PORQUE SOLO ALGUNAS CELULAS MUEREN DURANTE

Fisiopatología
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CLASE 1
¿Porque solo algunas células mueren durante la isquemia?
Objetivos específicos: - Respuesta celular a la noxa - Concepto de agente injuriante - Daño celular
reversible, irreversible - Factores de los que depende la respuesta celular - Injuriantes endógenos y
exógenos: citoquinas, LPS, radicales libres.
Isquemia es una disminución del flujo sanguíneo, parcial o total. Con ello disminuyen los
nutrientes y el oxígeno, por lo que la isquemia es una causa de hipoxia. En un infarto al miocardio se
produce isquemia, pero no todas las células mueren, solo algunas. Esto depende de:
 Agente injuriante:
 Tiempo que dure la isquemia.
 Intensidad de la injuria (total o parcial).
 Tipo de agente injuriante.
 Célula:
 Tipo: si son células neuronales o musculares.
 Etapa del ciclo celular.
 Reservas metabólicas.
 Edad de la célula.
 Capacidad antioxidante.
Frente a un agente injuriante, la función de la célula comienza a disminuir, sufriendo un daño
reversible. Si la magnitud de la injuria es mayor, llega a una etapa irreversible y ocurre la muerte celular.
El problema clínico es saber el punto de no retorno, que coincide con la muerte bioquímica de la célula.
Este punto no se puede determinar, sí se puede visualizar la necrosis, que es posterior a la muerte celular.
En la apoptosis la célula también muere. Ésta es una muerte fisiológica, pero hay también agentes
injuriantes que pueden inducir la apoptosis. Alrededor de la necrosis se forma un proceso inflamatorio; en
la apoptosis no, y pueden morir una o varias células.
El factor que afecta a la célula puede ser estímulo o agente injuriante (o noxa). Frente a la TBC no
todas las personas se ven afectadas, o sea, el mismo factor para una persona es estímulo y para otra un
agente injuriante.
Es importante la respuesta de la célula y del organismo. Si la respuesta en el huésped es anormal o
fisiopatológica (heterostasis), se habla de injuria. Si la respuesta es fisiológica o normal (homeostasis) se
trata de un estímulo.
Entre los agentes injuriantes exógenos tenemos bacterias, virus, etc. Estos pueden determinar en el
huésped una respuesta que lleva a producir agentes injuriantes endógenos. Otros injuriantes de por sí
producen necrosis celular, como las quemaduras.
El LPS (componente de la bacteria Gram negativa) induce la liberación de citoquinas (TNF, IL-1,
IL-6, IL-8), en condiciones normales; en bajas cantidades estas citoquinas participan en el proceso
inflamatorio a nivel local: activación del complemento, activación de monocitos y macrófagos, activación
de la célula endotelial. Pero cuando las cantidades son mayores producen efectos sistémicos: fiebre
(cerebro), producción de proteínas de fase aguda (hígado), etc. Cuando los niveles de citoquinas son muy
altos, pueden llevar a la muerte del individuo por coagulación intravascular diseminada, disminución de la
resistencia periférica cardíaca, shock séptico, etc. Así, un mediador exógeno produce una respuesta y un
mediador endógeno. Diariamente se producen citoquinas en niveles normales.
La fiebre no solo se produce por un proceso infeccioso, sino que se da siempre que haya activación
de macrófagos, por ejemplo, en una quemadura severa, donde los macrófagos deben fagocitar tejido.
Todo agente endógeno es potencialmente injuriante, cuando se sobrepasan los mecanismos de
defensa. La respuesta celular frente a un agente, determina que este sea injuria o estímulo.
Esteban Arriagada
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CLASE 2
¿Qué determina la muerte de una célula? - ¿Existe un solo tipo de muerte celular? - ¿Que implicancias
tiene para un tejido la muerte de una célula? - ¿Por qué los radicales libres producen daño celular? - ¿Por
qué muere una célula durante una isquemia.
Objetivos específicos: Diferencia entre necrosis y apoptosis - Mecanismo de daño celular por isquemia Mecanismos de daño celular por radicales libres: concepto de estrés oxidativo - Mecanismo de defensa
antioxidantes - Fuentes productoras de radicales libres: Isquemia-reperfusión, leucocito activado
(fagocitosis).


APOPTOSIS: muerte celular programada genéticamente (se pone en movimiento cuando se expresan
ciertos genes o se inhiben otros). Es una muerte fisiológica (respuesta normal del organismo), pero
algunos agentes injuriantes inducen la apoptosis. El tejido circundante no se ve afectado (no hay
inflamación).
NECROSIS: siempre es respuesta a un agente injuriante; en el tejido circundante se produce una
respuesta inflamatoria. El contenido de la célula se vacía y se puede encontrar en el suero y plasma.
Esto tiene importancia clínica, porque permite el seguimiento de alguna enfermedad. Estas enzimas no
salen solo cuando hay muerte de la célula, sino cuando hay alteración de la permeabilidad de la
membrana celular.
Morfológicamente, en la apoptosis hay disminución del tamaño celular y formación de cuerpos
apoptóticos (vesículas), los que son fagocitados por macrófagos que se encuentran vecinos. Esto ocurre en
los intestinos y en todos los tejidos que están en constante recambio. La célula disminuye su tamaño por
pérdida de agua (canales de cloruro) y hay cambios en el citoesqueleto. Para que sea fagocitado, debe
tener receptores o señales que le permitan ser reconocido por el macrófago.
En la apoptosis hay fragmentación del DNA siempre en las mismas partes. En la necrosis la
fragmentación es al azar. En la apoptosis hay expresión de receptores. En la necrosis hay edema celular,
ruptura de los lisosomas, activación de enzimas que digieren el citoplasma. Los cambios morfológicos son
en la necrosis siempre posteriores a la muerte celular.
Inducción de apoptosis:
 Falla de factores tróficos, por ejemplo, en el útero, hay apoptosis luego del embarazo, lo mismo para la
glándula mamaria, tiroides.
 Factor de necrotis tumoral.
 Radiaciones, drogas, toxinas
En la apoptosis hay transcripción de ciertos genes: algunos que inhiben y otros que promueven la
apoptosis. Hay activación de endonucleasas (enzimas que fragmentan DNA), de proteasas (degrada
citoesqueleto) y transglutaminasa (entrecruzamiento de proteínas), además se expresan receptores para
macrófagos.
Esteban Arriagada
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DAÑO CELULAR POR ISQUEMIA
La disminución del aporte de oxígeno implica disminución de energía, con lo que disminuyen los
sistemas de transporte activo. Se ven afectados:
 Bomba de Na/K (ver concentraciones), con lo que el Na y el agua tienden a entrar, produciendo
edema; el edema es la primera manifestación morfológica a la injuria. Este edema es reversible.
 Bomba de calcio: el Ca es mayor fuera de la célula, al aumentar el Ca intracelular, como segundo
mensajero, activa fosfolipasas (digiere membrana celular), proteasas.
 El glicógeno se degrada (de la reserva de glicógeno depende la resistencia de la célula a la isquemia),
y se va acumulando ácido láctico, aumentando la acidez y activando enzimas por ruptura de lisosomas.
La salida de enzimas (que indica alteración de la membrana) es previa a la necrosis, pero cuando
hay necrosis hay mayor salida de enzimas.
Dos son los fenómenos que caracterizan la irreversibilidad: uno es la incapacidad de revertir la
disfunción mitocondrial (falta de fosforilación oxidativa y de generación de ATP), la segunda consiste en
el desarrollo de severas alteraciones a nivel de la membrana celular.
(Ver esquema “posibles mecanismos de daño a la membrana celular”). Importante es el aumento
de calcio intracelular. Cada vez que se daña la membrana celular, es posible que la célula muera,
dependiendo de la magnitud de la injuria.
En el daño mitocondrial, la liberación del citocromo C implica alteración de la membrana, por
tanto, daño irreversible. También se altera la permeabilidad entre las dos membranas.
RADICALES LIBRES.
Los radicales libres son especies químicas que tienen un único electrón no pareado en una órbita
externa. En este estado el radical es altamente reactivo e inestable y entra en reacción con sustancias
químicas inorgánicas u orgánicas (proteínas, lípidos, carbohidratos), en especial con moléculas clave de
las membranas y con ácidos nucleicos. Además, los radicales libres permiten iniciar reacciones
autocatalíticas, por lo que las moléculas con las que reaccionan se convierten ellas mismas en radicales
libres para propagar la cadena de lesión.
Los radicales libres se producen en:
 Inflamación (fagocitosis por macrófagos y LPMN)
 La cadena transportadora de electrones.
 La radiación
 El oxígeno y sustancias químicas
 La injuria por reperfusión.
Durante la fagocitosis se pueden generar especies reactivas del oxígeno. Durante el proceso de
fagocitosis se aprecia un gran aumento del consumo de oxígeno, el que es reducido a superóxido (O 2-) a
nivel de la membrana plasmática por la acción de una NADPH-oxidasa; el ion superóxido se convierte en
peróxido de hidrógeno (H2O2). Este último, en presencia de un halógeno (Cl-, Br- o I-) y por acción de la
mieloperoxidasa forma ácido hipocloroso que se desdobla en un ion H+, más hipoclorito (OCL-). El
peróxido de hidrógeno más un halógeno genera oxígeno singlete (O2). El ion superóxido genera ion
hipocloroso, altamente bactericida. El ion hidroxilo (OH·) es uno de los más reactivos. El peróxinitrilo es
altamente tóxico y es producido (por célula endotelial o macrófagos) por el ion superóxido más oxido
nítrico y la oxido nítrico sintetasa.
Esteban Arriagada
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CLASE 3
¿Cómo responde una célula a una injuria subletal y crónicas? - ¿Presentan las células patrones
morfológicos diferentes?
Objetivos específicos: Conocer el mecanismo del daño celular por radicales libres - Discutir los sitios
vulnerables del daño celular - Discutir la participación del calcio en el daño celular – Conocer los
diferentes factores que determinan la respuesta adaptativa - Conocer los diferentes patrones morfológicos
que determinan la respuesta adaptativa
LESION CELULAR INDUCIDA POR RADICALES LIBRES
 Fuentes celulares
 Fagocitosis (NADPH-OXIDASA)
 Sistema transportador de electrones mitocondrial.
 Sistema transportador de electrones microsomal.
 Enzimas solubles.
 MECANISMOS DE DEFENSA ANTIOXIDANTES
 Antioxidantes: glutation, Vitamina E, A y C.
 Enzimas: peroxidasas, catalasa, superoxido dismutasa
 MECANISMOS DE DAÑO
 Peroxidación lipídica.
 Oxidación de proteínas
 Alteración del DNA.
La célula puede sufrir daño por radicales libres cuando se sobrepasen sus mecanismos defensivos. Esto
depende del tipo de célula.
RESPUESTAS CELULARES A LA INJURIA
 Adaptación celular (injurias poco intensas pero mantenidas)
 Atrofia: disminución del tamaño y función celular, también se atrofian los órganos.
 Hipertrofia: aumento del tamaño celular, puede producirse a nivel celular, de tejido o de órgano.
 Hiperplasia: aumento en el tamaño de un órgano por aumento en el número de sus células. Un
órgano se hipertrofia por hiperplasia de sus células, un órgano no puede hiperplaciarse.
 Metaplasia: transformación de un tipo celular adulto, ya diferenciado, en otro tipo celular también
adulto.
 Depósitos intracelulares.
 Injuria aguda.
 Injuria reversible.
 Injuria irreversible.
 Necrosis.
 Apoptosis.
Frente a una nefrectomía, el riñón contralateral se adapta, aumentando la función, para lo que
aumenta de tamaño; también aumenta el número de células y su tamaño.
Los músculos, el corazón, útero grávido, etc. sufren hipertrofia.
Hay células permanentes que no se dividen, otras estables cuya división depende del estímulo;
otras están siempre en división. Del tipo de célula y la etapa del ciclo celular va a depender si puede o no
sufrir hipertrofia. También depende de factores mitogénicos.
Esteban Arriagada
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Fisiopatología
SEMINARIO INJURIA
PRODUCCIÒN DE RADICALES LIBRES EN ISQUEMIA

ATP
Xantinodesidrogenasa (XDH)
Ca++
Calpaina
AMP
Hipoxantina
Xantina oxidasa (XO)
Inhibida por alopurinol
O2
OXantina
O2
OÁcido úrico
A partir del caso clínico,
podemos decir que a los 25
minutos hay muerte celular. Pero
hoy no se puede ser tan
categórico, ya que el daño no
depende solo del tiempo, sino
que es distinto con protección y
sin protección (vitamina E,
alopurinol). Entonces el tiempo
deja de ser relevante.
 En el daño celular se producen
Blebs o irregularidades en la
membrana, por daños en el
citoesqueleto.
 Un infarto de 2 x 3 cm, luego de
una hora puede ser de 3 x 4 cm,
esto por los agentes injuriantes
endógenos.
HIPERTROFIA
 La célula aumenta de tamaño, pero se mantiene la misma irrigación, por lo que la célula está ahora en
hipoxia relativa, tiene más mitocondrias. La eficiencia de este corazón es menor.
 Para ejercer más presión, la célula cardíaca sintetiza más proteínas, con una miocina que funciona más
lentamente, pero que gasta menos energía. Para ello se activan genes por una señal, pero la expresión
morfológica ocurre meses o años después de un aumento crónico de esa señal.
 Hipertrofia mediante Angiotensina II (AII).
Angiotensina
Angiotensina I
Angiotensina II
renina
ECA
La Angiotensina II es un factor de crecimiento presente en todas partes, en la fibra y en el tejido
conectivo, estimulando la síntesis de colágeno, llevando a fibrosis, con lo que se dificulta el llene y la
contracción. Hoy hay sustancias que bloquean la ECA. Pero la Angiotensina II no depende solo de la
ECA, por eso hoy se actúa en el bloqueo de receptores. Esta hipertrofia inicialmente es reversible, pero
cuando llega a fibrosis es irreversible.
INFARTO
 Se pueden obstruir hasta los ¾ del lumen de las arterias, lo que constituye la reserva. Esto produce
angina.
 Un preinfarto o angina inestable se caracteriza por arritmias.
 Si se obstruye la irrigación se produce hipoxia, disminuyen los nutrientes, aumentan los catabolitos,
entra sodio y agua, sale K, aumentan los H+ y disminuye el ATP.
 La disminución de energía disminuye el potencial de membrana, con lo que la célula es más excitable,
produciéndose arritmias. Alrededor del infarto queda una zona intermedia (células dañadas) que
produce arritmias, lo que puede llevar a muerte por fibrilación ventricular.
 Se producen radicales libres por reperfusión, cuando el coágulo se disuelve o se activan colaterales.
Esteban Arriagada