Tema 5: Focalización de la respuesta: Inflamación

Tema 7. Focalización de la respuesta
Tema 7: Focalización de la respuesta: Inflamación. Comunicación
celular: Citoquinas
- Inflamación aguda y crónica
o Fase vascular
o Fase celular
o Fase de regeneración
- Citoquinas
o Principales citoquinas
o Subpoblaciones Th1 y Th2
La inflamación.
La Respuesta inflamatoria es un proceso complejo que comienza
cuando hay daño tisular (en los tejidos) debido a factores, endógenos
(necrosis de tejidos o fracturas óseas) o exógenos (mecánicos, químicos,
infecciosos, inmunológicos [hipersensibilidad]).
Este proceso se produce tanto por elementos celulares como
solubles y es un proceso normal de la inmunidad innata y adaptativa. Se
pone en marcha a expensas de los macrófagos residentes y básicamente
consiste en la atracción de leucocitos y extravasación de proteínas
plasmáticas hacia las zonas de infección. La inflamación aguda se
corresponde con la inmunidad innata. Si esta no logra resolver la
infección, se pone en marcha la inmunidad adaptativa, que provoca una
mayor migración de leucocitos y la llegada a la zona de linfocitos T, en un
proceso denominado por algunos como Inflamación inmunitaria. Si el
proceso no logra controlarse se torna entonces en un proceso crónico
finalizando en la mayoría de las ocasiones con la formación de un
granuloma, que lleva asociado normalmente necrosis y fibrosis tisular
(perdida de funcionalidad). A pesar de lo que pudiera parecer, este
proceso crónico es también beneficioso para el organismo, pues aunque
no logra erradicar la infección si logra, en ocasiones aislarlo e impedir su
diseminación.
El proceso inflamatorio es un proceso beneficioso que juega tres
papeles fundamentales:
 Suministrar moléculas efectoras adicionales y células a los sitios
de infección para potenciar la acción de los macrófagos de la
primera línea.
 Formar una barrera física que impida la diseminación de la
infección.
 Reparar el tejido dañado
Dentro del proceso inflamatorio se pueden distinguir tres fases:
- Fase vascular
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- Fase Celular
- Fase de restauración
Fase Vascular
Los principales inductores de esta fase son las anafilotoxinas C3a,
C4a y C5a, que como vimos provienen de la activación del complemento.
Estos componentes estimulan a las células endoteliales y mastocitos, En
las primeras, promueven la secreción de componentes lípídicos de la
inflamación (prostaglandinas, LTC4 y PAF), mientras que en los
mastocitos inducen su degranulación y la subsiguiente liberación de
histamina y serotonina. A estos componentes se les denomina de forma
general Mediadores inflamatorios. Actúan sobre el endotelio vascular
provocando una vasodilatación, un aumento de la viscosidad sanguínea
que provoca una reducción de la velocidad del flujo sanguíneo y un
aumento de la permeabilidad vascular (separación de las células
endoteliales), lo que permite el paso al tejido circundante de las
macromoléculas y células de la sangre. A su vez, los derivados del
complemento también tienen acción quimiotáctica, reclutando nuevas
células fagocitarías hacia el lugar de la infección.
Fase celular
Esta fase da comienzo con la migración de los neutrofilos hacia el
foco infeccioso. Los mediadores inflamatorios, junto a una serie de
citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF, IL-8 e IL-12) producidas por
los macrófagos y neutrofilos, comienzan a inducir la expresión de
moléculas de adhesión en las células endoteliales de los vasos locales
que interaccionan con la superficie de los monocitos y neutrófilos
circulantes, lo que permite la migración de estas células desde la sangre
hasta los tejidos circundantes. La primera en aparecer es la selectina E,
inducida por TNF. Poco después es reforzada por las ICAM-1 y VCAM1. Estas moléculas se reorganizan a las 24 horas agrupándose en las
uniones intercelulares, donde se refuerza por otra molécula de adhesión
perteneciente, como las dos anteriores, al grupo de las inmunoglobulinas,
denominada PECAM-1, favoreciendo así la extravasación y diapédesis
de los leucocitos hacia el foco inflamatorio. Sus correspondientes
ligandos en la superficie celular son moléculas de adhesión de la familia
de las integrinas (LFA-1, CR3).
Después de la extravasación, el proceso continúa con la migración
de los leucocitos hasta el lugar dañado. Esta fase esta regulada por
medio de un subgrupo de citoquinas denominadas quimiocinas (IL-8),
que reclutan nuevas células fagocitarías hacia el sitio inflamatorio.
Al comienzo de la inflamación la población celular
predominante son los neutrófilos. Así en estos, que en condiciones
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normales solo viven unas pocas horas, la acción de las citoquinas IL-8 y
TNF, activa la “explosión respiratoria” que produce radicales libres de
oxígeno y de nitrógeno y la degranulación; Asimismo los neutrófilos
fagocitan a los patógenos opsonizados. Si todavía no se ha producido la
respuesta adaptativa utilizan como opsoninas a los fragmentos C3b y
C3bi generados en la vía alternativa del complemento.
Además de su acción local las citoquinas producidas por
neutrófilos y macrófagos tienen efectos generales que contribuyen a la
defensa del hospedador. Una de ellas es la elevación de la temperatura
corporal producida por los “pirógenos endógenos” IL-1, IL-6 y TNF. La
fiebre es, en principio, beneficiosa para el hospedador: la mayoría de los
patógenos crece mejor a menos temperatura, la respuesta adaptativa es
más intensa a temperaturas altas y las células propias también quedan
protegidas de los efectos nocivos del TNF a temperaturas altas.
Un efecto final de las citoquinas producidas por los fagocitos es
inducir la neutrofilia mediante el aumento de producción en la médula
ósea y la liberación de los que están unidos en forma débil al endotelio
en los órganos internos. Finalmente, el TNF induce la migración de las
células dendríticas desde los tejidos periféricos hasta los ganglios
linfáticos, donde maduran y se convierten en CPAs. Estas células son
cruciales para la iniciación de la respuesta adaptativa. Por tanto, los
efectos de las citoquinas producidas como respuesta a la infección
contribuyen a su control mientras se está desarrollando la respuesta
innata
Fase de resolución.
Durante esta fase de resolución, se producen mediadores antiinflamatorios como TGF- e IL-10, que inhiben la producción de las
citocinas proinflamatorias. Asimismo cesa la expresión de las selectinas
sobre las células endoteliales y linfocitos.
Una vez que el proceso ha terminado, si ha tenido éxito, da comienzo la
fase final de cicatrización. Los productos secretados por los macrófagos
llevan a la activación y proliferación de los fibroblastos, que comenzaran su
proceso particular de "fabricación" de fibras de colágeno para entretejer
una red sobre la que proliferan las células epiteliales (desde el borde hacia
el interior), en un intento de restaurar el tejido1.
Todos los acontecimientos anteriormente expuestos lleva a que en el
sitio de infección aparezcan la tétrada de signos descrita por Galeno:
Calor, Rubor, Dolor y Tumor que caracterizan a la respuesta
1
En este sentido la cicatriz, es una parte de la red que no ha podido ser colonizada por las
células epiteliales
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inflamatoria.
 Vasodilatación (aumento del diámetro de los vasos), que lleva a un
aumento del flujo de sangre local (Calor y Rubor) y a la
disminución de la velocidad del flujo sanguíneo, sobre todo en los
vasos pequeños.
 Activación de las células endoteliales (que forman la pared interior
de estos vasos) que ahora expresan moléculas de adhesión que
retienen a los leucocitos circulantes como paso previo a su
migración al tejido infectado. Estos dos primeros cambios se
inician a expensas de las citoquinas producidas por los macrófagos
residentes activados. Las primeras células que llegan son los
neutrófilos, seguidos por los monocitos (que, en el tejido, maduran
a macrófagos).
 Aumento de la permeabilidad vascular (separación de las células
endoteliales que limitan la pared de los vasos locales), que permite
el paso de líquidos y proteínas desde la sangre y su acumulación
en el tejido (Edema o Tumor y Dolor)
Inflamación crónica
Cuando el proceso infeccioso no logra ser eliminado, se acumulan
macrófagos activados en la zona, que siguen secretando sustancias que
en su función “curativa” no discriminan entre los microorganismos y lo
tejidos propios. En esta situación la inflamación pasa a ser un proceso
crónico, que puede resultar “perjudicial” para el hospedador. Esto es
debido a que los factores liberados van modificando el ambiente tisular
local, que conlleva a la sustitución del tejido normal por tejido conjuntivo
que acarrea la consiguiente fibrosis y la consiguiente pérdida de
funcionalidad. Los macrófagos de la zona aumentan el citoplasma
recordando a las células epiteliales por lo que se les conoce como células
epiteloides. Asimismo los macrófagos se pueden fusionar entre si, dando
lugar a las denominadas células gigantes multinucleadas. Esto junto a la
acumulación en la zona de Linfocitos T da lugar a la formación de un
infiltrado celular que origina el granuloma. Esta reacción es una reacción
de curación que trata de aislar al germen patógeno, pero en ese empeño
interfiere en la funcionalidad del tejido normal que pasa a ser afuncional.
En definitiva, en estas ocasiones y como suele decirse “Es peor el remedio
que la enfermedad”
CITOQUINAS
Como ya se ha indicado, la respuesta inmunitaria se basa
principalmente en interacciones celulares. Estas interacciones se
producen gracias a las citoquinas, que son sustancias peptídicas
producidas por unas células y captadas por otras que tienen los receptores
adecuados. Por lo tanto, el mundo de las citoquinas está constituido tanto
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por los factores solubles como por los receptores de membrana.
A las citoquinas se les han atribuido multitud de nombres,
relacionados con la célula productora. De ellos el más extendido, aunque
no el más exacto desde ese punto de vista, es el de Interleucina, debido
a que se producen y actúan sobre leucocitos. No obstante es el término
utilizado en la actualidad para clasificar a las distintas citoquinas.
Propiedades de las citoquinas.
1.- La secreción es breve y autolimitante, cesa casi inmediatamente que
desaparece el estímulo (RNAm de vida corta).
2.- Se necesitan cantidades muy pequeñas para producir el efecto
biológico, como corresponde a la alta afinidad que muestran a su receptor.
(A menudo actúan a concentraciones fentomolares)
3.- Son redundantes, la misma acción es ejercida por varias citoquinas.
4.- La misma citoquina, puede ser sintetizada por tipos celulares distintos
5.- las citoquinas pueden actuar de modo antagónico, en unas ocasiones, y
de forma sinérgica en otras.
6.- Las citoquinas pueden actuar sobre distintos tipos celulares. A este
modo de acción se le denomina Pleitropismo.
7.- Las citoquinas actúan con frecuencia en cascada influyendo una en la
síntesis de otra...etc.
8.- Las citoquinas pueden dar lugar a efectos diferentes sobre la misma
célula diana. (A veces de forma simultanea y otras en tiempos distintos).
9.- La expresión de muchos receptores de las citoquinas esta regulada por
señales específicas, que puede ser por una señal externa, por otra
citoquina o por la misma citoquina que provoca una retroalimentación
positiva.
10.- la acción de las citoquinas puede ser autocrina, paracrina o en ciertos
casos endocrina
Estas propiedades de las citoquinas dan lugar a una serie de
funciones que se pueden resumir en los siguientes puntos:
a) Mediadores de la inmunidad innata y adaptativa
b) Reguladores de activación, crecimiento y diferenciación de los
linfocitos en la respuesta específica frente a los antígenos.
c) Estimuladores de la hematopoyesis.
Dada la diversidad de propiedades y funciones, se ha tratado de
establecer numerosas clasificaciones de las citoquinas. De estas, la más
amplia es las que las agrupa en función de las acciones biológicas principales que ejercen.
Así se pueden distinguir tres grupos principales:
1.- Citoquinas Proinflamatorias
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2.- Reguladoras de la Respuesta Inmune
De la inmunidad innata
De la inmunidad adaptativa
Inmunosupresoras
3.- Citoquinas estimuladoras de la hematopoyesis
4.- Quimiocinas
Factores de membrana serían los receptores encargados de captar estas
moléculas. Existen varios tipos que se pueden agrupar en cinco familias:
S
Suuppeerrffaam
miilliiaa ddee llaass iinnm
muunnoogglloobbuulliinnaass, con varios dominios
extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor específico para la IL1 y M-CSF
C
Cllaassee II de receptores de citoquinas (=familia de receptores de
hematopoyetinas). La mayoria de las citoquinas usan este receptor.
La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos proteínas de
membrana:
1.-Cadena a, que es la subunidad específica de la citoquina, sin
capacidad de enviar señales al citoplasma;
2.- Cadena b, una subunidad transductora de señal, que a menudo no es
específica de citoquina, sino que es compartida por receptores de otras
citoquinas.
C
Cllaassee IIII de receptores de citoquinas (=familia de receptores de
interferones). Ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes (IFNa y b) y el IFN-g. Tambien la utiliza la IL-10
FFaam
miilliiaa ddee rreecceeppttoorreess ddee TTN
NFF: sus miembros se caracterizan por un
dominio extracelular rico en cisteínas. Ejemplos de ligandos: TNF-a,
TNF-b, CD40, Fas
FFaam
miilliiaa ddee rreecceeppttoorreess ddee qquuiim
miiooqquuiinnaass: son proteínas integrales de
membrana, con 7 hélices a inmersas en la bicapa lipídica
La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune
pertenecen a la familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas).
Normalmente la expresión de los receptores, como la producción de las
citocinas, está muy regulada, de modo que las células en reposo o no
expresan el receptor o presentan una versión del mismo de afinidad baja
o media. Un ejemplo de ello se ve en el IL-2R, que puede expresarse
sobre la membrana celular como un dímero de afinidad media (cadenas
β y ) o como un trímero de alta afinidad (cadenas , β y ). IL-2 solo es
capaz de activar a las células T que presentan el receptor de alta afinidad
(cosa que solo ocurre en las células que están sufriendo la estimulación
antigénica). Esto asegura, que solo las células “preparadas” responderán
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a la citoquina. Una vez unida la citoquina a su receptor, este debe
producir señales intracelulares que llevan a la producción de factores de
trascripción activos y, finalmente, a la expresión de genes
Vamos a ver ahora brevemente las principales citoquinas agrupadas por
su principal función biológica
1.- Proinflamatorias:
En general, estas citoquinas, promueven la migración de los fagocitos
hacia el foco infeccioso, aumentan la expresión de moléculas de
adhesión, inducen una elevación de la temperatura (fiebre), así como la
síntesis de las proteínas de fase aguda y estimulan la migración de las
células dendríticas
Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (proinflamatoria)
Los lípidos bacterianos, conocidos en general como endotoxinas o
lipopolisacaridos (LPS), a concentraciones bajas estimulan a los fagocitos2.
Estos fagocitos estimulados por el LPS son la principal fuente de TNF,
aunque también ciertos linfocitos pueden secretar esa citoquina. El IFN-γ
aumenta la síntesis de TNF.
Entre las acciones que provoca se encuentran las siguientes:
De modo general la principal acción del TNF es atraer y activar a
los neutrófilos y monocitos hacia las zonas de infección.
1.- Provoca la expresión de moléculas de adhesión en las células
endoteliales, especialmente selectinas y los ligandos de las integrinas.
2.- Provoca la activación de los neutrófilos y monocitos, aumentando su
adhesión al endotelio, y aumentando su actividad microbicida.
3.-Estimula a los macrófagos para que produzcan quimiocinas (citocinas
quimiotácticas) y otras citoquinas como IL-1
4.- Induce la formación de nuevos vasos (angiogénesis) y es un factor de
crecimiento para los fibroblastos.
5.- Induce la apoptosis.
Las acciones del TNF sobre el endotelio y los leucocitos son
esenciales para las respuestas inflamatorias locales, lo que hace que
cuando no se secretan las cantidades adecuadas de TNF se pueda
producir un fracaso en la contención de la infección. Sin embargo, su
exceso conduce a alteraciones patológicas como:
1.- El TNF es un pirógeno endógeno, acción que ejerce conjuntamente con
la IL-1.
2.- El TNF activa el sistema de la coagulación. Si la secreción es masiva el
sujeto muere por colapso circulatorio y coagulación intravascular
2
A concentraciones altas provocan daño tisular coagulación intravascular diseminada y SOC, que
conduce frecuentemente a la muerte
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diseminada.
3.- Suprime la división de la célula madre en la médula ósea. Por ello la
administración crónica de TNF puede dar lugar a linfopenia e
inmunodepresión.
4.- Induce una perdida de apetito que puede llevar a la caquexia. En ciertos
canceres se liberan cantidades anormales de TNF que explica el estado
caquéctico que presentan estos enfermos.
5.- Por último destacar que la infusión de dosis elevadas de TNF es por si
mismo letal, dando lugar a un Shock y a la muerte.
IL-1
La principal fuente de esta citoquina, al igual que la de TNF es el
macrófago activado. Aunque en esta caso también puede ser producido
por otros tipos celulares como neutrófilos, células epiteliales y endoteliales.
A concentraciones bajas la IL-1 es un mediador de la inflamación
local, aumentando la expresión de moléculas de adhesión. A dosis
elevadas comparte con el TNF, su capacidad para producir fiebre, inducir
la síntesis de proteínas hepáticas de fase aguda e iniciar el desgaste
metabólico que conduce a la caquexia. Sin embargo presentan ciertas
diferencias con el TNF como son:
a) no llega a ser tan perjudicial dosis elevada como es el TNF. A
concentraciones sistémicas elevadas no es letal.
b) No es capaz de inducir apoptosis celular.
c) No tiene capacidad para aumentar la expresión de moléculas del CMH
d) Al contrario que el TNF potencia la división, no la suprime de las células
de la médula ósea.
IL-6
Parece que es secretada como respuesta al TNF y a la IL-1. Sus
acciones fundamentales son estimular a los hepatocitos para la síntesis
de fibrinógeno y de proteínas de fase aguda. También actúa como
factor de crecimiento para los linfocitos B activados. El problema es que
también actúa como factor de crecimiento para células plasmáticas
neoplásicas.
2. Reguladoras de la respuesta inmunitaria
IL-12
Es secretada por macrófagos y células dendríticas y es la única que
funciona como un heterodímero (p35) y (p40). Es un mediador de la
respuesta innata a organismos intracelulares y un inductor de la respuesta
adaptativa frente a estos organismos.
1.- Es un potente inductor de IFN-γ tanto en las células NK como en las T
2.- Aumenta la actividad lítica de las células NK y células T CD8+
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3.- Estimula la diferenciación de los linfocitos CD4 hacia la población Th1,
es decir actúa como potenciador de la inmunidad celular.
Todo ello proporciona a esta citoquina, un papel importante de
conexión entre la inmunidad innata y la específica.
Interferones (IFN) tipo 1
Dentro de ellos se encuadran los interferones αy β. La El primero
es producido, principalmente por fagocitos, mientras que el beta es
secretado por fibroblastos fundamentalmente. Casi siempre como
consecuencia de la existencia de una infección vírica, en concreto, el
estimulo, parece ser el ARN bicatenario producido durante al replicación
de los virus.
Entre las funciones principales de estos interferones se
encuentran:
1.- Inhiben la replicación viral, a través de las síntesis de algunos
enzimas que interfieren la replicación viral. La acción es sobre todo
paracrina. Las células infectadas secretan IFN para proteger a las células
vecinas sanas.
2.- Estimula el desarrollo de los linfocitos Th1, principalmente por inducir
a los linfocitos T a expresar receptores para la IL-12, que como veíamos
es la principal inductora de esta población.
3.- Aumentan el potencial lítico de las células NK
4.- Aumentan la expresión de moléculas MHC de clase I e inhiben las de
clase II.
5.- Inhiben la proliferación celular (por los mismos mecanismos que lo
hacen para el virus. Por ello se han utilizado como terapia antitumoral.
Como se ve todas las acciones van encaminadas a la lucha
antiviral.
Otras citoquinas de este grupo son la IL-15, que estimula la proliferación de
linfocitos NK y la IL-18 que tiene una acción sinérgica con IL-12.
2. b. Reguladoras de la inmunidad adaptativa
En general, este grupo de citoquinas, van a activar la proliferación celular
y a inducir la formación de órganos linfoides secundarios. Asimismo son
la responsables del cambio de isotipo de los anticuerpos y van a orientar
la respuesta hacia el tipo humoral Th2) o celular (Th1)
IL-2
Es una glucoproteína, producida por los linfocitos T, especialmente
por los CD4+. La secreción dura un periodo máximo de 12 horas y es la
principal citoquina que actúa activando el ciclo celular de los linfocitos T. Es
decir es la responsable de la expansión clonal de los linfocitos T. Se
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produce tras la activación de las células T por los antígenos, uniéndose a
su correspondiente receptor sobre la superficie celular, de forma autocrina,
es decir sobre las mismas células que la producen y paracrina (sobre las
células vecinas).
La expresión de los receptores para la IL-2 (IL-2R)
aumenta, asimismo con la estimulación antigénica
Otras acciones serían
1.- Estimula la producción de otras citoquinas como el IFN- y la linfotoxina
2.- Estimula a las células NK, que también tienen receptores para la IL-2.
Aunque en este caso al poseer estas un receptor de menos afinidad se
necesitan cantidades elevadas para provocar el estímulo
3.- Actúa como factor de crecimiento de Linfocitos B
4.- Puede actuar como factor de apoptosis para las células T activadas por
el antígeno. Es cuando menos, curioso que una citoquina promueva la
activación por un lado y la apoptosis por otro. Parece que la diversidad de
la respuesta es cuantitativa, de modo que en los linfocitos T expuestos a
cantidades crecientes de IL-2 predominan las acciones apoptoicas sobre
las de activación3.
IL-4
Las principales fuente de la IL-4 es la subpoblación Th2 de los
linfocitos CD4+, así como mastocitos y basófilos.
Su acción primordial es promover el cambio de clase en los linfocitos
B hacia la IgE, así como estimular la diferenciación de los linfocitos T a
Th2. Además es un factor de crecimiento para la subpoblación Th2
diferenciados. Asimismo estimula la expresión de ciertas moléculas de
adhesión como la VCAM-1, con lo que aumenta la adhesión de diversos
tipos celulares, especialmente eosinófilos.
IL-5
Esta producida por la subpoblación Th2 y mastocitos activados. Su
principal actividad se centra en estimular el crecimiento y diferenciación de
eosinófilos, complementado a la IL-4, en la lucha frente a helmintos.
Interferón de tipo II (IFN-γ)
Esta producido por los linfocitos T (Th1), tanto CD4 como CD8
activados y por las células NK. El principio de la secreción comienza con la
activación por el antígeno y aumenta por la acción de la IL-2 e IL-12. Actúa
sobre todo como inmurregulador, característica esta que lo diferencia de
los interferones de tipo I.
Es la principal citoquina activadora de macrófagos
Entre sus acciones cabe destacar:
1.- Es un potente activador de los fagocitos mononucleares.4. En realidad
La estimulación prolongada a IL-2 provoca el desprendimiento al medio del receptor del la IL-2 de alta afinidad (IL-2R2α). Por ello la
presencia en el suero de este es un marcador de intensa estimulación antigénica.
3
4
Induce enzimas que median el estallido respiratorio
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refuerza la acción microbicida de los macrófagos al estimular la síntesis de
intermediarios reactivos de oxigeno y oxido nítrico.
2.- Aumenta la expresión de moléculas del CMH tanto de clase 1 como las
de tipo II.
3.- favorece la diferenciación de los linfocitos T CD4+ hacia la subpoblación
Th1, e inhibe la proliferación de la Th2. En este aspecto hay que destacar
que este IFN, induce la respuesta de anticuerpos que participan en la
eliminación de los microorganismos por fagocitosis, es decir de anticuerpos
opsonizantes.
4.- Activa a los neutrofilos y a las células NK, de forma mas potente que lo
hacen los de tipo 1.
5.- Es un activador de la expresión de moléculas de adhesión en las
células endoteliales, favoreciendo la adhesión de los linfocitos CD4+.
Todas estas acciones van encaminadas a favorecer las reacciones
inflamatorias mediadas por macrófagos, a la vez que inhiben la presencia
de eosinófilos.
Este interferón también, tiene aunque menor que los de tipo I una
cierta actividad antivirica.
Linfotoxina (LT)
Es homologa en un 30% al TNF. Por eso se le llama también TNF-β.
Es producida exclusivamente por los linfocitos T activados. No existen
grandes diferencias, en cuanto a su acción con el TNF, aunque se secreta
en menor cantidad. Su acción mas diferenciada es su participación en el
desarrollo de órganos linfoides secundarios. Así se ha visto que ratones
con inhibición génica de esta citoquina son incapaces de formar ganglios
linfáticos, y al contrario un exceso de la misma provoca la formación de
tejido linfoide ectópico.
Es una mediadora de la respuesta inflamatoria aguda,
proporcionando una unión entre el linfocito y la inflamación.
3. Estimuladoras de la hematopoyesis:
En general se llaman Factores estimuladores de colonias.
A nivel de las células progenitoras pluripotenciales, también existen
citoquinas estimuladoras necesarias para llevar a cabo las respuestas
innatas y adaptativa. No olvidemos que las respuestas consumen
leucocitos, que por tanto deben ser reemplazados. Las células
progenitoras pluripotenciales, presentan un receptor en su membrana c-kit,
cuya interacción con su ligando correspondiente (factor de células
pluripotenciales) es necesario para que se produzca la diferenciación de
las diversas estirpes hematopoyéticas.
GM-CSF,
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(factor
estimulador
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colonias
de
granulocitos
Tema 7. Focalización de la respuesta
monocitos). Esta producido por linfocitos T activados, macrófagos y
células del la médula ósea. El GM-CSF tiene un amplio impacto sobre la
hematopoyesis, estimulando el desarrollo y la maduración de las células
madres que van a dar origen a los neutrófilos (PMN), eosinófilos,
monocitos y megacariocitos.
G-CSF (factor estimulador de granulocitos): Tiene una actividad más
específica, estimula la proliferación, diferenciación y función de la línea
de los granulocitos. Se genera en la zona de la infección movilizando a los
neutrófilos par que sustituyan a los consumidos en el proceso inflamatorio.
IL-3, que es un factor estimulante de colonias de líneas múltiples, siendo
secretada por los CD4+, y actúa sobre los progenitores más inmaduros de
la médula ósea, favoreciendo la expansión de todos los tipos celulares.
IL-7, que es secretada por las células del estroma de la médula ósea.
Parece que actúa sobre la proliferación de los linfocitos.
Una de las aplicaciones clínicas más interesantes de este tipo de
citoquinas es su administración a pacientes inmunodeprimidos tras la
quimioterapia por un cáncer, a fin de estimular la recuperación en la
médula ósea.
4. Citoquinas supresoras
Factor transformador de crecimiento (TGF)
TGF-β es secretado por diversas células del sistema inmunitario,
como células T activados y macrófagos. Su principal acción, en el sistema
inmune y a pesar de su nombre, es inhibir la proliferación y activación de
linfocitos y macrófagos. En cierto modo actúa para contrarrestar los efectos
de las citoquinas proinflamatorias.
También estimula ciertas acciones que conducen a al reparación del
tejido, como la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos),
tras controlar las reacciones inflamatorias locales
Otra de sus acciones es provocar en los linfocitos B el cambio de
clase hacia la síntesis de IgA.
IL-10
Es producida por macrófagos activados y algunos linfocitos. Su
principal acción es inhibitoria de los macrófagos y células dendríticas,
actuando, por tanto por retroalimentación negativa. Esta acción inhibitoria
se produce por inhibición de la síntesis de IL-12 y por consiguiente de IFN
γ. También inhibe la expresión de de moléculas del CMH de clase II.5 La
deficiencia en esta citoquina provoca
una aumento del proceso
El virus de Epstein-Barr tiene un gen que codifica una proteína parecida a la IL-10 humana, adquirida en la evolución vírica, que
ejerce las mismas actividades que la citoquina natural. Esto le confiere al virus una ventaja para sobrevivir en el hospedador infectado
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Tema 7. Focalización de la respuesta
inflamatorio y una elevacion de la liberación de oxido nítrico, con un mayor
infiltrado celular. Por el contrario su exceso provoca shock séptico y un
aumento de citoquinas proinflamatorias. Esta citoquina es, por tanto clave
en la regulación del proceso inflamatorio.
Q
Quuiim
miiooqquuiinnaass
Son pequeños polipéptidos estrechamente relacionados. Se
producen por las células fagocitarías y otros muchos tipos celulares.
Estructuralmente, las quimioquinas tienen una secuencia de
aminoácidos similar y se dividen estructuralmente en dos grandes
grupos, según que tengan dos cisteínas contiguas (grupo CC) o
separadas por otro aminoácido (grupo CxC). Ambos grupos actúan sobre
juegos distintos de receptores y distintos tipos celulares. En general, las
CC promueven la migración de monocitos y otros tipos celulares,
mientras que las CxC promueven la migración de neutrófilos. Un ejemplo
de CC es la proteína quimioatractante de macrófagos 1 (MCP-1. Se
conoce una quimioquina con solo una cisteína (C): es la linfotactina que
parece que es la que atrae a los precursores T hacia el timo. También se
han descubierto quimioquinas Cx3C, una de las cuales (fractalquina) se
retiene, al menos parcialmente, sobre la membrana de la célula que la
expresa con lo que actúa como quimioquina y como molécula de
adhesión.
Se secretan inducidas por ciertos microorganismos y citoquinas
inflamatorias, especialmente TNF e IL-1.
Su acción es fundamentalmente quimiotáctica de monocitos,
macrófagos e incluso actúan de atrayentes de los precursores de los
linfocitos T hacia el Timo. En otras palabras son citoquinas que estimulan
el movimiento de los leucocitos y regulan su migración desde la sangre a
los tejidos así como intervienen en la migración de los linfocitos entre los
órganos linfáticos periféricos. Además de las funciones relacionadas con
el proceso inmunitario, se ha descubierto que ciertas quimiocinas
intervienen en el desarrollo de ciertos órganos (morfogenia)6
Ya se han identificado 17 receptores diferentes para las
quimioquinas, que se expresan en los leucocitos, la mayor parte en
linfocitos T. De ellos, hay uno que actúa como correceptor para el virus
de la Inmunodeficiencia humana (VIH). De esta forma, algunos linfocitos
T activados secretan quimiocinas que se unen a este receptor y bloquean
la infección por VIH, o al menos compiten con el virus.
El déficit de un receptor (CxCR4) en los ratones se ha visto que conlleva defectos mortales de formación en el desarrollo del
corazón y cerebelo
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