Linfomas de la zona marginal

Linfomas de la zona marginal
Introducción:
Los linfomas de la zona marginal son linfomas B indolentes que se originan en la
zona marginal de los folículos B (de los ganglios, bazo o tejido linfoide asociado a
mucosas. La zona marginal, que es la zona más externa de la corona que rodea al
folículo linfoide, está más desarrollada en los tejidos linfoides sujetos a continua
estimulación antigénica.
En varios subtipos, el inicio de la enfermedad parece ser consecuencia de una
infección (Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Borrelia burgdorferi,
Chlamydia psittaci y virus de la hepatitis C) o inflamación (síndrome de Sjögren y
tiroiditis de Hashimoto), que produce una hiperplasia por estimulo antigénico
fisiológico. Este hecho es seguido de algún evento oncogénico, como una
translocación, que lleva activación de vías que acabarán produciendo una
“linfoproliferación independiente de antígenos”.
A pesar de un origen común en la zona marginal de los folículos linfoides, tienen
diferentes características clínicas y moleculares según su localización anatómica.
Según la clasificación WHO se distinguen según su origen:
 En el bazo: linfoma de la zona marginal esplénica.
 En los ganglios: linfoma de la zona marginal nodal
 En el tejido linfoide asociado a mucosas: linfomas tipo MALT.
El típico Inmunofenotipo de un linfoma marginal es: CD 5-,CD10-, CD 20+. CD 23/+, CD 33-/+, ciclina D1 negativa y folículos bcl 2-. Se diferencian de la LLC y el
linfoma del manto pues es CD 5- y el linfoma esplénico se diferencia de la
tricoleucemia pues es CD 103- y anexina 1-.
Se recomienda evaluar mediante citogenética o FISH u oncología molecular la
t(11;18) que es típica de linfoma MALT gástrico y además se asocia a resistencia al
tratamiento antibiótico y enfermedad diseminada.
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Linfoma de la zona marginal nodal:
Menos del 2% de los linfomas.
Se origina en los ganglios linfáticos.
Presenta características morfológicas e inmunofenotípicas comunes con el linfoma
marginal esplénico y el linfoma MALT, lo que sugiere un origen común.
Histología
Para su diagnóstico se exige exclusión de afectación esplénica o extranodal, según
la clasificación WHO.
En el ganglio afecto el patrón de crecimiento puede ser perivascular, perisinusoidal
y perifolicular, posiblemente por la invasión de las células malignas en los folículos
“colonización folicular”.
Inmunofenotipo:
Células B maduras que expresan CD 20, CD 79 a y IgM de superficie pero no CD 5,
CD 23, y ciclina D1 ni marcadores de expresión del centro germinal CD 10 y Bcl-6.
El fenotipo es semejante al de los linfomas MALT.
CD 10-, CD 5-, CD 20+, CD 23-/+, CD 43-/+, ciclina D1- y folículos bcl-2-.
Estudios de Inmunohistoquímica recomendados:
CD20/pan B, CD 3, CD 5, CD 10, bcl-2, kappa/lambda, CD 21 o CD 23 y ciclina D1.
Estudios de Inmunofenotipo por citometría de flujo:
Kappa/lambda, CD 19, CD 20, CD 5, CD 23 y CD 10
Genética:
No presentan la t (11; 18) asociada a los linfomas MALT.
La trisomía 3 puede ocurrir en los tres tipos de linfomas marginales.
Para su estudio se recomienda
RT-PCR t(11;18)
Citoqenética o FISH para t (11;18), t(1;14), t(14;18) del (13q) del (7q)
Clínica:
Media edad 60 años, afecta igual ambos sexos.
Al diagnóstico la enfermedad se suele presentar en estadios avanzados diseminados
pero sin ganglios bulky.
la mayoría de pacientes están asintomáticos al diagnóstico. Síntomas B en menos
del 15% de los casos.
Pico IgM moderado en 10% de los casos.
El curso clínico es semejante a otros linfomas indolentes, no parece ser curable por
un patrón continuo de recaídas, pero con una media de SG de unos 10 años.
El pronóstico es algo peor que el linfoma marginal esplénico, linfoma MALT o
folicular, y semejante al linfoma linfocítico de células pequeñas.
Puede ocurrir transformación a linfoma de célula B grande en 15% de los casos.
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Estudios recomendados:
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Examen físico con ECOG
Hemograma, bioquímica con LDH.
Serología hepatitis B (sobre todo si se piensa utilizar Rituximab: si positivo
carga viral y consulta digestivo).
TAC cuello tórax y abdomen
MUGA o Ecocardiograma: si se planea utilizar antraciclinas.
Aspirado y biopsia de medula ósea: para documentar estadios I-II. Si se
planea observación sin tratamiento se puede diferir hasta que se precise
tratar.
Evaluación cuidadosa para descartar lugares de afectación extranodal:
o En ganglios en cuello: ojos, tiroides y glándulas salivares.
o En ganglios axilares: pulmón, mama y piel
o En ganglios mediastínicos: pulmón
o En ganglios abdominales: bazo y gastrointestinal
o En ganglios inguinales o iliacos: genitourinario, gastrointestinal y piel.
Se pueden considerar en determinados casos otras pruebas de imagen o
PET.
Tratamiento:
El manejo es semejante al de los linfomas foliculares.
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Asintomáticos: observación.
Rituximab en pacientes con baja masa tumoral o ancianos sintomáticos
que no son candidatos a quimioterapia.
Si tratamiento por síntomas, alta carga tumoral o compromiso de
órganos: Rituximab asociado a CVP; CHOP o análogos de las purinas.
Existe un estudio fase II para linfomas de la zona marginal con Rituximab 375
mg/m2 día 1 asociado a fludarabina 25 mg/m2 durante 5 días con respuesta global
de 83% y RC 52%. Pero el seguimiento es corto con elevada toxicidad y muchos
abandonos de tratamiento.
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Linfomas tipo MALT:
Son linfomas indolentes extranodales.
Se presentan paradójicamente en zonas que normalmente están libres de tejido
linfoide y están precedidos de una inflamación crónica.
Muy buen pronostico a largo plazo.
Según la OMS se trata de linfomas extranodales con células B pequeñas
morfológicamente heterogéneas incluidas células de zona marginal, células que
semejan células monocitoides, linfocitos pequeños e inmunoblastos y en ocasiones
diferenciación a células plasmáticas. El infiltrado se encuentra en la zona marginal
de los folículos B reactivos y se extiende a la región interfolicular.
En el tejido epitelial, infiltran el epitelio formando lesiones linfoepiteliodes.
Clínica:
Con mas probabilidad que otros linfomas se presentan localizados.
Estadiaje:
Se considera que el 25% de los linfomas MALT gástricos y el 43% de los no
gástricos tienen afectación multiorgánica. El TAC con frecuencia no detecta
enfermedad extranodal oculta.
De todos modos no existen diferencias en SLE o SG en enfermedad localizada o
diseminada por lo que se duda de la necesidad de un examen excesivamente
minucioso.
Evaluación recomendada:
Biopsia diagnóstica (no PAF).
Historia y examen físico.
Hemograma
Bioquímica con PFR, PFH y electrolitos, LDH y Beta 2 microglobulina.
Serología de hepatitis B y C
Aspirado de medula ósea y biopsia.
TAC de cuello, tórax, abdomen y pelvis.
Linfoma MALT gástrico:
Si aun no se ha confirmado la presencia de H pylori:
Serología de H pylori
Antígeno en heces de H pylori.
Ecografía endoscópica. Es útil en el diagnóstico y seguimiento,
permite conocer la profundidad de la afectación de la pared gástrica
lo cual es esencial en algunos sistemas de estadiaje.
Evaluación t (11; 18 )por FISH.
Linfoma MALT no gástrico
Considerar en base a la historia e examen físico:
Gastroscopia y colonoscopía.
Radiografía de doble contraste del I delgado
Endoscopia cámara.
Examen endoscópico ORL
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RMI orbita
TAC de las glándulas parotídeas y salivares.
La sensibilidad del PET es baja por lo que no se debe considerar una prueba de
rutina.
Linfomas MALT gástricos:
30% de todos los linfomas MALT.
Síntomas: dispepsia, reflujo, dolor, nauseas o perdida de peso.
Endoscopia: eritema, erosión o úlcera. Masas poco comunes.
Histología muy heterogénea pero ayuda la presencia de lesiones linfoepiteliales.
Existen varios sistemas de estadiaje: clasificación de Lugano o TNM, pues la
presencia de múltiples afectaciones extranodales parece tener diferente significado
biológico que en otros linfomas y se puede tratar cada sitio de forma separada
mediante cirugía o radioterapia.
Helicobacter pylori
Se asocia al H pylori en el 90% de los casos y la erradicación del mismo lleva a
regresión del linfoma en 2/3 de los casos.
Métodos de detección del H pylori
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Presencia del microorganismo en la biopsia
Test de urea de biopsia
Test de urea del aliento.
Test antigénico en heces
Serología (realizar siempre si el resto de los test son negativos.)
Cuando alguno de los test anteriores es positivo se debe dar al paciente
tratamiento erradicador adecuado.
Estudios genéticos:
t (11;18)
Se debe detectar la t (11; 18) por FISH. Se trata de una translocación recurrente
que produce fusión entre el gen AIP2 y el gen MLT/MALT1 que genera proteínas
quiméricas que dan lugar a proliferación vía activación de NF-KB.
Se detecta en un 30-40%.
Los pacientes con la translocación tienen con más frecuencia enfermedad
diseminada y son HP negativos y con menos frecuencia responden al tratamiento
erradicador.
t (1; 14)
Se encuentra en un 4% de los casos: da lugar a diseregulación del gen BCL10 y
activación de NK-kB y también responde con menos frecuencia al tratamiento
erradicador.
Tratamiento:
Depende del estatus HP y del estadio.
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Los pacientes que responden mas frecuentemente al tratamiento erradicador (75%)
son los estadios IE, y sin t (11; 18).
Solo el 5% del estadio II E y el 5% de los pacientes con la translocación responden
al tratamiento erradicador.
Estadios IE sin translocación, HP positivos.
Tratamiento erradicador: erradicación excede el 85% con los siguientes regímenes.
Régimen 1:
Omeprazol: 20 mg dos veces al día.
Amoxicilina vo 1gr/dos veces al día
Claritromicina 500 mg dos veces al día.
Régimen 2 (alérgicos a penicilina)
Omeprazol 20 mg dos veces al día
Metronidazol 500 mg dos veces al día.
Claritromicina 500 mg dos veces al día.
Régimen 3:
Omeprazol 20 mg dos veces al día.
Tetraciclina 500 mg 4 veces al día
Metronidazol 500 mg po 4 veces al día.
Bismuto 525 mg 4 veces al día.
Duración 10-14 días.
Tratamiento en casos de fallo al tratamiento erradicador o enfermedad HP
negativa o con evidencia de t(11;18), t (1;14) o t (14;18)
Si localizado.
 Considerar RT muy sensible a bajas dosis con respuestas del 100% de larga
duración.
 Considerar en casos de que haya sobrepasado la capa muscular o se haya
extendido a otros órganos (T2 o T3)
 La cirugía no garantiza las mismas respuestas y en principio se debe evitar
gastrectomía ( que debe ser total por la naturaleza multifocal de la
enfermedad por la elevada morbilidad).
Enfermedad avanzada (estadios III o IV)
El tratamiento es semejante a otros casos de linfomas indolentes.
 Asintomáticos sin criterios de tratamiento Watch and wait.
 Rituximab (respuestas objetivas 77%),
 R-CVP;
 R-CHOP
 R-Fludarabina.
No se ha demostrado la superioridad de ningún tratamiento sobre otro. En
general respuestas superiores al 90% y los regimenes con fludarabina con
mayor toxicidad.
Valoración de la respuesta:
Endoscopia (mejor mismo endoscopista)
A las 8-12 semanas se puede observar mejoría pero raro remisión. La
respuesta suele ser lenta por lo que no se recomienda endoscopia antes de
tres meses.
Cada 3-6 meses hasta que la apariencia del estomago sea normal
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Luego anual.
La biopsia a veces no muy útil pues es difícil de interpretar para los patólogos por la
inflamación crónica residual y con PCR se observa clonalidad en ocasiones pero esta
suele ser clínicamente insignificante.
Muchos no recomiendan realizar biopsias de mucosa gástrica aparentemente sana.
Se han descrito recaídas muy tardías tras tratamiento antibiótico por lo que se
propugna un seguimiento largo.
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Si respuesta completa y HP negativo: vigilancia.
Si respuesta completa y HP positivo: segunda línea de antibióticos.
Si linfoma persistente o recurrente de forma independiente del estado HP:
Radioterapia.
Sino respuesta a RT manejo como linfoma folicular.
Ante persistencia de la enfermedad o recurrencia se debe rebiopsiar para descartar
evolución a linfoma de célula B grande.
Linfoma MALT extragástrico:
70% de los linfomas MALT.
Puede afectar a glándulas parótidas, salivares, conjuntiva, pulmón, piel, tracto
gastrointestinal, tiroides y mama.
Se ha correlacionado a diversos agentes infecciosos:
B burgdorfi en cutáneos.
C psittaci en conjuntival
C jejuni en I delgado.
No se conoce bien la frecuencia de tales asociaciones ni respuesta al tratamiento
erradicador.
La t(14;18) que reordena el gen MAL1 con el gen de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas es mas frecuente en MALT no gástricos que en gástricos.
Muy buen pronostico SG en 5 años 90% y en 10 superior al 80%. Menor riesgo de
transformación a linfoma de célula B grande que linfoma folicular.
Son los linfomas más indolentes de los indolentes por lo que se debe evitar el
sobretratamiento.
Tratamiento:
Localizada:
 RT de campo afecto 25-30 Gy con RC 99% y SLE y SG en 10 años 77% y
87%.
Diseminada
 Watch and wait o manejo como otros linfomas indolentes.
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