Modificaciones Estructurales del Cerebro Durante la Formación de la Memoria Israela Balderas Moreno Federico Bermúdez-Rattoni Departamento de Neurociencias, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México Tómese el lector un momento para recordar un suceso agradable de su infancia, su primer beso, el rostro de sus padres, la muerte de un ser querido, un evento decisivo en su juventud… No sería arriesgado afirmar que estos recuerdos han definido en cierta medida su percepción del mundo, su personalidad y en resumen quien es usted hoy en día. Ahora imagine perder el acceso a todos esos recuerdos… es entonces cuando nos percatamos de la tremenda importancia de la memoria. Todo lo que pensamos y hacemos depende de una eficiente operación de dicho sistema. Como otras capacidades biológicas, la memoria es flexible a las demandas de nuestra vida diaria, mostrando una historia evolutiva a lo largo de las generaciones en respuesta a las presiones de la selección natural. En la naturaleza la capacidad de reconocer y discriminar los alimentos que ofrecen un alto valor energético, así como el recordar los lugares donde se encontraron dichos alimentos, ciertamente ofrece una gran ventaja evolutiva. 1 Durante mucho tiempo dos preguntas han llamado la atención de un gran número de científicos: ¿dónde reside la memoria y cuáles son los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a dicho proceso? Ahora bien, ¿cuál es la relevancia de dichas preguntas? La respuesta es relativamente simple, el entender los mecanismos involucrados en su formación y mantenimiento nos permitirá comprender mejor las alteraciones de la memoria que ocurren como consecuencia de lesiones, la vejez y de algunas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. El hablar de memoria nos lleva inmediatamente a hablar de aprendizaje, se ha definido que el aprendizaje es el proceso por medio del cual adquirimos nuevos conocimientos acerca de los eventos del mundo, y la memoria se refiere a los procesos mediante los cuales retenemos y evocamos dichos conocimientos (Squire, 1987). Se ha propuesto que existen dos formas de almacenamiento de memoria dependientes de la duración de la misma, una llamada de corto plazo y otra de largo plazo (Bermúdez-Rattoni y Escobar, 2000). Pero cuales son las ventanas temporales que albergan a estos dos almacenes, ya que la memoria de corto plazo puede ser considerada por su duración, dependiendo del estímulo o del evento a recordar de unos cuantos segundos hasta minutos, u horas y lo mismo para la memoria de largo plazo, que dependiendo lo que se tenga que recordar, ésta puede durar desde días, meses, años e incluso toda la vida. El encontrar un parámetro objetivo para distinguir entre estos dos tipos de memorias ha permitido entender mejor los mecanismos celulares y moleculares que las caracterizan. Actualmente se considera que la consolidación es una clara distinción entre dos estados de memoria; es decir, la información recientemente adquirida es frágil y susceptible a ser olvidada; sin embargo, 2 la información se puede consolidar y convertirse en una memoria más estable de largo plazo (Riedel y Micheau, 1999). Este proceso de consolidación depende de la síntesis de proteínas (Bailey et al., 1996), es decir, se requiere de la formación de nuevas proteínas a nivel celular para llevar a cabo las posibles modificaciones funcionales ó estructurales que subyacen la formación de la memoria de largo plazo. Recientemente Gaser y Schlaug investigaron cuales eran las principales diferencias en varias estructuras cerebrales para un grupo de músicos profesionales, uno de músicos amateur y un tercero de no músicos. Los resultados fueron muy interesantes ya que se encontraron diferencias en el volumen de la materia gris1 en las regiones cerebrales que procesan la información visuoespacial, motora y auditiva; siendo mayor en los músicos profesionales comparados con los amateur y los no músicos (Gaser y Schlaug, 2003). Este trabajo nos plantea una cuestión muy interesante y a su vez controvertida, que hasta la fecha no ha sido resuelta. ¿Hay una predisposición genética que permite que algunos individuos posean mayores habilidades, ó es que en respuesta a las exigencias del ambiente (por ejemplo el aprendizaje musical) el cerebro es susceptible a ser modificado estructuralmente? Es decir, retomando el ejemplo anterior, ¿los músicos son profesionales porque tienen una predisposición cerebral, o es que su cerebro cambia debido a que durante largo tiempo han estado practicando y perfeccionando sus habilidades? 1 La materia gris está compuesta por los cuerpos celulares de las neuronas (Fig. 1). 3 Para poder responder a esta pregunta tenemos que revisar algunos de los últimos avances en el estudio de la memoria. Una de las ideas más importantes que han surgido es que la memoria no es una facultad unitaria de la mente como se asumió durante mucho tiempo. Más bien, está compuesta por una gran variedad de sistemas y procesos disociables, y estos sistemas dependen de una red neural que involucra varias regiones cerebrales, cada una de las cuales juega un papel altamente especializado en el sistema (Squire y Zola, 1996). Por ejemplo, se ha descrito que las lesiones cerebrales, específicamente en el lóbulo temporal medial afectan severamente la memoria declarativa, en la cual se incluye la memoria para los eventos, es decir la memoria para la información espacio-temporal donde (contexto) y cuando (tiempo) sucedieron dichos eventos. Sin embargo, cabe señalar que dichas lesiones del lóbulo temporal no dañan otro tipo de memoria, como son las no declarativas en las cuales se incluyen las memorias de procedimientos, habilidades y condicionamientos clásicos simples (Squire et al., 1996). Una región subcortical que forma parte del lóbulo temporal medial y que ha sido ampliamente estudiada en relación a las memorias declarativas es el hipocampo. El hipocampo tiene características estructurales que permiten con relativa facilidad observar cambios dependientes de actividad en sus aferentes2, las cuales utilizan ácido glutámico como principal neurotransmisor3 (Cotman et al., 1987). (Ver Figura 1). Esta región ha sido identificada como crucial para la formación de la memoria declarativa espacial, 2 Aferente: vía de entrada de la información. Los neurotransmisores son las moléculas mediante las cuales se realiza la comunicación entre las células nerviosas 3 4 evidencia directa proviene de estudios clínicos en los cuales la ablación4 del hipocampo condujo a profundas deficiencias de memoria (Corkin et al., 1997). En este estudio se observó que los pacientes lesionados no podían formar nuevas memorias declarativas y habían perdido la memoria de los eventos más recientes (hasta algunos años antes de la operación). Sin embargo, algunas funciones cognitivas, tales como la capacidad sensorial, la inteligencia, la memoria declarativa para eventos remotos y la capacidad de adquirir nuevas habilidades permanecían intactas; esas observaciones han sido reproducidas experimentalmente mediante lesiones en animales (Cirillo et al., 1989; Broadbent et al., 2004; Winters et al., 2004). Figura 1. La corteza cerebral se ha dividido en regiones para su estudio. Subyacente a la corteza temporal se localiza el hipocampo. En el recuadro se muestra una amplificación esquematica de una sección del hipocampo. Se observa a las células granulares del hipocampo que proyectan un haz de fibras (fibras musgosas, FM) hacia las células piramidales de la región CA3. Las proyecciones de las FM normalmente establecen contacto sináptico en el stratum lucidum (SL), mientras escasos contactos se encuentran en el stratum oriens (SO). 4 Remoción del tejido cerebral. 5 La idea de que la información puede ser almacenada mediante cambios en la comunicación sináptica no es nueva. En la última década del siglo XIX Santiago Ramón y Cajal sugirió una teoría del almacenamiento de la memoria, la cual propone que la información es almacenada en el cerebro mediante cambios anatómicos entre las conexiones de las neuronas (Bailey et al., 2000). Asimismo, Sherrington propuso el término plasticidad sináptica para describir los cambios en las propiedades funcionales de una sinapsis como resultado de su actividad (Bailey et al., 2000), este término se refiere a la posibilidad de inducir cambios en el sistema que pueden o no ser reversibles. Figura 2. Este esquema representa el laberinto acuático de Morris. Los números representan los diferentes sitios donde comienzan los ensayos cada día (sólo se muestran 5 puntos). La finalidad de tener varios puntos de comienzo evita que la rata aprenda a nadar en una sola dirección para encontrar la plataforma, por ejemplo si la rata comienza el ensayo en el punto 2 su ruta de nado será distinta que si empieza en el punto 4, es decir el reconocimiento de su posición relativa a las señales espaciales que la rodean (por ejemplo una ventana fuera del laberinto) será distinta para cada ensayo. Una vez que los animales aprenden la tarea no importa en qué punto del laberinto comiencen pues su ruta de nado será directa hacia la plataforma, gracias a que han generado una representación espacial. 6 En nuestro laboratorio demostramos que se puede inducir sinaptogénesis 5 en las fibras musgosas del hipocampo, después de someter a ratas adultas a sesiones repetidas de aprendizaje espacial, en un laberinto acuático de Morris6 (Ramirez-Amaya et al., 1999). El laberinto acuático de Morris es una tarea de memoria espacial que consiste en una piscina llena de agua fría, en la cual se coloca una rata y esta tiene que aprender a localizar una plataforma de escape que no está visible y que permanece en una posición constante (ver figura 2). El animal tiene que memorizar las referencias espaciales que rodean a la piscina para llegar a la plataforma y escapar del agua fría, es decir, la rata se orienta por su posición relativa a los estímulos externos que la rodean. Se realiza una sesión de prueba de memoria varios días después del entrenamiento, que consiste en introducir a la misma rata una vez más en la piscina, pero sin que la plataforma esté presente. En todas las sesiones se registra el tiempo que el animal tarda en llegar a la plataforma y en la prueba de memoria además se registra el número de veces que el animal cruza por el lugar donde estaba la plataforma. Estos datos se utilizan como parámetros de memoria. Posteriormente a la prueba de memoria en el laberinto acuático de Morris, los cerebros de los animales se procesaron mediante una técnica histológica que precipita metales pesados, llamada tinción de TIMM. Los botones sinápticos7 de las fibras musgosas contienen altas concentraciones de zinc lo que permite su fácil observación bajo el 5 Formación de nuevas sinapsis El laberinto acuático de Morris es considerado un modelo de memoria declarativa en animales, debido a que los animales tienen que mantener una representación espacio temporal del ambiente para poder resolver la tarea. 7 Terminal sináptica 6 7 microscopio. Las proyecciones de las fibras musgosas regularmente establecen contacto sináptico en la región interna (stratum lucidum) de CA3; mientras escasos contactos sinápticos se encuentran en la región externa (stratum oriens), por lo que incrementos substanciales de terminales sinápticas de las fibras musgosas en la región externa (stratum oriens) pueden ser considerados sinaptogénesis (ver figura 3 A y B), la cual se confirmó después de un minucioso análisis con microscopia electrónica (Ramirez-Amaya et al., 1999). Figura 3. Incrementos sustanciales en las terminales sinápticas de las fibras musgosas (FM) en la región del SO se pueden considerar sinaptogénesis. En A y B se muestra una microfotografía (4x) de un corte del hipocampo procesado con la tinción de Timm. En A se muestra un animal control y en B uno entrenado durante 5 días en el laberinto acuático de Morris, en el cual se observa sinaptogénesis de las FM que proyectan hacia el SO en la región CA3 del hipocampo. Se nota la formación de una segunda banda de contactos sinápticos. C y D representación esquemática de las proyecciones de las FM en un animal control C, y en D después de recibir el entrenamiento espacial por varios días en donde se resalta la nueva proyección (flecha discontinua) de las FM al SO. 8 Los resultados mostraron que los animales en los que se encontró un incremento significativo de las terminales de las fibras musgosas (sinaptogénesis) en CA3 en la región del stratum oriens fueron los que habían sido entrenados durante varios días (10 ensayos por día) en comparación con aquellos animales que habían sido entrenados solamente por 1 ó 2 días. Además en este trabajo se encontró que los animales que fueron entrenados durante 5 días en el laberinto acuático recordaban con mayor eficiencia la tarea una semana y hasta un mes después comparados con aquellos animales que habían sido entrenados 1 ó 2 días. Estos datos correlacionan positivamente con un incremento substancial de las proyecciones de las fibras musgosas hacia el stratum oriens en CA3, sugiriendo que estas nuevas proyecciones podrían estar relacionadas con la formación de la memoria a largo plazo y la representación espacial (Ramirez-Amaya et al., 2001). Un grupo de investigación multinacional realizó un estudio muy interesante que muestra cual podría ser la razón biológica de tener más conexiones sinápticas en el hipocampo. Estos investigadores utilizaron dos especies de roedores silvestres, que ocupan hábitats muy distintos. Las especies fueron Clethrionomys glareolus (CG) que se localiza ampliamente en Europa y Asia y está adaptada a un amplio rango de hábitats y Microtus oeconomus (MO) que se encuentra distribuido en Europa, Asia, Alaska y algunas partes de Canadá y solo habita praderas, es decir su hábitat es más homogéneo. Un dato interesante es que los CG muestran variaciones en el tamaño del tejido cerebral dependiendo de la estación del año, mientas que los MO no muestran estas variaciones en ninguna estación del año. Una de las diferencias más importantes entre estas especies 9 dentro de sus hábitats es que los CG tienen que buscar su alimento que se encuentra disperso dentro de territorios más amplios a diferencia de los MO que normalmente tienen acceso abundante a su comida. Dicha investigación reveló que los CG tienen proyecciones de las fibras musgosas 42 % mas largas que los MO. Estas especies de roedores fueron sometidas a un entrenamiento en el laberinto acuático de Morris, aunque ambas se desarrollaron bien durante la tarea; los CG mostraron un desempeño superior comparado con los MO. Los resultados obtenidos pueden ser un reflejo de los diferentes estilos de vida que llevan ambas especies en su hábitat natural y de cómo el hipocampo se adapta para procesar la información en los distintos ambientes de estas especies (Pleskacheva et al., 2000). Sin embargo, estos cambios no parecen ser exclusivos del hipocampo. En 1964 Rosenzweig y su grupo de trabajo realizaron los primeros experimentos que muestran cambios morfológicos en la corteza cerebral mediados por la experiencia. Estos investigadores, utilizaron para su experimento un ambiente enriquecido, el cual consistía en someter a grupos de 10 a 12 ratas en una caja grande con diversos objetos que podían explorar y que eran cambiados diariamente. Los análisis histológicos posteriores a la exploración mostraron que los animales que habían experimentado el ambiente enriquecido mostraban un incremento significativo en el peso y el grosor de la corteza cerebral, comparados con aquellos que habían tenido estimulación restringida, es decir, que permanecían en cajas pequeñas y sin estimulación del ambiente (Bennett et al., 1964). 10 Estos estudios en conjunto sugieren que una mejor capacidad conductual se podría deber a que se tiene un cerebro morfológicamente distinto; es decir, las diferencias en el volumen de la materia gris de los músicos, las proyecciones mas largas de las fibras musgosas en los Clethrionomys glareolus y las proyecciones hacia el stratum oriens observadas en los animales con mejor memoria entrenados en nuestro laboratorio ¿son la causa de que tengan habilidades superiores? O ¿Son las diferencias estructurales consecuencia de la adaptación del sistema a las conductas complejas? Recientemente un grupo de investigadores ha abordado este tema con un ingenioso experimento. Ellos se preguntaron si la estructura del cerebro adulto humano se puede modificar en respuesta a las demandas del ambiente. Para responder a esta pregunta se sometió a dos grupos de personas a un estudio de imagenología del cerebro completo mediante la técnica de resonancia magnética, para visualizar cambios plásticos inducidos por el aprendizaje. Usando un análisis morfométrico basado en el volumen, se investigaron cambios sutiles en la materia gris cerebral en algunas regiones especificas cerebrales. Se realizó un análisis completo del cerebro para cada uno de los participantes antes de comenzar el estudio a fin de tener un punto de comparación posterior. A uno de los grupos (grupo de malabaristas) se les enseño durante tres meses una rutina de malabares8 mientras que el segundo grupo permaneció como grupo control (no malabaristas). Un segundo análisis cerebral se realizó cuando los malabaristas se consideraron como ejecutantes habilidosos, es decir que podían mantener la rutina por al 8 Una rutina de malabares requiere del aprendizaje de una serie de habilidades motoras y visuales, lo que permite mantener el equilibrio y la coordinación del movimiento de los objetos. 11 menos 60 segundos. Y un tercer análisis cerebral tres meses después de que se dejó la práctica de los malabares. Los resultados de primer análisis no muestran diferencias significativas regionales en el volumen de la materia gris cerebral entre el grupo de los malabaristas y los no malabaristas. Sorprendentemente en el segundo análisis realizado cuando el grupo de los malabaristas ya mostraba diferencias en el nivel de ejecución se encontró una expansión bilateral de la materia gris en varias regiones cerebrales (involucradas en el procesamiento de la información visual), mientras que los no malabaristas permanecieron sin cambios. Sin embargo en el análisis realizado tres meses después de que los malabaristas dejaron la práctica se observó un decremento en el volumen de la materia gris para dicho grupo. Los resultados de este estudio contradicen la visión tradicional que se tiene de que el cerebro adulto no cambia en su estructura; más bien, este puede ser modificado morfológicamente como consecuencia de la experiencia y no solo bajo condiciones patológicas. Por otro lado se plantea la idea de que los cambios estructurales ocurren con rapidez como consecuencia de la experiencia y que estos son transitorios, es decir, que es necesario mantener la práctica para que dichos cambios perduren (Draganski et al., 2004). ¿De qué depende que alguien se destaque en alguna actividad? Probablemente la respuesta este en la combinación de dos factores; es decir se puede tener cierta disposición genética para alguna habilidad conductual, pero se requiere de la estimulación ambiental para explotar al máximo dicha ventaja genética. Resulta de particular interés poner atención en este último punto, porque si el ambiente es un factor crucial para desarrollar al máximo las habilidades conductuales, una pregunta que surge 12 es si la población mexicana cuenta con los recursos necesarios para aprovechar al máximo sus capacidades conductuales. Normalmente cuando se piensa en esto se pone toda la atención en la población infantil por qué es la que se encuentra en desarrollo y se trata de dar una educación temprana con la mayor estimulación posible. Pero que pasa con la población adulta ¿por qué se deja de poner atención a seguir estimulando el aprendizaje de nuevas habilidades? Muy probablemente es porque se tiene la idea errónea de que la gente adulta no es capaz de adquirir nuevos conocimientos con la facilidad que se adquieren en las etapas tempranas de la vida (por ejemplo tocar el piano o aprender ballet), sin embargo podría deberse a que la práctica de determinadas habilidades en la infancia es mayor. El estudio de los malabaristas nos sugiere fuertemente que la práctica de una nueva habilidad tiene efectos muy palpables sobre el cerebro adulto. Algunas de las ideas que se derivan de estos estudios son: 1) Contrario a lo que se creyó durante mucho tiempo el cerebro adulto no es un órgano estático. 2) El cerebro es un sistema dinámico del procesamiento de la información, el cual puede verse modificado en su estructura después de las experiencias. 3) Asimismo, cabe señalar que el procesamiento de la información puede ser modulado por otros procesos como la atención, emoción y estrés, solo por mencionar algunos. A pesar del importante avance que ha tenido el estudio de la memoria en las últimas décadas aun quedan muchas preguntas por responder para poder entender la verdadera naturaleza de este proceso, por lo que se requieren realizar mayores estudios que permitan revelar cuales son las estructuras y las moléculas involucradas en los 13 mecanismos de la memoria. Esta información resultará de gran utilidad para diseñar terapias de recuperación y tratamientos para las enfermedades degenerativas de la memoria, a la vez que nos brindará un mayor entendimiento de uno de los mecanismos fundamentales de la naturaleza humana. REFERENCIAS Bailey, C.H., Bartsch, D. and Kandel, E.R., 1996, Toward a molecular definition of longterm memory storage, Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 93, pp. 13445-13452. Bailey, C.H., Giustetto, M., Huang, Y.Y., Hawkins, R.D. and Kandel, E.R., 2000, Is heterosynaptic modulation essential for stabilizing Hebbian plasticity and memory?, Nat Rev Neurosci, vol. 1, pp. 11-20. Bennett, E.L., Diamond, M.C., Krech, D. and Rosenzweig, M.R., 1964, Chemical and Anatomical Plasticity Brain, Science, vol. 146, pp. 610-619. Bermúdez-Rattoni, F. and Escobar, M.L., 2000, Neurobiology of Learning. In: International Handbook of Psychology (Pawlik K, Rosenzewig MR, eds), pp 87109. England: Sage Publications LTD. Broadbent, N.J., Squire, L.R. and Clark, R.E, 2004, Spatial memory, recognition memory, and the hippocampus, Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 101, pp. 1451514520. Cirillo, R.A., Horel, J.A. and George, P.J., 1989, Lesions of the anterior temporal stem and the performance of delayed match-to-sample and visual discriminations in monkeys, Behav Brain Res, vol. 34, pp. 55-69. Corkin, S., Amaral, D.G., Gonzalez, R.G., Johnson, K.A. and Hyman, B.T., 1997, H. M.'s medial temporal lobe lesion: findings from magnetic resonance imaging, J Neurosci, vol. 17, pp. 3964-3979. Cotman, C.W., Monaghan, D.T., Ottersen, O.P. and Storm-Mathiisen, J., 1987, Anatomical organization of excitatory amino acid receptors and their pathways, TINS, vol. 10, pp. 273-280. Draganski, B., Gaser, C., Busch, V., Schuierer, G., Bogdahn, U., May, A., 2004, Changes in gray matter induced by training, Nature, vol. 427, pp. 311-312. Gaser, C. and Schlaug, G., 2003, Brain structures differ between musicians and nonmusicians, J Neurosci, vol. 23, pp. 9240-9245. Pleskacheva, M.G., Wolfer, D.P., Kupriyanova, I.F., Nikolenko, D.L., Scheffrahn, H., Dell'Omo, G. and Lipp, H.P., 2000, Hippocampal mossy fibers and swimming navigation learning in two vole species occupying different habitats, Hippocampus, vol. 10, pp. 17-30. Ramirez-Amaya, V., Balderas, I., Sandoval, J., Escobar, M.L. and Bermudez-Rattoni, F., 2001, Spatial long-term memory is related to mossy fiber synaptogenesis, J Neurosci, vol. 21, pp. 7340-7348. 14 Ramirez-Amaya, V., Escobar, M.L., Chao, V. and Bermudez-Rattoni, F., 1999, Synaptogenesis of mossy fibers induced by spatial water maze overtraining, Hippocampus, vol. 9, pp. 631-636. Riedel, G. and Micheau, J., 1999, Introduction: molecular mechanisms of memory formation--from receptor activation to synaptic changes, Cell Mol Life Sci, vol. 55, pp. 521-524. Squire, L.R, 1987, Memory and brain, New York: Oxford University. Squire, L.R. and Zola, S.M., 1996, Structure and function of declarative and nondeclarative memory systems, Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 93, pp. 1351513522. Winters, B.D., Forwood, S.E., Cowell, R.A., Saksida, L.M. and Bussey, T.J., 2004, Double dissociation between the effects of peri-postrhinal cortex and hippocampal lesions on tests of object recognition and spatial memory: heterogeneity of function within the temporal lobe, J Neurosci, vol. 24, pp. 59015908. FIGURA 1. La corteza cerebral se ha dividido en regiones para su estudio. Subyacente a la corteza temporal se localiza el hipocampo. En el recuadro se muestra una amplificación esquematica de una sección del hipocampo. Se observa a las células granulares del hipocampo que proyectan un haz de fibras (fibras musgosas, FM) hacia las células piramidales de la región CA3. Las proyecciones de las FM normalmente establecen contacto sináptico en el stratum lucidum (SL), mientras escasos contactos se encuentran en el stratum oriens (SO). FIGURA 2. Este esquema representa el laberinto acuático de Morris. Los números representan los diferentes sitios donde comienzan los ensayos cada día (sólo se muestran 5 puntos). La finalidad de tener varios puntos de comienzo evita que la rata aprenda a nadar en una sola dirección para encontrar la plataforma, por ejemplo si la rata comienza el ensayo en el punto 2 su ruta de nado será distinta que si empieza en el punto 4, es decir el reconocimiento de su posición relativa a las señales espaciales que la rodean (por ejemplo una ventana fuera del laberinto) será distinta para cada ensayo. Una vez que los animales aprenden la tarea no importa en qué punto del laberinto comiencen pues su ruta de nado será directa hacia la plataforma, gracias a que han generado una representación espacial. 15 FIGURA 3. Incrementos sustanciales en las terminales sinápticas de las fibras musgosas (FM) en la región del SO se pueden considerar sinaptogénesis. En A y B se muestra una microfotografía (4x) de un corte del hipocampo procesado con la tinción de Timm. En A se muestra un animal control y en B uno entrenado durante 5 días en el laberinto acuático de Morris, en el cual se observa sinaptogénesis de las FM que proyectan hacia el SO en la región CA3 del hipocampo. Se nota la formación de una segunda banda de contactos sinápticos. C y D representación esquemática de las proyecciones de las FM en un animal control C, y en D después de recibir el entrenamiento espacial por varios días en donde se resalta la nueva proyección (flecha discontinua) de las FM al SO. 16