerebral sin diagnóstico previo de cáncer,
es difícil determinar hasta dónde se deben realizar investigaciones sistémicas;
en la mayoría de los casos, el cáncer primario está localizado en el pulmón, y
siempre se recomienda una radiografía y una tomografía del tórax; los
pacientes con metástasis cerebrales tienen cáncer pulmonar primario hasta en
60% a 68% de los casos. La tomografía de abdomen ocasionalmente muestra
un cáncer que no se haya sospechado, de origen renal o de colon.
V. TRATAMIENTO
Las metas del tratamiento son aliviar los síntomas neurológicos y mejorar
la calidad de vida; el tratamiento es curativo en contadas ocasiones. La
supervivencia media sin tratamiento se estima en 4 semanas.
Las opciones terapéuticas varían desde: ningún tratamiento a pacientes
con enfermedad extensa y diseminación sistémica progresiva, a tratamiento de
emergencia para corregir la hidrocefalia, la elevación
de la presión
intracraneana o la hemorragia de la fosa posterior y estrategias para controlar
las metástasis.
Las metas del tratamiento son diferentes para las metástasis solitarias y
las múltiples; para las lesiones solitarias el objetivo es la resección y posible
cura, mientras que para las metástasis múltiples el tratamiento es básicamente
paliativo.

Opciones de tratamiento para las metástasis cerebrales.
1) Sintomático:
Corticoesteroides
Anticonvulsivos
2) Definitivo:
Radioterapia holoencefálica
Cirugía
Radiocirugía estereotáxica
18
Quimioterapia
Tratamiento sintomático

Corticoesteroides
Todos los pacientes con metástasis sintomáticas se deben tratar con
corticoesteroides, ya que producen una rápida mejoría de los síntomas que se
puede notar en las 6 primeras horas, con un efecto máximo entre el tercer y el
séptimo día. Este beneficio es temporal y la supervivencia media de estos
pacientes es de 2 meses.
Los corticoesteroides tienen efectos antiedematosos, al disminuir la
permeabilidad capilar y aumentar la absorción de líquido extracelular. El
corticoesteroide preferido es la desametasona debido a su efecto mínimo
mineralocorticoide y a menores tasas de psicosis. No existe consenso sobre la
dosis que se debe utilizar; algunos autores sugieren un bolo de 10 a 24 mg
seguido por una dosis diaria entre 2 y 6 mg cada 6 horas; el estudio que
compara 4 mg por día contra 8 y 16 mg por día demostró el mismo beneficio
paliativo y menos complicaciones. La recomendación es utilizar las dosis más
altas en los pacientes con cefalea intensa, déficit focal o compromiso del estado
de conciencia y disminuir gradualmente hasta la dosis mínima necesaria para
controlar los síntomas neurológicos del paciente o hasta que el paciente reciba
un tratamiento definitivo tal como cirugía, radioterapia o quimioterapia.
Cualquier corticoesteroide es efectivo si se utilizan dosis equipotenciales.
Es importante tener en cuenta los efectos adversos como hiperglucemia,
sangrado gastrointestinal, perforación intestinal, psicosis, miopatías, infecciones
oportunistas y supresión suprarrenal.

Anticonvulsivos
Los pacientes que presentan convulsiones requieren anticonvulsivantes y
se recomienda el uso de anticonvulsivantes estándar como fenitoína,
carbamazepina, fenobarbital y ácido valproico; este último se prefiere cuando el
paciente
recibe
quimioterapia
concomitante,
ya
que
presenta
menos
complicaciones. No se recomienda el uso profiláctico de anticonvulsivos. En un
19
metanálisis de 12 estudios, 10 de los cuales incluyeron pacientes con
metástasis cerebrales, ninguno demostró la utilidad del uso profiláctico de
anticonvulsivos, los cuales se asociaron, por el contrario, a efectos adversos y a
interacciones medicamentosas, e hicieron menos efectiva la acción de la
quimioterapia y de los corticoesteroides.
o
Tratamiento definitivo
Sin tratamiento, la supervivencia media de los pacientes con metástasis
cerebrales es de 4 semanas aproximadamente, con corticoesteroides se
extiende a 8 semanas. El uso de radioterapia prolonga la supervivencia a 16
semanas, y la cirugía más radioterapia hasta 40 semanas.

Radioterapia holoencefálica
Permanece como la principal modalidad terapéutica; se ha demostrado
en varios estudios la utilidad para mejorar la supervivencia y la función
neurológica hasta en 90% de los pacientes. Se han reportado casos de curación
posteriores a la radioterapia con una supervivencia prolongada. Es el
tratamiento de elección en pacientes con lesiones únicas que no son candidatos
a cirugía o radiocirugía, especialmente, aquellos con enfermedad sistémica
activa y extensa, o en pacientes con lesiones múltiples.
Los tumores radiosensibles, como los de mama, responden mejor que los
radioresistentes (colon, riñón, melanoma). Hasta el momento no se ha
demostrado ningún beneficio con la adición de sustancias radiosensibilizadoras.

Cirugía
Se recomienda la cirugía en casos de lesiones únicas en pacientes con
enfermedad sistémica controlada o controlable; o en casos de múltiples lesiones
para remover la lesión dominante que esté causando compromiso neurológico
importante. Algunos autores sugieren la cirugía en casos de hasta dos o tres
20
lesiones en pacientes con buen estado funcional y enfermedad sistémica
controlada.1

Radiocirugía estereotáxica
Las metástasis cerebrales son una manifestación tardía y frecuente del
cáncer avanzado. Las metástasis cerebrales tienen un pronóstico fatal
independientemente del estadio del tumor primario o el tratamiento usado. La
historia natural de esta enfermedad es que los pacientes sin tratar tienen una
sobrevida media aproximadamente de un mes. Todavía persiste la impresión de
que los pacientes diagnosticados con metástasis cerebrales no merecen el
tratamiento definitivo ya que la muerte es inevitable.
La eficacia de la radioterapia convencional en el tratamiento de las
metástasis cerebrales está bien documentada en la literatura mundial. La
radioterapia externa craneana total fraccionada mejora la sobrevida media a 3 a
4 meses, pero la muerte es inevitable.
La radiocirugía estereotáxica, una nueva modalidad de radiación
localizada intensa, es una técnica atractiva para tratar a pacientes con
metástasis cerebrales.
Con los adelantos de la quimioterapia sistémica, las técnicas de
radioterapia focalizada y los avances en la cirugía y el mejor diagnóstico por
neuroimagen de metástasis cerebrales permiten no solo diagnosticar más
temprano esta enfermedad, sino también mejorar el control local, la sobrevida,
y la calidad de vida. Radiocirugía es una técnica no invasiva que comparada con
la cirugía convencional produce excelente control local usando una fracción
única de irradiación, evitando irradiar los tejidos normales adyacentes.
La radiocirugía logra mejor sobrevida, excelente control local (98%) y
mínima morbilidad, sobre todo con cáncer de mama, riñón, melanoma, en los
cuales la sobrevida fue de 54% a 6 meses; 29% a 1 año; 12% a 2 años y 9% a
3 años.
1
LUJÁN, Mauricio. Grupo de Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología, E.S.E.,
Bogotá, D.C., Colombia. Enfoque diagnóstico y manejo básico de las metástasis cerebrales.
Seminarios en urgencias oncológicas. Rev Colomb Cancerol 2005;10(1):61-66
21
En nuestra experiencia obtuvimos una sobrevida media de 8.3 meses con
460 pacientes que fueron tratados usando esta técnica y manteniendo la
calidad de vida. Esto hace que la radiocirugía se transforme en el método de
elección en estos pacientes.2
Este procedimiento permite la administración de una alta dosis única de
radiación usando una fuente de cobalto o un acelerador lineal a través de un
elemento estereotáxico a lesiones de hasta 3,5 cm de diámetro. Es una
alternativa en pacientes con contraindicaciones médicas o técnicas para la
cirugía, o en pacientes con recurrencia luego de radioterapia holoencefálica
convencional. Se realiza bajo anestesia local de manera ambulatoria u
hospitalizaciones cortas, con pocos efectos adversos y ha demostrado ser
rentable, en relación con la cirugía.3

Radioterapia
en
columna,
radiocirugía
e
intensidad
modulada.
La radiocirugía es un procedimiento que utiliza múltiples haces o arcos
de radiación que convergen en uno o varios isocentros a través de distintos
puntos de entrada, con técnica estereotáxica.
Su objetivo es entregar una dosis alta en fracción única sobre un
volumen blanco limitado, con mínima irradiación de tejidos normales.
Las lesiones de columna bien circunscritas, sin compromiso medular, en
ausencia de inestabilidad evidente, en particular cuando el abordaje quirúrgico
es técnicamente difícil o existe recurrencia post quirúrgica, y en pacientes con
comorbilidades significativas con corta expectativa de vida, pueden tratarse con
radiocirugía. La irradiación previa no contraindica su uso.
En un reporte de 50 pacientes de cáncer de mama con 68 lesiones, el
alivio del dolor axial y/o radicular mejoró en el 96% de los pacientes, no
AMENDOLA, Beatriz E. Mejor sobrevida y calidad de vida en pacientes con metástasis cerebrales
tratados con radiocirugía. Vol X Número 104. Disponible en:
2
http://www.diagnostico.com.ar/diagnostico/dia104/d-mc104.htm
3
LUJÁN, Mauricio. Op. Cit.
22
ocurrieron nuevos déficit neurológicos en el seguimiento ni hubo toxicidad
aguda por la radiación.
La intensidad
modulada (IMRT) es una técnica ultraconformada que
utiliza equipamiento de alta tecnología para variar los perfiles de dosis de los
haces de radiación, permitiendo la protección selectiva de estructuras ubicadas
dentro o inmediatas al volumen que se desea irradiar.
Permite tratar lesiones de cualquier volumen y forma, incluso en
territorios con irradiación previa. Está indicada en recurrencia post quirúrgica o
metástasis de histologías de menor sensibilidad, en especial si el abordaje
quirúrgico es técnicamente difícil.4

Radioterapia posoperatoria
La cirugía puede liberar depósitos microscópicos celulares así como
pueden ya existir microdepósitos que no son visibles en las imágenes. Estas
consideraciones favorecen el uso empírico de la radioterapia posoperatoria. El
uso de radioterapia posoperatoria produjo un aumento en el control de la lesión
y reducción de la mortalidad por causas neurológicas sin afectar la mortalidad
general ni la independencia funcional. Además, se asocia con múltiples efectos
adversos tempranos y neurotoxicidad tardía (leucoencefalopatía y deterioro
cognitivo). Se reserva su uso a terapia de rescate cuando existe recurrencia
posquirúrgica.5

Radioterapia
La radioterapia tiene un importante rol paliativo en los pacientes con
cáncer diseminado, mejorando su calidad de vida. Las indicaciones más
frecuentes de irradiación paliativa del cáncer de mama son las metástasis óseas
dolorosas. Otras condiciones son las metástasis cerebrales y el síndrome de
SOLA V, Antonio, Dr. Radioterapia en el cáncer de mama diseminado. Rev Med Clin Condes 2006, 17 (4): 234-36. Disponible en: http://www.clinicalascondes.cl/areaacademica/pdf/MED_17_4/RadioterapiaCancerDiseminadop_234.pdf
5
LUJÁN, Mauricio. Op. Cit.
4
23
compresión medular. Existen diversos esquemas de irradiación, que tienen
resultados similares.
La
radioterapia
frecuentemente
debe
ser
complementada
con
procedimientos invasivos como fijación ósea, descompresión medular o
resección de metástasis cerebrales, logrando resultados significativamente
mejores, no sólo en calidad sino en tiempo de sobrevida. La radiocirugía de las
oligometástasis cerebrales obtiene resultados similares a la resección,
constituyendo una opción complementaria a la irradiación cerebral.
El objetivo principal de la radioterapia en el manejo del cáncer
metastásico es el control de los síntomas y complicaciones producidos por la
enfermedad a nivel local y a distancia, contribuyendo a mejorar la calidad de
vida del paciente. Por lo tanto, sus indicaciones dependen de cada caso
individual.
Las condiciones en el cáncer de mama diseminado que con frecuencia
requieren de manejo con radioterapia son tres: las metástasis óseas, el
síndrome de compresión medular y las metástasis cerebrales.

Radioterapia en metástasis cerebrales
El cáncer de mama es la segunda causa de metástasis cerebrales (15%),
luego del cáncer de pulmón. La mediana de sobrevida sin tratamiento es un
mes, y con apoyo esteroidal de dos meses.
El objetivo del tratamiento es mejorar o mantener la calidad de vida,
reducir o evitar la terapia esteroidal y eventos relacionados y mejorar la
sobrevida global. La radioterapia encefálica reduce la intensidad de los síntomas
neurológicos y disminuye significativamente las muertes debidas a causas
neurológicas.
La tasa de respuesta global es del 50 al 85% y la mediana de sobrevida
es cuatro meses, dependiendo del sitio e histología del primario y de la
magnitud de la diseminación.
Los diversos fraccionamientos usados en el manejo de las metástasis
cerebrales tienen resultados similares. Dos ensayos del RTOG randomizaron
24
pacientes en distintos esquemas, entre 40 Gy en tres o cuatro semanas, 30 Gy
en dos o tres semanas y 20 Gy en una semana (15). Las tasas de respuesta
global y la mediana de sobrevida fueron equivalentes en todas las ramas del
estudio. Los grupos tratados en tiempos cortos, con fracciones elevadas,
respondieron más rápidamente, pero la duración de la respuesta y el tiempo a
la progresión fueron similares.
Otros esquemas más acortados han mostrado reducción en el tiempo a
nuevos eventos. Tampoco se ha demostrado mayor beneficio con aumento de
dosis ni esquemas hiperfraccionados.
Durante los años 90, la asociación de radioterapia encefálica con
resección de las metástasis significó un avance, aumentando la mediana de
sobrevida a 10 meses. Dos ensayos mostraron que la cirugía más radioterapia
encefálica fue superior a radioterapia encefálica sola. El tratamiento combinado
se transformó en la terapia estándar.
En los últimos años, el uso de la radiocirugía ha permitido igualar los
resultados de la resección, manteniéndose como estándar alternativo a la
cirugía para pacientes con hasta tres metástasis cerebrales. La radiocirugía no
reemplaza la irradiación cerebral, ya que utilizada sola tiene un mayor riesgo de
recurrencia tumoral sintomática asociada a déficit neurológico.
En un análisis sistemático de la literatura, la Sociedad Americana de
Radioterapia y Oncología (ASTRO) establece los niveles de evidencia para el rol
de la radiocirugía en metástasis cerebrales:
 La irradiación encefálica más radiocirugía es mejor que la
irradiación encefálica para control local en pacientes con 1-3
metástasis (Nivel I-III).
 La sobreimpresión con radiocirugía se asocia a mayor sobrevida
en los pacientes con metástasis únicas y a menor necesidad de
uso de corticoides (Nivel II-III).
 La sobreimpresión con radiocirugía no mejora la sobrevida global
en pacientes con múltiples metástasis (Nivel I-III).
25
 La radiocirugía sola no altera la sobrevida en relación a la
irradiación encefálica (Nivel I-III).
 La omisión de radiación encefálica resulta en una reducción del
control tumoral intracraneal local y distante (I-III).
 La radiocirugía tiene bajo riesgo. La calidad de vida no ha sido
reportada.6

Quimioterapia
La quimiosensibilidad es el factor crítico para la respuesta de las
metástasis cerebrales a la quimioterapia. Las metástasis cerebrales son tan
sensibles como el tumor primario y se obtienen mayores respuestas en tumores
que nunca han recibido quimioterapia, además, es menor a terapias de
segunda y tercera línea. Las mejores respuestas se obtienen en las metástasis
del carcinoma de células pequeñas del pulmón (21% a 76%), el carcinoma de
células no pequeñas de pulmón (27% a 50%) y el cáncer de mama (35% a
60%). El cisplatino más etopósido, el topotecan y la temozolamida parecen ser
las drogas más efectivas.7
Por otra parte, lapatinib (Tyverb ®), un nuevo tratamiento antitumoral,
ha demostrado que, administrado en combinación con paclitaxel, aumenta la
supervivencia libre de progresión de las pacientes con cáncer de mama
avanzado que sobreexpresa HER-2, tumor de mal pronóstico, en un estudio
presentado en el congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica
(ASCO). Lapatinib, (de GlaxoSmithKline (GSK)), está indicado para el
tratamiento de cáncer de mama que sobreexpresa el receptor HER-2 y que se
diagnostica en una de cada cuatro mujeres con cáncer de mama. Se trata del
primer fármaco oral que actúa sobre dos receptores (HER-1 y HER-2) que son
responsables del crecimiento tumoral en este tipo de pacientes. Pacitaxel, por
SOLA V, Antonio, Dr. Radioterapia en el cáncer de mama diseminado. Rev Med Clin Condes 2006, 17 (4): 234-36. Disponible en: http://www.clinicalascondes.cl/areaacademica/pdf/MED_17_4/RadioterapiaCancerDiseminadop_234.pdf
7
LUJÁN, Mauricio. Op. Cit.
6
26
su parte, es uno de los fármacos más utilizados en el tratamiento del cáncer de
mama.
El estudio multicéntrico, prospectivo y aleatorizado, evaluó el resultado
en 580 pacientes con tumores HER2 negativos o cuya sobreexpresión del
receptor HER-2 no había sido comprobada con anterioridad.
La combinación de lapatinib y paclitaxel prolongaba la supervivencia libre
de progresión en las pacientes con tumores que, como se comprobó después,
sobreexpresaban este receptor, sin tener beneficios adicionales en las pacientes
cuyos tumores son HER2 negativos.
Así, la mediana de la supervivencia libre de progresión fue 7.9 meses con
la combinación de lapatinib y paclitaxel frente a 5.2 meses que se obtenía con
paclitaxel solo.
El 60 % de las pacientes tratadas con la combinación obtuvieron una
respuesta parcial o completa frente al 36 por ciento con paclitaxel. Los datos
también apuntan una mejora en la supervivencia general para las pacientes
tratadas con la combinación, pero los datos no son definitivos.
“Estos resultados tienen el potencial de impactar directamente en la
práctica clínica y podrían beneficiar a las pacientes en primera línea de
tratamiento”, destaca el doctor Angelo Di Leo, director de la Unidad Médica de
Oncología en el Hospital de Prato (Italia) y director del estudio. “Lapatinib en
combinación con paclitaxel es un paso en la dirección correcta a medida que la
comunidad oncológica explora el potencial de las terapias combinadas para
individualizar el tratamiento para las pacientes con cáncer de mama”. Los
efectos secundarios más frecuentes de la combinación de lapatinib y paclitaxel
eran diarrea, erupción cutánea, náusea, vómitos, neutropenia y mucositis. En
las pacientes tratadas con la combinación hubo un incremento en las diarreas y
erupción cutánea comparado con las pacientes tratadas con paclitaxel sólo.
Otro de los estudios presentados en el congreso de oncología también ha
demostrado la eficacia de lapatinib en los tumores cerebrales asociados al
cáncer de mama HER-2 positivo, para los que apenas existen tratamientos.
27
Las metástasis cerebrales se desarrollan en un tercio de las mujeres con
cáncer de mama metastásico HER-2 positivo. Una vez que la enfermedad
alcanza el cerebro, el pronóstico suele ser malo, con una media de
supervivencia a un año del 20%.
Los resultados de este estudio multicéntrico en fase II sugieren que
lapatinib como agente único es eficaz en pacientes con metástasis del sistema
nervioso central procedente de un cáncer de mama HER-2 positivo que ya
habían sido tratados previamente.
En el ensayo participaron 241 pacientes con lesiones cerebrales
documentadas en radiografías, que ya habían sido tratadas con trastuzumab y
radioterapia craneal.
El 7% de las pacientes tratadas con lapatinib en monoterapia
experimentaron una reducción del tamaño de las lesiones cerebrales igual o
mayor al 50%, y el 19% de las pacientes una reducción igual o mayor al 20%.
El 42% permanecieron estables durante al menos ocho semanas y en el 22%
de los casos no hubo progresión de la enfermedad en los primeros seis meses
de tratamiento.
Un análisis exploratorio de un estudio anterior en fase III, había
encontrado que había menos pacientes que desarrollaran metástasis cerebrales
cuando recibían lapatinib más capecetabina que con capacetabina sólo. Por eso,
el estudio en fase II presentado en ASCO fue modificado para permitir a los
pacientes cuya enfermedad había progresado al cerebro cambiar del
tratamiento con lapatinib en monoterapia a la combinación con capecetabina.
Con esta combinación, el 20% de los pacientes experimentó una
reducción del volumen de las metástasis cerebrales igual o mayor al 50% y un
40% obtuvo una reducción igual o mayor al 20%. “Existe una necesidad
significativa por alternativas terapéuticas eficaces para la prevención y el
tratamiento de metástasis cerebrales procedentes del cáncer de mama, ya que
no existen tratamientos sistemáticos aprobados para estos pacientes. Estos
datos sugieren que lapatinib podría saltar la comprometida barrera sanguínea
28
cerebral y tener eficacia en el sistema nervioso central”, afirma la investigadora
principal de este ensayo, Nancy U. Lin, de la Universidad de Harvard.
La extensión de otro ensayo clínico retrospectivo presentado en este
congreso también ha mostrado que la combinación de lapatinib y capacetabina
obtiene una reducción de las metástasis del sistema nervioso central como
localización de la primera recaída.8
VI. FACTORES PRONÓSTICOS
Múltiples estudios han identificado como favorables los siguientes
factores pronósticos: buen estado funcional, metástasis única, ausencia de
metástasis sistémicas, tumor primario controlado, edad menor de 65 años,
intervalo entre el diagnóstico primario y la aparición de metástasis mayor de 12
meses, función cognitiva conservada y buena respuesta a los corticoesteroides.
El pronóstico no es diferente entre los pacientes con cáncer primario conocido o
desconocido.
Se ha desarrollado un árbol pronóstico basado principalmente en la
escala funcional según el índice de Karnofsky del paciente, el cual permite
predecir la supervivencia media y definir algunas conductas terapéuticas.9
Gaspar propuso una clasificación en tres clases de pacientes con base en
el análisis de diversas variables de dichos factores pronósticos.
Un nuevo tratamiento aumenta la supervivencia libre de progresión en el cáncer de mama
metastásico de mal pronóstico. Disponible en:
8
http://www.portalesmedicos.com/noticias/lapatinib_cancer_mama_070616.htm
9
LUJÁN, Mauricio. Grupo de Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología, E.S.E.,
Bogotá, D.C., Colombia. Enfoque diagnóstico y manejo básico de las metástasis cerebrales.
Seminarios en urgencias oncológicas. Rev Colomb Cancerol 2005;10(1):61-66.
29
CLASIFICACIÓN PRONÓSTICA DE LAS METÁSTASIS CEREBRALES
Supervivencia media
Clase
Criterios
(meses)
Índice de Karnofsky mayor o igual a 70, edad menor de 65 años, tumor primario
I
controlado, sin metástasis sistémicas.
7,1
II
Índice de Karnofsky mayor o igual a 70 y, al menos, uno de los siguientes: edad
4,2
mayor de 65 años, tumor primario no controlado, metástasis sistémicas.
III
Índice de Karnofsky menor de 70.
2,3
Es indudable que las metástasis cerebrales pueden ocasionar grave
deterioro de la función
neurocognitiva, por lo que en varios casos, los
principales objetivos del tratamiento no serán tanto curar, sino mejorar la
función neurológica en el tiempo que sobrevivan los o las pacientes; debido a lo
anterior, la selección del método de tratamiento dependerá del sitio de
ubicación del primario y de los demás factores pronósticos. Es necesario
considerar que el tratamiento debe ser multidisciplinario y la posibilidad de
elegir una o varias de las alternativas terapéuticas, como cirugía, radiocirugía,
radioterapia y quimioterapia, según las características de los o las pacientes.10
VII. ESTUDIO SOBRE RESULTADOS DE TRATAMIENTO Y FACTORES PRONÓSTICOS
Se detallará a continuación un estudio realizado en México con el objetivo
de describir el cuadro clínico, tratamiento y resultados obtenidos en pacientes
con metástasis cerebrales.

Material y métodos
Se revisaron los expedientes clínicos de pacientes con diagnóstico de
metástasis cerebrales, tratados en la Unidad de Oncología del Hospital Juárez
10
RUIZ OVALLE, José Luis, Dr.; GIL GARCÍA, Rebeca, Dra. y GARCÍA RODRÍGUEZ, Francisco
Mario, Dr. Metástasis cerebrales. Resultados de tratamiento y factores pronósticos . Gamo. Vol.
5 Núm. 3, May-Jun 2006.
30
de México, durante el periodo de enero del 2001 a diciembre del 2004. Se
eliminaron los expedientes con datos incompletos. Un número importante de
pacientes no llegó a completar el tratamiento y, por tanto, se les excluyó del
estudio.
Variables. Se determinaron edad, sexo, características histológicas, etapa
clínica del diagnóstico definiéndolo como local, localmente avanzado y sistémico
o metastásico, tiempo transcurrido entre el diagnóstico del tumor primario y la
detección de la metástasis, número de metástasis y su localización (supra o
infratentorial), síntomas iniciales, estado del primario al diagnóstico de la
metástasis (controlado, no controlado o no valorable) y supervivencia.
Se realizó un estudio retrospectivo, descriptivo, analítico y longitudinal,
con estadística descriptiva y análisis de una sola variable.

Resultados
Durante el periodo de enero del 2001 al 31 de diciembre del 2004 se
trataron a 63 pacientes con metástasis cerebrales que cumplieron los criterios
de inclusión en el estudio. El 73% (46 casos) correspondió a pacientes de
género femenino y la edad promedio del grupo fue de 48 años (rango de 17 a
77 años), con 76.2% de pacientes menores de 60 años. El 51% de los varones
era de menores de 50 años y el 34% de menores de 30. El diagnóstico más
frecuente fue carcinoma de mama (34.9%), seguido de cánceres de pulmón
(11.1%), testículo (9,5%) y riñón (9.5%).
En las mujeres, el 47,8% de los tumores fueron primarios de mama,
seguidos de pulmón y cáncer cervicouterino, mientras que en los varones, el
principal diagnóstico fue tumor germinal de testículo distinto de seminoma
(35,3%), seguido en frecuencia por cáncer de pulmón, melanoma, neoplasia
renal, cáncer prostático y primario desconocido. Veinticuatro casos se
presentaron con enfermedad sistémica al diagnóstico (38,1%), 16 con
enfermedad local avanzada (25.4%), 6 con enfermedad local (9.5%) no
avanzada y 17 casos no fueron clasificables de inicio (27%). En 23.8% de los
casos, la metástasis cerebral fue diagnosticada
31
Sincrónicamente con el primario y el 50.8% de pacientes presentaron
metástasis en el primer año del diagnóstico. Once pacientes se presentaron
durante el seguimiento en el segundo año, 9 al tercero y 11, 4 años o más.
Cuarenta lesiones fueron múltiples, 23 únicas y de éstas sólo en 7 (30%) casos
se practicó resección quirúrgica, supratentorial en todos los pacientes; cada una
de estas lesiones fue la primera manifestación de la neoplasia y posteriormente
se determinó el sitio primario.
Los principales síntomas fueron: cefalea (63.5%), déficit neurológico
motor, sensitivo o mixto en 35 casos (55.6%), náusea y vómito en 14 (22.2%)
y crisis convulsivas en 8 (12.7%).
Todos los pacientes fueron atendidos inicialmente como urgencia
médica, con medidas antiedema consistentes en administración de esteroides,
soluciones hipertónicas anticonvulsivantes y diuréticos. En todos los casos se
diagnosticó enfermedad metastásica mediante tomografía computarizada de
cerebro o resonancia magnética nuclear.
Siete pacientes fueron llevados de inicio a cirugía, ya que no se tenía
diagnóstico de otro primario fuera del SNC y se consideró que eran primarios de
SNC porque las lesiones fueron únicas en este subgrupo. Los demás pacientes
– 56 casos – recibieron radioterapia de inicio, con la técnica de cobertura de
todo el encéfalo, con campos opuestos en Co 60, y recibieron dosis total de
4,000 cGy, en 16 sesiones de 250cGy cada una. Cuando únicamente se
encontraron una o dos lesiones, se aplicó sobredosis al área macroscópica
inicial, según su tamaño, de 1000 a 2000 cGy, en 4 a 8 sesiones con campo
reducido.
Los operados inicialmente recibieron el mismo esquema terapéutico una
vez recuperados de la intervención quirúrgica.
En 37 pacientes (58,7%) se obtuvo una respuesta completa; sin
embargo, 41,3% continuó con déficit neurológico, 5 pacientes tuvieron
respuesta parcial y 21 padecían enfermedad estable sin respuesta.
La vigilancia tuvo un rango de 0 a 31 meses. Cuarenta y tres pacientes
fallecieron, todos con actividad tumoral sistémica, pero 22 no sufrían
32
enfermedad cerebral al momento de morir, en tanto que 21 tenían metástasis
cerebrales persistentes; 31% (19 casos) de los pacientes continúan vivos,
aunque la mitad de este grupo presenta actividad tumoral extracerebral y sigue
algún
tipo
de
tratamiento
paliativo,
principalmente
hormonoterapia
o
quimioterapia.
Al diagnóstico, se hallaron metástasis procedentes de carcinoma
pulmonar en 71% de los casos, mientras que las producidas por cáncer de
mama se presentaron entre el segundo y el cuarto año de vigilancia; las
originadas en testículo tardaron entre 7 y 12 meses en manifestarse y las
enviadas por carcinoma cervicouterino se diagnosticaron después de 4 años
(p=0.003).
Las respuestas completas analizadas por sitio del tumor original fueron
mayores por cáncer de mama (77,3%); luego siguieron las de cáncer testicular
(66,7%), melanoma maligno (50%) y cáncer de pulmón (42%).
Los tumores con mayor vigilancia fueron los de mama, pulmón y
testículo. Al final del seguimiento, los tumores primarios desconocidos y los de
colon, pulmón y testículo ocasionaron la mayor mortalidad, los primeros de
100% y los segundos de 80%, siendo éstos diseminados desde su diagnóstico.
Cuando los tumores primarios tuvieron una presentación local, el tiempo para la
generación de metástasis cerebrales varió entre 2 y 4 años; los locales
avanzados lo hacen durante los primeros 2 años.
A diferencia de los pacientes con enfermedad sistémica de inicio, el 80%
falleció. Al momento del corte, el 70% de los no clasificables murió; por otra
parte, de los que padecían enfermedad local y tuvieron mayor tiempo hasta la
metástasis, el 50% continuaba vivo, aunque el 33% aún tenía enfermedad
metastásica en otros sitios.
La supervivencia a un año fue de 36% y a dos años del 22%, siendo
ligeramente mayor para el sexo femenino, aunque con una diferencia no
estadísticamente significativa (Log Rank.33=0.5651). Los/las pacientes que aún
vivían a los 12 meses de vigilancia padecían cáncer de mama (42%), germinal
de testículo (18%) y de pulmón (16%). A 24 meses, sobrevivió el 10% de las
33
pacientes con cáncer de mama, 18% de quienes tenían tumor testicular y 16%
de los que sufrían neoplasia pulmonar (Log Rank 5.71, p=0.1266).
A mayor tiempo entre el diagnóstico del primario y la metástasis
cerebral, mayor es la supervivencia (81% para los diagnosticados a más de 4
años del primario, en comparación con 18% de quienes fueron diagnosticados
simultáneamente con el primario). En los casos de tumor localizado, la
supervivencia es del 50%, de 18% para los de enfermedad localmente
avanzada y de 20% para los que tenían metástasis desde el inicio.
En relación con la respuesta al tratamiento, en los pacientes que tienen
una respuesta completa de la metástasis, la supervivencia a dos años es del
35%. Los pacientes que tuvieron respuesta parcial, no la tuvieron o la
respuesta fue no valorable, fallecieron todos antes de los 12 meses (Log Rank
47.61, p=0.0000).
En aquellos pacientes con metástasis única, es del 42%, en comparación
con 18% de los que sufrían metástasis múltiples; la supervivencia a 24 meses
de estos últimos fue de 36% y en quienes tenían varias fue de 18%.
Por último, de los 7 casos llevados a cirugía por lesión única sin
diagnóstico de primario, 40% pertenecen al grupo de supervivencia óptima a
24 meses.
 Comentarios
Por la alta incidencia de cáncer de mama, que además, se descubre en
nuestro medio hasta estadios avanzados, es de esperar que el mayor número
de pacientes que portan metástasis cerebrales correspondan al sexo femenino.
Llama la atención que el tercer tumor que envía siembras metastásicas al
SNC sea el cáncer testicular, tumor comprendido entre los 10 más frecuentes
en México y que en más del 90% de los casos se diagnostica en estadios
avanzados y de alto riesgo, siendo los tumores germinales no seminomatosos,
principalmente el coriocarcinoma, los que tienen mayor tendencia a la siembra
en el SNC.
34
En nuestra institución se atendió el mismo número de personas con
cáncer renal que, como bien se sabe, tiene alta afinidad con el desarrollo de
enfermedad sistémica a SNC.
La bibliografía general menciona en primer lugar al cáncer de pulmón,
que en nuestra serie fue segundo y que tiene la característica de desarrollar
dichas metástasis en los primeros 12 meses del diagnóstico, siendo sincrónicos
en el 71.4% de los casos, lo que es parte de su evolución natural, sobre todo
por tratarse de un cáncer de células pequeñas. Debido a que la mayoría de
tumores fueron de origen mamario o testicular, la media de edad de nuestros
pacientes es menor a 65 años.
El método de tratamiento universal fue la radioterapia a encéfalo total,
excepto en siete pacientes que posteriormente la recibieron. La dosis aplicada
en nuestra unidad es ligeramente más alta que el promedio de 3000 a 3,750
cGy registrado en la bibliografía y aquellos pacientes con tumores voluminosos
únicos o con máximo 2 lesiones en el parénquima recibieron una sobredosis en
campo reducido. La tasa de respuesta fue prácticamente del 60%, persistiendo
sintomatología neurológica en un 41.3% de casos. No conocemos ningún caso
de demencia tardía en los sobrevivientes a 12 y 24 meses.
De acuerdo con Renschler y Herman, el objetivo más probable en la
atención de estos casos es la mejoría del deterioro neurológico, más que la
supervivencia
en
términos
generales.
De
aquellos
con
sintomatología
neurológica persistente, prácticamente todos fallecieron en un lapso de 12
meses.
Los supervivientes padecen disfunción neurológica mínima, buena
calidad de vida y adaptación normal a sus actividades cotidianas.
Dos factores pronósticos, además del estado funcional y la edad, en
nuestra serie fueron la presentación del primario como local, localmente
avanzado o sistémico, ya que cuando se desarrollaron metástasis, éstas fueron
asincrónicas en los locales por más de 4 años y los pacientes lograron mayor
supervivencia que quienes padecían enfermedad sistémica sincrónica al
diagnóstico del primario; asimismo, aquellas pacientes con primario controlado
35
tuvieron evidente mayor supervivencia de 76% al año, en comparación con
13% de los casos con primario no controlado.
La respuesta a la radioterapia fue un factor pronóstico independiente, ya
que aquellos pacientes que logran una respuesta completa clínica y radiológica
tienen una supervivencia del 60% a los 12 meses y de 35% a los 24, mientras
que los que no tienen respuesta fallecen en lapso menor a los 12 meses, menos
de 6 para aquellos que no tienen respuesta y menos de 9 meses en quienes
ésta es parcial.
En todos los pacientes que fallecieron en nuestra serie, la causa fue
cáncer, pero en 51% de los casos las metástasis cerebrales estaban controladas
y no fueron motivo directo de la muerte, lo que habla de la buena paliación de
los síndromes neurológicos.
De acuerdo con Nussbaum, los pacientes con metástasis únicas
presentaban una media de supervivencia de 5 meses; por el contrario, en
aquellos con lesiones múltiples la media fue de 3 meses (p=0.0001), lo que se
correlaciona con nuestra serie, ya que de los pacientes con una sola metástasis
sobrevivió el 42%, en comparación con 18% de quienes tenían múltiples
metástasis. La adición de cirugía como tratamiento inicial conlleva mejor
pronóstico para aquellos pacientes a los que se practica resección completa,
quienes incrementan su supervivencia en forma notable.
Con la alta incidencia del cáncer de mama es de esperar que la mayoría
de casos de metástasis cerebrales correspondan a mujeres.
Este es uno de los tumores que con mayor frecuencia generan metástasis a
SNC, lo cual también se debe a que los pacientes se presentan en estadios muy
avanzados; además, la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama es
cada vez mayor.
Es indudable que en esta última década se han producido cambios en el
tratamiento de las metástasis cerebrales, como mejores técnicas de radiación,
radiocirugía y fármacos antineoplásicos (como la temozolamida); sin embargo,
todavía falta mucho por hacer y es necesario investigar nuevas modalidades
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terapéuticas que incrementen las tasas de respuesta y supervivencia, además
de la curación de estos pacientes.
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Supervivencia media de los pacientes con metástasis
cerebrales según el tratamiento
OPCIÓN
SUPERVIVENCIA MEDIA
Sin tratamiento
4 semanas
Corticoesteroides
8 semanas
Radioterapia holoencefálica
16 semanas
Cirugía
40 semanas
Cirugía más radioterapia
>40 semanas
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