Cilostazol en el tratamiento de la enfermedad arterial periférica-

Cilostazol en el tratamiento de la enfermedad arterial periféricaClaudicación intermitente
Abril 2008
Contexto Clínico : Cifras de Estados Unidos muestran que aproximadamente 4 a 12 %
de la población adulta tiene claudicación intermitente, y esta cifra asciende al 20% en
mayores de 70 años. Los pacientes con enfermedad arterial periférica tienen un riesgo
relativo 2 a 6 veces mayor de sufrir eventos cardiovasculares como infarto o accidente
cerebrovascular. La base del tratamiento de estos pacientes es la modificación de los
factores de riesgo cardiovasculares. Esto consiste en cesación tabáquica, control de la
hipercolesterolemia, diabetes e hipertensión arterial, ejercicio físico, descenso de peso y
antiagregación con aspirina. Dos tercios de los pacientes que adhieren a estos
tratamientos presentan mejoría sintomática en tres a seis meses. La cirugía y (más
recientemente) la angioplastia se indican en casos progresivos o severos.
En los últimos años se han realizado estudios sobre drogas con potencial efecto en este
cuadro, entre ellos el Cilostazol.
Descripción de la tecnología: El Cilostazol es un inhibidor de la Fosfodiesterasa III ,
que se sospecha actuaría en este cuadro a través de la vasodilatación periférica y/o
inhibiendo la agregación plaquetaria mediante un aumento en la concentración
intracelular de AMPc (1) .
Objetivos: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia del Cilostazol en la
enfermedad arterial periférica-Claudicación intermitente
Métodos: Se realizó una búsqueda en las bases de datos bibliográficos Medline y
Cochrane. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, trabajos clínicos
controlados aleatorizados, evaluaciones de tecnologías sanitarias, evaluaciones
económicas y guías de práctica clínica.
Resultados principales: Existen múltiples estudios no controlados ni randomizados. La
Colaboración Cochrane (2) encuentra 7 trabajos doble ciego de calidad aceptable que
compararon la droga contra placebo (3 los clasifica como categoría A y los cuatro
restantes como categoría B en su escala de calidad metodológica). La mayoría utiliza
dosis de 100 mg c/12 horas vía oral. Una Revisión Sistemática sobre estos trabajos
incluye unos 1500 pacientes.
Tabla 1: Resumen de los criterios de inclusión y exclusión de los trabajos incluidos en
la Revisión Sistemática de Cochrane (1,2,4,5,6,7) :
Beebe 1999
Dawson 1998
Dawson 2000
Elam 1998
Money 1998
Criterios de Inclusión Criterios de Exclusion
> 40 años, cuadro estable HTA, Dolor en reposo, Obesidad
> 6 meses
importante, Enf. cardiaca que limite el
ejercicio, Cáncer avanzado, Mujeres en edad
de procrear, diátesis hemorrágica, uso
concomitante de AINES, antiplaquetarios,
Anticoagulación.
> 40 años, cuadro estable HTA no controlada, Dolor en reposo, ulcera
> 6 meses
o gangrena, cirugía previa en ese miembro
en últimos 6 meses, imposibilidad de
completar el test de caminata, IAM < 6
Confirmación con
meses, TVP < 3 meses, Obesidad
Distancia recorrida al
comienzo del dolor entre importante, Comorbilidades severas,
adicción
30-200 mts
Síntomas moderados a
Ejercicio limitado por otras causas, cirugía
severos por > 6 meses,
previa en ese miembro en últimos 6 meses,
otros
Enf. Buerger, Isquemia crítica,
> 40 años, cuadro estable Enfermedad renal, HTA o DBT mal
controlada, consumo de alcohol o drogas,
Mujeres en edad de procrear,
> 40 años, cuadro estable HTA, Dolor en reposo, ulcera o gangrena,
> 6meses
cirugía previa en ese miembro en últimos 3
meses, Obesidad importante, diátesis
hemorrágica,
Enf. Buerger, TVP en < 3 meses, diátesis
hemorrágica, imposibilidad de completar el
test de caminata por otras causas.
Otsuka 21-95- > 40 años, cuadro estable Mujeres en edad de procrear, pericarditis,
201
> 6meses
plaquetas < 130 mil/ml, Hto < 30%, Cirugía
previa en ese miembro, Peso > 60% al Peso
ideal, TVP en < 3 meses, diátesis
hemorrágica, imposibilidad de hacer
ejercicio por otras causas.
Standness 2002 > 40 años, cuadro estable HTA, Dolor en reposo, Obesidad
> 6meses
importante, Neoplasia, Enf. Cardiaca que
limite el ejercicio, Mujeres en edad de
procrear, diátesis hemorrágica, uso
concomitante de AINES, antiplaquetarios,
Anticoagulación.
*En todos los estudios los pacientes pertenecían a la clase II de La Fontaine (dolor con
el ejercicio, no en reposo)
*Se resaltan los criterios de exclusión de los estudios con los que se realizó la Revisión
Sistemática que pueden afectar la validez externa por quedar excluidos pacientes
similares a nuestra población con claudicación intermitente.
Por ejemplo: Un estudio norteamericano encontró entre los pacientes con enfermedad
arterial periférica una prevalencia de hipertensión del 67%, trastornos metabolicos e
hipercolesterolemia del 57%, enfermedad cardíaca incluyendo miocardiopatía,
insuficiencia cardiaca, arritmias e isquemia coronaria del 55% (8)
La Revisión sistemática muestra una mejoría del cilostazol sobre el placebo en los
siguientes puntos finales:
- Distancia recorrida hasta la aparición de dolor 31,14 metros más (IC95% 21,34-40,93)
- Distancia total recorrida 49,7 metros más (IC95% 24,23-75,18)
- Escalas de Calidad de vida
Gráfico 1 tomado de la Revisión sistemática de Cochrane (2) . Efecto del cilostazol
versus placebo sobre la distancia recorrida antes de la claudicación en los distintos
trabajos seleccionados:
Gráfico 2 tomado de la Revisión sistemática de Cochrane (2) . Efecto del cilostazol
versus placebo sobre la distancia recorrida total en los distintos trabajos seleccionados:
Efectos adversos: El cilostazol fue bien tolerado con un perfil de efectos adversos
aceptable. Los más frecuentes efectos adversos fueron cefalea, náuseas, diarrea, dolor,
infecciones, síntomas de la vía aérea superior y edema periférico. Estos fueron leves a
moderados en intensidad y resolvieron con tratamiento sintomático sin necesidad de
suspender el tratamiento en la mayoría de los casos. La tasa de abandono fue el doble
que con placebo OR 1,98 (IC95% 1,27-3,07). El cilostazol está contraindicado en
pacientes con Insuficiencia Cardiaca de cualquier grado de severidad debido a su
mecanismo como inhibidor de la Fosfodiesterasa III (9,10) . También está
contraindicado (relativa) en la Insuficiencia Renal y Hepática (9) aunque la FDA
permite su utilización con precaución cuando el clearence de creatinina es menor a 25
ml/minuto (10) .
Interacciones farmacológicas: Se observaron interacciones significativas al administrar
cilostazol concomitantemente a otras drogas que inhiben al citocromo P450 (CYP) 3A4
(como eritromicina o diltiazem) o al CYP2C19 (como omeprazol) (9) . Por eso en
Europa se contraindica el cilostazol en pacientes que reciben estos tipos de drogas
(VER) . En los Estados Unidos se recomienda reducir la dosis de cliostazol al utilizarlo
junto a estas drogas (10) .
Los estudios poseen un corto período de seguimiento ( 12 a 24 semanas los más largos).
Un solo trabajo reporto seguimiento más allá del período de estudio, y mostró que a las
6 semanas de suspendido el tratamiento con Cilostazol desaparecen sus beneficios sobre
el placebo.
Existen claras demostraciones de la costo-efectividad del tratamiento de los factores de
riesgo como hipertensión, tabaquismo e hipercolesterolemia, que muestran que puede
ganarse un año de vida con menos de 20 mil dólares (8) . En cuanto al uso del
cilostazol, aún con grandes costos no se consiguen mejorías en puntos finales duros
como mortalidad, eventos cardiovasculares o necesidad de cirugía. Un grupo Japonés
(3) realizó una estimación del costo del Cilostazol según metros de recorrido hasta la
aparición del dolor ganados por los pacientes. El costo era en 2004 de 1124 Yens por
año por metro ganado (1 Yen=100 pesos argentinos a la fecha).
Conflictos de interés: No puede dejar de mencionarse que varios de los estudios están
hechos directamente por la industria farmacéutica que patrocina el cilostazol (11, 12).
Conclusiones: Los estudios muestran que el cilostazol mejora la distancia recorrida
hasta la claudicación inicial y la distancia absoluta recorrida, así como una mejoría en
escalas de calidad de vida en pacientes seleccionados, estables, con enfermedad arterial
periférica sin dolor en reposo. Esta mejoría no se traduce en modificaciones en la
necesidad de cirugía, la mortalidad por eventos cardiovasculares ni la mortalidad
general. Los pacientes incluidos en éstos estudios difieren en gran medida de los
pacientes para los que habitualmente se solicita cilostazol en nuestro medio (obesidad,
hipertensión arterial y diabetes inadecuadamente controlados, uso concomitante de
aspirina, insuficiencia cardiaca, etc.), lo que cuestiona la validez externa de dichos
estudios. La evidencia disponible sugiere que el tratamiento no debe discontinuarse una
vez iniciado, aunque no hay estudios publicados con seguimiento a largo plazo que
descarten efectos adversos de aparición más tardía. Interpretamos a la luz de la
bibliografía disponible, que el Cilostazol no es un medicamento costo-efectivo que
justifique su inclusión dentro del Formulario Terapéutico Provincial para la
claudicación intermitente.
Bibliografía:
1. Elam MB, Heckman J, Crouse JR, Hunninghake DB, Herd JA, Davidson M.
Effect of the novel antiplatelet agent cilostazol on plasma lipoproteins in patients
with intermittent claudication. Arteriosclerosis, Thrombosis & Vascular Biology
1998;18:1942-7.
2. Robless P, Mikhailidis DP, Stansby GP. Cilostazol for peripheral arterial disease
(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2007. Oxford : Update
Software.A substantive amendment to this systematic review was last made on
07 November 2007.
3. HashiguchiM, OhnoK, SaitoR, . Studies on the effectiveness and safety of
cilostazol, beraprost sodium, prostaglandin E1 for the treatment of intermittent
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2004;124(6) :321-332.
4. Money SR, Herd JA, Isaacsohn JL, Davidson M, Cutler B, Heckman J. Effect of
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comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication.
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randomized, prospective, double-blind trial. Circulation 1998;98:678-86.
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new pharmacological treatment for intermittent claudication: results of a
randomized, multicenter trial. Archives of Internal Medicine 1999;159:2041-50.
8. Jay Margolis, J. Barron et al. Health Care Resources and Costs for Treating
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9. Chapman, Therese M; Goa , Karen L. Cilostazol: A Review of its Use in
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Cardiovascular Drugs. 3(2):117-138, 2003.
10. http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/20863_medr_P16.pdf Overview and
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11. Otsuka 21-95- 201. A randomised double-blind study of the safety and efficacy
of two different doses of cilostazol versus placebo in patients with intermittent
claudication secondary to peripheral vascular disease. 1996. No publicado.
Datos conseguidos por los revisores de la Colaboración Cochrane. Robless P,
Mikhailidis DP, Stansby GP. Cilostazol for peripheral arterial disease (Cochrane
Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2007.
12. Otsuka 21-94- 201. A randomised double blind study of the effect of cilostazol
versus placebo on walking distances in patients with intermittent claudication
secondary to peripheral vascular disease. 1996. No publicado. Datos
conseguidos por los revisores de la Colaboración Cochrane. Robless P,
Mikhailidis DP, Stansby GP. Cilostazol for peripheral arterial disease (Cochrane
Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2007.