VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA FELINA

VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA FELINA
Sparger, Elizabeth E.
El virus de inmunodeficiencia felina (VIF), originalmente llamado virus linfotrófico T
felino, es un agente patógeno novel relacionado con un estado inmunodeficiente en los
gatos domésticos. En virtud de sus características fue clasificado como miembro de la
subfamilia lentivirus de los retrovirus. Como agente promotor de inmunodeficiencia en
su huésped, el VIF se convirtió en un modelo animal para el virus de la inmunodeficiencia
humana (HIV), causal del SIDA. Sus actividades biológicas son similares a las de los
lentivirus de primates (incluido el HIV), pero su organización genética y regulación génica
recuerdan a los lentivirus de ungulados (virus visna).
Aspectos virológicos
El VIF replica en los linfocitos CD4 +, CD8+ y, tal vez, en células B. El prototipo viral
aislado infecta a un conjunto de líneas celulares felinas (macrófagos, fibroblastos,
células CrFK, Fc3Tg, G355-5 y astrocitos), pero no demostró capacidad replicante en
líneas celulares humanas, caninas o murinas. El tropismo celular y la capacidad de
inducir efectos citopáticos dependen de la cepa viral.
El genoma proviral contiene 9472 bases con estructuras de lectura abierta (ORF)
para los polipéptidos precursores del virión (gag, pol y env); también cuenta con
una transcriptasa inversa y una endonucleasa. La variación de las proteínas env es
de importancia para la fabricación de posibles vacunas.
Similar a otros lentivirus, el genoma del VIF es complejo y codifica proteínas
reguladoras no codificadas por los virus de la subfamilia oncornavirus de los
retrovirus. Las propiedades funcionales y estructurales de ciertos genes reguladores
(tat y rev) y del duplicado terminal largo (LTR) de los lentivirus serían de gran
importancia en la latencia y patogenia de las lentivirosis y podrían obrar como
blancos para la terapéutica antiviral. El LTR del VIF contiene secuencias
potenciadoras que responden a señales de activación en células T activadas y que
serían responsables de la enorme expresión viral en las células infectadas activadas.
Consideraciones epidemiológicas
Desde 1968 (en los EE.UU. y Japón) se detectaron anticuerpos anti-VIF en sueros
felinos. Los gatos machos que viven en el exterior sin restricciones tienen el máximo
riesgo de infección. La tasa de infección es 2-3 veces más alta en los machos que en
las gatas con un pico de incidencia entre animales de 5 y 10 años (la máxima
prevalencia de ViLeF ocurre en ejemplares de 1 a 5 años). Mayor cantidad de casos
suceden en gatos domésticos, y en las colonias de reproducción los porcentajes de
infección, aunque ignorados, serían bajos.
La infección con VIF también fue detectada mediante encuestas serológicas en
una serie de felinos salvajes. Las cepas virales estarían relacionadas pero exhiben
importantes diferencias en los ácidos nucleicos.
Distintas experiencias demostraron discrepancias entre la asociación de infecciones
con ViLeF y VIF. Los gatos infectados con ambos virus son algo más jóvenes y tienen
un lapso de vida más reducido. La incidencia de infección con el virus formador de
sincicio felino (VFSFe) guarda una firme correlación directa con aquélla del VIF. La
infección con VIF se encontró en el 74% de gatos VFSFe-positivos y en el 37% de gatos
VFSFe-negativos. Esta asociación podría explicarse por un mecanismo patoforético
similar. La coinfección del VFSFe en gatos VIF-positivos complica en gran medida el
aislamiento del VIF, porque ambos virus hacen una infección latente de los
mononucleares sanguíneos periféricos.
Patoforesis
Similar a muchos lentivirus y a diferencia de los oncornavirus (ViLeF), el VIF se
asocia principalmente a las células; sin embargo, se lo aisló de suero, plasma, saliva
y LCR. Los gatos VIF-positivos asintomáticos excretan cantidades relativamente
grandes de virus en saliva, orina y otros líquidos corporales. El aislamiento viral
depende del estadio de infección; resulta más difícil en los casos asintomáticos y
menos en los estadios terminales. El principal mecanismo de transmisión de la
infección natural sería la inoculación mediante mordedura. Ciertas observaciones
sugieren que un contacto físico estrecho puede ser un mecanismo patoforético más
eficaz de lo supuesto en principio. Las transmisiones intrauterina y lactogénica son
mecanismos ineficientes a menos que la gata sufra infección aguda durante la
gestación. Los estudios seroepidemiológicos indican que la infección con VIF sucede
con mayor frecuencia mediante la transmisión horizontal durante el período posnatal.
La tasa de infección en gatos menores de 6 meses es despreciable e incrementa de
un modo progresivo con posterioridad. No se documentó la transmisión venérea. Se
requieren más estudios para el conocimiento completo de la patoforesis de esta
virosis.
Estadios clínicos (véase tabla 1)
Al resolver el estadio I los gatos de experimentación se mantuvieron como
portadores asintomáticos (estadio II) durante 4 años. La duración del estadio II
no se conoce muy bien en los casos naturales. En un estudio retrospectivo de 42
casos naturales sin coinfección con ViLeF, se observó una supervivencia media
de 24,4 meses posdiagnóstico. El 85% de los gatos de este estudio exhibía
enfermedad clínica en el momento de la diagnosis. Desconocemos el porcentaje
de gatos en estadio II que experimentará la fase final (V) de la enfermedad.
Sintomatología
Dentro de las 4 a 12 semanas de la infección experimental en gatitos se aprecia
una linfadenopatía generalizada periférica (estadio I) caracterizada por hiperplasia
folicular exuberante, leucopenia y neutropenia. Esta neutropenia se acompaña con
actividad mieloide normal o hiperplásica leve en la médula ósea. Con menor
regularidad hay fiebre, diarrea, piodermia facial y anemia. Estas anormalidades
clínicas y hematológicas son transitorias en la mayoría de los casos, aunque un
porcentaje reducido persiste en su estado neutropénico.
Durante el estadio II de casos experimentales se comprobaron desproporción
de linfocitos T4:T8 y menor respuesta blastogénica a mitógenos de células T.
La duración del estadio III es breve, de meses a lo sumo, y seguido con rapidez
por la fase IV. El estadio IV cursa con variedad de problemas crónicos (diarrea,
enfermedad respiratoria superior, estomatitis/gingivitis, infecciones cutáneas),
pérdida ponderal y linfadenopatía. Las infecciones por lo común son secundarias y
bacterianas. La estomatitis (incluidos encías, tejidos periodontales, carrillos,
fauces o lengua) es la entidad clínica más corriente en el estadio IV y se observa
en casi el 50% de los gatos VIF-positivos. Esta lesión puede ser necrotizante
purulenta o proliferativa con infiltración plasmocítica.
El 35 a 75% de los gatos VIF-positivos experimentan anormalidades hemáticas
(anemia, leucopenia, neutropenia, neutrofilia y, en menor grado, trombocitopenia
y pancitopenia). Las más comunes son la leucopenia y anemia. La primera se debe
a neutropenia absoluta, linfopenia o ambas. La neutropenia sucede en cualquier
fase de la infección pero la linfopenia es típica del estadio V. La griseo-fulvina
puede desencadenar una neutropenia marcada en gatos VIF-positivos. La anemia
en general es arregenerativa; en algunos es Coombs-positiva y en tales casos
suele acompañarse con hemobartonelosis.
La mielopatía se describió en los estadios II y, con mayor frecuencia, IV o V. En
el estadio II se detectaron incrementos de los linfocitos, plasmocitos y eosinófilos
medulares. En los estadios IV y V fueron más prevalentes la hiperplasia de líneas
celulares específicas, desórdenes mieloproliferativos y rasgos dismórficos.
Hallazgos similares se documentaron en personas HIV-positivas.
Cerca del 25% de los casos sufren enfermedad respiratoria superior crónica
(rinoconjuntivitis recurrente acompañada o no por estomatitis); también se
comunicaron enfermedades aéreas inferiores (bronquitis crónica, bronquiolitis
y neumonitis).
En un 15% se producen infecciones crónicas de piel (piodermias y abscesos)
o canal auditivo externo. La otoacariasis tiende a cursar con características
purulentas y proliferativas, algo atípico en gatos inmunocompetentes. La
enteritis y emaciación crónicas son la manifestación primaria en el 10% o se
relacionan con otras alteraciones clínicas del estadio IV. Los gatos VIF-positivos
pueden sufrir colitis y tiflitis necrotizante aguda junto a linfadenitis mesentérica
y dolor abdominal (su origen es una vasculitis y por lo regular lleva a la muerte).
Las uropatías infecciosas crónicas se detectan en el estadio IV. Los gatos con
diagnóstico de infección en el estadio IV por lo usual mueren dentro de los 12
meses.
De 700 gatos VIF-positivos, apenas el 7% experimentó el estadio V; estos
pacientes exhiben infecciones oportunistas en múltiples sitios corporales,
emaciación, depleción linfoide o enfermedades varias y por lo común fallecen
en 1 a 6 meses. Estas enfermedades varias (neurológicas, oculares, renales,
inmunológicas o neoplásicas) aparecen como patologías asociadas al SIDA o
como manifestaciones aisladas de la infección. Entre los oportunistas se
encuentran: virus viruela, calicivirus, demodicosis generalizada, sarna
notoédrica, toxoplasmosis, candidiasis, criptococosis, micobacteriosis atípica,
Streptococcus canis y Haemobartonella felis.
La disfunción neurológica (cambios de comportamiento o conducta psicótica,
demencia, movimientos espasmódicos faciales y convulsiones) afecta al 5% y
también puede asociarse con el estadio V.
Los cuadros oftálmicos descriptos incluyen uveítis anterior, glaucoma, pars
planitis y queratitis crónica. Los agentes participantes pueden ser Toxoplasma
o ViLeF, o VIF solo.
En ciertos casos VIF-positivos hay nefropatía inespecífica y nefritis intersticial
crónica. Esta observación podría reflejar la tendencia de gatos VIF-positivos
enfermos a edad avanzada, porque las renopatías son comunes en los gatos
gerontes.
Las neoplasias asociadas con el VIF abarcan linfomas ViLeF-negativos,
enfermedad mieloproliferativa, fibrosarcomas y carcinomas mamarios y de
células escamosas. Aún no se definió el papel del VIF como agente oncogénico
directo o indirecto. El tumor más común fue el linfoma en general solitario y
del tipo B. Las neoplasias linfoides ocurren en gatos ViLeF-positivos con una
edad media de 3,8 años y en gatos VIF-positivos con edad media de 8,7 años.
Los linfomas de los gatos VIF-positivos suelen relacionarse con cabeza y cuello
(linfomas nasofaríngeos).
Patología (véase tabla 2)
Debido a la gran cantidad de síndromes clínicos relacionados con el VIF, la
patología resultante también es muy variable.
Infección e inmunidad
Los gatos VIF-positivos poseen bajos títulos de anticuerpos neutralizantes, que
son incapaces de frenar una infección establecida. El comienzo del SIDA se vincula
con la pérdida de anticuerpo neutralizante e inmunidad celular en individuos HIVpositivos. En la infección con HIV la excreción viral aumenta bastante cuando el
paciente se vuelve sintomático y este mismo fenómeno fue comunicado en gatos
VIF-positivos. Los eventos que llevan a la inmunodeficiencia no se comprenden
muy bien en la infección con VIF o HIV (tabla 3). Una reversión de la proporción de
linfocitos CD4+:CD8+ sanguíneos suele señalar el inicio del SIDA en pacientes HIVpositivos. La proporción se altera como resultado de una depleción absoluta de los
linfocitos circulantes que expresan el antígeno de superficie CD4 +. Los linfocitos
CD4+ operan como células asistentes/inductoras en la inmunidad celular y su
depleción redunda en una rápida declinación de las funciones celulares inmunes. El
mecanismo para esta depleción específica es desconocido pero la infección in vitro
de una línea de células T felinas produjo la expresión temporal de una proteína de
superficie en conjunción con formación de sincicio.
Si bien la reducción de ciertas funciones celulares T es temprana en la infección
experimental durante el estadio II, el deterioro funcional progresivo de estas células
parece emparentado con el avance de la enfermedad. La depleción de los linfocitos
CD4+ y supresión funcional de células T explican en parte el estado de inmunosupresión
y resultantes infecciones secundarias/oportunistas observadas en los gatos VIFpositivos. Sin embargo, los factores responsables de la transición de un estadio latente
asintomático al SIDA franco no están bien caracterizados.
Diagnóstico
En general la diagnosis de la lentivirosis en todas las especies consiste en la
detección de anticuerpos. Hay dos métodos selectivos (ELISA y CITE; IDEXX Systems,
Portland, ME) y otros dos confirmatorios (IFA y Western blot; National Veterinary
Laboratory, Inc., Franklin Lakes, NJ). Un CITE o ELISA positivo debe ser rechequeado
con IFA o Western blot. El análisis de radioinmunoprecipitación (RIPA) constituye el
sistema de detección más sensible y específico para el anticuerpo anti-VIF pero no
se lo comercializa.
Puesto que el nivel de expresión viral en general está deprimido dentro del huésped,
al menos hasta los estadios terminales los análisis para detección de antígeno no han
sido de utilidad en el diagnóstico de rutina de las lentivirosis. En la infección natural
se desconoce la duración promedio entre infección y seroconversión, pero los datos
preliminares sugieren que la misma en algunos casos se demora meses o incluso años.
Durante este estadio primitivo de la infección, el ADN proviral VIF (en los linfocitos
periféricos o médula ósea) se detecta con análisis PCR (reacción de cadena polimerasa),
mientras que el anticuerpo sérico es indetectable para las reacciones serológicas
convencionales.
Tratamiento
Los gatos en estadio II o que sufren sintomatología leve no deberían ser expuestos a
otros procesos infecciosos y estrés de cualquier tipo; esta medida implica el aislamiento
de otros gatos, lo cual también es recomendable para prevenir la transmisión. Una dieta
de alta calidad, control de parásitos y tratamiento precoz agresivo de infecciones
incidentales pueden demorar el comienzo de enfermedad asociada con VIF. Se ha propuesto
que el gato VIF-positivo puede carecer de competencia inmunológica para responder a las
inmunizaciones contra las infecciones felinas habituales y que la activación inmune inducida
por la vacunación en realidad podría acrecentar la expresión viral y acelerar la depleción de
linfocitos CD4+. En caso de vacunar sólo deberían utilizarse vacunas muertas.
Los gatos en estadio IV tienden a responder a la terapia sintomática y de sostén
(antibióticos, líquidos y transfusiones). La corticoterapia puede colaborar en el tratamiento
de ciertas complicaciones inmunomediadas en ausencia de infecciones oportunistas obvias.
La transcriptasa inversa del VIF es similar a la del HIV en su sensibilidad a drogas antivirales
como AZT (3'-azido-3'-desoxitimidina) y PFA (fosfonoformato). Se comunicó el uso
satisfactorio de AZT en gatos VIF-positivos enfermos, con efectos colaterales tolerables.
El análogo nucleósido purina acíclico, 9-(2-fosfonometoxietil)-adenina (PMEA), también
es un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIF. Empero, las serias complicaciones
hematológicas asociadas con su administración pueden restringir su empleo en gatos que
padecen los últimos estadios de la infección.
Se obtuvieron resultados positivos (aumento del apetito y vigor, mayor recuperación de
infecciones secundarias y prolongación del tiempo de supervivencia) con la administración
bucal de -interferón en dosis baja. En la actualidad están bajo experimentación un
número de modificadores de la respuesta biológica que pueden rendir agentes de utilidad.
Los resultados de estudios preliminares indicaron que la caracterización de una
respuesta inmune protectora contra el VIF será decisiva para el desarrollo de una
vacuna eficaz. Una consideración de importancia es que el uso de una vacuna
transformará en positivo al gato para los sistemas diagnósticos actuales.
Salud pública
No existen pruebas de que el VIF infecte al hombre o a cualquier otra especie.
Además, sus características antigénicas y genéticas son diferentes con respecto a
otros lentivirus incluido el HIV. Todos los retrovirus tienen especificidad de especie.
Para adaptarse a un nuevo huésped los retrovirus requieren millones de años. En
estudios limitados, las personas expuestas a infección mediante mordeduras de
gatos infectados o cultivos tisulares infecciosos demostraron ser seronegativas
para el VIF. En general los lentivirus parecen tener especificidad de especie.