Departamento de Docencia e Investigación RESUMEN MES DE JULIO / AGOSTO 2013 Reducción de la trombosis del stent en pacientes con síndrome coronario agudo tratados con Ribaroxaban en el ATLAS-ACS 2 TIMI 51 J Am Coll Cardiol 2013;62:286–90 El tratamiento con doble antiagregación es el pilar del tratamiento médico para reducir la trombosis del stent. Debido a que la trombina es un potente activador de plaquetas (demostrado in vitro y en animales), agregar tratamiento anticoagulante podría reducir eventos de trombosis del stent. El objetivo de este sub análisis del ATLAS ACS 2 es determinar si el tratamiento con ribaroxaban en pacientes con síndrome coronario agudo reduce la trombosis del stent. El estudio original fue de diseño randomizado, multicéntrico, donde se asignaron 15,526 pacientes con SCA reciente a recibir ribaroxaban 2,5 o 5 mg dos veces por día con un una media de seguimiento de 13 meses con intención de tratar modificado. La trombosis de stent definida y probable por “Academic Research Consortium” se redujo con el tratamiento con ribaroxaban con ambas dosis (1.9% vs. 1.5%; hazard ratio [HR]: 0.65; p = 0.017) y la dosis de 2,5 mg dos veces por día (1.9% vs. 1.5%; HR: 0.61; p = 0.023), y una tendencia con la dosis de 5 mg dos veces por día (1.9% vs. 1.5%; HR: 0.70; p = 0.089). Con la dosis de 2,5 mg dos veces por día también se asoció a reducción de la mortalidad (HR: 0.56; 95% CI: 0.35 - 0.89; p = 0.014). El estudio concluye que el tratamiento con ribaroxaban en contexto de SCA reduce la incidencia de trombosis de stent. Como limitaciones del análisis en primer lugar es un sub análisis de un trial randomizado extenso, por lo tanto debe ser considerado como una hipótesis. Durante todo éste artículo no se hace mención sobre el incremento del sangrado, que en el estudio original triplicó el sangrado mayor. Es lógico pensar que agregar tratamiento antitrombótico reduzca la incidencia de un fenómeno trombótico, pero a expensas del incremento significativo del sangrado. Si bien la trombosis del stent es un fenómeno que empeora claramente el pronóstico, éste actualmente es de baja incidencia debido a la impactación del stent a alta presión, mejores stents y doble tratamiento antiagregante. Con éste sub análisis aislado no se puede asegurar que ribaroxaban reduce la trombosis del stent y el uso de ribaroxaban en contexto de SCA tiene que ver más con el balance de eventos de mayor prevalencia y pronóstico como muerte y sangrado mayor, entre otros. 1 Departamento de Docencia e Investigación Meta-análisis sobre los resultados clínicos de la utilización de stents liberadores de drogas y convencionales en IAM con elevación del segmento ST. J Am Coll Cardiol. 2013;62(6):496-504. doi:10.1016 La angioplastia primaria realizada por un equipo experimentado y en un tiempo adecuado es el tratamiento de elección en los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST). La introducción de los stents de metal sin drogas (BMS) ha proporcionado un beneficio adicional en comparación a la angioplastia con balón, reduciendo el riesgo de isquemia recurrente y reestenosis. Los distintos stents liberadores de fármacos (DES) han mejorado los resultados clínicos al reducir aún más la reestenosis y la revascularización de los vasos angioplastiados (RVA). Sin embargo, ha aumentado la preocupación sobre la actual tendencia creciente de la trombosis tardía del stent (TTS) de los stents de primera generación liberadores de sirolimus (SES) y de los liberadores de paclitaxel (PES). Para mejorar la seguridad de los DES de primera generación, nuevos dispositivos se encuentran en desarrollado. Sin embargo, los estudios realizados hasta el momento comparando los DES de segunda con los de primera generación o con BMS en pacientes con IAMCEST no evidenciaron diferencias significativas en la incidencia de muerte, IAM y TS. A partir de esta premisa los autores investigaron la relativa seguridad y eficacia de los distintos stents DES y BMS en pacientes con IAMCEST utilizando una red metanálisis. Se realizaron búsquedas en ensayos controlados aleatorizados que compararan diferentes DES o DES con BMS en pacientes con IAMCEST en MEDLINE, EMBASE, y Cochrane. Se obtuvo como resultado 22 ensayos con 12.453 pacientes en total. Los puntos finales definidos de seguridad fueron muerte, muerte de causa cardíaca, infarto agudo de miocardio (IAM), muerte o IAM, muerte de causa cardíaca o IAM y trombosis del stent (TS) definida o definida/probable (Academic Research Consortium) y de eficacia: RVA. Los principales hallazgos fueron: 1- CoCr-EES (cobalto-cromo stents liberadores de everolimus); se asoció con tasas significativamente menores de muerte cardíaca/IAM a 1 año, IAM, TS definida, y TS probable/definida en comparación con BMS. 2- La reducción en muerte cardíaca/IAM y TS con CoCr-EES en comparación con BMS ya era evidente a los 30 días y se mantuvo por 2 años de seguimiento. 3- CoCr-EES también se asoció a tasas significativamente menores de TS definida y definida/probable a un año y de muerte cardíaca/IAM a los dos años en comparación con stents liberadores de paclitaxel (PES). 4- Mientras que el SES se asoció a la mayor tasa de reducción de RVA al año de seguimiento, CoCr-EES fue el stent más efectivo en el seguimiento más allá del primer año. 2 Departamento de Docencia e Investigación Por tanto, el hallazgo más importante de este estudio es el riesgo al año significativamente bajo de muerte cardíaca/IAM, IAM y TS con CoCr-EES en comparación con BMS, hecho que no había sido reportado a la fecha para ningún DES en relación al IAMCEST. Otro hallazgo importante es la diferencia en los resultados obtenidos en la comparación entre los DES de primera generación. Los SES, se asociaron con una tasa significativamente menor de muerte cardíaca/IAM al año en comparación con BMS. Específicamente los SES se asociaron con una importante reducción en el riesgo al año de RVA y con una fuerte tendencia a la reducción de TS definida al año en comparación con BMS. Esta diferencia entre los DES de primera generación no fue evidenciada en estudios previos probablemente debido a que se los evaluaba juntos al compararlos con BMS. Parte de las limitaciones es que no analizó resultados de otros DES de segunda generación con polímeros duraderos (ej: stents de liberación lenta de zotarolimus) o con polímeros bioabsorvibles (por datos no disponibles o por no cumplir criterios de inclusión). Otra limitante es el posible factor confundidor respecto a la diferente duración de la doble antiagregación entre los pacientes con DES y BMS. Los estudios incluidos en el metanálisis diferían en el diseño, criterios de inclusión y terapias anticoagulantes implementadas. Sin embargo al análisis de sensibilidad con exclusión de estudios realizados con bivalirudina, entre otros, no modificaron los resultados previamente hallados. En síntesis, podríamos concluir que el uso de DES es seguro en los pacientes con IAMCEST, y que a su vez dentro de los DES, parecería presentar mejor perfil hasta el momento el subtipo CoCr-EES. Nuevos anticoagulantes orales en adición a simple o doble anti agregación luego de un síndrome coronario agudo, una revisión sistemática y metaanálisis. European Heart Journal (2013) 34, 1670–1680 Los eventos isquémicos recurrentes en pacientes post SCA continúan siendo un problema a pesar de la mejoría de las terapias de revascularización y doble anti agregación plaquetaria. La inclusión de anticoagulantes orales podría reducir los eventos isquémicos recurrentes, aunque incrementar potencialmente el riesgo de hemorragias. Este es un estudio Multicéntrico , Retrospectivo, Randomizado, Doble ciego, Meta-análisis, se cumplieron los criterios de Cochrane para meta análisis y revisión sistemática, estudio metodológicamente bien confeccionado. Se incluyeron pacientes mayores de 18 años post SCACEST o SEST inmediato (7-14 días) con simple o doble anti agregación plaquetaria. Los criterios de exclusión fueron Intervención percutánea coronaria programada, tratamiento con antagonistas de vit K, ACV reciente y condiciones que aumenten el riesgo de sangrado. Estudios (en fase II y III incluidos): ESTEEM, REDEEM, RUBY-1, APPRAISE1 Y 2, ATLAS ACS-TIMI 46 Y ATLAS ACS 2-TIMI 51. Se incluyeron 30866 pacientes. 3 Departamento de Docencia e Investigación Son simple anti agregación 4135 (13,4%) y con doble anti agregación: 26731 (86,6%). El punto final primario fue MACE de mortalidad (cualquier causa), IAM y Stroke. Se consideró hemorragia mayor y no mayor con requerimiento de atención médica, según definición de ISTH y TIMI en el estudio ATLAS I y II. Como resultados en el grupo de simple anti agregación se detectó una reducción del 30% de MACE, pero un incremento del 79% de hemorragia significativa. En el grupo de doble anti agregación se redujo 13% de MACE, con un incremento del 134% de hemorragia significativa. Si bien se observa una reducción de los eventos isquémicos post SCA con la adición de nuevos anticoagulantes orales este efecto es de baja magnitud en comparación con el incremento sustancial en la tasa de hemorragia, especialmente con doble anti agregación. El estudio de donde se desprendió más beneficio neto fue el ESTEEM donde el nuevo ACO fue Ximelagatran retirado del mercado por hepatitis fulminante. A pesar del análisis de 7 estudios con una gran población y con criterios de inclusión y exclusión similares, existen limitaciones. Para empezar la definición de sangrado debido a que se utilizaron diferentes definiciones ISTH y TIMI. No realizaron el MACE por separado debido a que no se disponía de cada tipo de evento. Y por último la baja proporción de pacientes con simple anti agregación (solo en uno de los estudios el 100% tenía solo AAS, con ximelagatran). Troponina T de alta sensibilidad en la predicción y diagnóstico de infarto de miocardio y mortalidad a largo plazo luego de cirugía no cardíaca. Am Heart J 2013;166:325-332.e1. El infarto agudo de miocardio (IAM) perioperatorio es una grave complicación luego de una cirugía mayor no cardíaca y se asocia de manera significativa con un incremento en la mortalidad. Se estima que 1 millón de pacientes mueren anualmente en los primeros 30 días de luego de la cirugía y el IAM es una de las principales causas. Niveles elevados de TnT ultrasensible están asociados con mayor incidencia de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca y mortalidad tanto cardiovascular como de todas las causas. Se enrolaron pacientes que participaron del trial VINO (Anesthesiology 2013;119:19-28). Este estudio incluyó 625 pacientes con enfermedad coronaria conocida o presencia de factores de riesgo para enfermedad coronaria que fueron sometidos a cirugía mayor no cardiaca. Se tomaron muestras de sangre y ECG de 12 derivaciones en 5 momentos: preoperatorio (2hs antes de la cirugía), al finalizar la cirugía (dentro de los 30 minutos), y durante la mañana de los días postoperatorios 1, 2 y 3. Los endpoints predefinidos fueron IAM y elevación de TnT dentro de las 72hs de la cirugía. Se clasificó a los IAM como: tipo 1 (evento coronario primario), tipo 2 (mismatch entre oferta y demanda), tipo 4b (stent trombosis). 4 Departamento de Docencia e Investigación Se midió TnT a 608 pacientes enrolados en el trial VINO. La mayoría de los pacientes tenían múltiples factores de riesgo cardiovascular y comorbilidades y más de la mitad tenían diagnóstico de enfermedad coronaria. Antes de la cirugía 599 pacientes (98.5%) tenían cifras detectables de TnT (>5 ng/L) con una media de 12 ng/L (IRQ 8.3-19.3). En el 41% de los pacientes los niveles de HS-TnT se encontraban por encima del percentilo 99 (≥14 ng/L). Sólo el 13% (79/618) presentó cifras detectables de cTnI y el 4% fueron por encima del percentilo 99 (≥0.07 ug/L). Hubo varias comorbilidades que se asociaron a cifras elevadas de TnT preoperatoria: enfermedad coronaria, ICC, DBT, HTA e IRC. Alrededor de un tercio de los procedimientos quirúrgicos fueron vasculares y otro tercio cirugías mayores ortopédicas, el resto fueron neurocirugía, otorrinolaringológica, urológica y ginecológica. Luego de la cirugía, 497 pacientes (82%) presentaron elevación de hs-TnT (Δhs-TnT) con una media Δhs-TnT de +2.7 ng/L (IQR 0.7-6.8) y un pico medio de hs-TnT 15.9 ng/L (IQR 10.9-27). En aproximadamente el 60% las concentraciones postoperatorias de hs-TnT se encontraron por encima del percentilo 99 en comparación con el 41% que presentaron cifras elevadas de hs-TnT basal. En el 24.5% de los pacientes el incremento absoluto desde la hs-TnT basal fue de ≥+7 ng/L y en el 19.1% ≥+9 ng/L. De 497 pacientes con hs-TnT detectable basal, el 52% tuvo un aumento relativo de los niveles de hs-TnT de ≥+30%; 34% ≥+50%; y 16% ≥+100% en comparación con la basal. En la población estudiada, 82 pacientes (13%) desarrollaron elevación de cTnI (≥0.07 ug/L), y a 30 (5%) se les diagnosticó IAM en los 3 primeros días postoperatorios. La mayoría de los IAM fueron tipo 2 (26/30 87%), 3 (10%) fueron tipo 1 y 1 fue tipo 4B. Todos los pacientes a los que se les diagnosticó IAM presentaron cifras detectables de hs-TnT antes de la cirugía con una media de 18.5 ng/L (IQR 11.5-30.2). En contraste, sólo 7 (23%) tenían cTnI detectable (>0.04 ug/L), y sólo 5 incrementos fueron por encima del percentilo 99. Luego de la cirugía los picos de hs-TnT rozaron una media de 165.9 ng/L (IQR 45.5-512.2) entre los días 2 y 3 postoperatorios. El pico de cTnI entre los pacientes con IAM postoperatorio fue sólo de 1.5 ug/L (IQR 0.6-3.5). Se observó una incidencia del 7.8% de elevación de cTnI postoperatoria entre los pacientes con valores <14 ng/L y del 2.5% de incidencia de IAM postoperatorio. En contraste, los pacientes con hs-TnT preoperatoria >14 ng/L (n=247) presentaron una incidencia del 21.9% de elevación de cTnI y del 8.6% de IAM postoperatorio (OR para IAM 3.67, 95% CI 1.65-8.15, p=0.001). Con una media de hs-TnT preoperatoria de 12 ng/L, la sensibilidad y especificidad para IAM postoperatorio fueron del 73% y del 52% (área bajo la curva 0.693, 95% CI 0.604-0.782, p<0.001). En comparación, utilizando límites de detección de cTnI (>0.004 ug/L), la sensibilidad y especificidad fueron 20% y 92% respectivamente (área bajo la curva 0.563). Se produjeron un total de 80 muertes y para la mayoría de los pacientes no se pudo determinar la causa del fallecimiento. 5 Departamento de Docencia e Investigación Sólo 3 pacientes (0.5%) murieron entre los primeros 30 días de la cirugía, 2 de ellos fueron por IAM fatal. La media de sobrevida fue de 3.8 años (95% CI 3.7-3.9 años). Los pacientes con hs-TnT preoperatoria <14 ng/L presentaron una mortalidad a los 3 años del 11% mientras que los que tenían hs-TnT >14 ng/L 25% (HR ajustado 2.11, 95% CI 1.26-3.53, p=0.004, ajustado por edad y sexo). En el modelo ajustado por edad, sexo, etnia, filtrado glomerular, historia de enfermedad coronaria, HTA y DBT el riesgo para pacientes con hs-TnT preoperatoria >14 ng/L permaneció sin cambios (HR ajustado 2.17, 95% CI 1.19-3.96, p=0.11). Cuando se estratificó en cuartilos, los pacientes en el cuartilo superior (>19.3 ng/L) tuvieron un 2.4 mayor riesgo en comparación con los pacientes en el cuartilo menor (<8.3 ng/L) (HR 2.37, 95% CI 1.30-4.31, p=0.005). Cuando se utilizaron valores de corte según sexo para el percentilo 99 de hs-TnT (10 ng/L para mujeres y 15 ng/L para hombres), el HR para mujeres cuyos valores de hs-TnT preopeatorias eran >10 ng/L (n=119/228, 52%) fue de 1.48 (95% CI 0.69-3.16, p=3.11) y 3.21 para hombres (95% CI 1.74-5.92, p<0.001) cuyos valores de hs-TnT preoperatoria fue >15 ng/L (n=162/379, 43%). La hs-TnT preoperatoria transformada logarítmicamente como una variable continua permaneció como un predictor independiente de sobrevida luego del ajuste por edad, etnia, sexo, HTA, DBT, filtrado glomerular y enfermedad coronaria (HR ajustado 4.08, 95% CI 1.56-10.71, p=0.004). En el modelo no ajustado de proporciones COX, los pacientes con elevación de cTnI y los pacientes que desearrollaron IAM postoperatorio no tuvieron un incremento estadísticamente significativo para mortalidad a largo plazo luego de la cirugía (HR para elevación de cTnI 1.18, 95% CI0.64-2.19, p=.59, HR de IAM 1.83, 95% CI 0.80-4.21, p=.155). En comparación, los pacientes con un pico de hs-TnT postoperatoria >14 ng/L tuvieron cerca de 2 veces mayor riesgo de muerte (HR no ajustado de 1.94, 95% CI 1.19-3.15, p=.008). Los pacientes con un aumento de hs-TnT +9 ng/L (Δhs-TnT) tuvieron un incremento del riesgo de muerte de 1.6 veces (HR no ajustado 1.58, 95% CI 0.95-2.64, p=0.78). Este estudio en pacientes de alto riesgo sometidos a cirugía mayor no cardíaca establece varias observaciones: primero, casi todos los pacientes tenían cifras detectables de hs-TnT antes de la cirugía y cerca del 40% estaban por encima del percentilo 99. Segundo, la mayoría de los pacientes presentaron aumentos significativos de los valores de hs-TnT postoperatoria. Tercero, los valores de hs-TnT preoperatoria fueron un fuerte predictor independiente no sólo para elevaciones postoperatorias de cTnI e IAM sino también de mortalidad a 3 años. Los pacientes con cifras elevadas de hs-TnT preoperatoria presentaron un marcado riesgo de IAM postoperaotorio y muerte, con una tasa de mortalidad a los 3 años del 25%. Estos hallazgos tiene una importante implicancia a la hora de hacer el screening preoperatorio de pacientes, su riesgo para el postoperatorio y mortalidad a largo plazo. 6 Departamento de Docencia e Investigación La población del alto riesgo seleccionada para el estudio no sería representativa de la población quirúrgica general, por otra parte sólo una minoría de los IAM fueron sometidos a CCG. De todas formas los autores refieren que los datos son consistentes con los resultados de otros estudios en los cuales los IAM periprocedimiento se deben a mismatch entre oferta y demanda. No se puede excluir la posibilidad de que se hayan producido más eventos por ruptura de placa. Otra limitación fue la de no poder identificar la causa de muerte en la mayoría de los pacientes, dejando de lado la posibilidad de diferenciar las muertes de causa cardiovascular de las no cardiovasculares. Dabigatran versus warfarina en pacientes con válvulas protésicas. N Engl J Med. 2013 Aug 31 Dabigatran es un inhibidor oral directo de la trombina que demostró ser efectivo como alternativa a warfarina en pacientes con fibrilación auricular. El objetivo de este análisis es evaluar el uso de dabigatran en pacientes con válvula protésica como alternativa de la warfarina. Es un estudio en fase II para evaluar dosis de la droga. Se estudiaron dos poblaciones de pacientes: aquellos con remplazo valvular aórtico o mitral dentro de los 7 días y aquellos que lo hicieron por lo menos en los últimos 3 meses. Se randomizó 2:1 a recibir dabigatran o warfarina. Las dosis elegidas de dabigatran fueron 150, 220 o 300 mg según función renal. se tituló la dosis para obtener por lo menos 50 ng/ml. La dosis de warfarina se ajustó según riesgo tromboembólico entre 2-3 ó 2,5 y 3,5. El análisis tuvo que detenerse prematuramente por exceso embolico y hemorrágico luego de enrrolar 252 pacientes. En el análisis por tratamiento recibido, ajuste de dosis o discontinuación de dabigatran fue requerido en el 32%. ACV isquémico o indefinido ocurrió en 9 pacientes (5%) del grupo dabigatran y ninguno del grupo warfarina. Sangrado mayor ocurrió en 7 pacientes (4%) del grupo dabigatran y 2 (2%) del grupo warefarina. Todos los pacientes con sangrado mayor fueron sangrado pericárdico. El análisis concluye que el uso de dabigatran para anticoagular válvulas protésicas no es adecuado debido a que no conlleva ningún beneficio hemorrágico como se observó en fibrilación auricular e incrementa el riesgo de sangrado. 7