Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2013 - Octubre Comentarios
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Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2013 - Octubre Comentarios SAH-WEB Dropbox: CADAE1305.pdf CADAE1305_Preguntas.doc CADAE1304.doc Articulo_del_mes Preguntas_del_mes Respuestas_del_mes_anterior Eliminar y abrir uno nuevo Copiar y pegar reemplazando todo el contenido Copiar y pegar reemplazando todo el contenido Queridos amigos, en las página 2, 3 y 4 van a encontrar un par de diapositivas que ayudan a entender el texto, y en la página 5 están las 4 preguntas referentes al artículo del mes. Las respuestas correctas serán colgadas recién a partir del mes siguiente, junto con las preguntas del nuevo mes. Durante octubre/2013 van a estar colgadas las respuestas del mes de septiembre (Respuestas_del_mes_anterior) junto con el artículo del mes de octubre (Articulo_del_mes) y las preguntas correspondientes (Preguntas_del_mes). Estos tres archivos los pueden bajar tanto desde las siguientes direcciones: https://dl.dropbox.com/u/74089138/H/Respuestas_del_mes_anterior.doc https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/Respuestas_del_mes_anterior.doc https://dl.dropbox.com/u/74089138/H/Articulo_del_mes.pdf https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/Articulo_del_mes.pdf https://dl.dropbox.com/u/74089138/H/Preguntas_del_mes.doc https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/Preguntas_del_mes.doc como desde la sección Subcomisiones/Eritropatías de la página WEB de la SAH, de acceso restringido, por lo que hay que recordar el nombre de usuario y la clave (o pedirlos por Secretaría). Estos archivos van a estar colgados en estos sitios hasta el 31 de octubre, y el 1º de noviembre serán reemplazados por los del mes de noviembre junto con las respuestas correspondientes al artículo del mes de octubre. Por cualquier comentario o consulta enviar mail a gustavochiappe@gmail.com encabezando "Asunto" con la sigla CADAE. Lo mismo si quieren recibir algún artículo anterior de este curso, aunque éstos, los de diciembre/12 a la fecha, están todos colgados en la página WEB de la SAH. Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2013 - Octubre Preguntas Artículo: Haase VH. Regulation of erythropoiesis by hypoxia-inducible factors. Blood Rev 2013 Jan;27(1):41-53 PMID:23291219 1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Los efectos reguladores del HIF sobre el metabolismo del hierro permiten descartar que la inhibición farmacológica de la prolil hidroxilación del HIF pueda llegar a reemplazar a la eritropoyetina recombinante en el tratamiento de la anemia de los pacientes con insuficiencia renal crónica. b) Tanto la furina como la matriptasa-2 disminuyen la síntesis de hepcidina interfiriendo con la señalización vía BMP6. c) La enfermedad de Von Hippel Lindau es una forma secundaria de poliglobulia determinada por mutaciones en el gen VHL. d) Al unírsele eritropoyetina el receptor de eritropoyetina fosforila a la proteína Jak2 y desencadena la transmisión de señales a través de distintas vías (STAT5, PI-3K/AKT, MAPK/ERK). 2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Tanto los tibetanos nativos como los recientemente llegados de pertenecientes a la etnia Han muestran mecanismos semejantes de adaptación a la altura. b) En condiciones de normoxia la cantidad de eritropoyetina liberada a la circulación por tejidos como cerebro, pulmón, corazón, bazo, etc. es mayor que la liberada desde el hígado. c) La síntesis renal de eritropoyetina está regulada por HIF-2α y la síntesis hepática de eritropoyetina por HIF-1α. d) Se ha postulado que en el riñón fibrótico de la insuficiencia renal crónica los fibroblastos instersticiales renales productores de eritropoyetina se transdiferencian en miofibroblastos productores de colágeno, perdiendo así su capacidad de sintetizar eritropoyetina. 3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) La carencia de hierro estimula transcripcionalmente la síntesis de HIF-2α. b) La hiperventilación es a los altureños (residentes en las alturas) tibetanos lo que la poliglobulia a los altureños andinos. c) HIF-2α estimula directamente la síntesis de ferroportina a fin de aumentar el ingreso de hierro a la sangre con destino a la eritropoyesis. d) La producción hepática de eritropoyetina en condiciones de hipoxia severa alcanza para asegurar un aporte adecuado de oxígeno a los tejidos. 4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) CD73 (ecto 5'nucleotidasa) es expresada por los fibroblastos intersticiales renales que producen eritropoyetina y por los fibroblastos intersticiales renales Epo-negativos. b) La hidroxilación de las prolinas 405 y 531 de HIF-2α permite que éste se heterodimerice en HIF-β para estimular la síntesis de eritropoyetina. c) Tanto en los fibroblastos intersticiales renales y en las células estelladas hepáticas el heterodímero HIF-2α/HIF-β activa la expresión del gen de eritropoyetina fijándose a un sitio de unión consensual ubicado en la región promotora a 5' del gen. d) HIF-2α regula en forma directa la síntesis de hepcidina. Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2013 - Octubre Respuestas Artículo: Haase VH. Regulation of erythropoiesis by hypoxia-inducible factors. Blood Rev 2013 Jan;27(1):41-53 PMID:23291219 1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Los efectos reguladores del HIF sobre el metabolismo del hierro permiten descartar que la inhibición farmacológica de la prolil hidroxilación del HIF pueda llegar a reemplazar a la eritropoyetina recombinante en el tratamiento de la anemia de los pacientes con insuficiencia renal crónica. Incorrecto La inhibición farmacológica de la prolil hidroxilación, además de estimular la síntesis de eritropoyetina endógena (preferible a la recombinante) puede además tener efectos beneficiosos sobre la incorporación y utilización del hierro, superando así el problema de la eritropoyesis hierro-restricta que ocurre en los pacientes con insuficiencia renal crónica (48-2.3). b) Tanto la furina como la matriptasa-2 disminuyen la síntesis de hepcidina interfiriendo con la señalización vía BMP6. Correcto La hemojuvelina es el correceptor de la proteína morfogénica ósea y es degradada por la matriptasa y clivada por la furina, con la consiguiente generación de hemojuvelina soluble que se une a la proteína morfogénica ósea antes de que ésta interactúe con el su receptor (BMPR-I y II) (47-1.3). c) La enfermedad de Von Hippel Lindau es una forma secundaria de poliglobulia determinada por mutaciones en el gen VHL. Incorrecto La enfermedad de Von Hippel Lindau es un sindrome tumoral autosómico dominante con predisposición al desarrollo de tumores altamente vascularizados como el carcinoma de células renales, los hemangioblastomas de sistema nervioso central y de retina y los feocromocitomas. Las mutaciones en el gen VHL que determinan enfermedad de Von Hippel Lindau son diferentes de las que determinan poliglobulia secundaria por un defecto en la degradación de HIF-2α y, en general, localizan en una zona distinta del gen (46-1.1). d) Al unírsele eritropoyetina el receptor de eritropoyetina fosforila a la proteína Jak2 y desencadena la transmisión de señales a través de distintas vías (STAT5, PI-3K/AKT, MAPK/ERK). Incorrecto El receptor de eritropoyetina carece de función catalítica intrínseca, pero al unírsele eritropoyetina se asocia con la tirosinkinasa Janus 2 (JAK2), la que fosforila al receptor de eritropoyetina y lo provee de múltiples sitios de anclaje para proteínas transductoras de señales (43-1.4). 2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Tanto los tibetanos nativos como los recientemente llegados de pertenecientes a la etnia Han muestran mecanismos semejantes de adaptación a la altura. Incorrecto Los tibetanos nativos residen a esas alturas desde hace 25.00050.000 años y se han adaptado a la hipoxia ambiental básicamente a través de la hiperventilación, lo que no ocurre en el caso de los chinos de la etnia Han (la más numerosa en China) que han migrado hacia el Tibet en el último siglo y que padecen frecuentemente de la enfermedad crónica de la montaña (46-1.8). b) En condiciones de normoxia la cantidad de eritropoyetina liberada a la circulación por tejidos como cerebro, pulmón, corazón, bazo, etc. es mayor que la liberada desde el hígado. Incorrecto Casi toda o toda la eritropoyetina circulante proviene de la síntesis renal y hepática (función endocrina). Los demás tejidos que sintetizan eritropoyetina (cerebro, pulmón, corazón, bazo, etc.) la producen en forma local (función paracrina o incluso autocrina) (42-2.8). c) La síntesis renal de eritropoyetina está regulada por HIF-2α y la síntesis hepática de eritropoyetina por HIF-1α. Incorrecto La evidencia de la que se dispone es abrumadora en cuanto a la importancia de HIF-2α en la regulación de la síntesis de eritropoyetina tanto a nivel renal como hepático (45-1.7), en desmedro de la importancia de HIF-1α, tanto a nivel basal como en respuesta a anemia aguda (45-1.4). d) Se ha postulado que en el riñón fibrótico de la insuficiencia renal crónica los fibroblastos instersticiales renales productores de eritropoyetina se transdiferencian en miofibroblastos productores de colágeno, perdiendo así su capacidad de sintetizar eritropoyetina. Correcto Los miofibroblastos parecen ser derivados de los pericitos y, al igual que éstos y los fibroblastos intersticiales renales productores de eritropoyetina, expresan CD73 y el receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas (42-1.8) (Fig. 1). 3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) La carencia de hierro estimula transcripcionalmente la síntesis de HIF-2α. Incorrecto La estimulación de la síntesis de HIF-2α y, por consiguiente, de eritropoyetina, en casos de ferropenia es postrancripcional, ya que el gen de HIF2α tiene en su extremo 5' un IRE (iron regulatory element) que, al unírsele la IRP (iron regulatory protein) en caso de ferropenia previene la traducción a nivel ribosómico del ARNm de HIF-2α (45-2.5). b) La hiperventilación es a los altureños (residentes en las alturas) tibetanos lo que la poliglobulia a los altureños andinos. Correcto A lo largo de 25.000-50.000 años los altureños tibetanos se han adaptado a la hipoxia ambiental principalmente a través de la hiperventilación, mientras que a lo largo de 10.000 años los altureños andinos se han adaptado a la hipoxia ambiental a través de la poliglobulia. Dada la mayor vida media de los altureños tibetanos en comparación con los altureños andinos, así como la incidencia mucho menor de la enfermedad crónica de montaña entre los tibetanos que entre los andinos, se puede suponer que la adaptación a través de la hiperventilación es más efectiva que la adaptación a través de la poliglobulia (46-2.1). c) HIF-2α estimula directamente la síntesis de ferroportina a fin de aumentar el ingreso de hierro a la sangre con destino a la eritropoyesis. Incorrecto Se ha demostrado que la síntesis de distintas proteínas relacionadas con el metabolismo del hierro está parcialmente regulada por HIF-2, como ser el transportador de metales divalentes-1 (DMT1), el citocromo b duodenal (DCYTB), la transferrina, el receptor de transferrina-1 (TFR1), la ceruloplasmina y la hem oxigenasa-1, pero no la ferroportina (46-2.6). d) La producción hepática de eritropoyetina en condiciones de hipoxia severa alcanza para asegurar un aporte adecuado de oxígeno a los tejidos. Incorrecto La producción hepática de eritropoyetina sólo alcanza para asegurar un aporte adecuado de oxígeno a los tejidos (o sea lograr valores hematimétricos normales) por inducción farmacológica, pero no por hipoxia severa. Si fuese así la producción hepática de eritropoyetina en casos de insuficiencia renal crónica sería suficiente para mantener valores hematimétricos normales (42-2.7). 4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) CD73 (ecto 5'nucleotidasa) es expresada por los fibroblastos intersticiales renales que producen eritropoyetina y por los fibroblastos intersticiales renales Epo-negativos. Correcto Tanto los fibroblastos intersticiales renales que producen eritropoyetina, los fibroblastos intersticiales renales Epo-negativos y los pericitos expresan CD73 (ecto 5'nucleotidasa) y el receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas (41-2.8). b) La hidroxilación de las prolinas 405 y 531 de HIF-2α permite que éste se heterodimerice en HIF-β para estimular la síntesis de eritropoyetina. Incorrecto Al contrario. La hidroxilación de las prolinas 405 y 531 de HIF-2α permite que éste sea degradado vía ubiquitilación mediada por la proteína VHL, por lo cual no puede heterodimerizar con HIF-β para estimular la síntesis de eritropoyetina (43-2.2). c) Tanto en los fibroblastos intersticiales renales y en las células estelladas hepáticas el heterodímero HIF-2α/HIF-β activa la expresión del gen de eritropoyetina fijándose a un sitio de unión consensual ubicado en la región promotora a 5' del gen. Incorrecto El heterodímero HIF-2α/HIF-β activa la expresión del gen de eritropoyetina fijándose a un sitio de unión consensual ubicado en la región promotora a 5' del gen de eritropoyetina en los fibroblastos intersticiales renales (Kidney-inducibility element) pero ubicado a 3' del gen de eritropoyetina en las células estelladas hepáticas (Liver-inducibility element) (42-1.8) (Fig.2). d) HIF-2α regula en forma directa la síntesis de hepcidina. Incorrecto HIF-2α es un regulador directo de la síntesis de eritropoyetina tanto a nivel renal como hepático, pero sólo es un regulador indirecto de la síntesis de hepcidina vía la estimulación de la eritropoyesis (47-1.6).
