UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN FACULTAD DE QUÍMICA FARMACOLOGÍA I MONOGRAFÍA ACERCA DEL FÁRMACO CLORANFENICOL KAREN GUTIÉRREZ SOTO DR. ROLFFY RUBÉN ORTIZ ANDRADE SALÓN 9 MÉRIDA, YUCATÁN, A 18 DE OCTUBRE DE 2010. ÍNDICE Página HISTORIA Y FUENTES……………………………………………….... 3 PROPIEDADES QUÍMICAS……………..……………………………... 3 MECANISMO DE ACCIÓN……………………………………………... 4 ADME…...…………………….………………………………………..… 6 APLICACIONES TERAPÉUTICAS…………………………….….…... 8 EFECTOS ADVERSOS…………………………………………………. 9 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS……………………………... 13 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………………….….….. 14 3 CLORANFENICOL Historias y fuentes El cloranfenicol es un antibiótico producido a partir de Streptomyces venezuelae, microorganismo aislado originalmente en 1947 de una muestra de tierra reunida en Venezuela. Una vez que se identificó la estructura relativamente simple del material cristalino, se preparó el antibiótico por métodos de síntesis. A finales de 1947, se utilizó la escasa reserva de cloranfenicol de que se disponía para tratar un brote de tifo endémico en Bolivia y se obtuvieron resultados impresionantes. Después de ello, se probó con magníficos resultados en casos de tifo de los matorrales (tsutsugamushi) en la península Malaya. En 1948, se produjo cloranfenicol en cantidades eficientes para uso clínico general. Sin embargo, en 1950 se advirtió que podría ocasionar discrasias sanguíneas graves y letales. Por la razón comentada, se le ha reservado para pacientes con infecciones graves como meningitis, tifo y fiebre tifoidea, en que no se cuenta con otras posibilidades farmacológicas por resistencia o alergia. También es eficaz en la fiebre manchada de las Montañas Rocosas. Propiedades químicas El cloranfenicol posee la forma estructural siguiente: 4 Figura 1. Estructura química del cloranfenicol Es un compuesto peculiar de los antibióticos naturales y contiene una fracción nitrobenceno, y es un derivado del ácido dicloroacetico. La forma biológicamente activa es la levorrotatoria. Mecanismo de acción El cloranfenicol inhibe la síntesis proteínica en bacterias y menor extensión en células eucarioticas. Penetra fácilmente a las bacterias, tal vez por difusión facilitada, y actúa más bien al unirse de manera reversible a la subunidad ribosómica 50 S (cerca del sitio de acción de los antibióticos macrólidos y clindamicina, con quienes establece inhibición competitiva). De este modo, no altera la unión de rRNA al sitio de reconocimiento de codón en la subunidad ribosómica 30 S, pero el cloranfenicol al parecer evita la unión del extremo con el aminoácido, del aminoacil tRNA a sitio aceptor en la subunidad ribosómica 50 S. De esta manera no se produce la interacción entre la peptidiltransferasa y su aminoácido que actúa como sustrato, y tampoco se forma el enlace peptídico. El cloranfenicol bloquea también la síntesis proteínica de mitocondrias en células de mamíferos tal vez porque los ribosomas de las mitocondrias se semejen a las bacterianas (ambas poseen 70 S) en mayor grado que los ribosomas citoplásmicos de los 80 S de las células de mamíferos. La peptidiltransferasa de los ribosomas de las mitocondria de bovinos, pero no los ribosomas citoplásmicos, son sensibles a la acción inhibidora del cloranfenicol. Al parecer son particularmente sensibles a este fármaco las células eritropoyéticas de mamíferos. Acciones antimicrobianas. El cloranfenicol posee un espectro de actividad antimicrobiana muy amplio. Se considera que las cepas son sensibles si muestran 5 inhibición con concentraciones de 8 μg/ml o menos, excepto N. gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae y H. influenzae que poseen “cifras límites” de MIC menores. El cloranfenicol más bien es bacteriostático aun que puede ser bactericida en algunas especies como H. influenzae, N. meningitidis y Streptococcus pneumoniae. Más de 95% de las cepas de las siguientes bacterias gramnegativas es inhibida in vitro por 8.0 μg/ml o menos de cloranfenicol: H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Salmonella typhi, especies de Brucella y Bordetella pertussis. De manera semejante, dicha concentración del fármaco inhibe a casi todas las bacterias anaerobias que incluyen cocos grampositivos y especies de Clostridium y bacillos gramnegativos que comprenden B. frangilis. Algunos cocos grampositivos aerobios que incluyen Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae (estreptococos del grupo B) y Streptococcus pneumniae, son sensibles a 8 μg/ml, en tanto que se necesitan cifras ocho veces mayores para inhibir más de 95% de las cepas de Staphylococcus aureus. Las Enterobacteriaceae muestran sensibilidad variable al cloranfenicol. A pesar de que 95% de las cepas de E. coli es bloqueado por 12.5 μg/ml del antibiótico, muestran inhibición solo 75% de Klebsiella pneumoniae, 50% de Enterobacteriaceae y 33% de Serratia marcescens. Se sabe que 90% de las cepas de Proteus mirabilis son inhibidas por 12.5 μg/ml. La concentración mencionada bloquea todas las cepas de Pseudomonas pseudomallei aunque Pseudomonas aeruginosa es resistente incluso a concentraciones mucho mayores del fármaco. Se ha observado que 84% de Vibrio cholerae es inhibido por 6.3 μg/ml, al igual que 90% de Shigella. El cloranfenicol posee notables efectos profilactios y terapéuticos en infecciones experimentales producidas por todas las rickettsias. Por norma, solamente suprimir la proliferación de rickettsias. Es también eficaz contra Chlamydia y Mycoplasma. 6 Resistencia al cloranfenicol. Un problema de importancia cada vez mayor en seres humanos ha sido la resistencia de gérmenes grampositivos y gramnegativos al cloranfenicol in vivo. La resistencia se las bacterias gramnegativas a este medicamento casi siempre se debe a un plásmido adquirido por conjugación, y esto ocurre por la presencia de una acetiltranferasa especifica que inactiva el antibiótico. Se han identificado cuando menos a tres tipos de enzimas. Los derivados acetilados del cloranfenicol no se ligan a los ribosomas bacterianos. Las cepas de H. influenzae que son resistentes al cloranfenicol contienen plásmidos que codifican la producción de acetiltransferasa y también invariablemente la resistencia a las tetraciclinas. Pueden codificar también β-lactamasa que media la resistencia a la ampicilina. En la epidemia de 1972 a 1973, en México y Estados Unidos, surgió la resistencia al cloranfenicol en Salmonella typhi mediada por plásmido como un problema significativo. Ha aumentado la prevalencia de la resistencia de los estafilococos a dicho antibiótico y varia de un hospital a otro e incluso llega a 50% en algunos nosocomios. Las cepas resistentes de Staphylococcus aureus contienen una de las formas inducibles similares de la acetiltransferasa de cloranfenicol. La resistencia al cloranfenicol por lo común depende de la acetilación del fármaco, pero también se han descrito disminución de la permeabilidad de los microorganismos a él y la mutación a insensibilidad ribosómica. Absorción, distribución, biotransformación y eliminación El cloranfenicol se distribuye en dos modalidades orales: el propio fármaco activo y el profármaco inactivo, palmitato de cloranfenicol. En circunstancias fisiológicas normales, las lipasas pancreáticas en el duodeno efectúan las hidrólisis rápida y casi completa de la ligadura éster del palmitato de cloranfenicol; ocurrido lo anterior, el cloranfenicol se absorbe en vías gastrointestinales y alcanza cifras máximas de 10 a 13 μg/mL en el término de dos a tres horas de consumir una 7 dosis de 1 g. La biodisponibilidad es mayor con el cloranfenicol que con el palmitato de este antibiótico en sujetos con enfermedades gastrointestinales o neonatos, tal vez por la hidrólisis incompleta de este último. El cloranfenicol para uso parental es un preparado de succinato sódico hidrosoluble e inactivo. Después de la aplicación intravenosa o intramuscular, se alcanzan concentraciones similares del succinato en plasma. No se sabe el sitio en que ocurre in vivo la hidrólisis del succinato de cloranfenicol, pero quizás intervengan las esterasas de hígado, riñones y pulmones. El succinato por sí mismo es eliminado rápidamente del plasma por los riñones y la eliminación del profármaco por dichos órganos puede afectar la biodisponibilidad global del antibiótico por que incluso 20 a 30% de la dosis puede excretarse antes de la hidrolisis. La deficiente función renal hace que aumenten las cifras plasmáticas del succinato de cloranfenicol y del cloranfenicol. En plasma de neonatos y lactantes, se ha observado menor acción de la esterara; ellos ocasiona un periodo duradero hasta alcanzar concentraciones máximas del cloranfenicol activo y un periodo más largo en el cual acaecerá la eliminación de succinato de cloranfenicol por los riñones. El cloranfenicol se distribuye satisfactoriamente en líquidos corporales y con facilidad alcanza cifras terapéuticas en líquido cefalorraquídeo, en el cual sus valores son de 60% aproximadamente, de los correspondientes al plasma, exista o no meningitis. En realidad, el fármaco puede acumularse en tejido encefálico. El cloranfenicol puede aparecer en bilis, es secretado en la leche materna y atraviesa fácilmente la barrera placentaria y penetra también en el humor acuoso después de inyección subconjuntival. La vía principal de eliminación del antibiótico es por metabolismo hepático hasta llegar a la forma de glucuronido inactivo; este último metabolito y también el propio cloranfenicol son excretados en la orina por excreción y filtración. En un lapso de 24 h, se elimina también 75 a 90% de una dosis oral; en promedio, 5 a 10% está 8 en la forma biológicamente activa. Los individuos con cirrosis hepática poseen menor eliminación por metabolismo y es necesario ajustar las dosis en ellos. La vida media del cloranfenicol se ha correlacionado con las concentraciones de bilirrubina plasmática. En promedio, 50% del cloranfenicol está ligado a proteínas plasmáticas, fenómeno que disminuye en cirróticos y neonatos. La vida media al fármaco activo no cambia significativamente en personas con insuficiencia renal en comparación con quienes tienen función renal normal. Se necesita administrar dosis completas de cloranfenicol para alcanzar cifras terapéuticas del fármaco activo en casos de uremia. Al parecer la magnitud con la que la hemodiálisis elimina al cloranfenicol desde el plasma no es una justificación suficiente para ajustar la dosis. Sin embargo, en el caso de personas sometidas a diálisis y que tienen otras complicaciones como cirrosis puede adquirir importancia la eliminación por diálisis. En estos casos, quizá sea mejor administrar la dosis de sostén al final de la hemodiálisis para llevar al mínimo este efecto. La variabilidad del metabolismo y los parámetros farmacocinéticos del cloranfenicol en neonatos, lactantes y niños obligan a la medición seriada de las concentraciones del fármaco en plasma especialmente cuando se administran conjuntamente fenobarbital, fenilhidantoina o rifampicina. Aplicaciones terapéuticas Es importante utilizar el cloranfenicol en infecciones en que sus beneficios excedan los riesgos de toxicidades posibles. Si se dispone de otros antimicrobianos igualmente eficaces y que pueden ser menos tóxicos que el cloranfenicol, estos deben utilizarse. Fiebre tifoidea. El cloranfenicol sigue siendo un fármaco importante para tratar la fiebre tifoidea y otros tipos de salmonelosis sistemáticas, pero también son eficaces otros medicamentos más innocuos. Los fármacos más indicados para 9 tratar dicha enfermedad han resultado ser las cefalosporinas de la tercera generación y las quinolonas. En termino de unas horas de administrar el cloranfenicol, desaparece S. typhi en la sangre y, en cuestión de días, se vuelven negativos los cultivos de heces. En términos de 48 h se manifiesta mejoría clónica y la fiebre y otros signos de la enfermedad desaparecen a menudo en un lapso de tres a cinco días. La persona se vuelve afebril antes de que curen las lesiones intestinales. La dosis de cloranfenicol utilizada en adultos con fiebre tifoidea es de 1 g cada seis horas durante cuatro semanas. Se han utilizado las vías intravenosa y oral, pero la respuesta es más rápida después de esta última. Meningitis bacteriana. El cloranfenicol genera resultados excelentes en la meningitis por H. influenzae iguales o mejores que los que se obtienen con ampicilina. La dosis diaria total para niños debe ser de 50 a 70 mg/kg de peso corporal en cuatro fracciones iguales aplicadas por vía intravenosa, cada seis horas, durante dos semanas. El cloranfenicol es bacteriostático contra casi todos los microorganismos, pero es bactericida de muchos gérmenes patógenos meníngeos como H. influenzae. El cloranfenicol sigue siendo una alternativa en el tratamiento de la meningitis por N. meningitidis y Streptococcus pneumoniae en individuos con alergia grave a los β-lactámicos. Infecciones por anaerobios. El cloranfenicol es muy eficaz contra casi todas las bacterias anaerobias que incluyen especies Bacteroides. Puede utilizársele en vez de metronidazol o clindamicina en sujetos con infecciones graves por microorganismo anaerobios, originadas de focos en intestino o pelvis. La administración de antimicrobianos debe acompañarse de drenaje quirúrgico, siempre que sea posible. Efectos adversos 10 El cloranfenicol inhibe la síntesis de proteínas de la membrana mitocondrica interna, que son sintetizadas en la mitocondria tal vez al bloquear la peptidiltransferasa ribosómica; incluye las subunidades de la citocromo c oxidasa, de la reductasa de ubiquinona-citromo c y la ATPasa translocadora de protones. Gran parte de la toxicidad observada con el cloranfenicol se atribuye a tales efectos. Reacciones de hipersensibilidad. Las erupciones maculares o vesiculosas de la piel aunque son relativamente infrecuentes, se manifiestan como consecuencia de hipersensibilidad al cloranfenicol. La fiebre puede surgir en forma simultánea o como única manifestación. El angioedema es una complicación infrecuente. Toxicidad hematológica. El principal efecto adverso del cloranfenicol se manifiesta en la medula ósea. En ella, el fármaco afecta al sistema hematopoyético en dos formas: por una acción toxica que depende de la dosis que se manifiesta como anemia, leucopenia o trombocitopenia y por una respuesta idiosincrásica que se manifiesta en anemia aplasica y en muchos casos culmina en pancitopenia letal. Esta última respuesta no depende de la dosis. El cuadro toxico al parecer surge con mayor frecuencia en individuos que reciben el fármaco por largo tiempo y, sobre todo, los que están expuestos a él en varias ocasiones. La aparición de pancitopenia en gemelos idénticos sugiere una predisposición genética. Es pequeña la incidencia de la reacción, es decir, de un caso en unos 30000 o más ciclos de tratamiento, pero la tasa de letalidad es grande si la aplasia en medula ósea es completa, y hay un peligro todavía mayor de leucemia aguda en personas que se recuperan. La característica estructural del cloranfenicol de la que depende la aparición de anemia aplasica según lo propuesto en algunas hipótesis es el grupo nitro que puede ser metabolizado por bacterias intestinales hasta sintetizar un intermediario toxico. Sin embargo, no se ha identificado el mecanismo bioquímico exacto. El peligro de anemia aplásica no es contraindicación para utilizar el cloranfenicol en situaciones en que es necesario; sin embargo, destaca el hecho de que el 11 fármaco nunca debe utilizarse en situaciones indefinidas o en enfermedades que pueden ser tratadas de manera fácil innocua y eficaz con otros antimicrobianos. Un segundo efecto hematológico toxico del cloranfenicol, relacionado con las dosis, es la supresión eritroide de la medula ósea, que es común y predecible y quizá se deba a la acción inhibidora del fármaco en la síntesis de proteínas de mitocondria. El cuadro clínico se caracteriza inicialmente por reticulocitopenia, cinco a siete días después de emprender el tratamiento seguido por disminución de la hemoglobina, aumento en el hierro plasmático, vacuolación citoplasmática de las formas eritroides tempranas y precursores granulocíticos y normoblastosis con una desviación y cambio a las formas eritroblasticas tempranas. También se observan a veces leucopenia y trombocitopenia. La incidencia y gravedad de este síndrome depende de la dosis, y surge regularmente con cifras plasmáticas de 25 μg/ml o mayores, observándose con el uso de grandes dosis de cloranfenicol, empleo prolongado o ambos factores. Según se ha señalado, la supresión de la médula ósea que depende de la dosis evoluciona hasta llegar a la aplasia letal, aunque ello no ocurre de manera predecible. La administración de cloranfenicol cuando hay una hepatopatía a menudo ocasiona depresión de la eritropoyesis, y este efecto es más intenso cuando se encuentra ascitis e ictericia. En un promedio, 33% de los enfermos de insuficiencia renal grave muestran la misma reacción. Efectos tóxicos e irritantes. Después de la ingestión de cloranfenicol pueden aparecer náusea, vómito, sabor desagradable e irritación perineal. Entre los efectos infrecuentes producidos por dicho antibiótico están visión borrosa y parestesias digitales. En 3 a 5% de niños con mucoviscidosis que reciben cloranfenicol, se ha observado neuritis óptica. Hay pérdida simétrica de neuronas ganglionares de la retina y atrofia de las fibras del nervio óptico. En neonatos, sobre todo en prematuros, puede aparecer una toxicidad letal por cloranfenicol cuando se les administra dosis excesiva. La enfermedad llamada síndrome del 12 niño gris comienza dos a nueve días después de haber comenzado el tratamiento. Las manifestaciones de las primeras 24 h son vómito, inapetencia para mamar, respiración irregular y rápida, distensión abdominal, periodos de cianosis y expulsión de heces lacas y verdosas. El cuadro es muy grave al final del primer día, y en las siguientes 24 h los niños se tornan fláccidos, su color es gris ceniciento y presentan hipotermia. Uno de los signos tempranos del síndrome comentado es la acidosis metabólica, especialmente en niños con hepatopatía. En adultos que recibieron accidentalmente cantidades excesivas de cloranfenicol, se ha señalado un síndrome semejante al “gris” también se han detectado alteraciones potencialmente reversibles en la función del miocardio. En 40% de los enfermos, se produce la muerte y entre quienes se recuperan, por lo regular no quedan secuelas. Al parecer son dos los mecanismos que explican la toxicidad del cloranfenicol en neonatos 1) el hecho de que el fármaco no se conjuga con ácido glucurónico por la actividad inadecuada de la glucuroniltransferasa en hígado, deficiencia que es característica en las primeras tres a cuatro semanas de vida, y 2) excreción renal inadecuada del fármaco no conjugado, en el neonato. Hacia el momento en que comienza el síndrome clínico, las concentraciones plasmáticas de cloranfenicol suelen rebasar los 100 μg/ml, aunque pueden ser incluso de 75 μg/ml. También hay cifras plasmáticas excesivas del conjugado con glucurónido a pesar de la escasez de su formación, porque no hay desarrollo suficiente de la secreción tubular en el neonato, que es el mecanismo de excreción de dicho compuesto. Los lactantes de dos semanas de vida posnatal o menos deben recibir una dosis diaria de cloranfenicol que no exceda de 25 mg/kg de peso corporal; después de esa fecha, los neonatos a término podrán recibir cantidades diarias incluso de 50 mg/kg de peso. No se han observado efectos tóxicos en el recién nacido si se administra incluso de 1 g dl antibiótico cada dos horas a las mujeres en trabajo de parto. El cloranfenicol se elimina de la sangre solo en muy poca cantidad en la diálisis peritoneal o hemodiálisis habitual. Sin embargo, se han utilizado la 13 exanguinotransfusión y hemoperfusión con carbón vegetal activado para tratar la dosificación del antibiótico en lactantes. La acción del cloranfenicol en los sistemas enzimáticos de mitocondrias también puede afectar a otros órganos y sistemas con un gran consumo de oxigeno; se han señalado cambios encefalopaticos, y cardiomiopatías. Interacciones medicamentosas El cloranfenicol inhibe de modo reversible a las enzimas del citocromo P450 microsómico en el hígado, y con ello prolonga la vida media de medicamentos que son metabolizados por dicho sistema; estos incluyen dicumarol, fenilhidantoína, clorpropamida y lolbutamida. El hecho de no identificar los efectos comentados puede ocasionar casos de toxicidad grave y muerte. Por lo contrario, otros fármacos pueden alterar la eliminación del cloranfenicol. La administración de fenobarbital a largo plazo o la de rifampicina, a dosis altas y por corto tiempo, abrevia la vida media del antibiótico tal vez por inducción enzimática y puede hacer que se alcancen concentraciones subterapéuticas de él. 14 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Goodman, A.; Hardman, G.; Las bases farmacológicas de la terapéutica; Ed. McGraw-Hill; 9ª edición; vol. Ll; México, 1996; pp 1201-1205. 2. Smith, C.; Reynard, A.; Farmacología; Ed. Médica Panamericana; 1ª edición; Argentina, 1993; pp 810-812. 3. Rodríguez, C.; Gartias, A.; Farmacología para enfermeras; Ed. McGraw-Hill; 1ª edición; México, 2007; pp 476-478. 15