Dra. Valeria Criolani - Cátedra Dermatología
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DERMATOMIOSITIS Universidad Nacional de Rosario Facultad de Ciencias Médicas Cátedra de Dermatología CARRERA DE POSTGRADO EN DERMATOLOGÍA Junio de 2010 Rosario, Santa Fe. Argentina Autora: Tutora: Valeria M. Criolani Dra. Marisa Jorfen INDICE Página Introducción……………………………………………………………………... 3 Objetivos………………………………………………………………………….. 4 Historia y Clasificación…………………………………………………………. 5 Epidemiología…………………………………………………………............... 7 Etiopatogenia……………….…………………………………………………… 9 Clínica…………………………………………………………………………….. 11 Manifestaciones musculares………………………………............... 11 Manifestaciones cutáneas…………………………………………. 12 Manifestaciones no cutáneas ni musculares............................... 15 Diagnóstico………….………………………………………………………….. 18 Enzimas musculares………………….………………………………... 18 Electromiografía………………….………………………………......... 19 Histopatología………………………………………………………….. 19 Estudio inmunológico…………………………………....................... 21 Otras alteraciones de laboratorio………………………………..... 25 Resonancia Magnética………………………………………………. 25 Capilaroscopía…………………………………………………………. 26 Criterios diagnósticos……………………………………………..…... 26 Diagnósticos diferenciales…………………………………………… 27 Formas especiales de Dermatomiositis…………………………………….. 29 Dermatomiositis asociada a neoplasias………………………….. 29 Dermatomiositis amiopática………………………………………… 32 Tratamiento……………………………………………………………………… 34 Pronóstico………………………………………………………………………… 42 Conclusiones…………………………………………………………………….. 43 Agradecimientos……………………………………………………………….. 45 Bibliografía………………………………………………………………………… 46 Dermatomiositis 2 INTRODUCCION La dermatomiositis (DM) y la polimiositis (PM) son las principales miopatías inflamatorias idiopáticas. Estas últimas constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades de etiología desconocida que se caracterizan por la existencia de una lesión inflamatoria muscular, asociada a necrosis de células musculares, lo cual se traduce clínicamente como debilidad muscular. Ambas enfermedades son consideradas por algunos autores como formas de expresión diferentes dentro del espectro de un mismo proceso patológico, diferenciándose por la manifestación o no de lesiones cutáneas. Sin embargo, se han demostrado diferencias significativas en los cambios anatomopatológicos y en el fenotipo del infiltrado inflamatorio de las lesiones musculares de ambos procesos, las cuales sugieren diferentes mecanismos patogénicos entre ellos. La DM se distingue entonces por ser una miopatía inflamatoria, y por su afección cutánea característica, que incluye placas eritematoescamosas sobre articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas de las manos (conocidas como pápulas de Gottron), eritema y edema periorbitarios , telangiectasias periungueales, eritema en áreas fotoexpuextas (signo de la “V”) , y manos de mecánico, entre otras. Según algunos autores, las manifestaciones cutáneas pueden clasificarse en: Patognomónicas, características, compatibles menos comunes. Las manifestaciones cutáneas son tan características que permiten efectuar su diagnóstico aun antes de presentarse la afectación muscular. La posible asociación de la DM a neoplasias internas, el compromiso de órganos y las posibilidades evolutivas despierta el interés de clínicos y dermatólogos. Aunque se trata de una enfermedad poco frecuente, con una prevalencia de 1 a 10 casos por millón en la edad adulta, y 1 a 3 casos por millón en niños; el reconocimiento temprano y el tratamiento oportuno son importantes ya que representan maneras de disminuir la morbilidad y las complicaciones sistémicas. (1) (2) Dermatomiositis 3 OBJETIVOS La Dermatomiositis es una entidad que, a pesar de su baja prevalencia, interesa actualizar, debido a su riqueza de manifestaciones clínicas y al rol destacado del dermatólogo en la posibilidad de diagnosticar y tratar a la enfermedad. El diagnóstico correcto es de crucial importancia, ya que la DM puede afectar muchos órganos y sistemas, además de la piel. Los objetivos de la presente monografía son: - - Revisar los conocimientos más actualizados en la etiopatogenia, manifestaciones clínicas y diagnóstico diferencial. Destacar los avances más recientes en lo referente al diagnóstico de la enfermedad, dada la gran cantidad de conocimientos novedosos que se han generado en los últimos años con respecto a la misma. Examinar las nuevas tendencias terapéuticas reconocidas hasta la fecha. Señalar la necesidad de desarrollar un enfoque multidisciplinario, relacionado tanto al diagnóstico como al tratamiento. Reconocer el papel fundamental que juega el especialista en dermatología, ya que conoce y maneja el diagnóstico visual de la enfermedad, pudiendo diferenciarla de otras patologías. No serán objeto de investigación la Dermatomiositis juvenil, como tampoco la Dermatomiositis asociada a enfermedades del tejido conectivo, focalizando el estudio en los aspectos señalados anteriormente. La búsqueda bibliográfica del presente trabajo está basada en literatura nacional e internacional de elevada calidad y rigor científico. Dermatomiositis 4 HISTORIA Y CLASIFICACIÓN Las primeras descripciones de las miopatías inflamatorias fueron hechas por Wagner en 1863 y por Unverricht en 1887. Durante el siglo XIX se realizaron otras cuatro descripciones de estas patologías. En 1931 Hemrich y Gottron caracterizaron las manifestaciones cutáneas propias de la DM, pero no fue hasta 100 años después de su descripción inicial en que Bohan y Peter (en 1975) proponen la primera clasificación, que incluía cinco tipos de miositis: (18) - PM del adulto - DM del adulto - PM y DM juvenil - Miositis asociada con neoplasias - Miositis asociadas a otras conectivopatías. Esta clasificación peca de obsoleta ya que actualmente se han descripto también: o DM amiopática, ( o DM sine miositis) una entidad poco frecuente que afecta solo la piel o Miositis por cuerpos de inclusión (MCI), una miopatía inflamatoria con características clínicas, patológicas y curso diferentes. o Síndrome antisintetasa, entidad asociada anticuerpos específicos de miositis. o Otras miositis tales como: miositis granulomatosa, eosinofílica, nodular y ocular (3) (5) En un intento de ordenar estos procesos se han propuesto varias clasificaciones. En este sentido, las más actuales incluyen, además de las entidades ya propuestas por Bohan y Peter en 1975, las miopatías descritas con posterioridad (mencionadas mas arriba); como la miopatía por cuerpos de inclusión, o situaciones clínicas que si bien eran reconocidas desde hace tiempo por los dermatólogos, no se contemplaron en estas clasificaciones hasta hace pocos años. Este es el caso de la dermatomiositis amiopática o sine miositis, un diagnóstico de gran interés para el clínico dada su repercusión en el pronóstico y la terapéutica. (4) Una de las clasificaciones mas actuales y utilizadas es la planteada por Sontheimer que distingue grupos específicos de miopatías inflamatorias que difieren en la clínica, la microscopia, el pronóstico y, probablemente, también en la etiopatogenia (tabla 1). (13) Dermatomiositis 5 TABLA 1. CLASIFICACIÓN GLOBAL DE LAS DERMATOMIOPATÍAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS (SONTHEIMER 2002). 1 1. DERMATOMIOSITIS (DM) • DM de comienzo en el adulto: - DM clásica: * exclusiva. * superposición con otra colagenopatía. * asociada a cáncer interno. - DM clínicamente amiopática: *amiopática (provisoria o definitiva). * hipomiopática. • DM infantojuvenil: - DM clásica. - DM clínicamente amiopática: * amiopática * hipomiopática. 2. POLIMIOSITIS (PM): *exclusiva. * superposición con otra colagenopatía. *asociada a cáncer interno. 3. MIOSITIS POR CUERPOS DE INCLUSION 4. Otros subgrupos clínico-histológicos de miositis: miositis focal, miositis proliferativa, miositis orbital, miositis eosinofílica y miositis granulomatosa Dermatomiositis 6 EPIDEMIOLOGÍA La DM es una enfermedad poco común. Si bien no existen datos epidemiológicos fidedignos, la mayoría de los trabajos revisados coinciden en que la incidencia se podría situar en función de la zona geográfica estudiada, estimándose en 1 a 30 casos por millón de habitantes y por año, y la prevalencia en 1 a 10 casos cada 106 habitantes. (18)(19) Dourmishev en su libro “Dermatomiositis, avances en su reconocimiento, entendimiento y manejo” explica que esta ausencia de datos epidemiológicos fiables a nivel mundial es bastante sorprendente y que podría deberse a varias razones: la rareza de la enfermedad la falta de uso coherente de los criterios de diagnóstico el curso clínico indolente el hecho de que los resultados observados en los estudios están basados en pacientes hospitalizados el seguimiento de los pacientes ambulatorios por médicos de muchas especialidades diferentes (incluidos los reumatólogos pediátricos y de adultos, neurólogos, dermatólogos, otros especialistas y médicos generales) (6) La incidencia de la DM es de aproximadamente 10-20 veces más baja que la incidencia de lupus eritematoso sistémico, u otras enfermedades del tejido conectivo, como esclerosis sistémica o artritis reumatoidea .La prevalencia relativa de DM en relación a las PM varía según los diferentes estudios, entre 0,08 y 0,56. (5) (18) En cuanto a la edad, existen dos picos de máxima incidencia: uno en la infancia, en individuos generalmente menores de 10 años (DM juvenil) y otro entre los 45 y 60 años (DM del adulto). En ambos casos hay un mayor predominio en mujeres respecto de los varones, pero las diferencias de incidencia por sexo desaparecen al aumentar la edad y cuando la enfermedad se asocia a malignidad. En lo referente a la raza, la afroamericana presenta una mayor incidencia. (19) En los casos de DM juvenil y en los pacientes con anticuerpos anti-Jo1 se ha demostrado una mayor incidencia en los meses de primavera que en el resto del año. Además, en el caso de la DM juvenil existen evidencias de una relación con la infección por el virus coxsackie B, la cual también es más prevalente en los meses de primavera. (1) (5) (6) Se desconocen datos epidemiológicos en la Argentina, ya que no se registran series de DM publicadas en la bibliografía nacional. El único trabajo encontrado que se realizó en nuestro medio, corresponde a Hassan y cols., el cual estudió retrospectivamente 40 pacientes (33 mujeres) vistos en forma consecutiva en el Servicio de Dermatología del Hospital Ramos Mejía entre junio de 1991 y junio de 2007. En él se observaron: 23% de formas amiopáticas (9/40), 16,6% de asociación con neoplasia interna (6/36), excluyendo cuatro casos de DM infantojuvenil. Las neoplasias fueron exclusivamente ginecológicas. Dermatomiositis 7 De 4 muertes, una se debió a metástasis de cáncer de mama y otra a neumonía aspirativa por compromiso de musculatura faríngea; en las otras dos, la causa no se relacionó con la DM. (14) Dermatomiositis 8 ETIOPATOGENIA La etiopatogenia de la DM continúa siendo un enigma. Se cree que esta enfermedad sistémica, que afecta en forma característica la piel y el músculo posee una base autoinmune, aunque la identidad del posible error inmunológico implicado aún permanece desconocida. La hipótesis del origen autoinmune de esta miopatía se apoya en numerosas evidencias; a saber: a- la asociación de DM/PM con otras enfermedades autoinmunes o del tejido conectivo como son la Enfermedad de Graves, el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia, tiroiditis de Hashimoto, miastenia gravis, esclerosis múltiple, diabetes mellitus I, la dermatitis herpetiforme y el vitíligo. b- La presencia de varios anticuerpos en el suero de los pacientes c- La evidencia de miotoxicidad mediada por LT citotóxicos o por una microangiopatía mediada por complemento d- La posible existencia de microquimerismo en las formas de DM juvenil e- Y el efecto beneficioso de la terapéutica inmunosupresora e inmunomoduladora en un número elevado de pacientes con DM/PM. (1)(7) Al igual que otras enfermedades autoinmunes, la DM podría ser el resultado de una respuesta inmune aberrante relacionada con una predisposición genética y desencadenada por un agente externo. La predisposición genética se sustenta en el hecho de que se ha observado el desarrollo de DM/PM en gemelos homocigóticos y el mayor riesgo de enfermedad en familiares de pacientes. Algunos autores observaron un porcentaje aumentado del fenotipo HLA-B8,DR-3, DRW-52, y DQA1 en pacientes con DM. (13) Entre los mecanismos inmunológicos implicados en la patogenia de esta miopatía se incluyen: Autoanticuerpos, fenómenos que indican respuesta inmune de los órganos afectados, fenómenos inmunológicos implicados en la presentación de antígenos, infiltrado inflamatorio cutáneo y muscular, y depósitos de inmunocomplejos y complemento. Por otro lado, es bien conocido que la piel está expuesta a una infinidad de factores externos, de los cuales algunos podrían ser considerados como gatillantes de una respuesta inmune aberrante, entre estos últimos se citan: - La radiación UV: se estima que en un 75 – 85% de los pacientes, las lesiones cutáneas de DM se ven exacerbadas por la exposición a radiación solar. Por otro lado, las lesiones dermatológicas más características, se desarrollan en zonas corporales fotoexpuextas (como cara, escote y manos). Asimismo el control clínico de la DM suele ser más difícil y el inicio o reactivación de la misma se observan frecuentemente en primavera y verano. En estos momentos se desconocen los mecanismos exactos por los cuales los RUV influencian el Dermatomiositis 9 - - - desarrollo de lesiones cutáneas de DM. No obstante no se puede descartar que, al igual de lo que parece ocurrir en el lupus eritematoso cutáneo subagudo; los RUV podrían provocar en algunas células de la piel, como queratinocitos o también células endoteliales, la expresión de antígenos desencadenantes de una respuesta inmunológica o de citoquinas, quemoquinas o moléculas de adhesión capaces de inducir, modificar o amplificar las respuestas inflamatorias o incluso inducir apoptosis celular. Agentes infecciosos: numerosos agentes patógenos han sido mencionados como posibles desencadenantes de la DM, entre ellos se describieron: Virus Coxsackie, influenza, paramyxovirus, citomegalovirus, Epstein-Barr, hepatitis B, HIV, echovirus, HTLV-1. También se han relacionados bacterias y parásitos tales como: Borrelia Burgdorferi, estreptococos pyogenes, Toxoplasma gondii.(6)(7) Quimerismo: se ha descripto la presencia de células maternas en sangre de pacientes con DM juvenil. La frecuencia de este quimerismo es superior en pacientes con DM juvenil respecto a los controles o a los hermanos gemelos sanos. En estos tres grupos, la presencia de dicho quimerismo se lo relaciona con el alelo HLADQA1*0501 en los individuos estudiados o en las células maternas transferidas. Por otro lado los LT maternos han demostrado ser reactivos contra las células el huésped, por lo tanto se sugiere un papel de las células quiméricas en la patogenia de la DM juvenil.(9) Otros: entre los agentes no infecciosos relacionados a DM, se cuentan vacunas (hepatitis B, triple viral, f. tifoidea) y fármacos como la D – penicilamina, la hormona de crecimiento, hidroxiurea (8), e Interferon Beta. En el año 2004 se publico un caso de DM grave reactivada tras la ingesta de suplementos herbales inmunoestimuladores (Spirulina Platensis y Aphanizomenon flosaquae).(10). Los autores sugieren que estos suplementos activarían los procesos de autoinmunidad, estimulando la actividad de neutrófilos, macrófagos y células NK, promoviendo la producción de citoquinas proinflamatorias; siendo este el primer reporte al respecto. Será necesario recopilar mayor cantidad de datos, en estudios bien diseñados, para poder concluir sobre este tema. Dermatomiositis 10 CLÍNICA Las manifestaciones clínicas de las miopatías inflamatorias son muchas, y la forma de presentación en cada caso es muy variable. Por un lado, algunos pacientes pueden presentar las manifestaciones características de la miopatía sin evidencia de lesiones cutáneas, entrando en el espectro de la PM. En otras ocasiones sólo se presenta la afectación cutánea del proceso, pudiendo entrar en la categoría de DM amiopática o “sine miositis”. Hasta en el 56% de los pacientes las manifestaciones cutáneas preceden a la miopatía. Todo ello hace que no podamos establecer un patrón clínico único de este proceso. (1) Con la intención de ordenar dichas expresiones clínicas, pasaré a describirlas categorizandolas en: - Manifestaciones musculares, - Manifestaciones cutáneas, y - Manifestaciones no cutáneas ni musculares. Manifestaciones musculares La afectación muscular se manifiesta por una debilidad progresiva que afecta fundamentalmente a los músculos estriados del tronco y de las cinturas escapular y pélvica. Estos músculos se afectan con anterioridad y con mayor frecuencia que los periféricos y por ello las acciones que requieren del uso de dicha musculatura se debilitan prematuramente, mientras que las acciones motoras finas que dependen de la fuerza de la musculatura distal lo hacen tardíamente. El paciente suele consultar por presentar dificultad para levantarse de sillas bajas y para subir escaleras, o incapacidad para mantener los brazos elevados lo cual dificulta tareas habituales como el peinado, afeitado, ducha, etc. En el caso de los niños pequeños, la dificultad en la movilización es objetivada por los propios padres, al observar en su hijo el obstáculo que representa ponerse en pie, lo cual hace en varias etapas (signo de Gower) (21), mientras que en el caso de los niños mayores, la queja suele ser una disminución en las capacidades atléticas. La debilidad muscular se caracteriza por ser de instauración subaguda (en semanas o meses), en ocasiones insidiosa, pero raramente aguda. Es constante y progresiva, a diferencia de otros procesos como la miastenia gravis que presenta un curso intermitente. Prácticamente es siempre bilateral y simétrica. Los reflejos musculotendinosos están preservados, salvo en músculos gravemente afectados y atróficos. La atrofia muscular suele ser rara en las fases iniciales, a pesar de que los grupos musculares afectados pueden verse hipotónicos; pero en fases avanzadas, en pacientes con una enfermedad larga y lentamente progresiva, puede desarrollarse una atrofia muscular desproporcionada con relación a la debilidad del individuo. Otros grupos musculares que se afectan con frecuencia son la musculatura flexora del cuello, la faríngea y la de la lengua, manifestándose en forma de disfagia o rinolalia. En estadios avanzados puede involucrarse la musculatura Dermatomiositis 11 respiratoria, pero es excepcional la afectación de la musculatura facial y bulbar. Tanto es así que la presencia de debilidad de la musculatura ocular debe hacer dudar de un diagnóstico de miopatía inflamatoria idiopática. En menos de la mitad de los casos (30%), la debilidad muscular se asocia a mialgias. A diferencia de la que ocurre en las miositis infecciosas y en contra de la creencia popular, el dolor no es un síntoma predominante en las miopatías idiopáticas. (1) (2) (11) (12). Sin embrago, y con respecto a este último punto, Scolla y cols., en su investigación sobre 102 pacientes, demostraron que el dolor muscular era la segunda queja mas común después de la debilidad muscular, y era visto mas a menudo en DM que en PM. (23) Manifestaciones cutáneas Debido a su diversidad, las manifestaciones en piel de la DM han sido divididas en las siguientes categorías: - Patognomónicas, - Características, - Compatibles, y - Menos comunes (2). Como se ha comentado anteriormente, las manifestaciones cutáneas están prácticamente siempre presentes en el momento en que el paciente desarrolla la clínica muscular, ya que frecuentemente la preceden (en 3 a 6 meses) o se desarrollan con ella. La mayoría de estas manifestaciones son precipitadas o exacerbadas por la radiación ultravioleta. Aproximadamente el 50% de los pacientes asocian fotosensibilidad tanto a UVA como a UVB. - Manifestaciones cutáneas patognomónicas: dentro de estas, se describen las pápulas de Gottron (junto al signo de Gottron); y el eritema Heliotropo. Las pápulas de Gottron son la manifestación clínica mas especifica de la DM, observándose en el 70% de los pacientes. Se trata de un eritema maculopapular que se ubica sobre las articulaciones metacarpofalángicas o interfalángicas, en áreas periungueales, y sobre prominencias óseas como nudillos, codos y rodillas. Inicialmente estas lesiones son pequeñas y discretas pero a medida que transcurre el tiempo, aumentan de tamaño y confluyen formando placas eritematosas o violáceas, con descamación y telangiectasias en su superficie. Los cambios secundarios pueden estar presentes, incluyendo erosiones y ulceraciones en las lesiones activas. Estas placas (formadas por la evolución de las pápulas de Gottron) reciben el nombre de signo de Gottron. Con el tiempo las lesiones se hacen atróficas y pigmentadas. El eritema heliotropo consiste en una mácula eritemato-violácea ubicada sobre los párpados, puente nasal y región periorbicular, que ocasionalmente se extiende a regiones malares, frontales o temporales. La intensidad del eritema puede variar en cuestión de horas. Es un signo distintivo de la Dermatomiositis 12 enfermedad, y se observa hasta en el 60% de los pacientes. Su nombre deviene de la flor de valeriana, ya que la tonalidad del eritema es similar al de ésta flor. Además de la coloración, no es infrecuente observar la asociación con telangiectasias y con un edema marcado de los párpados y tejidos periorbiculares. (1) (11) (15) - Manifestaciones cutáneas características: aquí se incluyen, al eritema de áreas fotoexpuextas, las telangiectasias periungueales y a las manos de mecánico. El eritema de áreas fotoexpuextas es una manifestación menos específica, que se observa hasta en el 30% de los pacientes como un eritema difuso especialmente distribuido por la piel fotoexpuesta de la cara, cuello, raíz de extremidades (denominado “signo de la pistolera” cuando se ubica en raíz de muslo), tronco, y cara posterior del cuello (conocido como “signo del chal”). En algunos pacientes, este eritema puede desarrollarse en otras superficies como los codos, rodillas, áreas maleolares o cara anterior del tórax (dibujando una V, y conformado el “signo de la V”). Este eritema tiende a exacerbarse tras la exposición a radiaciones solares, puede ser difícil de identificar en pacientes de piel oscura y, en ocasiones, es tan tenue, transitorio o inaparente que pasa desapercibido. Ocasionalmente, las áreas afectas se muestran edematosas, y no es inusual su asociación a prurito, el cual puede interferir en la actividad de la vida cotidiana. Cuando el prurito está presente, pueden encontrarse lesiones secundarias por rascado, como erosiones y excoriaciones; y su presencia puede ayudar a diferenciar la DM del lupus eritematoso sistémico (LES), ya que en este último es infrecuente de observar. También es posible el desarrollo de lesiones más crónicas y maculares, así como cambios poiquilodermiformes en el tronco y raíz de extremidades. Las alteraciones periungueales pueden estar presentes junto con las pápulas de Gottron, y consisten en un eritema difuso y brillante con capilares dilatados, irregulares y tortuosos a nivel del lecho ungueal, visibles a simple vista o en la capilaroscopía. Con este último método también es posible observar fenómenos de trombosis de asas capilares y hemorragias en astilla. . Estas alteraciones capilaroscópicas son más evidentes en pacientes que presentan fenómeno de Raynaud, artritis o afectación pulmonar. No existe relación entre las citadas alteraciones y la actividad de la miositis o con la asociación a neoplasias. En otros pacientes se observan engrosamientos, hiperqueratosis e irregularidad de la cutícula (signo de Keining), cambios que no son específicos de este proceso puesto que se pueden observar en pacientes con esclerosis sistémica o con lupus eritematoso. El sobrecrecimiento cuticular se ve comúnmente en pacientes adultos con dermatomiositis y autoanticuerpos Mi-2 positivos, Dermatomiositis 13 aumentando su frecuencia en pacientes con dermatomiositis del adulto (30%), independientemente de los autoanticuerpos. En cuanto a las manos de mecánico, se describe con este término a la aparición de hiperqueratosis de las caras laterales y palmares de los dedos que determina una rugosidad y el desarrollo de fisuraciones con líneas horizontales irregulares de aspecto sucio. Puede ser confundida fácilmente con dermatitis de contacto por lo que ante la presencia de esta manifestación es primordial descartar un componente traumático local o una exposición laboral que justifique dicha presencia. Este signo clínico es un componente del síndrome antisintetasa, el cual se encuentra formado por la asociación de DM/PM, neumonitis intersticial, fenómeno de Raynaud, poliartritis inflamatoria, anticuerpos antisintetasa y fiebre; y habría sido considerado como marcador de ese síndrome. Sin embargo, aún no ha podido establecerse la especificidad de esta relación. De hecho, está descripta la aparición de manos de mecánico en pacientes con DM amiopática con o sin la presencia de artritis, Raynad, neumonía intersticial o anticuerpos antisintetasa. Las manos de mecánico no son frecuentes en niños. (15) (16) (17) (18) - Manifestaciones cutáneas compatibles: en este subgrupo encontramos a aquellas lesiones frecuentes, aunque no diagnósticas. Entre ellas se describen: la poiquilodermia atrófica vascular, y la calcinosis cutis. La poiquilodermia atrófica vascular (mencionada por algunos autores como “Poiquilodermatomiositis”) aparece en las zonas habitualmente afectadas por el eritema difuso que se citó anteriormente (hombros, espalda, área en V del escote, zona periocular, etc.) y que en su evolución desaparece dejando un eritema telangiectásico reticulado con áreas de atrofia y cicatrización que en ocasiones muestra cambios de hiper o hipopigmentación de aspecto poiquilodermiforme. Todos estos cambios hacen que las regiones afectas presenten una apariencia similar a la radiodermitis. La poiquilodermia atrófica vascular también puede observarse en el linfoma cutáneo de células T, pero a diferencia de la DM, en este último se la describe en áreas no fotoexpuextas (17). La calcinosis cutis es una complicación tardía y discapacitante de la DM que se observa mas frecuentemente en la DM juvenil (30 -70%) y solo en el 10% de los adultos. Consiste en el depósito difuso de calcio en los planos fasciculares de la piel y el músculo. Se observa como nódulos duros, de diversos tamaños y formas, en ocasiones más palpables que visibles, de color amarillento o recubierto de piel de apariencia normal, con inflamación o atrófica. Puede llevar a disfunción y constituyen una molestia constante si se encuentran en zonas sometidas a roces o presión. El depósito subcutáneo puede llevar a la ulceración Dermatomiositis 14 - crónica del área afecta con celulitis secundaria. Los músculos más afectados suelen ser los de la cintura escapular y pélvica y, en menor grado, los del tronco y las extremidades, en las cuales acostumbra a localizarse en las áreas de los codos y las manos. La afectación cutánea no es un requisito previo para el desarrollo de calcinosis, que también puede desarrollarse en pacientes con polimiositis (17). La calcinosis se incrementa en el curso de los meses o años y, en algunas ocasiones, la desarrollada durante la infancia, disminuye en la adolescencia. Se considera que el desarrollo de ésta es un buen factor pronóstico para la supervivencia del individuo afecto de dermatomiositis, pero se debe tener en cuenta que la discapacidad funcional que determina establece una limitada capacidad de recuperación funcional. (11) (13) (15) Manifestaciones cutáneas menos comunes: existen una gran cantidad de manifestaciones cutáneas ocasionalmente asociadas a DM. Entre ellas cabe citar: vasculitis cutánea (livedo reticularis, infartos digitales y púrpura palpable), úlceras cutáneas, lesiones ampollares o vesículas subepidérmicas en áreas de intensa inflamación, lesiones urticariformes, dermografismo, eritema multiforme, erupciones psoriasiformes, queratosis folicular, pitting ungueal, hipertricosis, eritema nudoso, eritema del cuero cabelludo y alopecia, edema subcutáneo, paniculitis, lipodistrofia parcial y generalizada y acantosis nigricans. También se han descripto las diferentes formas de afectación de la mucosa oral, mencionándose: eritema, edema, hemorragias, vesículas, erosiones o úlceras, leucoplasias y una red superficial de vasos dilatados. (11) (13) (15) (16) (17) El compromiso del cuero cabelludo fue estudiado por Kasteler y colaboradores en un estudio retrospectivo llevado a cabo entre 1988 y 1993, donde se comprobó que 14 (82%) de 17 pacientes con DM, presentaron afección del cuero cabelludo. A 5 pacientes, con placas eritemato escamosas, se los consideró inicialmente como psoriasis o dermatitis seborreica. En 6 pacientes este compromiso se manifestó como alopecia. Esto pone de manifiesto, la importancia de no subestimar ni pasar por alto dicho compromiso a la hora de evaluar a los pacientes afectos de DM (61). Manifestaciones no musculares ni cutáneas: - Manifestaciones generales: es posible que en el transcurso de la enfermedad se presenten síntomas generales tales como: fiebre, malestar general, anorexia y pérdida de peso. Se presentan con mayor frecuencia en pacientes con síndrome de solapamiento con otras conectivopatías. (11) Dermatomiositis 15 - - Compromiso respiratorio: la DM puede producir una enfermedad pulmonar intersticial responsable de la aparición de tos no productiva y disnea progresiva, con un patrón radiológico de infiltrado intersticial que evoluciona hacia una progresiva fibrosis pulmonar. La enfermedad pulmonar intersticial aparece hasta en el 10% de los pacientes afectos de DM y es más frecuente en pacientes con síndromes de solapamiento y en asociación a anticuerpos anti Jo-1 o a anti-PL 12 (hasta un 50% presentan anticuerpos anti Jo-1). Sang-Jun Na y cols, postulan que la frecuencia de enfermedad pulmonar intersticial tiende a aumentar a medida que aumenta la duración de la enfermedad muscular, es decir, presenta una relación directamente proporcional a la duración de la DM (12). Por otro lado, es posible el desarrollo de una dificultad respiratoria secundaria a afectación de los músculos intercostales y del diafragma. Esta dificultad ventilatoria puede determinar, junto con un trastorno en la deglución por afectación de la musculatura faringoesofágica, una mayor predisposición a las neumonías por aspiración y una progresiva hipoxemia en pacientes con miositis intensa. A su vez, medicaciones como el metotrexate pueden contribuir al desarrollo de neumonitis. Estudios recientes han demostrado la existencia de afección pulmonar asintomática hasta en el 50% de los casos de DM juvenil, motivo por el cual recomiendan la práctica sistemática de exploraciones destinadas a evaluar la función pulmonar en todos los pacientes con miopatías inflamatorias, tanto en el momento del diagnóstico como durante su seguimiento. Las complicaciones respiratorias, junto con la posible miocardiopatía, son las principales causas de mortalidad en los pacientes con DM. (15) (18)(21) (22) Compromiso digestivo: la afección del tracto gastrointestinal puede estar dada por el compromiso de la musculatura estriada y lisa del tercio proximal y distal del esófago, la cual se ha descrito hasta en el 30% de los pacientes, justificando la presencia de disfagia (cuya frecuencia varia desde 15% hasta el 50%) divertículos y reflujo gastroesofágico. La presencia de disfagia se considera un factor de mal pronóstico. La participación de la musculatura lisa del tubo digestivo es responsable de una disminución de la actividad peristáltica intestinal, desarrollándose en ocasiones divertículos colónicos. El desarrollo de vasculitis intestinal y las frecuentes infecciones, especialmente en casos de DM de la infancia y antes del desarrollo de las terapias inmunosupresoras, determinaban la aparición de úlceras gastrointestinales cuyo sangrado provocaba melenas o hematemesis. La citada vasculitis puede determinar también una neumatosis intestinal por disección submucosa del gas endoluminal que, en ocasiones, desencadena un neumoperitoneo. (1) (15) Dermatomiositis 16 - - - Manifestaciones articulares: las artralgias son un síntoma precoz de la DM. Pueden evidenciarse hasta en un 30% de los pacientes como bursitis recurrentes de hombro y cadera, derrames articulares y, en ocasiones, artritis inflamatorias discretas, pero es excepcional el desarrollo de artritis erosivas. Las artralgias y artritis acostumbran a ser simétricas y la intensidad de las artritis tiende a disminuir a medida que progresa la debilidad muscular, excepto en aquellos pacientes con síndromes de solapamiento, en los cuales puede ser crónica. Los pacientes con artritis presentan frecuentemente afectación pulmonar. Las contracturas musculares son especialmente frecuentes en la DM de la infancia. (1) (2) (15) Compromiso cardiaco: La frecuencia de afectación miocárdica en pacientes con miopatías inflamatorias idiopáticas varía según las series, en función de la meticulosidad con la que se investigan las alteraciones cardiológicas. Hasta en un 40% de los pacientes se ha descrito la aparición de miocarditis, fibrosis miocárdica y trastornos de la conducción. Estas alteraciones justifican el desarrollo de miocardiopatías dilatadas, disminuciones en la fracción de eyección, taquiarritmias e insuficiencia cardíaca congestiva. El desarrollo de arritmias clínicamente significativas es excepcional. Hasta en el 20% de las autopsias de pacientes con DM se evidencia la presencia de insuficiencia cardíaca congestiva con miocarditis atribuibles tanto a la enfermedad de base como a un efecto de la corticoterapia prolongada. También se ha descrito el desarrollo de pericarditis así como derrame pericárdico, con o sin taponamiento cardiaco. Las manifestaciones cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte en las miopatías inflamatorias. A pesar de ello, la afectación cardíaca clínicamente manifiesta en la polimiositis y la dermatomiositis es relativamente rara. En contraste, las manifestaciones subclínicas son frecuentes y predominan las anomalías de la conducción y arritmias detectadas por ECG. (20) Otras manifestaciones: Aunque con mucha menor frecuencia, también se han descrito en pacientes con miopatías inflamatorias idiopáticas: * A nivel renal: insuficiencia renal aguda por mioglobinuria * A nivel oftálmico: retinitis con exudados de distribución peripapilar y alrededor de las venas retinianas, edema conjuntival, nistagmus, iritis y atrofia del nervio óptico. * Neuropatía del trigémino. Dermatomiositis 17 DIAGNÓSTICO Debido a que nos encontramos frente a una patología sistémica, con una peculiar riqueza de manifestaciones clínicas, debemos orientar nuestra investigación hacia diferentes ángulos. Es por eso que los exámenes complementarios que se deben realizar en estos pacientes, son aquellos destinados a confirmar la existencia de: 1- Miositis clínica, analítica y electromiográfica con patrón histológico característico. 2- Dermatosis característica con un patrón histológico compatible 3- Alteraciones inmunológicas (con la asociación o no a otras enfermedades autoinmune sistémicas) 4- Asociación de afectación extracutánea y muscular. Enzimas musculares La miositis propia de estas entidades genera una elevación de los niveles plasmáticos de diversas enzimas musculares, a saber: creatinfosfoquinasa (CPK), lactato deshidrogenada (LDH), aldolasa, aspartato aminotransferasa (ASAT o GOT) y alanita aminotransferasa (ALAT o GPT) La CPK comprende tres subtipos (MM, MB, BB) de las cuales la MM es la más específica del músculo esquelético. Es la enzima cuyos niveles plasmáticos reflejan con mayor precisión la actividad de la enfermedad. Es, de todas, la enzima más sensible, pudiendo elevar sus niveles hasta 50 veces por encima de su valor normal, pero carece de especificidad al aumentar en diversas circunstancias como traumatismos locales, contusiones, ejercicio físico e inyecciones. Es por ello que debe evitarse la extracción de la muestra sanguínea luego de la realización de la electromiografía. Sin embrago, se debe tener presente que hasta en un tercio de los pacientes con DM activa, la CPK puede permanecer en los límites de la normalidad. Niveles muy elevados de esta enzima ha sido relacionado con un peor pronóstico y asociado a malignidad y enfermedad pulmonar. Los niveles plasmáticos de Aldolasa son menos sensibles pero más específicos que los de GOT, GPT y LDH, enzimas que también pueden estar elevadas. (15) (23) (24) Dermatomiositis 18 Electromiografía La práctica de una electromiografía es fundamental para establecer el diagnóstico de afección muscular en los cuadros sugestivos de miositis. Debemos tener presente que las alteraciones electromiográficas aparecen hasta en el 80% de los pacientes afectos de DM, pero no son específicas de miopatías inflamatorias idiopáticas, ya que también se presentan en una gran variedad de procesos miopáticos agudos y tóxicos. Estas alteraciones electromiográficas consisten en la presencia de potenciales miopáticos, los cuales se caracterizan por mostrar potenciales de acción polifásicos de baja amplitud o voltaje y de corta duración bajo activación voluntaria, así como un incremento en la actividad espontáneas con fibrilaciones, descargas complejas repetitivas y ondas agudas positivas. En fases crónicas de la enfermedad se pueden observar potenciales mixtos, miopáticos y neurogénicos. La presencia de hallazgos neuropáticos en fases iniciales de la enfermedad debe hacer sospechar de una miopatía asociada a neoplasia. Concluyendo, los estudios electromiográficos son útiles para descartar procesos neurogénicos y para confirmar la actividad o inactividad de la miopatía. (23)(24) Histopatología Biopsia muscular Es el examen complementario que establece el diagnóstico definitivo de las miositis y que excluye otras enfermedades neuromusculares. Cada una de estas entidades se caracteriza por presentar cambios histológicos característicos que resultan de la combinación de tres procesos histo-patológicos básicos: necrosis segmentaria de fibras musculares, inflamación intersticial y vasculopatía. Para que la biopsia muscular sea representativa es fundamental seleccionar un músculo afecto. Los más afectados son habitualmente los de las cinturas escapular y pélvica y los de las raíces de las extremidades. Algunos autores preconizan la obtención de, como mínimo, 2 a 3 cm. de músculo en cada biopsia, dado que los cambios anatomopatológicos suelen ser parcheados, es decir, desiguales en una misma fibra muscular. A la hora de seleccionar estos músculos hay que tener en cuenta que deberán evitarse aquéllos utilizados recientemente para la realización de exploraciones electromiográficas o inyecciones intramusculares, dado que dichos procedimientos pueden desencadenar procesos inflamatorios y lesiones fibrilares que pueden determinar falsas positividades en el diagnóstico histológico. A pesar de realizar la selección del músculo a biopsiar siguiendo las recomendaciones anteriores, hasta un 10% - 15% de los casos presentan Dermatomiositis 19 biopsias musculares normales. En este sentido, Scola y cols., en su estudio de 102 casos de DM y PM, observaron que la biopsia muscular estableció el diagnóstico de miopatía inflamatoria en el 81% de los pacientes (25). Por otro lado, la biopsia muscular puede no ser necesaria en un paciente que se presenta con debilidad muscular, elevación de la CPK y las manifestaciones cutáneas clásicas de DM. (26) El estudio histopatológico de las biopsias musculares de los pacientes con DM se caracteriza por la aparición de un infiltrado inflamatorio mixto, compuesto por linfocitos, macrófagos, plasmocitos y en menor número eosinófilos y neutrófilos. Este infiltrado se distribuye fundamentalmente en áreas perivasculares, septos interfasciculares y rodeando los fascículos musculares (disposición perimisial) a diferencia de lo que se observa en PM y en MCI, en donde el infiltrado es endomisial. Como consecuencia de los microinfartos secundarios a la microangipatía, las fibras musculares se necrosan, degeneran, y son fagocitadas, frecuentemente en grupos y afectando partes de un fascículo muscular. Las fibras musculares tipo I y II son las mas afectadas. En fases iniciales, en estas fibras se observa pérdida de las estriaciones transversales, hialinización del sarcoplasma y aumento de los núcleos del sarcolema. En fases mas avanzadas las fibras se fragmentan desarrollan una degeneración granular y vacuolar con tinción basofílica. Finalmente las fibras afectas se atrofian y esclerosan recordando los cambios histológicos observados en la esclerosis sistémica. El resultado final es una atrofia perifascicular, cuya presencia es diagnóstica de DM, ya que aparece en mas del 90% de DM juvenil y en al menos el 50% de DM del adulto. Una novedad de los últimos años, es que se está considerando la utilidad de practicar tinciones para el HLA-I en la evaluación de las miopatías. Algunos estudios demuestran que la detección de la expresión de los antígenos del complejo HLA-I en el sarcolema es un test válido para identificar miopatías inflamatorias idiopáticas, y que dicha tinción no se encuentra afectada por el hecho de que el paciente esté en tratamiento con fármacos inmunosupresores si se han utilizado durante menos de 4 semanas. (27). Se estima que la expresión anormal de HLA-I en las regiones perifasciculares es un acontecimiento temprano, y podría ayudar a diagnosticar a pacientes con clínica de DM pero en ausencia de evidencia histológica de la enfermedad, y por lo tanto la tinción inmunohistoquímica del HLA-I podría ser utilizada rutinariamente en el estudio histológico de las biopsias musculares en pacientes con DM (28) (29). Por último, Alhatou y cols., en su trabajo “Anormalidades Mitocondriales en Dermatomiositis: patrón característico de neuropatología” observo evidencias histoquímicas en las fibras musculares perifasciculares, consistentes en la disminución de la actividad de la citocromo c oxidasa y la succinato deshidrogenada, considerándolo un dato característico de esta entidad. (30) Dermatomiositis 20 Biopsia cutánea Las alteraciones histológicas detectadas en las biopsias de piel de pacientes con dermatomiositis, dependerá del estadio evolutivo en que se encuentre la enfermedad. En las lesiones tempranas, los cambios son casi indistinguibles del lupus eritematoso cutáneo subagudo (LECS). En la epidermis se observa una degeneración vacuolar de la capa basal con degeneración de la membrana basal. Se objetiva un infiltrado inflamatorio de predominio linfocitario, con histiocitos, células plasmáticas y, ocasionalmente, eosinófilos, de predominio perivascular y un edema de la dermis que, por lo general, es más extenso al observado en el LEC subagudo y afecta todos los estratos de la dermis. Es frecuente hallar depósitos dérmicos de mucina que son relativamente específicos de este proceso. En lesiones mas avanzadas los hallazgos histológicos son similares a los de la esclerosis sistémica. La epidermis presenta un aspecto atrófico con aplanamiento de los procesos interpapilares y depósito de melanina en estratos basales y dermis (incontinencia pigmenti). Puede observarse también acantosis o hiperqueratosis. A nivel dérmico se observan fenómenos de homogeneización y esclerosis así como engrosamiento de las paredes vasculares. No son infrecuentes los fenómenos de calcificación y esclerosis en tejido celular subcutáneo. (13) Estudio inmunológico Numerosos autoanticuerpos dirigidos contra antígenos nucleares y citoplasmáticos, han sido identificados en el suero de pacientes con miopatías inflamatorias en los últimos años. En la actualidad, los anticuerpos de especificidad molecular conocida presentes en la DM, se clasifican en dos grupos: autoanticuerpos específicos de la miositis (que resultan específicos de miopatías inflamatorias idiopáticas) y autoanticuerpos asociados con miositis (que se encuentran en diversos síndromes de solapamiento). Todos ellos determinan ciertas características clínicas y fisiopatológicas de miositis, pero son principalmente los anticuerpos específicos de miositis los que constituyen marcadores muy útiles para el diagnóstico clínico, la clasificación y la predicción del pronóstico en las miopatías inflamatorias idiopáticas.(4) (13) Anticuerpos específicos de miositis (MSAs): Aparecen hasta en un tercio de los pacientes y son más comunes en la DM que en la PM. Estos anticuerpos están dirigidos contra antígenos citoplasmáticos, particularmente contra ribonucleoproteínas citoplasmáticas que están involucradas en la traducción y síntesis proteica. Su sensibilidad no es muy grande, por lo que su ausencia no puede excluir el diagnóstico de miopatía inflamatoria, pero su presencia Dermatomiositis 21 sí tiene un elevado valor predictivo. Estos MSAs no son detectados en las formas amiopáticas de la enfermedad. Dentro de los MSAs se mencionan: Anticuerpos anti- aminoacil- ARNt sintetasas: dentro de los MSAs, estos son los anticuerpos más prevalentes, reportándose entre un 5 -50% de los pacientes. Estos anticuerpos están dirigidos contra las aminoacil-transfer ARN-sintetasas, enzimas que catalizan la unión del aminoácido con su respectivo ARN de transferencia. La presencia en suero de estos anticuerpos parece correlacionarse con la aparición de manifestaciones extramusculares. Hasta la actualidad se han descripto 8 antisintetasas, formando parte todos ellos del síndrome anti-sintetasa. A los 6 anticuerpos clásicos (Anti-Jo-1, Anti-PL-7, Anti-PL-12, Anti-OJ, Anti-EJ, Anti-KS) cabe añadir otros dos de reciente identificación en el suero de dos únicos pacientes: anti-Zo (fenilalanil-ARNt sintetasa) y anti-YRS (tirosil-ARNt sintetasa). De todos ellos el anticuerpo anti-Jo1, dirigido contra la enzima celular Histidil ARNt sintetasa, es el mas frecuente, detectándose hasta en el 25% de los pacientes con miositis. Este anticuerpo también puede observarse en el LES, ES y síndrome de Sjogrën. Tanimoto y cols., luego de una investigación epidemiológica en Japón, introducen el anti-Jo1 como criterio de clasificación para DM y PM (31). El resto de los anticuerpos antisintetasas son: el anti PL-7, presente en el 5-10% de los pacientes y dirigido contra la Treonil ARNt sintetasa; el anti PL-12 detectado en el 3% de pacientes con DM/PM y dirigido contra la Alanita ARNt sintetasa; el anti-EJ (contra la Glicil ARNt sintetasa) observado en el 5-10%; el anti-OJ dirigido contra la Isoleucil ARNt sintetasa y detectado en el 1% de los pacientes; y el anti-KS también observado en el 1% de los pacientes y dirigido en contra de la Asparaginil ARNt sintetasa. Todos estos anticuerpos se asocian fuertemente a la presencia de enfermedad intersticial pulmonar, fenómeno de Raynaud, artritis simétrica no erosiva, manos de mecánico y febrícula. De aquí el término «síndrome antisintetasa», que se acuñó con el fin de identificar a los pacientes que cursaban con esta sintomatología. Dourmishev, en una reciente publicación, sugiere que existiría una asociación entre la presencia de telangiectasias gingivales y del anti-Jo1, mencionando que la detección de aquellas, podría ser un marcador de la positividad de los anticuerpos o de la presencia de un síndrome antisintetasa, sosteniendo además que las anormalidades capilares en las encías pueden ser un importante marcador diagnóstico tanto en la DM del adulto como en la juvenil (32). Los anticuerpos antisintetasa tienen interés, ante todo, por su capacidad para predecir el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial en los pacientes con miositis y viceversa, el inicio tardío de una miositis en los pacientes que debutan con una enfermedad pulmonar intersticial. Salvo excepciones, cada Dermatomiositis 22 paciente presenta uno solo de estos anticuerpos antisintetasa y las manifestaciones clínicas son, a grandes rasgos, similares en todos ellos. (4)(33) Anticuerpos contra partículas de reconocimiento de señales. AntiSRP: las partículas de reconocimiento de señales son un complejo de ribonucleoproteínas citoplasmáticas compuesto por una fracción de ARN (7S ARN) y 6 proteínas (9, 14, 19, 54, 68, 72 kD) que participan en el transporte de proteínas recién sintetizadas desde el citoplasma hacia el retículo endoplásmico. Estos anticuerpos se detectan en el 5-10% de los pacientes con miopatías inflamatorias. Según la mayoría de los autores los pacientes que desarrollan este tipo de anticuerpos suelen presentar una miositis de inicio agudo, en general resistente al tratamiento estándar con glucocorticoides y con frecuentes exacerbaciones, afectación miocárdica, disfagia y alta mortalidad. Desde el punto de vista microscópico se ha observado que en esta miositis predomina la necrosis de las fibras musculares sin apenas existencia de infiltrados inflamatorios. Por tanto, el anti-SRP puede ser el marcador de un síndrome de miopatía necrotizante diferente de la típica polimiositis. Otros autores, sin embargo, detectan este anticuerpo en pacientes sin miopatía inflamatoria y no detectan una asociación tan fuerte con afectación cardiaca, presentando índices de supervivencia superiores a los descriptos. (4) (33) (37) (38) Anticuerpos específicos contra antígenos nucleares. Anti Mi-2: es el único anticuerpo específico de miositis cuyo antígeno diana se halla en el núcleo celular. Se los puede encontrar en un 4-14% de los pacientes con miositis idiopáticas inflamatorias, especialmente en aquellos con DM. El Anti-Mi-2 se asocia a dermatomiositis tanto juvenil como del adulto, con poco riesgo de enfermedad pulmonar intersticial, y a un pronóstico relativamente bueno, favorecido por su gran corticosensibilidad. Sin embargo, se desconoce si los pacientes con DM y anti-Mi-2 positivos responden en forma diferente a aquellos sin el anticuerpo presente. A pesar de haberse descripto en algunos pacientes con LES, es un anticuerpo muy específico de miositis.(4) (33) (39) Anticuerpo anti CADM-140: descubierto por Sato et al. en un estudio sobre la población japonesa; este anticuerpo se dirige frente a un antígeno citoplasmático de 140 kDa (que aún no ha sido identificado) y se asocia a la dermatomiositis amiopática y, dentro de este contexto, a la enfermedad pulmonar rápidamente progresiva. Respecto a esta última complicación, tras la revisión de la literatura se puede afirmar que hasta el 15 % de las dermatomiositis clínicamente amiopáticas pueden desarrollar enfermedad pulmonar intersticial con una mortalidad de casi el 40 %. Hasta la identificación de anti- CADM-140 también se había Dermatomiositis 23 podido comprobar que en estos pacientes, a diferencia de lo que ocurre en la dermatomiositis clásica asociada a enfermedad pulmonar, no se identificaba ningún anticuerpo específico de miositis clásico como el anticuerpo anti-Jo-1. Un segundo target con un peso molecular de 140 kDa fue descripto en la DM juvenil.(4) (15) (33) (39) Anti p155 (/p140): el antígeno diana de este anticuerpo es el factor transcripcional intermediario 1γ. Según Targoff et al el anticuerpo anti p155 estuvo presente en el 75% de los casos de miositis asociada a neoplasia, y ésta última se desarrolló en el 37,5% de los pacientes con DM y el anti p155 positivo (40). Otros autores, de forma casi simultánea, han descripto un anticuerpo similar que reacciona no sólo con una proteína de 155kD, sino también con otra de 140 kD. Esta doble banda de precipitación se mencionaba en el estudio anterior, por lo que probablemente se trate del mismo anticuerpo. En cualquier caso, ambos grupos de trabajo, identifican este anticuerpo como específico de DM, a la vez que se correlaciona bien con la presencia de neoplasia y con la ausencia de enfermedad pulmonar. Así, un anticuerpo anti p155/140 positivo, proporciona una alta especificidad (96%), una moderada sensibilidad (50%) y un elevado valor predictivo negativo (97%) para dermatomiositis asociada a cáncer. Más aun, la presencia de este anticuerpo junto a un panel negativo de anticuerpos específicos de miositis incrementa la sensibilidad (94 %) y el valor predictivo negativo (99 %) (41). Resulta claro que la aplicación clínica de todos estos resultados requiere su confirmación mediante estudios amplios con un seguimiento prospectivo, pero evidentemente abre la posibilidad de disponer en un futuro próximo de posibles marcadores serológicos de dermatomiositis asociada a neoplasia. Otros anticuerpos específicos: En el año 2007, Betteridge y colaboradores reportaron la presencia de un nuevo anticuerpo (no reconocido previamente) en 2 pacientes con DM, que denominaron anti-SAE (del inglés: subunit activating enzyme) o anti-SUMO (del inglés: small ubikitin modifier), sugiriendo que este hallazgo podría identificar a un subgrupo de pacientes con DM en términos de implicancias sobre la patogénesis y la presentación clínica (42). Otro anticuerpo, el anti PMS 1, dirigido contra una enzima reparadora de ADN, estaría presente entre el 5 - 7,5% de los pacientes con miositis. El anti MJ, es un anticuerpo asociado a DM juvenil y observado en menos del 5% de los casos. Con respecto a este último, un estudio realizado en nuestro país sobre una cohorte pediátrico en el Hospital Ricardo Gutiérrez, demostró ser el anticuerpo más frecuentemente encontrado (25%) (43). También se han mencionado el anti Wa, el anti Fer, el anti 56kD, y el anti Mas.(4) Dermatomiositis 24 Anticuerpos asociados a miositis (MAAs): En un elevado número de pacientes afectos de DM, y especialmente en aquellos cuya enfermedad se asocia a otras conectivopatías, se pueden encontrar autoanticuerpos no específicos de miositis. Anti-U1RNP, Anti- Ro, Anti-La: se presentan en síndromes de superposición con Esclerodermia, LES o enfermedad mixta del tejido conectivo. PM-Scl: el 75% de los pacientes con este Ac tiene alguna evidencia de miositis, pudiendo constituir su primer signo, y el 50% de ellos tiene rash tipo DM. Algunos autores señalan que sería específico del síndrome de superposición llamado Esclerodermatomiositis en el cual se hallaría en el 50% de los casos. Anti -Ku: se presentaría en el 1% (otros autores lo mencionan en el 20 – 30%) de los síndromes de superposición con Esclerodermia. Anti-U2RNP: presente en síndromes de superposición con Esclerodermia. Anticuerpos antinucleares (ANA): en un 60 -80% de los pacientes con DM clásica se observa un aumento del nivel de ANA, habitualmente a títulos bajos. Cuando los títulos son superiores a 1/160, deberá sospecharse una posible asociación con otras enfermedades del tejido conectivo. (4) (24)(33) (39) Otras alteraciones de laboratorio La velocidad de eritrosedimentación (VES) está elevada en alrededor de la mitad de los pacientes con DM, pero no se correlaciona con la actividad de la enfermedad, aunque sí con una mayor probabilidad de asociación neoplásica (sobre todo si su nivel supera los 35 mm/h). El factor reumatoide puede estar elevado hasta en un 20% de los pacientes, especialmente en los síndromes de solapamiento. Se ha sugerido que otros factores séricos como la neotreptina, el antígeno relacionado con el factor de Von Willebrand, y las células B CD 19+ se correlacionarían con la actividad de la enfermedad en niños con DM clásica. (13) (23) Resonancia magnética Esta técnica permite el estudio funcional de la miopatía gracias a la determinación de las variaciones en la cantidad de agua de los tejidos (valorada a través de la determinación de los tiempos de relajación en T1 y T2 de la resonancia magnética [RM]) y del consumo de energía de estos tejidos (valorada a través de la cuantificación de metabolitos fosforilados mediante la RM estereoscópica con P-31).).Algunos autores Dermatomiositis 25 pregonan estas técnicas sosteniendo que permitirían establecer la existencia de afectación muscular mediante procedimientos mucho menos agresivos que la biopsia muscular, pudiendo, a diferencia de esta última, evaluar áreas más extensas de tejido muscular, evitando así problemas por errores en la muestra. También se ha mencionado que una nueva técnica de RM denominada RMN-STIR (short tau recovery) permitiría la valoración de la inflamación, no solo muscular, sino también cutánea y subcutánea (26). El estudio de pacientes con DM amiopática mediante la RM ha demostrado la existencia también en ellos de deficiencias metabólicas latentes que apoyarían la teoría de que la citada entidad no es más que una variante expresiva o una fase precoz de un mismo proceso patológico. (1) Sin embargo, hoy en día, la RM no reemplaza a la biopsia muscular en la evaluación inicial y el diagnóstico, aunque podría identificar el sitio preciso de la realización de la biopsia, por señalar el lugar de mayor inflamación muscular. (26)(23) Capilaroscopía En un trabajo publicado en 2006, Cutolo y cols proponen a la capilaroscopía como método diagnóstico y de seguimiento de las enfermedades reumáticas, incluyendo a la DM. La patente capilaroscópica descripta en ella se asemeja en muchos aspectos con la patente de la esclerodermia; y se incluye la presencia de dos o más de los siguientes hallazgos en al menos 2 pliegues ungueales: alargamiento de las asas capilares, pérdida de capilares, desorganización de la distribución normal de capilares, capilares tortuosos y alargados, y hemorragias capilares. En este mismo trabajo se sugiere que la capilaroscopía podría ser una herramienta futura para el análisis del compromiso microvascular cardíaco, por considerar el compromiso de la microvasculatura sistémica en las enfermedades del tejido conectivo. (35) Criterios diagnósticos El apartado de los criterios diagnósticos de las miopatías inflamatorias idiopáticas, continúa siendo un capítulo no resuelto definitivamente, ya que los numerosos criterios propuestos no han sido estrictamente validados. Como se ha comentado anteriormente, el primer intento serio de clasificar integralmente a las miopatías inflamatorias fue llevado a cabo por Bohan y Peter, y fueron ellos quienes establecieron los criterios diagnósticos. Targoff et al, basándose en dichos criterios, proponen esta nueva modalidad, incluyendo a los anticuerpos específicos y a la RM como método diagnóstico. (No contemplados por Bohan y Peter) (34): Dermatomiositis 26 1. 2. 3. 4. 5. 6. Debilidad muscular proximal y simétrica Elevación de CPK, Aldolasa, TGO/TGP, LDH Cambios miopáticos en el EMG Cambios anatomopatológicos: miositis AC específicos: ANTI JO1, ANTI Mi2, ANTI SRP Lesión cutánea típica. Posible: 2 criterios Probable: 3 criterios Definida: 4 criterios Los pacientes que presenten el criterio 6 serán clasificados como DM La presencia por RM muscular de cambios compatibles con inflamación muscular, puede sustituir a cualquiera de los criterios 1 o 2. Ante cualquier paciente con la sospecha de DM por la presencia de lesiones cutáneas características, se deberá realizar una exploración física que incluya: valoración de fuerza de grupos musculares, especialmente en cintura escapular y pélvica, una biopsia de lesiones cutáneas específicas y la determinación sérica de enzimas musculares. Ante la presencia de alteración de la fuerza y de los niveles enzimáticos, deberá solicitarse una electromiografía de los grupos musculares afectos, así como una biopsia muscular. Estas exploraciones deberán ser repetidas si resultan negativas. En caso de persistir dicha negatividad, nos podremos ayudar con la realización de una RM, que si resulta igualmente negativa, nos apoyará el diagnóstico de DM amiopática. Es imprescindible para establecer el diagnóstico definitivo de DM/PM, descartar por medio de la historia clínica realizada al paciente, los criterios de exclusión de dichas entidades. Estos criterios son: - La ingesta de medicamentos capaces de inducir cuadros similares a DM/PM como hidroxiurea, diclofenac, penicilamina, antimaláricos, triptófano, estatinas, corticoides, antipsicóticos, Infecciones que pueden causar miositis, como el virus VIH, el HTLV 1, echovirus, adenovirus, influenza. Otras miopatías como miositis por cuerpos de inclusión, miopatías metabólicas y distrofias musculares.(36) Diagnósticos diferenciales EL diagnóstico diferencial de la DM abarca un amplio espectro de enfermedades que pueden presentar similitudes clínicas, lo cual puede conducir a errores diagnósticos. Entre ellas se mencionan: Dermatomiositis 27 - Esclerodermia: ambos procesos pueden presentar manifestaciones clínicas similares, e incluso pueden presentarse las dos enfermedades simultáneamente. Desde el punto de vista clínico, su diferenciación puede resultar difícil. Las alteraciones musculares pueden ser idénticas en las dos patologías, y no son infrecuentes el desarrollo de una cianosis en heliotropo y las alteraciones capilares del lecho ungueal en la Esclerodermia. Sin embargo, las alteraciones viscerales y la presencia de anticuerpos antinucleares son mas frecuentes en la esclerodermia que en la DM. - Morfea: los cambios atróficos y poiquilodermiformes de las fases finales de la DM pueden simular lesiones de morfea. No obstante la historia clínica puede orientarnos al diagnóstico de DM. - Lupus eritematoso sistémico: puede simular una DM tanto en la clínica como en las alteraciones histológicas cutáneas. Por otro lado el LES puede cursar con miositis. Sin embargo existen alteraciones inmunológicas características del LES, como la presencia de anticuerpos antinucleares y anti DNA, junto con otras alteraciones inmunológicas y clínicas que ayudan a establecer el diagnóstico. - Enfermedad mixta del tejido conectivo: al igual que el lupus eritematoso sistémico puede cursar con miositis y lesiones cutáneas similares. - Trastornos neurológicos: como miastenia gravis, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Guillain-Barré. - Distrofias musculares - Miopatías metabólicas: hipotiroidismo, hipertiroidismo, síndrome de Cushing, hipopotasemia, neuropatía diabética. - Miopatías infecciosas: causadas por Triquinosis, infección por VIH, HTLV-1, hepatitis B, Epstein Barr, virus influenza, adenovirus. - Miopatías inducidas por drogas, tóxicos y fármacos: como alcohol, agentes antipalúdicos, colchicina, glucocorticoides, ciclosporina, drogas ilegales (cocaína, heroína), agentes reductores de los lípidos (estatinas, gemfibrozil, clofibrato), penicilamina, zidovudina, isotretinoína. - En el plano estrictamente cutáneo: psoriasis, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, liquen plano. (11) (13) (26) (34) (36) Dermatomiositis 28 FORMAS ESPECIALES DE DERMATOMIOSITIS Se incluirán aquí la DM asociada a cáncer y la DM amiopática (DMA), debido a sus implicancias en el pronóstico, en el caso de la primera; y al papel destacado del dermatólogo en el diagnóstico en la segunda, ya que, con mayor probabilidad, será hacia ellos a quienes recurrirán en primera instancia los pacientes afectos de DMA. Dermatomiositis asociada a neoplasias La asociación entre miopatías inflamatorias idiopáticas y neoplasias internas ha sido bien descripta en adultos, aunque los mecanismos fisiopatológicos subyacentes permanecen ocultos. Esta asociación se fue sugerida por primera vez en 1916 por Stertz. Muchos estudios epidemiológicos apoyan esta relación, que parece ser más fuerte con DM que con otros subgrupos de miopatías inflamatorias. El porcentaje de asociación varía según los diferentes estudios, oscilando entre 15 42% (49). Hill y cols. publicaron la serie más grande de pacientes con DM en la literatura, donde analizaron los registros nacionales de Suecia (1964-83), Dinamarca (1977-89) y Finlandia (1969-85) y encontraron 618 casos de DM, de los cuales 198 (32,0%) desarrollaron neoplasias, con un aumento del riesgo de neoplasias de tres veces respecto a la población general. Adicionalmente estudiaron 914 casos de PM, donde sólo encontraron un aumento marginal del riesgo de neoplasias respecto a la población general (44). Como se mencionó anteriormente, la mayoría de los estudios coinciden en que la asociación es más sólida con DM que con otras miopatías, y característicamente no se ha demostrado en pacientes con DM juvenil. De esta forma, se ha confirmado que la DM es un importante factor de riesgo para neoplasias (incluso muchos la consideran un síndrome paraneoplásico), por lo que el estudio para descartar cáncer es obligatorio en todo paciente con esta conectivopatía. Las neoplasias más frecuentes en pacientes con DM varían, dependiendo de las series publicadas. Los mas frecuentemente descriptos son: ovario (24-83%), pulmón (17-38%), mama (11-35%), colorrectal (14-31%), estómago (13%), páncreas y linfoma no Hodgkin, entre otros. Diversos estudios han demostrado una especial alta incidencia de tumoraciones ginecológicas, especialmente carcinoma de ovario. Se ha determinado que en mujeres con DM el riesgo de desarrollar un carcinoma de ovario es 16,7 veces mayor a la de la población femenina general. (47) En el año 2006, Schiller y cols, realizaron un metaanálisis de los casos publicados de DM asociada a melanoma maligno (MM), evaluando la posibilidad de que la primera sea un marcador de muy mal pronóstico en el curso de la neoplasia. Si bien los casos publicados son escasos (n=20), lo cual limita las conclusiones; ellos determinan que la supervivencia al año de los pacientes con MM estadio IV es del 0%, comparada con el 40% de la observada en pacientes sin DM, y Dermatomiositis 29 concluyen que la DM se relaciona con un pronóstico extremadamente pobre en los pacientes con MM en estadios avanzados. También reportan un caso propio, donde la DM remitió completa y sostenidamente, luego de remover quirúrgicamente los ganglios linfáticos metastáticos, demostrando así la naturaleza paraneoplásica de la conectivopatía. (45) En la actualidad sigue sin definirse cuál es la estrategia más adecuada en la búsqueda de neoplasias. En este sentido, Bielsa plantea tres preguntas importantes que no tienen aún una respuesta clara; en primer lugar ¿disponemos de algún factor predictivo o marcador de neoplasia en la dermatomiositis del adulto?; segundo, el estudio de la neoplasia ¿debe realizarse con las mínimas exploraciones o debe ser completo y exhaustivo?, y tercero, ¿durante cuánto tiempo debemos realizar el seguimiento del paciente en caso de que no se encuentre neoplasia alguna en la primera evaluación?(46) La primera cuestión implicaría la identificación de determinados hallazgos clínicos o parámetros biológicos que pudieran actuar como marcadores de neoplasia, permitiendo realizar una investigación selectiva y meticulosa de la neoplasia sólo en aquellos pacientes que fueran portadores de estos marcadores. Sin embargo, desafortunadamente existen pocos cambios clínicos que nos permitan sospechar la existencia de una neoplasia. La edad mayor a 40-65 años ha sido el factor de riesgo más ampliamente reportado. El sexo masculino también ha sido descripto como factor de riesgo. (47) Se ha señalado en el interés de observar en los pacientes con DM lesiones necróticas en la piel (segundo factor de riesgo reportado en la literatura), ya que éstas podrían constituir un marcador de neoplasia, con un valor predictivo positivo del 70%. Este parámetro clínico resulta fácil de evaluar por el dermatólogo y, probablemente, su observación podría justificar una investigación exhaustiva del tumor. Asimismo, se ha sugerido que la presencia de enfermedad pulmonar intersticial sola o acompañada de anticuerpos antisintetasa tiene una asociación negativa con riesgo de cáncer. Otros factores de riesgo clínicos reportados han sido el inicio rápido de los síntomas de la mesenquimopatía, el eritema periungueal y la falta de respuesta al tratamiento con corticoides. (47) En cuanto a los parámetros biológicos, se ha descrito que los pacientes con dermatomiositis y neoplasia asociada tienen con mayor frecuencia CPK elevada (aunque en este sentido existen muchas discrepancias ya que algunos autores sostienen lo contrario) y una VSG incrementada. Amoura y cols. han señalado que en los pacientes con miositis podrían tener especial interés los marcadores CA125 y CA19.9, ya que unas cifras elevadas en el suero de estos antígenos tumorales, así como la elevación de CA125 en determinaciones seriadas, se asociaron en su estudio a un mayor riesgo de desarrollar cáncer, no sólo de ovario sino también de otros tipos de cáncer (48). Finalmente, algunos autoanticuerpos podrían erigirse como marcadores serológicos de Dermatomiositis 30 neoplasia en los pacientes con miositis. En los últimos años, se han identificado nuevos anticuerpos específicos en los pacientes con dermatomiositis, y alguno de ellos parece que se asocia a la presencia de cáncer. Uno de estos anticuerpos, como se comentó en el apartado de diagnóstico, es el anti-p155/140. Varios grupos de trabajo identifican este anticuerpo como específico de DM y demuestran que se correlaciona bien con la presencia de neoplasia y la ausencia de enfermedad pulmonar. Un panel negativo para anticuerpos asociados a miositis, pero con un anti-155/140 positivo tendría una sensibilidad de 100% para cáncer en pacientes con DM. Respecto a la segunda cuestión planteada, sigue siendo motivo de discusión cómo debe realizarse el estudio de una neoplasia en el paciente con una dermatomiositis. Desde una perspectiva clínica, parece razonable aconsejar al paciente asintomático, la búsqueda de cualquier proceso cuya detección y tratamiento precoces, conducen a mejorar la evolución del mismo. Por otro lado, es evidente que la presencia de una neoplasia constituye un indicador de mal pronóstico en el contexto de una dermatomiositis. Tradicionalmente, existen dos actitudes opuestas respecto al número y tipo de exploraciones que se deben realizar en la búsqueda de una neoplasia en esta enfermedad. Una de ellas se limita a realizar un completo interrogatorio, una minuciosa exploración física, determinaciones de laboratorio de rutina y exploraciones complementarias en función de los síntomas y signos que se desprendan de la historia clínica. La otra aproximación incluiría, además de los exámenes ya comentados, un amplio abanico de exploraciones invasivas que podría incluir TAC, endoscopias gastrointestinal y bronquial, biopsia de médula ósea, etc. Pero, probablemente, todas estas recomendaciones no pueden verse como algo definitivo sino que pueden variar en el tiempo de acuerdo con la introducción de nuevos conocimientos médicos y técnicas de exploración más sensibles y cómodas como puede ser la tomografía por emisión de positrones (PET). Entre el 26 y 70% de los casos, el desarrollo de la neoplasia ocurre durante el primer año tras el diagnóstico de la miositis. Este dato confirma que la investigación meticulosa de una neoplasia debe realizarse sobre todo durante este periodo de tiempo. Sin embargo, diversos estudios han demostrado que el riesgo es más alto en los tres primeros años, pero sigue siendo alto a los 5 años tras el diagnóstico de miositis. No se puede descartar que este riesgo tardío de neoplasia se deba a un efecto a largo plazo de la terapia inmunosupresora. En cualquier caso, es recomendable que el clínico al cuidado de pacientes con DM, realice una supervisión meticulosa anual en búsqueda de una posible neoplasia, durante los 3 ó 4 primeros años tras el inicio de la miositis. (15) (46) (50) (51) Dermatomiositis 31 Dermatomiositis amiopática (DMA) En la actualidad se define a la DMA como la presencia de lesiones cutáneas patognomónicas, confirmadas por estudio histopatológico, en ausencia de clínica de debilidad muscular, alteraciones enzimáticas ni cambios electromiográficos durante 6 o mas meses. A este grupo también se lo denomina dermatomiositis sine miositis, o dermatomiositis clínicamente amiopática como recientemente han propuesto Sontheimer et al, y supone el 2 – 11% de los casos de DM. Esta situación clínica es motivo de gran interés y controversia ya que siguen sin definirse los criterios que deben regir su diagnóstico. Asimismo, se desconoce si supone el mismo riesgo que la dermatomiositis clásica de desarrollar complicaciones graves, como una neoplasia o una enfermedad pulmonar intersticial, ni hay acuerdo sobre qué tratamiento es el más adecuado. Se consideran como criterios de exclusión para la DMA la utilización de inmunomoduladores sistémicos durante 2 o más meses consecutivos en los 6 primeros desde el inicio de la enfermedad y el uso de fármacos con capacidad de inducir lesiones cutáneas tipo DM como la hidroxiurea y las estatinas. Resulta más controvertido definir la ausencia de enfermedad muscular y hasta qué punto debe explorarse el músculo para decidir si este órgano está activo o no. Se ha observado que pacientes con lesiones cutáneas de dermatomiositis sin clínica de debilidad muscular y valores de CPK dentro de la normalidad pueden tener alteraciones en el electromiograma, la resonancia magnética y la biopsia muscular, lo que implica la existencia de una miositis clínicamente asintomática. Sin embargo, como se demostró recientemente, estos hallazgos no sirven para predecir el inicio posterior de enfermedad muscular franca y, por tanto, no necesariamente comportan una actitud terapéutica más agresiva. Se podría argumentar entonces, que más allá de la exploración de la clínica muscular y la determinación de la CPK, otras exploraciones musculares en ausencia de debilidad muscular resultarían innecesarias con el fin de tomar una decisión terapéutica. El inicio de la enfermedad muscular se anuncia con frecuencia por una elevación de la CPK, lo que subraya el interés de realizar determinaciones periódicas de esta enzima muscular en los pacientes con una dermatomiositis clínicamente amiopática, en especial, durante los primeros 2 años. En los pacientes con DMA se han identificado algunos anticuerpos dirigidos a nuevos autoantígenos. Entre estos destaca el anticuerpo antiCADM-140 que se asocia, como se señaló anteriormente, a la DMA y, dentro de este contexto, a enfermedad pulmonar rápidamente progresiva. Respecto a esta última complicación, la revisión de la literatura médica permite afirmar que hasta en el 15% de las dermatomiositis clínicamente amiopáticas se puede desarrollar enfermedad pulmonar intersticial con una mortalidad de casi el 40% de los casos. Hasta la identificación de anti- CADM-140 también se había podido comprobar que en estos pacientes, a diferencia de lo que Dermatomiositis 32 ocurre en la DM clásica asociada a enfermedad pulmonar, no se identificaba ningún anticuerpo específico de miositis clásico, como el anticuerpo anti-Jo-1. En lo referente a la actitud terapéutica, se sugirió en algún momento que una aproximación más intensiva en el tratamiento de la enfermedad cutánea (se entiende como la actitud que se plantearía en el caso de una dermatomiositis clásica) podría prevenir el desarrollo posterior de inflamación muscular. Sin embargo, la publicación posterior de varias series en las que en los pacientes diagnosticados DMA no se desarrolló enfermedad muscular a pesar de no recibir tratamiento inmunosupresor, sugiere que los glucocorticoides orales u otros agentes inmunosupresores sólo deberían administrarse en presencia de enfermedad muscular franca. Dermatomiositis 33 TRATAMIENTO Resulta difícil establecer una estrategia terapéutica en la Dermatomiositis, debido al comportamiento variable del proceso en cada paciente particular. Así, mientras que algunos de estos pacientes presentan sintomatología moderada, toleran bien el tratamiento y responden adecuadamente al mismo sin presentar complicaciones; existen otros que, por el contrario, manifiestan formas clínicas recalcitrantes, que no responden a terapias múltiples y que requieren medidas terapéuticas agresivas y desesperadas para lograr el control de la enfermedad. Ocurre que no existen datos clínicos objetivos que nos ayuden a identificar en qué punto de este espectro se encuentra un paciente concreto antes de iniciar el tratamiento. Por otro lado, como consecuencia de las múltiples opciones de tratamiento disponibles y de los diferentes protocolos de administración, se amplia aún más la complejidad del enfoque terapéutico. Está claro que en la patogenia del proceso están involucrados toda una serie de mecanismos inmunopatológicos, por lo cual es fácil comprender que el tratamiento se basará en la utilización de terapias inmunomoduladoras. Hemos de entender que de todas formas, al tratarse de una entidad de etiología no aclarada, ninguno de los tratamientos habitualmente utilizados en su control son específicos. El objetivo del tratamiento será fundamentalmente, mejorar la funcionalidad del paciente en sus actividades cotidianas. El inicio precoz del tratamiento permitirá: aumentar las tasas de remisión, reducir las dosis totales y el tiempo de duración del tratamiento, acortar el período de hospitalización y disminuir las tasas de complicaciones (52). Los glucocorticoides no son útiles para el tratamiento de las contracturas residuales, los déficit musculoesqueléticos o para enfermedad inactiva, y se desaconseja su uso en las formas pre o amiopáticas. (53) Glucocorticoides Los corticoides sistémicos a altas dosis (> 0,5 mg/kg/día) siguen siendo en la actualidad el primer escalón del arsenal terapéutico en esta enfermedad. A pesar de la falta de estudios controlados, randomizados y doble ciego, los corticoides son claramente eficaces y se acepta que disminuyen la morbilidad y mortalidad en las formas tanto juveniles como del adulto. La Academia Americana de Dermatología (AAD) recomienda corticoides sistémicos para el control inicial del compromiso muscular, y en la mayoría de los casos, debería ser suficiente una dosis de comienzo de 0,5 – 1,5 mg/kg/día (54). El corticoide de elección es la Prednisona, debiéndose evitar los principios activos fluorados dado sus efectos sobre la musculatura y las alteraciones electrolíticas que pueden determinar. Estas dosis se mantienen hasta la normalización de la CPK (que usualmente lleva entre 3 y 6 meses) o la mejoría de la fuerza muscular, fenómeno que ocurre habitualmente entre las 4 y 8 semanas. Dermatomiositis 34 Una vez controlada la enfermedad muscular, la dosis puede disminuirse en forma gradual, aunque no existe un consenso sobre cómo realizar la reducción de dosis. Mientras que algunos recomiendan reducir la dosis de prednisona en 2,5 mg/ semana (23), otros preconizan la administración en días alternos afirmando que esta pauta consigue mantener la eficacia del tratamiento (55). Se menciona además que a los 6 meses, la dosis de prednisona debería ser la mitad de la dosis inicial, fijando una meta de interrupción de la terapia corticoidea a los 2 años. Se recomienda mantener dosis mínimas (5 – 10 mg) hasta un año después de controlada la sintomatología. La tasa de respuesta varía en cada paciente, pero más del 90% de ellos pueden mejorar con la corticopterapia, incluso muchos de ellos estarán aptos para detener completamente el tratamiento en intervalos variables, a menudo a los 2 o 3 años. Se estima que las recaídas pueden variar entre el 8 y 51% de los casos (54) Existe la posibilidad de administrar corticoides endovenosos, especialmente en las formas mas graves de la enfermedad. Se acostumbra a utilizar Metilprednisolona a dosis de 1 gr. por día (pulsos), 3 días consecutivos de la semana, repitiendo dos o tres ciclos de esta pauta. Tras conseguir la respuesta deseada suele pasarse a la administración diaria de Prednisona oral 60 mg. Deberá tenerse en cuenta que debido a la corticoterapia prolongada, corresponderá recomendar y administrar en forma profiláctica suplementos de calcio (1gr/día) y vitamina D (400 – 800 UI/día) a manera de prevención de la osteoporosis inducida por corticoides; asociados además a protectores gástricos (inhibidores de la bomba de protones).(53) (54) (55) (56) Existen cuatro situaciones en donde se debería recurrir al uso de otras terapéuticas: - Cuando se presente corticoresistencia. - Cuando los repetidos intentos de reducción de dosis de corticoides provoquen reagudización del proceso. - Cuando exista necesidad reducir la dosis de corticoides con el fin de disminuir los efectos adversos derivados de su uso prolongado. - Cuando el paciente presente una enfermedad rápidamente progresiva con debilidad severa e insuficiencia respiratoria. Metotrexate Inhibidor irreversible de la dihidrofosfolato reductasa, el metotrexate (MTX) se puede usar de diferentes maneras: oral, subcutánea e intramuscular. Desafortunadamente tampoco existen aquí estudios prospectivos controlados y randomizados que evalúen el uso de MTX en DM o PM, sin embargo sí existen estudios retrospectivos que reportan la buena respuesta a MTX en la mayoría de las DM y PM (23). El MTX es Dermatomiositis 35 recomendado por algunos autores como el primer tratamiento adyuvante ahorrador de esteroides o bien para el manejo de pacientes con DM fulminantes o resistentes a corticoides. Se lo utiliza oralmente a dosis de 7,5 mg semanales (en tres tomas de 2,5 mg separadas por 12 hs). Se incrementa la dosis en 2,5 mg por semana hasta llegar a un total de 25 mg/ semana. La respuesta se suele observar entre las 6 y 8 semanas de tratamiento. Se debe administrar juntamente con ácido fólico para minimizar los efectos secundarios. Si no hubiera respuesta después de un mes de 25 mg semanales de MTX oral, algunos autores rotan a la vía parenteral (usualmente subcutánea), incrementando la dosis en 5 mg/semanales hasta alcanzar los 60 mg por semana. Cuando se lo utiliza conjuntamente con corticoides, las tasas de respuesta varían entre un 70% a 77%. Debido a que el MTX puede causar fibrosis pulmonar, muchos sostienen que debería evitarse su uso en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial o en quienes presentes Anti Jo 1 positivo (23). Además, en función de los posibles efectos tóxicos del MTX, deberá controlarse periódicamente el hemograma, la función renal y hepática de cada paciente. (54) (55) (56) El MTX es una opción razonable en pacientes con DM refractaria a corticoides, sin embargo permanece poco claro si es útil cuando se usa como único tratamiento inicial. Se ha descripto que es muy beneficioso en pacientes con enfermedad muscular controlada, pero con manifestaciones cutáneas refractarias. Comparado con Azatioprina, ambos presentan la misma tasa de respuesta, pero el MTX presenta un mejor perfil de efectos adversos (54). Azatioprina Derivado de la 6-mercaptopurina, es administrada oralmente a dosis de 2,5 a 3 mg/kg/día con reducciones mensuales de 25 mg semanales hasta llegar a las dosis de mantenimiento de 50 mg/día. Su inicio de acción es lento (requiere de 3 a 6 meses de tratamiento para lograr sus efectos) por lo cual deberá mantenerse como mínimo ese período antes de considerarse no efectivo. En revisiones retrospectivas, se han descripto buena respuesta en más del 75% de los pacientes. En una serie de la Nacional Institutes of Health (NIH), el 11% de los pacientes con DM recalcitrante respondieron completamente a Azatioprina, el 52% lo hizo parcialmente y el 36% no respondió en absoluto (54). La DM respondió mejor a la Azatioprina que la PM o la MCI, pero en general, los pacientes respondieron mejor al MTX. Se ha sugerido que previo al comienzo del tratamiento con Azatioprina, se evalúe la deficiencia de la tiopuril metiltransferasa, ya que quienes la presenten tendrán mayor probabilidad de desarrollar toxicidad medular severa. (23) (55) (56) (57) Ciclofosfamida Dermatomiositis 36 Existen pocos reportes de pacientes tratados con ciclofosfamida endovenosa u oral, los cuales muestran resultados contradictorios. Se trata de un agente alquilante que puede haber encontrado su lugar en el tratamiento de DM asociada a enfermedad pulmonar intersticial. Más del 40% de los pacientes que presentan esta asociación pueden resultar beneficiados con la terapia con ciclofosfamida, lo mismo que aquellos con enfermedad pulmonar rápidamente progresiva. Se la puede utilizar, como se mencionó anteriormente, en forma endovenosa a una dosis de 0,5 a 1 gr/m²/mes; o bien por vía oral a razón de 2 a 2,5 mg/kg/día, aunque en este último caso existe mayor riesgo de cistitis hemorrágica. Se deben monitorizar los parámetros hemáticos cuando se la emplea. (54 (55) (56) (57) Ciclosporina A La ciclosporina A es un fármaco que disminuye la proliferación de linfocitos T (LT) e inhibe la producción de IL-2. Algunos autores han encontrado exitoso el tratamiento con ciclosporina para la DM. Se recomiendan dosificaciones de 2,5 a 10 mg/kg/día vía oral (100 a 150 mg/12 hs). Tanto en terapia adyuvante como inicial ha obtenido buenos resultados, especialmente en casos refractarios e infantiles. Deben monitorearse la tensión arterial, la función renal, hemograma sérico, y niveles de ciclosporina en plasma. (54) (55) (56) (57) Inmunoglobulina endovenosa Los efectos inmunomoduladores de esta terapia han justificado su utilización en enfermedades inflamatorias y autoinmunes. La Inmunoglobulina endovenosa (IGEV), ha sido utilizada en forma exitosa en el tratamiento de la DM, con una mejoría del 75 al 92% de los pacientes con enfermedad refractaria, según los datos disponibles demostrados en estudios doble ciego controlados con placebo (54). La efectividad de esta terapia se basa en la inhibición del depósito de factores del complemento que ejercen las inmunoglobulinas por el bloqueo de receptores; y la inhibición de la producción de citocinas y quemocinas por los LT. En el adulto se administra a una dosis de 2gr/Kg en forma lenta (durante 3 a 5 días) y se repite la dosis al mes durante por lo menos 3 meses (58). La mejoría de la fuerza muscular suele ser impresionante, y se la puede evidenciar tan rápido como a los 15 días de comenzada la terapia. Pueden requerirse infusiones repetidas cada 5 a 8 semanas para mantener la respuesta. Se observa no solo mejorías en la fuerza muscular y en las lesiones cutáneas, sino también la reversión de las alteraciones inmunopatológicas subyacentes y la mejoría de la citoarquitectura muscular (55). Por otro lado, los efectos Dermatomiositis 37 adverso suelen ser moderados y muy bien tolerados. La IGEV es la terapia preferida de elección en casos donde: - la corticoterapia ha fallado en la inducción de la remisión; - la enfermedad es rápidamente progresiva con severa debilidad muscular; - Los agentes inmunosupresores ahorradores de corticoides solos son inadecuados para incrementar la fuerza muscular.(54) (55) (56) (57) (58) El principal inconveniente de esta terapéutica es su elevado precio. Micofenolato mofetil Se ha propuesto como alternativa terapéutica en diversas enfermedades neuromusculares y autoinmunes, entre ellas la DM. La dosis de comienzo es de 1 gr. dos veces al día por vía oral, pudiendo incrementar la dosis hasta 3 gr. diarios. En una pequeña serie de casos y de reporte de casos, se ha utilizado el micofenolato mofetil para tratar la DM, demostrando ser útil en la mejoría de las manifestaciones cutáneas, la fuerza muscular y los niveles de CPK. Un posible beneficio del micofenolato mofetil es la falta de toxicidad renal o hepática; pero permanece sin dilucidar si es o no más o menos efectivo que otros agentes inmunosupresores como MTX, IGEV o Azatioprina. Muchos lo prefieren por su buena tolerancia y lo admiten como segunda opción como terapia coadyuvante luego del MTX. (23) (54) Otros tratamientos Se han ensayado procedimientos como la plasmaféresis o la leucoféresis con diferentes resultados en las series publicadas, aunque no ha demostrado ser eficaz en un estudio doble ciego con control placebo. La irradiación corporal total ha resultado útil en casos desesperados consiguiendo remisiones prolongadas, pero a costa de un riesgo considerable de efectos secundarios importantes. Finalmente se han citado la práctica de timectomía o la utilización de tacrolimus y clorambulcil. (23) Terapias Biológicas y perspectivas futuras En diversos reportes se ha mencionado que los inhibidores del Factor de necrosis tumoral (TNF) como Infliximab, Adalimubab y Etarnecept podrían tener algún efecto beneficioso en el tratamiento de las miopatías inflamatorias, aunque también se describieron respuestas escasas, y paradójicamente, la aparición de miositis en pacientes con artritis reumatoide durante la terapia con anti-TNF. Actualmente se Dermatomiositis 38 encuentra en curso un estudio doble ciego controlado con placebo sobre Etarnecept en DM. El Rituximab, un anticuerpo monoclonal que inhibe a los linfocitos B CD20+, parece tener un papel prometedor en el tratamiento de la DM aunque se señaló la posibilidad de desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva como complicación durante su uso. El alto costo, la toxicidad y la necesidad del uso concomitante de otro tratamiento de base, han limitado su utilización más amplia. Esto podría cambiar en base a mayores investigaciones (54) (59). Al igual que el etarnecept, en la actualidad se encuentra en marcha un estudio realizada por la NIH, prospectivo, doble ciego sobre Rituximab en DM (23). Las drogas como Efalizumab y Alefacept que se dirigen a moléculas coestimulantes, como las proteínas de membrana de linfocitos humanos LFA-1 y LFA-3 se han aprobado para el tratamiento de la psoriasis. Estos medicamentos, pueden ser de interés en la miositis, teniendo en cuenta que también en ellos se ha descripto la aparición de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Daclizumab es un antagonista del receptor IL-2 que se dirige a las vías de señalización implicadas en la activación de células T. Se encuentra en fase III de ensayos clínicos para la esclerosis múltiple, en el cual el fármaco ha demostrado una excelente tolerancia y eficacia prometedora. El Daclizumab podría ser útil para explorar en el tratamiento de la miositis. El Alemtuzumab, una droga anti-células T, es prometedora en casos de esclerosis múltiple, y ha demostrado ser eficaz en un caso de PM. El Eculizumab es un anticuerpo monoclonal contra la proteína C5 del complemento que podría ser relevante para el tratamiento de la DM, mejorando las manifestaciones cutáneas y musculares en dichos pacientes. Los medicamentos anti-moléculas de adhesión, afectan la transmigración de las células B o células T a través de la pared de la célula endotelial. El Natalizumab, el agente más conocido de esta categoría, ya está en el mercado para la esclerosis múltiple y podría ser un fármaco adecuado para poner a prueba en la miositis. Finalmente, el Fingolimod, un agente anti-migración de células T, ha demostrado una excelente seguridad y perfil de eficacia en ensayos clínicos de fase III de la esclerosis múltiple, suponiendo un panorama futuro en miopatías. (55) Manejo de las lesiones cutáneas Las manifestaciones dermatológicas pueden, en muchos pacientes, ser desencadenadas o agravadas por la exposición a los RUV. Por ello la AAD recomienda medidas de evitación de exposición y fotoprotección solar agresivas. La utilización de emolientes ayuda a evitar la xerosis que empeora el prurito frecuentemente observado en lesiones cutáneas Dermatomiositis 39 activas. Este prurito también puede ser controlado con la aplicación de lociones antipruriginosas tópicas (con mentol o alcanfor) (54). En lo referente al tratamiento específico de las lesiones cutáneas, hay que diferenciar los pacientes con DM clásicas de aquellos afectos de DMA. Los primeros son tratados con terapias inmunomoduladoras sistémicas que habitualmente controlan el proceso tanto a nivel muscular como cutáneo, aunque a veces las lesiones cutáneas se tornan refractarias a pesar de la resolución de la debilidad muscular. En los pacientes con DMA habitualmente la actitud planteada es más conservadora. Por lo general se inicia el tratamiento tópico de las lesiones, optando por tratamientos antiinflamatorios sistémicos en los casos resistentes, antes de decidir acceder a los inmunosupresores sistémicos. Dada la relativa resistencia a los tratamientos tópicos de las lesiones cutáneas de DM, se suele optar por la utilización de inicio de corticoides potentes como el clobetasol, el cual es especialmente útil en el tratamiento de lesiones sintomáticas como el eritema pruriginoso del cuero cabelludo. Sin embargo, estas formulaciones raramente curan completamente las lesiones. Los preparados tópicos con tacrolimus pueden ofrecer algún beneficio para la inflamación cutánea de la DM, especialmente en las lesiones faciales y perioculares. Los analgésicos tópicos como lidocaína, benzocaína y pramoxina podrían proveer algún alivio sintomático (53). La calcinosis cutis es una de las secuelas mas discapacitantes de la enfermedad, y se ha sugerido que el tratamiento inmunosupresivo agresivo temprano, puede prevenir o mejorar el depósito de calcio. Se han ensayado múltiples tratamientos con escaso éxito, como la warfarina a bajas dosis (1 mg/día), probenecid (250 mg/día), diltiazem, y bifosfonatos, aunque la resección quirúrgica parece ser la opción más útil. (53 (54) Entre los tratamientos sistémicos se incluyen los antihistamínicos como la hidroxicina, que a dosis nocturnas de 25 mg ayudarían a controlar el prurito. También se describen la doxepina, la cetirizina, la loratadina y la fexofenadina.(53) (54) Para el control de las lesiones inflamatorias han demostrado utilidad los antimaláricos como hidroxicloroquina, la cual se utiliza a dosis de 200 a 400 mg/día vía oral. Su asociación a corticoides sistémicos ha permitido también reducir las dosis de esteroides y se ha relacionado su empleo con una mejoría de la clínica articular. La utilización de corticoides sistémicos para pacientes con lesiones exclusivamente cutáneas debe ser evaluada críticamente antes de plantearla. En caso de lesiones cutáneas resistentes al manejo habitual, o pacientes con DMA con afección cutánea severa, se describen la utilización de MTX a dosis bajas (2,5 a 3 mg/semana), dapsona, azatioprina, talidomida, ciclosporina y micofenolato mofetil. (53) (54) Finalmente, en años recientes, se ha incorporado a la terapéutica disponible, la utilización del Láser de colorante pulsado (Pulsed Dye Dermatomiositis 40 Laser) para las lesiones cutáneas que no respondieron a las terapéuticas habituales. Se ha reportado el caso de una mujer tratada con láser pulsado en pápulas de Gottron resistentes al tratamiento, con una mejoría del 70% de las lesiones. Sin embargo, es de trascendental importancia recordar que se está frente a una enfermedad probadamente fotosensible, por lo cual se debe tomar con mucha cautela este tipo de métodos que, paradójicamente se describen como útiles (60). Reposo y rehabilitación física. El reposo absoluto es recomendable en las fases de miositis aguda, aunque puede ser contraproducente en las fases de recuperación. Las medidas de rehabilitación son frecuentemente ignoradas en los protocolos de tratamiento de los pacientes con miositis, a pesar de que pueden mejorar significativamente la recuperación funcional de los mismos. En la fase de actividad inflamatoria muscular, el objeto de esta rehabilitación es la prevención de las contracturas y la fisioterapia respiratoria. En fases no activas de la enfermedad el objeto de dicha terapia será el fortalecimiento de las fibras musculares y el tratamiento de la miopatía esteroidea. Para la correcta elaboración de un plan de recuperación funcional es imprescindible la colaboración de un fisioterapeuta.(54) (56) Dermatomiositis 41 PRONÓSTICO La mortalidad varía entre 8,9% y 52%, siendo este largo rango el resultado de variaciones entre los diferentes pacientes. Los distintos subtipos de miopatías inflamatorias identificados por Bohan y Peter, son analizados frecuentemente juntos, y teniendo en cuenta esto, se ha descripto una sobrevida al año del 83% al 95%; a los 5 años entre el 63% y el 95%, mientras que a los 9 años o mas la tasa de supervivencia varía entre 53% y 100%. Entre los factores de mal pronóstico se encuentran: enfermedad progresiva, edad avanzada, presencia de neoplasia, inicio de la terapéutica después de los 24 meses de comenzada la debilidad muscular, prolongada duración de los síntomas antes del diagnóstico, compromiso cardíaco y pulmonar, presencia de disfagia, y lesiones cutáneas extensivas en el tronco.(54) Dermatomiositis 42 CONCLUSIONES La dermatomiositis es una enfermedad poco común, que presenta una curva bimodal de distribución etaria, afectando a niños y adolescentes, y a adultos en edad media. Se la enmarca dentro del contexto de las miopatías inflamatorias idiopáticas, y como tal su etiología aún permanece en el terreno de lo incógnito. No obstante, fuertes evidencias apuntan a una base autoinmune en asociación con factores genéticos y desencadenantes ambientales, tales como radiación ultravioleta, agentes infecciosos, y medicamentos. Su variada expresión clínica, con afección de múltiples órganos hace de esta patología una verdadera enfermedad multisistémica que requiere el abordaje terapéutico en conjunto con diversas especialidades. Es así que podrá encontrar afección muscular, cutánea, pulmonar, digestiva, articular, cardiaca, como también síntomas generales. Las lesiones cutáneas resultan muy características y preceden al desarrollo de la miositis en un porcentaje elevado de pacientes, lo que en muchas ocasiones permite al dermatólogo ver por primera vez al paciente y realizar el diagnóstico de la enfermedad. Se debe tener presente que cuanto antes se realice el mismo, y se instaure la terapéutica adecuada, el pronóstico de la enfermedad mejorará notablemente. En lo referente al diagnóstico, y de acuerdo a lo expresado anteriormente, la investigación deberá estar dirigida a detectar: afección muscular clínica (debilidad proximal), analítica (aumento de CPK y otras enzimas) histopatológica y electromiográfica; afección cutánea característica con un patrón histológico compatible; y alteraciones inmunológicas de laboratorio, basados en la presencia de autoanticuerpos. En cuanto a estos últimos, algunos resultan específicos de las miopatías inflamatorias idiopáticas (anticuerpos específicos de miositis), mientras que otros se encuentran en diversos síndromes de solapamiento (anticuerpos asociados a miositis). Todos ellos determinan ciertas características clínicas y fisiopatológicas de miositis, pero son principalmente los anticuerpos específicos de miositis los que constituyen marcadores muy útiles para el diagnóstico clínico, la clasificación y la predicción del pronóstico en las miopatías inflamatorias idiopáticas. En los últimos años se han identificado nuevos anticuerpos específicos de miositis; entre ellos el anti-CADM-140 en la dermatomiositis amiopática, el anti-p155 y anti-p155/p140 en la dermatomiositis asociada a cáncer, el anti-SAE que podría identificar a algún subgrupo de pacientes con determinadas características clínicas, y el anti- MJ asociado a DM juvenil. Ello tiene una gran trascendencia ya que en años venideros podrían utilizarse para definir mejor el contexto del paciente afecto de DM. En cuanto al tratamiento, se ha establecido que el inicio temprano del mismo podría significar un acortamiento en el período del mismo, un aumento en las tasas de remisión y una reducción de las complicaciones. Dermatomiositis 43 La terapéutica se cimentará en tratamientos inmunomoduladores, coincidiendo la casi totalidad de la bibliografía consultada en que los corticoides sistémicos siguen siendo la primer herramienta a utilizar en el proceder terapéutico, excepto en la DMA. Según lo amerite el caso, se podrán implementar las otras opciones de tratamiento, como metotrexate, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina A, Inmunoglobulina endovenosa, micofenolato mofetil, y terapias biológicas, de las cuales deben realizarse estudios mas exhaustivos para concluir sobre su verdadera utilidad. Para la afección cutánea exclusiva, se mencionan los corticoides tópicos, antihistamínicos y antimaláricos entre otros. No se puede dejar de mencionar la importancia de la fotoprotección intensiva y la rehabilitación física como partes fundamentales del protocolo de tratamiento. Su comprobada asociación con neoplasias (15% a 42% de los casos), sobre todo en edades adultas, hacen que se deba investigar dicha asociación en pacientes mayores de 45 años y durante al menos 3 años. Finalmente, es de crucial importancia, el entender esta enfermedad como un proceso que demanda el abordaje profesional multidisciplinario, si se pretende lograr el objetivo primordial que persigue el tratamiento, que es mejorar la funcionalidad del paciente en sus actividades cotidianas. Dentro de este marco, es esencial la labor del dermatólogo como posible primer consultor de la patología, dada la gran variedad de diagnósticos diferenciales que es imprescindible tener en consideración. Por lado, es probable que en el caso de la DMA, sea el dermatólogo quien deba asumir el rol de seguimiento del paciente, en vista del compromiso fundamentalmente cutáneo que conlleva la misma. Por todo lo expuesto, la dermatomiositis, representa para mí, un interesante desafío diagnóstico y terapéutico, con expectativas futuras prometedoras. Dermatomiositis 44 AGRADECIMIENTOS Este trabajo representa para mí, la instancia final de una carrera de postgrado que me ha llenado de satisfacciones. Quisiera por lo tanto, expresar mi agradecimiento a todos aquellos que, de alguna manera u otra han aportado su colaboración, pequeña o grande, pero de gran valor para mí. A mi familia, por su contención y apoyo; a mis compañeros, por sus diálogos y sugerencias oportunas, pero por sobre todas las cosas, por compartir tres años maravillosos; a mis docentes y jefes, por brindarme el sostén académico y espiritual para afrontar esta carrera, que me ha enriquecido enormemente. Y, finalmente, a la Dra. Marisa Jorfen por haberme guiado en la dirección de este trabajo, por su inmensa paciencia, su dedicación incondicional, su compromiso absoluto y su buena voluntad. En definitiva, por su extraordinaria ayuda que para mí, tiene un valor incalculable. Gracias de todo corazón. Dermatomiositis 45 BIBLIOGRAFÍA 1- Cervera Segura R., Campora A. y Aguiló Mir S. Dermatomiositis y polimiositis. Medicine 2005; 9(30): 1965-1973 2- Koler Ric Antony, Montemarano Andrew. Dermatomyositis. Am Fam Physician 2001;64:1565-72. 3- Miller FW. Classification and prognosis of inflammatory muscle disease. Rheum Dis Clin North Am. 1994;20;811-26. 4- Bielsa I. Nuevos autoanticuerpos en la dermatomiositis Actas Dermosifiliogr. 2009;100:182-9 183 5- Mastaglia F., Phillips B. Idiopathic inflammatory myopathies: epidemiology , classification, and diagnostic criteria. Rheum Dis Clin North Am. 2002 Nov; 28 (4):723-41. 6- Dourmishev L.A., y Dourmishev A. L. Dermatomyositis: Advances in Recognition, Understanding and Management. Editorial Springer Heidelberg. Edición 2009. 7- Lundberg IE, Dastmalchi M. Possible pathogenic mechanisms in inflammatory myopathies. Rheum Dis Clin North Am. 2002; 28:799822. 8- Janerowicz D, Czarnecka-Operacz M, Stawny M, Silny W Dermatomyositis-like eruption induced by hydroxyurea: a case report. Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat. 2009 Sep;18(3):131-4 9- Reed AM, McNallan K, Wettstein P, Vehe R, Ober C. Does HLAdependent chimerism underlie the pathogenesis of juvenile dermatomyositis? J Immunol. 2004 Apr 15;172(8):5041-6. 10- Alice N. Lee, MD; Victoria P. Werth, MD. Activation of Autoimmunity Following Use of Immunostimulatory Herbal Supplements. Arch Dermatol. 2004;140:723-727. 11- Millar Mark, MD. Clinical manifestations and diagnosis of adult dermatomyositis and polimiositis. [Consultado el 18/03/2010]. Disponibleen: www.uptodate.com/online/content/topic/Key=muscle/5012&view Dermatomiositis 46 12- Na SJ, Kim SM, Sunwoo IN, Choi YC. Clinical characteristics and outcomes of juvenile and adult dermatomyositis. J Korean Med Sci. 2009 Aug;24(4):715-21. Epub 2009 Jul 30 13- Sontheimer RD, Costner M. Dermatomiositis. En: Fitzpatrick TB y cols. Dermatología en medicina general. 6ª edición: 2005. Cap. 172, pp. 1919-1936. 14- Hassan, M.; Capecce A.; Melloni M.; Saposnik M; Ruzzi I.; Gramajo J.; Lorenzo J; Schroh R; Corbella C. Estudio retrospectivo de la Dermatomiositis. Análisis de 40 casos de consulta en la división dermatología. Dermatol. Argent. 2009;15(1):27-36 15- Bielsa I. Dermatomiositis, revision. Reumatol Clin.2009;5(5):216–222 16- Dugan EM, Huber AM, Miller FW, Rider LG. Review of the classification and assessment of the cutaneous manifestations of the idiopathic inflammatory myopathies. Dermatol Online J. 2009 Feb 15;15(2):2. 17- Dugan EM, Huber AM, Miller FW, Rider LG. Photoessay of the cutaneous manifestations of the idiopathic inflammatory myopathies. Dermatol Online J. 2009 Feb 15;15(2):1 18- Dorph C; Lundberg I; Idiopathic inflammatory myopathies – myositis. Best Pract Res Clin Rheu. Vol 16; Nº 5 pp 817-832, 2002. 19- Gaubitz M. Epidemiology of Rheumatology 2006; 45:iii3–iii4. connective tissue disorders. 20- Lundberg I. E. The heart in dermatomyositis and polymyositis. Rheumatology 2006; 45:iv18–iv21. 21- Febrer Bosch I. Conectivopatías: Dermatomiositis. En Moraga F, ditor: Protocolos de Dermatología 2007. [Consultado 17/02/2010]. Disponible en: www.aeped.es/protocolos/dermatologia/dos/4.pdf. 22- Le Goff B., Che Rin P., Cantagrel A., Gayraud M., Hachulla E., Laborde F., Papo T., Ravaud P., Pue Chal X. Pneumomediastinum in interstitial lung disease associated with Dermatomyositis and polimyositis. Artritis and Rheumatism (Artritis Care & Research). Vol 61, Nº 1, january 15, 2009, pp108 – 118. Dermatomiositis 47 23- Amato A. and Barohn R. J. Evaluation and treatment of inflammatory myopathies. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2009;80;1060-1068. 24- Hofman, Julio. Miopatías Inflamatorias: Dermatomiositis. Reumatología 2005; 21(3). Polimiositis – 25- Scola H., Lineu C., Prevedello D., Toderke E., Iwamoto F. Diagnosis of Dermatomyositis and Polimiositis. A study of 102 cases. Arq Neuropsiquiatr 2000;58(3-B):789-799 26- Rendt Karen, Inflammatory myopathies: Narrowing the differential diagnosis. Cleveland Clinic Journal of Medicine. Vol 68 • Nº 6 JUNE 2001. 27- van der Pas J, Hengstman GJ, ter Laak HJ, Borm GF, van Engelen BG. Diagnostic value of MHC class I staining in idiopathic inflammatory myopathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Jan;75(1):136-9 28- Sundaram C, Uppin MS, Meena AK. Major histocompatibility complex class I expression can be used as a diagnostic tool to differentiate idiopathic inflammatory myopathies from dystrophies. Neurol India. 2008 Jul-Sep;56(3):363-7 29- Dorph C, Englund P, Nennesmo I, Lundberg IE. Signs of inflammation in both symptomatic and asymptomatic muscles from patients with polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis. 2006 Dec;65(12):1565-71. 30- Mohammed I. Alhatou, John T. Sladky, Omar Bagasra & Jonathan D. Glass. Mitochondrial abnormalities in dermatomyositis: characteristic pattern of neuropathology. Journal of Molecular Histology 35: 615–619, 2004. 31- Tanimoto K, Nakano K, Kano S, Mori S, Ueki H, Nishitani H, Sato T, Kiuchi T, Ohashi Y. Classification criteria for polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol. 1995 Apr;22(4):668-74 32- Dourmishev L. A.,Dourmishev A. L., and Schwartz R. A. Dermatomiositis: an association of gingival telangiectases and anti-Jo 1 antibody in the adult. Acta Dermatoven APA Vol 16, 2007, No 2. Dermatomiositis 48 33- Targoff I., Update on myositis-specific and myositis-associated autoantibodies. Current Opinion in Rheumatology 2000, 12:475–481 34- Targoff I.N., Miller F.W., et al. Classification criteria for the idiopathic inflammatory myopathies. Curr Op Rheumat 1997; 9:527-535. 35- Cutolo M., Sulli A., Secchi M. E., Paulino S. and Pizzorni C. Nailfold capillaroscopy is useful for the diagnosis and follow-up autoimmune rheumatic diseases. A future tool for the analysis of microvascular heart involvement. Rheumatology 2006;45:iv43–iv46 36- Jorizzo JL. Dermatomiositis: practical aspects. Arch Dermatol 2002; 138:114 – 6. 37- Hengstman GJD et al, Anti-signal recognition particle autoantibodies: marker of a necrotising myopathy. Ann Rheum Dis 2006;65:1635–1638. doi: 10.1136/ard.2006.052191 38- Kao Amy, Lacomis David, Mary Lucas, Noreen Fertig, and Chester V. Oddis. Anti–Signal Recognition Particle Autoantibody in Patients with and patients without Idiopathic Inflammatory Myopathy. Arthritis & Rheumetism. Vol. 50, No. 1, January 2004, pp 209–215 39- Gunawardena H, Betteridge Z, and McHugh N. Newly identified autoantibodies: relationship to idiopathic inflammatory myopathy subsets and patogénesis. Current Opinion in Rheumatology 2008, 20:675–680. 40- Targoff IN, Mamyrova G, Trieu EP, Perurena O, Koneru B, O’Hanlon TP, et al. A novel autoantibody to a 155-kd protein is associated with dermatomyositis. Artritis & Rheum. 2006;54:3682-9. 41- Chinoy H, Fertig N, Oddis CV, Ollier WE, Cooper RG. The diagnostic utility of myositis autoantibody testing for predicting the risk of cancer-associated myositis. Ann Rheum Dis. 2007;66:1345-9 42- Betteridge Z, Gunawardena H, North J, Slinn J, McHugh N. Identification of a Novel Autoantibody Directed Against Small Ubiquitin-like Modifier Activating Enzyme in Dermatomiositis. Artritis & Rheum. Vol. 56, No. 9, September 2007, pp 3132–3137 Dermatomiositis 49 43- Espada G, Maldonado Cocco J, Fertig N, Oddis C. Clinical and Serologic Characterization of an Argentine Pediatric Myositis Cohort: Identification of a Novel Autoantibody (anti-MJ) to a 142kDa Protein. J Rheumatol 2009;36:2547–51. 44- Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, Pukkala E, Mellemkjaer L, Airio A, et al. Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet 2001; 357:96-100. 45- Schiller et al. Dermatomyositis associated with malignant melanoma - A marker of poor prognosis? J Am Acad Dermatol. Feb 2006, 54 (2): 221 – 226. 46- Bielsa Isabel. Dermatomiositis y neoplasia. ¿Cómo y cuándo se debe realizar el estudio de extensión? Med Cutan Iber Lat Am 2008;36(2):51-53. 47- Romero W., Cifuentes M. Dermatomiositis y neoplasias. Rev. Chilena Dermatol. 2009; 25(3):251-258. 48- Amoura Zahir et al. Tumor Antigen Markers for the Detection of Solid Cancers in Inflammatory Myopathies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(5). 1279 -82. 49- Brendan B., et al. Malignancy Is Associated with Dermatomyositis But Not Polymyositis in Northern New England, USA. The Journal of Rheumatology 2009; 36:12; 2704 – 10. 50- Madan V., Chinoy H., Griffiths C. E. M. and Cooper R. Defining cancer risk in dermatomyositis. Part I. Clinical and Experimental Dermatology, 34, 451–455. 51- Madan V., Chinoy H., Griffiths C. E. M. and Cooper R. Defining cancer risk in dermatomyositis. Part II. Assessing diagnostic usefulness of myositis serology. Clinical and Experimental Dermatology, 34, 561–565. 52- Naji P, Shahram F, Nadji A, Davatchi F. Effect of early treatment in polymyositis and dermatomyositis. Neurol India 2010;58:58-61 53- Rhonda D. Quain and Victoria P. Perth. Management of cutaneous Dermatomyositis. Am J Clin Dermatol 2006; 7 (6): 341351 Dermatomiositis 50 54- Iorizzo Luciano J. and Jorizzo Joseph L. The treatment and prognosis of dermatomyositis: An updated review. J Am Acad Dermatol 2008; 59:99-112.) 55- Dalakas M. C. Immunotherapy of myositis: issues, concerns and future prospects. Nat. Rev. Rheumatol. 6, 129–137 (2010). 56- Choy E. H. S. and Isenberg D. A. Treatment of dermatomyositis and polymyositis. Review. Rheumatology 2002;41:7–13 57- Kokontis Lisa; Ludwig Gutmann. Current Treatment Neuromuscular Diseases. Arch Neurol. 2000;57:939-943. of 58- Dalakas M. Intravenous Immunoglobulin in Autoimmune Neuromuscular Diseases. JAMA. 2004;291(19):2367-2375 59- Scheinfeld N. A review of rituximab in cutaneous medicine. Dermatology Online Journal 12 (1): 3 60- Calvo Pulido M. y cols. Treatment of Gottron papules of dermatomyositis with pulsed dye laser. European Journal of dermatology vol. 16, n° 6, November-December 2006. 61- Scott Kasteler J., Callen J. Scalp Involvement in Dermatomyositis: Often Overlooked or Misdiagnosed. JAMA. 1994;272:1939-1941. . Dermatomiositis 51 Dermatomiositis 52