Memoria del simposio Nuevas investigaciones ... Anual de la Academia Americana de Psiquiatrìa Infantil y del...

Memoria del simposio Nuevas investigaciones en TDAH. 56º. Congreso
Anual de la Academia Americana de Psiquiatrìa Infantil y del Adolescente,
27 de octubre-lo. De noviembre de 2009, Honolulu, Hawai.
Documento preparado por la Dra. Reyna Armida Beltrán Quintero. (*)
Presidente: Joseph Biederman, M.D., Massachussets General Hospital.
El objetivo de este simposio fue presentar los resultados de estudios enfocados en el
análisis de:
1.- Repercusión del tratamiento a largo plazo con metilfenidato, administrado en una
forma “natural” en una población abierta, sobre las co-morbilidades siquiátricas.
2.- Efectos cardiovasculares de dosis altas de metilfenidato OROS en adolescentes.
3.- Interacción de los factores genéticos y medio ambiente (GxE) en TDAH y
4.- Depresión co-mórbida en adolescentes con TDAH y su relación con factores
genéticos.
Introducción:
El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es una alteración del
desarrollo muy frecuente, altamente heredable que afecta hasta el 10% de la población
infantil y el 1% de los adultos. El trastorno empieza en la niñez temprana y se
caracteriza por un nivel de inatención, hiperactividad e impulsividad inapropiados para
la edad y desarrollo intelectual. Los síntomas persisten durante la vida adulta en la
mayoría de los casos ya sea como un trastorno definido operativamente o como
persistencia de algunos síntomas, asociados a disfunción académica, ocupacional y
social. El que los rasgos característicos de los síntomas de TDAH
niñez, tengan
empiecen en la
un curso persistente y se asocien frecuentemente a
inestabilidad del humor
síntomas de
ocasiona que el adulto reciba diagnósticos equívocos. Los
individuos y adolescentes con TDAH tienen un riesgo mayor de sufrir trastornos
psiquiátricos incluyendo abuso de alcohol y sustancias, conducta antisocial, ansiedad y
problemas en el aprendizaje de ahí que la identificación y tratamiento apropiados en
todos los grupos de edad sea de importancia considerable.
Aunque los estimulantes siguen considerándose los medicamentos de primera línea,
permanece la pregunta sobre su relación con el abuso subsiguiente de sustancias. Las
diversas investigaciones al respecto,
han demostrado en conjunto, que el uso de
(*) Neuròloga pediatra. Correo electrónico: reynarmida@yahoo.com
estimulantes no incrementa el riesgo para abuso de sustancias sin embargo no hacen
suficiente énfasis sobre el resto de las co-morbilidades siquiátricas. Mas recientemente,
ha surgido la preocupación sobre la asociación entre el uso del metilfenidato y muerte
súbita. Los primeros dos trabajos versaron sobre estos temas.
El objetivo del
trabajo presentado por el doctor Biederman
fue examinar la
asociación entre el tratamiento con estimulantes y el desarrollo subsiguiente de comorbilidad psiquiátrica.
Do stimulants have a protective effect on the development of comorbid psychiatric
disorders in youth with ADHD? .
Objetivo: Se conoce poco sobre el efecto del tratamiento con estimulantes en jóvenes
con TDAH y el desarrollo subsiguiente de trastornos psiquiátricos co-mórbidos. Los
investigadores de este estudio evaluaron la asociación entre el tratamiento con
estimulantes y el desarrollo posterior de co-morbilidad siquiátrica en una muestra
longitudinal de pacientes con TDAH quienes fueron referidos a la Clínica de Psicofarmacología del Hospital General de Massachussets.
Método: Se realizó un estudio longitudinal y prospectivo durante 10 años, de niños y
jóvenes con TDAH. En la línea basal se evaluaron individuos caucásicos, del sexo
masculino, referidos consecutivamente con (n=140) y sin (n=120) TDAH, de 6 a 18
años. En el seguimiento a 10 años
se re-evaluaron 112 (80%) y 105 (88%) de los
sujetos con TDAH y controles, respectivamente quienes tenían una edad promedio de
22 años. Examinaron la asociación entre el tratamiento con estimulantes en la niñez y la
adolescencia y la presencia de trastornos co-mórbidos y grados escolares
repetidos
utilizando un modelo de azar proporcional de supervivencia.
Resultados: De los 112 participantes con TDAH, 82 (73%) fueron tratados previamente
con estimulantes. La mayoría de los que no recibieron estimulantes, fueron tratados con
antidepresivos. Los participantes con TDAH tratados con estimulantes tuvieron una
posibilidad
significativamente
menor
de
desarrollar
depresión,
ansiedad
y
comportamiento perturbador así como el repetir grados escolares en comparación con
los sujetos con TDAH que no recibieron tratamiento con estimulantes.
Conclusión: Se encontró evidencia de que el tratamiento con estimulantes reduce el
riesgo ulterior de trastornos psiquiátricos y fracaso escolar en jóvenes con TDAH.
(*) Neuròloga pediatra. Correo electrónico: reynarmida@yahoo.com
Comentario: Es conocido que los tratamientos indicados durante el cuidado habitual
de un paciente con TDAH dependen de las particularidades de cada caso,
estas
diferencias muy frecuentemente están vinculadas en mayor medida al resultado final e
inclusive pueden ser determinantes del mismo, independientemente del efecto del
tratamiento indicado. Es decir se sabe que la co-morbilidad del TDAH con trastorno de
conducta y síntomas de depresión y/o ansiedad es la razón más probable para no indicar
estimulantes. Cabe destacar que la mayoría de los casos no tratados con estimulantes
recibieron antidepresivos. La depresión y ansiedad en la infancia están estrechamente
asociadas a sicopatología en el adulto. Considerando lo anterior, no se puede descartar
totalmente que los pacientes tratados con estimulantes
padecieran cuadros menos
severos y por esa razón se complicaran menos.
El Dr. Paul G. Hammerness del Hosital General de Massachussets presentò un trabajo
sobre los efectos cardiovasculares de dosis alta de metilfenidato OROS (OROS MPH)
en adolescentes con TDAH.
Cardiovascular effects of higher dose OROS methylphenidate in adolescents with
ADHD.
Objetivo: Revisar los datos actuales sobre los efectos cardiovasculares de dosis altas de
OROS MPH en una muestra grande de adolescentes y resumir la literatura actual en
relación a los efectos cardiovasculares de los estimulantes en los niños con TDAH.
Métodos: Se presentan los datos de seguridad cardiovascular incluyendo signos vitales
(PA y FC), ECG y efectos adversos.
Resultados: Se han reportado incrementos menores pero estadísticamente significativo
en la PA y la FC con el uso continuado de estimulantes. En esta muestra se encontraron
incrementos similares en los signos vitales tratados con dosis mayores de OROS MPH
(1.5 mg/kg/dìa) que las reportadas previamente. Un número pequeño de adolescentes
quienes cubrieron los criterios para Pre-hipertensión o hipertensión durante el estudio,
tenían un índice de masa corporal mayor cuando ingresaron al estudio, comparado al
resto de la muestra (25.7 + 4.4 vs. 22.1 + 4.2); p=0.002. No hubo evidencia de cambios
significativos en el ECG y la referencia de síntomas cardiovasculares fue eventual.
Conclusión: La magnitud y dirección de los cambios en la PA y la FC fueron
consistentes con estudios previos utilizando dosis menores. NO hubo una diferencia
(*) Neuròloga pediatra. Correo electrónico: reynarmida@yahoo.com
estadísticamente significativa en el ECG ni tampoco se presentaron efectos
cardiovasculares adversos. Los jóvenes con riesgo mayor de presentar hipertensión
durante el tratamiento deben ser identificados previamente al inicio del tratamiento de
acuerdo a los riesgos cardiovasculares conocidos. Los clínicos deben mantenerse
actualizados sobre los lineamientos relacionados a la seguridad cardiovascular de la
farmacoterapia con estimulantes en chicos con TDAH.
Aunque
el TDAH es una entidad clínicamente heterogénea, los estudios
genéticos cuantitativos están ayudando a entender mejor la complejidad de esta
condición.
Numerosos estudios en gemelos han demostrado que la segregación familiar está
influida por factores genéticos con una tendencia a ser heredada calculada del 60 al
90%. Otros estudio, también en gemelos, apoyan la conceptualización del TDAH como
el extremo de un continuo de un gen de riesgo distribuido en la población general.
Los estudios genéticos cuantitativos actuales van más allá del cálculo simple de
heredabilidad hacia el de obtener respuesta acerca de las influencias de los factores
genéticos y ambientales en el curso del desarrollo.
El análisis de los síntomas de TDAH en un estudio de desarrollo temprano en gemelos
evidenció que el que los síntomas se mantuvieran estables desde los 2 hasta los 8 años
obedecía principalmente a que compartían influencias genéticas comunes. El que los
genes asociados con TDAH en la niñez sean los mismos que aquellos asociados al
trastorno en el adulto, es una pregunta que aún no tiene respuesta.
Los factores genéticos compartidos también explican la asociación familiar entre TDAH
y trastornos co-mórbidos y algunas características individuales tales como trastorno de
conducta, dislexia y CI bajo. El reconocimiento de las influencias genéticas compartidas
es importante ya que sugiere la existencia de efectos sobrepuestos múltiples
(pleotrópicos) de los genes, más que una influencia heterogénea sobre
una vía
individual de desarrollo. La pleotropía de hecho es de esperarse ya que la mayoría de
los genes que regulan la función cerebral se expresan en múltiples regiones cerebrales y
por ende las variaciones genéticas afectarían más de una vía o sistema neuronales. Los
efectos genéticos compartidos también indican trayectorias evolutivas donde los genes
influyen sobre el trastorno A (TDAH) que a su vez incrementa el riesgo del trastorno B
(Trastorno de conducta). El detectar los genes específicos involucrados nos ayudará a
(*) Neuròloga pediatra. Correo electrónico: reynarmida@yahoo.com
clarificar la relación causal entre el TDAH y los trastornos concurrentes, y los rasgos
individuales.
Los estudios de genética molecular apoyan la participación de los genes de receptores y
el transportador de dopamina como genes candidato. Muchos de los estudios de
genética en TDAH de los cuales la mayoría se han enfocado sobre los
neurotransmisores catecolaminérgicos, enfatizan el papel de los genes dopaminérgicos
en los fenotipos clínicos y el efecto de los fármacos. Los déficit en los circuitos frontoestriados modulados por dopamina se han correlacionado con subtipos de TDAH y la
relación entre los déficit dopaminérgicos y el estress fetal y peri natal podrían explicar
el mecanismo de la influencia ambiental como factor etiológico del TDAH. La
prematurez, complicada con susceptibilidad a isquemia cerebral, puede contribuir al
incremento de los receptores dopaminérgicos disponibles y el ulterior desarrollo de
TDAH. En los estudios de gemelos en donde solo uno del par está afectado, los
gemelos afectados tienen historia de mayor exposición a factores de riesgo tales como
tabaquismo materno, menor peso al nacer y retraso en el crecimiento y desarrollo
comparado con los no afectados. Los estudios que analizan la interacción ambientegenética han identificado de manera creciente la importancia de dicho mecanismo en la
etiopatogenia del TDAH,
y han permitido conocer que algunos genes afectan la
sensibilidad individual a los factores etiológicos.
Se han identificado tres grupos principales de factores ambientales de riesgo:
1.- Factores prenatales y peri natales: prematurez, peso bajo al nacer, embarazo y/o
nacimiento de alto riesgo y consumo de alcohol o tabaco por la madre, durante el
embarazo.
2.- Factores parentales y familiares: Negligencia en la crianza y abandono temprano o
más tardíamente, la falta de expresión de afecto, estilos de crianza inconsistente,
divorcio, conflictos familiares o institucionalización.
3.- Riesgos neurobiológicos adquiridos: Trauma cerrado de cráneo y exposición a
plomo.
SE requieren investigaciones adicionales para determinar cuáles de estos
a) son riesgos proximales que afectan directamente el cerebro (toxicidad del
alcohol);
b) Actúan indirectamente (el alcoholismo en la madre correlaciona con negligencia
en la crianza y la falta de apego es un riesgo proximal)
(*) Neuròloga pediatra. Correo electrónico: reynarmida@yahoo.com
c) Existe una correlación genética entre el genotipo de la madre (madres con
TDAH son mas propensas a fumar durante el embarazo que las madres sin
TDAH):
d) Existe una correlación genéticamente determinada entre el genotipo del
probando con TDAH (el comportamiento del TDAH induce una expresión
hostil de las emociones.
Hasta la fecha, hay pocos estudios de genética molecular que incorporen medidas de
riesgo ambiental. Kahn y colaboradores reportaron que en niños pre-escolares la
hiperactividad-impulsividad y el comportamiento negativista desafiante estaba asociado
con variaciones del gen DAT1 pero solo en el grupo expuesto a tabaquismo materno
durante el embarazo. Taylor y colaboradores encontraron que la asociación entre TDAH
y DAT1 estaba confinada al grupo cuyas madres ingirieron alcohol durante el
embarazo. Thapar y colaboradores encontraron que aquellos individuos portadores de
una variante del gen COMT parecían ser más susceptibles a los efectos adversos del
peso bajo al nacer mientras que Dunedin encontró que una variante del gen
transportador de serotonina (HTTLPR) podría moderar la influencia de los eventos
adversos sobre la depresión; èl y su grupo encontraron que los individuos con 1 o 2
copias del alelo corto del HTTLPR exhibían más síntomas depresivo, recibían el
diagnóstico de depresión y tenían riesgo de suicidio, posterior a eventos adversos que
aquellos que eran homocigotos para el alelo largo.
Es definitivo que el TDAH es un trastorno del desarrollo que muestra continuidad y
cambios en la presentación clínica a través del tiempo, inclusive, la mayoría de los
estudios sugiere que hay un factores genéticos de riesgo que influyen tanto la
manifestación como el curso del TDAH. También parece que existen factores de riesgo
adicionales (tanto genéticos como ambientales) que no influyen en el origen del TDAH
sino que contribuyen a su curso clínico y desenlace.
Existen variantes de genes de susceptibilidad para TDAH que se han replicado y
acumulado independientemente
y otros en los que el meta-análisis de los datos ha
arrojado una evidencia significativa de asociación. Uno de los estudios más recientes
encontró una asociación significativa entre una variante del gen transportador de
dopamina (DAT1/SLC6A3)), -variantes numéricas de las repeticiones en tandem
(VNTR) 10 alelos repetidos- y TDAH y otro en que se reporta la asociación entre
variantes en la SNP-25 gene Y TDAH
(*) Neuròloga pediatra. Correo electrónico: reynarmida@yahoo.com
En este simposio se presentaron 2 trabajos de genética molecular.
El primero fue presentado por el Dr. Eric Mick del Hospital General de
Massachussets.
El objetivo del estudio fue replicar los hallazgos del proyecto Internacional Multicéntrico para el estudio genético del TDAH. (IMAGE) que sugiere una relación
específica entre TDAH y el haplotipo 10-6 SLC6A3.
Método: Se estudiaron 522 sujetos con 2 padres en 332 familias nucleares reclutadas
para estudios genéticos de sicopatología pediátrica en el programa clínico y de
investigación en psico-farmacología del TDAH del niño y el adulto. En este estudio se
incluyeron como variables de análisis el índice de adversidad de Rutter. El índice de
expresión de la emoción y los factores de riesgo biológico y ambiental.
Resultados: No encontró asociación con el VNTR ni en el 3’ÙTR (región no
traslocada) ni en la secuencia genómica removida del RNA de trascripción (intron) 8 ni
un exceso de alelos 6-10 previamente identificados en niños con TDAH (p-0.9).
Tampoco se encontró evidencia de interacción con los mediadores previamente
identificados con estos marcadores genéticos en el transportador de dopamina lo cual
sugiere que la variación genética no es suficiente para expresar la diversidad fenotípica
y se concluye que la asociación original con el SLC6A3 y el medio ambiente pudo
haber inflado la magnitud de estas asociaciones.
El Dr. Petty Carter del Hospital General de Massachussets presentó un estudio de la
relación entre el genotipo 5HTTLPR-SS y el riesgo de depresión en jóvenes con
TDAH.
Objetivo: Varios estudios han documentado una interacción genes-medio ambiente
(GxE) entre el alelo corto del gen transportador de dopamina 5HTTLPR y la adversidad
psicosocial en la que los individuos con el alelo de riesgo expuesto a adversidad
ambiental tienen mayor riesgo de sufrir depresión. Este estudio examino si la existencia
de una interacción GxE similar en chicos con TDAH predecía la presencia de depresión.
(*) Neuròloga pediatra. Correo electrónico: reynarmida@yahoo.com
Método: Los investigadores compararon la proporción de trastorno depresivo mayor en
niños con TDAH clasificados por el genotipo 5HTTLPR. Utilizaron exposición a padres
con depresión mayor como un factor de estrés ambiental.
Resultados: La exposición a depresión mayor en los padres incrementa el riesgo de
depresión mayor en los niños con TDAH, homocigotos para el alelo corto, de riesgo
(S/S) comparado con los hermanos con los genotipos L/S y L/L (S/S 61%, S/L 32% y
L/L 31%). En contraste, los hijos no expuestos a depresión de los padres no tuvo
diferencia en la frecuencia de depresión mayor, relacionada al genotipo (S/S = 15%,
S/L= 23% y L/L= 16%).
Conclusión: El genotipo 5HTTLPR-S/S parece moderar el riesgo para depresión mayor
en individuos con TDAH cuando están expuestos a padres con depresión mayor.
Comentario general: Es definitivo que el TDAH es una condición neurobiológica sin
embargo la naturaleza exacta de su etiopatogenia sigue sin esclarecerse totalmente lo
cual es una limitante para desarrollo tratamientos óptimos sin embargo, a la fecha queda
claro que es una condición heterogénea en la que concurren factores individuales
(genéticos y adquiridos) así como influencias ambientales. Identificar todos los factores
de riesgo y examinar cómo interactúan y co-actúan para incrementar la susceptibilidad
al TDAH ayudará establecer un abordaje clínico mejor orientado.
En la práctica clínica los objetivos son reducir los síntomas, mejorar la función y
disminuir los problemas asociados, fundamentalmente el comportamiento antisocial.
Los medicamentos mejoran los síntomas pero el beneficio a largo plazo para un
resultado más amplio, incluyendo el comportamiento antisocial, sigue siendo incierto.
El avance en el conocimiento de los factores de riesgo tanto ambientales como
biológicos que determinan la evolución a largo plazo es muy prometedor ya que incidir
sobre aquéllos es la mejor oportunidad para modificar la historia natural del trastorno.
Por lo pronto, la mejor recomendación para el clínico que atiende a estos pacientes
cotidianamente es no llegar a conclusiones apresuradas y simplistas. Es menester
tomarse el tiempo necesario para obtener una historia clínica completa, darse la
oportunidad de entrevistar al paciente y verificar la presencia de los signos conductuales
y de índices biológicos y; en el seguimiento no perder de vista que se trata de individuos
en desarrollo, con un trastorno que se expresa de manera diferente en cada etapa
evolutiva, y en función de su contexto.
(*) Neuròloga pediatra. Correo electrónico: reynarmida@yahoo.com
Vida posterior
Niñez
Factores
N de
riesgo
Funciones
adaptativas
TDAH
TDAH
Factores de
riesgo
y protección
Otros resultados
adversos
Referencias
Joseph Biederman, MD ,Michael C. Monuteaux, ScD Thomas Spencer, MD, Timothy E.
Wilens, MDand Stephen V. Faraone, Ph.D. (2009). Do Stimulants Protect Against
Psychiatric Disorders in Youth With ADHD? A 10-Year Follow-up Study
PEDIATRICS Vol. 124 (1):71-78
Joseph Biederman, M.D.Michael C. Monuteaux, Sc.D.Thomas Spencer, M.D.Timothy
E. Wilens, M.D.Heather A. MacPherson, B.A.Stephen V. Faraone, Ph.D. (2008)
Stimulant Therapy and Risk for Subsequent Substance Use Disorders in Male Adults
With ADHD: A Naturalistic Controlled 10-Year Follow-Up Study (Am J Psychiatr:;
165:597–603)
Paul Hammerness, MD, Timothy wilens, MD, Eric Mick, SC, Thomas Spencer, MD,
Robert Doyle MD, Michelle McCreary, BA, Judith Becker MD, Joseph Biederman MD.
(2009) Cardiovascular Effects of Longer-Term, High-Dose OROS Methylphenidate in
Adolescents with Attention Deficit Hyperactivity Disorder, 55(1): 84-89
(*) Neuròloga pediatra. Correo electrónico: reynarmida@yahoo.com
Benedetto Vitiello, M.D. (2008) Understanding the Risk of Using Medications for
ADHD with Respect to Physical Growth and Cardiovascular Function, Child Adolesc
Psychiatr Clin N Am. 2008 April ; 17(2): 459
Zito and Arwa Saidi Almut G. Winterstein, Tobias Gerhard, Jonathan Shuster, Michael
Johnson, Julie M. (2007) Cardiac Safety of Central Nervous System Stimulants in
Children and Adolescents With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Pediatrics
120;e1494-e1501
ANITA THAPAR, KATE LANGLEY, PHILIP ASHERSON and MICHAEL GILL
(2007) Gene and environment interplay in attention-deficit hyperactivity disorder and
the importance of a developmental perspective, BRITISH JOURNAL OF
PSYCHIATRY, 190: 1-3
J. Gordon Millichap, MD, FRCP
(2008) Etiologic Classification of Attention-
Deficit/Hyperactivity Disorder, PEDIATRICS, 121 (2): e358-e365
Jonna Kuntsi, Benjamin M Neale, Wai Chen, Staephen V. Faraone and Philip Asherson
(2006), The IMAGE project: methodological issues for the molecular genetic analysis
of ADHD Behavioral and Brain Functions 2006, 2:27doi:10.1186/1744-9081-2-27
PHILIP ASHERSON, JONNA KUNTSI and ERIC TAYLOR (2005) Unravelling the
complexity of attention-deficit hyperactivity disorder: a behavioural genomic approach,
BRITISH JOURNAL OF P SYCHIATRY. 185: 103-105
Stephen V. Faraone, Ph.D., and Philip Asherson, MRCPsych, Ph.D.(2005) The
Molecular Genetics of ADHD: A View From the IMAGE Project Psychiatric Times
Vol. XXII Issue 9
Franke, B.; Hoogman, M.; Vasquez, A Arias; Heister, J.G.A.M.; Savelkoul, P.J.M.;
Naber, M; Scheffer, H.; Kiemeney, L.A.L.M.; Kan, C.C.; Kooij, J.J.; Buitelaar, J.K.
(2008) Association of the dopamine transporter (SLC6A3/DAT1) gene 9-6 haplotype
with adult ADHD Am J Med Gen Part B, 147 (8):1576 - 1579
(*) Neuròloga pediatra. Correo electrónico: reynarmida@yahoo.com
Brown AB, Biederman J, Valera EM, Doyle AE, Bush G, Spencer T, Monuteaux
MC, Mick E, Whitfield-Gabrieli, Makris N, Laviolette PS, Oscar-Berman M, Faraone
SV, Seidman LJ. (2009) Effect of dopamine transporter gene (SLC6A3) variation on
dorsal anterior cingulate function in attention-deficit/hyperactivity disorder. Am J Med
Genet B Neuropsychiatr Genet. 2009 Aug 12.
Avshalom Caspi, Karen Sugden, Terrie E. Moffitt,
HonaLee Harrington, Joseph McClay,
Alan Taylor, Ian W. Craig,
Jonathan Mill,
Judy Martin,3 Antony
Braithwaite, Richie Poulton. (2003) Influence of Life Stress on Depression: Moderation
by a Polymorphism in the 5-HTT Gene, Science 301 (5631): 386-389
(*) Neuròloga pediatra. Correo electrónico: reynarmida@yahoo.com